KR20220084064A - 질소 포함 이환식 화합물 - Google Patents

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KR20220084064A
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비자이쿠마르 자그디쉬와르 파틸
라비쿠마르 타디파르티
라집 부니야
비카스 비트할라오 데쉬무크
자키 아흐메드 부르하누딘 문쉬
피유쉬 암발랄 파텔
프라샨트 라트나카르 조쉬
라제쉬 차반
스왑나 쉬리파드 타칼카르
라빈드라 다타트라야 예올레
마헤쉬 비트할브하이 파텔
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Abstract

하기 화학식 (I)의 질소 포함 이환식 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 세균 감염의 치료에서의 이들의 용도가 개시된다.

Description

질소 포함 이환식 화합물
관련 특허 출원
본원은 2019년 10월 18일 출원된 인도 가특허 출원 제201921042452호의 우선권 및 이익을 주장하며; 이의 개시내용은 전체가 본원에 다시 쓰여진 것처럼 그 전체를 본원에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 질소 포함 이환식 화합물, 이의 제조 및 세균 감염의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
알려진 항균제에 대한 세균 내성의 출현은 세균 감염 치료에 있어서 주요 도전 과제가 되고 있다. 세균 감염, 특히 내성 세균에 의한 감염을 치료하는 한 가지 방법은 세균 내성을 극복할 수 있는 새로운 항균제를 개발하는 것이다. Coates 등(Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154)은 새로운 항생제 개발에 대한 접근 방식을 검토하였다. 그러나, 새로운 항균제의 개발은 어려운 과제이다. 예컨대, Gwynn 등(Annals of the New York Academy of Science, 2010, 1213: 5-19)은 항균제 발견의 도전 과제를 검토하였다. 여러 항균제가 선행 기술에 기술되어 있다. 그러나, 하나 이상의 공지된 항균제에 대한 내성을 획득한 세균에 의해 유발된 것을 포함하여 세균 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 강력한 항균제가 여전히 필요하다. 본 발명자들은 놀랍게도 항균 특성을 갖는 특정 질소 포함 이환식 화합물을 발견하였다.
발명의 개요
따라서, 질소 포함 이환식 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이들 화합물을 사용하는 피험체에서의 세균 감염의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
하나의 일반적인 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
B는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) C1-C6 알킬,
(d) OR1,
(e) NR1R2,
(f) SH,
(g) SR1,
(h) SOR1,
(i) SO2R1,
(j) CHO,
(k) COOR1,
(l) CONR1R2,
(m) CN,
(n) 헤테로아릴,
(o) 헤테로시클로알킬, 또는
(p) NHC(=NH)NH2;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기이며:
(a) 수소,
(b) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 시클로알킬,
(d) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬,
(e) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6 내지 14원 아릴, 또는
(f) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴;
M은 하기에서 선택된다:
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬, 또는
(c) Na, K, 또는 Ca에서 독립적으로 선택되는 양이온을 형성하는 약학적으로 허용되는 염.
다른 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 일반적인 양태에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 일반적인 양태에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 일반적인 양태에서, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 1종의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 상세가 아래의 설명에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 청구범위를 포함하는 하기 설명으로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
이제 예시적인 구체예에 대한 참조가 이루어질 것이고, 특정 언어는 동일한 것을 설명하기 위해 여기에서 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되지 않음을 이해해야 한다. 관련 기술 분야의 본 발명의 개시 내용을 소유하는 통상의 기술을 가진 자에게 발생하는 본 명세서에 예시된 본 발명의 특징의 변경 및 추가 수정, 그리고 본 명세서에 예시된 바와 같은 본 발명의 원리의 추가적인 적용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 명세서에 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌을 포함한 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고로 본원에 명시적으로 포함된다.
본 발명자들은 놀랍게도 항균 특성을 갖는 특정 질소 포함 이환식 화합물을 발견하였다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소수 1∼6의 분지형 또는 비분지형 비환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C6 알킬"의 전형적인 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등을 포함한다 . "C1-C6 알킬"은 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적 예는 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3,시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 우레아, 티오우레아, 구아니딘, 케토, 옥심, O-알킬, O-아릴, N-알킬, N-아릴, SO-알킬, SO-아릴, S-알킬, S-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, COO-알킬, COO-아릴, CON-알킬, CON-아릴, NHCO-알킬, NHCO-아릴, NHCON-알킬, NHCON-아릴, NHCSN-알킬, NHC(=NH)NH2, NHCSN-아릴, (=NO-알킬) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7원 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬기는 방향족은 아닌 임의로 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 포함한다. 시클로알킬기의 전형적인 비제한적 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄을 포함한다. 시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 우레아, 티오우레아, 구아니딘, 케토, 옥심, O-알킬, O-아릴, N-알킬, N-아릴, SO-알킬, SO-아릴, S-알킬, S-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 COO-알킬, COO-아릴, CON-알킬, CON-아릴, NHCO-알킬, NHCO-아릴, NHCON-알킬, NHCON-아릴, NHCSN-알킬, NHC(=NH)NH2, NHCSN-아릴, (=NO-알킬) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 시클로알킬기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기는 임의로 방향족은 아닌 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 포함한다. 헤테로시클로알킬기의 전형적인 비제한적 예는 아제티딘, 피롤리딘, 2-옥소피롤리딘, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 옥사진, 티아진, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아자판, 피페라진-2,3-디온 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 우레아, 티오우레아, 구아니딘, 케토, 옥심, O-알킬, O-아릴, N-알킬, N-아릴, SO-알킬, SO-아릴, S-알킬, S-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, COO-알킬, COO-아릴, CON-알킬, CON-아릴, NHCO-알킬, NHCO-아릴, NHCON-알킬, NHCON-아릴, NHCSN-알킬, NHC(=NH)NH2, NHCSN-아릴, (=NO-알킬) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 기의 전형적인 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 페난트레닐 등을 포함한다. 아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 우레아, 티오우레아, 구아니딘, 케토, 옥심, O-알킬, O-아릴, N-알킬, N-아릴, SO-알킬, SO-아릴, S-알킬, S-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, COO-알킬, COO-아릴, CON-알킬, CON-아릴, NHCO-알킬, NHCO-아릴, NHCON-알킬, NHCON-아릴, NHCSN-알킬, NHCSN-아릴, NHC(=NH)NH2, (=NO-알킬) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 헤테로아릴기가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 전형적인 비제한적 예는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸, 1,3-옥사졸, 1,3-티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 티아졸 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 우레아, 티오우레아, 구아니딘, 케토, 옥심, O-알킬, O-아릴, N-알킬, N-아릴, SO-알킬, SO-아릴, S-알킬, S-아릴 SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, COO-알킬, COO-아릴, CON-알킬, CON-아릴, NHCO-알킬, NHCO-아릴, NHCON-알킬, NHCON-아릴, NHCSN-알킬, NHC(=NH)NH2, NHCSN-아릴, (=NO-알킬) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭하고 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심("*"로 표시된 것을 포함)을 함유하고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 모든 기하 및 위치 이성질체(시스 및 트랜스 형태 포함) 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 화합물에 대한 언급은 이의 입체 이성질체 및 다양한 입체 이성질체의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환이 선택적이고 따라서 비치환 및 치환된 원자 및 모이어티를 모두 포함함을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는, 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환 결과 안정한 화합물을 생성한다면, 지정된 치환기 군으로부터의 선택으로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 주어진 화합물의 하나 이상의 염을 지칭한다. 일반적으로, "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭하고 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 그 전체가 본원에 참조로 포함된 S. M. Berge 등(J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977))은 다양한 약학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재한다
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 염기성(예컨대 질소 원자) 뿐만 아니라 산 모이어티(예컨대 SO3H 기)를 함유한다. 따라서, 당업자는 그러한 화합물이 산성 염(무기 및/또는 유기 산으로 형성됨) 뿐만 아니라 염기성 염(무기 및/또는 유기 염기로 형성됨)을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 염은 당업계에 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 염기성 모이어티는 적절한 양의 산으로 화합물을 처리하여 염으로 전환될 수 있다. 그러한 적절한 산의 전형적인 비제한적 예는 염산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등을 포함한다. 대안적으로, 산 모이어티는 적절한 염기로 처리함으로써 그의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염기의 전형적인 비제한적 예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 등을 포함한다. 염으로 전환될 수 있는 하나 이상의 작용기를 함유하는 화합물의 경우, 이러한 각각의 작용기는 독립적으로 염으로 전환될 수 있다. 예컨대, 2개의 염기성 질소 원자를 포함하는 화합물의 경우, 염기성 질소 중 하나는 하나의 산과 염을 형성할 수 있고, 다른 염기성 질소는 다른 산과 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 산성 뿐만 아니라 염기성 모이어티 둘다를 함유하고, 따라서 내부 염 또는 상응하는 양쪽성 이온을 형성할 수 있다. 일반적으로, 산 부가염, 염기 부가염, 양쪽성 이온 등을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되며, 일반적으로 약학적으로 허용되는 염으로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "감염" 또는 "세균 감염"은 피험체 내 또는 피험체 상의 세균의 존재를 지칭하고 포함하며, 이는 그의 성장이 억제된 경우 피험체에게 이익을 줄 것이다. 따라서 "감염"이라는 용어는 세균의 존재를 언급하는 것 외에도 정상 식물상을 의미하므로, 바람직하지 않다. "감염"이라는 용어는 세균에 의한 감염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방 및/또는 치료 목적을 위해 약학 조성물, 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 약제를 투여하는 것을 지칭한다. "예방적 치료"라는 용어는 아직 감염되지 않았지만 감염에 취약하거나 감염 위험이 있는 피험체를 치료하는 것(세균 감염 예방)을 지칭한다. "요법적 치료"라는 용어는 이미 감염을 앓고 있는 피험체에게 치료를 투여하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 또한 (i) 세균 감염 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하거나, (ii) 세균 감염 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나, 또는 (iii) 세균 감염 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 (iv) 세균 감염의 임상 징후를 억제하거나, 또는 (v) 세균 감염의 유해 증상의 징후를 억제하기 위해, 추가의 약학적 활성 또는 불활성 성분과 함께 또는 이것 없이, 본원에 논의된 조성물 또는 약학적 활성 성분 중 하나 이상을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 치료 효과가 있는 양 또는 피험체에서 치료 효과를 생성하는 데 필요한 양을 의미한다. 예컨대, 항균제 또는 약학 조성물의 치료학적 또는 약학적 유효량은 임상 시험 결과, 모델 동물 감염 연구 및 /또는 시험관내 연구(예컨대 한천 또는 브로쓰 배지)에 의해 판단될 수 있는 원하는 치료 효과를 생성하는 데에 필요한 항균제 또는 약학 조성물의 양이다. 약학적 유효량은 관련된 미생물(예컨대 세균), 피험체의 특성(예컨대 키, 체중, 성별, 연령 및 병력), 감염의 중증도 및 사용되는 항균제의 특정 유형을 포함하지만 이에 국한되지 않는 여러 요인에 따라 달라진다. 예방적 치료의 경우, 치료적 또는 예방적 유효량은 미생물(예컨대, 세균) 감염을 예방하는데 효과적인 양이다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약학 조성물은 원하는 치료 효과 또는 결과를 제공하는데 효과적인 양으로 사용된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 예컨대 감염 부위에 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 기타 약학적 활성 성분을 피험체에게 전달하는 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의한 것을 포함하여 피험체에게 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 전달하는 것을 포함한다. 투여 방법은 예컨대, 약학 조성물의 성분 또는 약학적 활성 또는 불활성 성분의 성질, 잠재적 또는 실제 감염 부위, 관련된 미생물, 감염의 중증도, 피험체의 나이 및 신체 상태 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 피험체에게 조성물 또는 약학적 활성 성분을 투여하는 방법의 일부 비제한적 예는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 피부 패치, 점안액, 귀약 또는 구강 세정제를 포함한다. 하나 이상의 성분(활성 또는 불활성)을 포함하는 약학 조성물의 경우, 이러한 조성물을 투여하는 방법 중 하나는 (예컨대 정제, 캡슐, 용액, 분말 등과 같은 적절한 단위 제형의 형태로) 성분을 혼합한 후 제형을 투여하는 것에 의한다. 대안적으로, 성분들은 또한, 조성물이 전체적으로 상승작용적 및/또는 원하는 효과를 제공하도록 유익한 치료 수준에 도달하는 한, 별도로(동시에 또는 차례로) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "성장"은 하나 이상의 미생물의 성장을 지칭하고, 미생물(예컨대 세균)의 번식 또는 개체군 확장을 포함한다. "성장"이라는 용어는 또한 미생물을 살아있게 유지하는 과정을 포함하여 미생물(예컨대 세균)의 진행 중인 대사 과정의 유지를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효성"은 피험체에서 원하는 생물학적 효과를 생성하는 치료 또는 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분의 능력을 지칭한다. 예컨대, 조성물 또는 항균제의 "항균 효과"라는 용어는 피험체에서 미생물(예컨대, 세균) 감염을 치료하거나 예방하는 조성물 또는 항균제의 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "상승작용적" 또는 "상승작용"은 2개 이상의 제제의 상호작용을 지칭하여 이들의 조합된 효과가 개별적인 효과보다 더 큼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항균제"는 (i) 세균의 성장을 억제, 감소 또는 예방하거나; (ii) 피험체에서 감염을 일으키는 세균의 능력을 억제하거나 감소시키거나; 또는 (iii) 환경에서 증식하거나 감염성을 유지하는 세균의 능력을 억제하건 또는 감소시킬 수 있는 임의의 물질, 화합물 또는 물질의 조합 또는 조합 화합물을 지칭한다. 용어 "항균제"는 또한 세균의 감염성 또는 독성을 감소시킬 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "베타-락탐 항균제"는 항균 특성을 갖고 분자 구조에 베타-락탐 핵을 함유하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "베타-락타마제"는 베타-락탐 고리를 분해하는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 지칭한다. "베타-락타마제"라는 용어는 세균에 의해 생성되고 베타-락탐 화합물의 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "베타-락타마제 억제제"는 하나 이상의 베타-락타마제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다.
용어 "약학적 불활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는 예컨대 화합물의 용해도를 증가시키는 것을 포함하여 화합물의 투여를 용이하게 하는 데 사용되는 화합물 또는 물질을 지칭한다. 고체 담체의 전형적인 비제한적 예는 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 수크로스 및 카올린 등을 포함한다. 액체 담체의 전형적인 비제한적 예는 멸균수, 식염수, 완충액, 비이온성 계면활성제 및 식용유, 예컨대 오일, 낙화생유 및 참기름 등을 포함한다. 또한, 당업계에서 일반적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이들 및 기타 이러한 화합물은 문헌, 예컨대 Merck Index(뉴욕 라흐웨이 소재 Merck & Company)에 기재되어 있다. 약학 조성물의 다양한 성분의 포함에 대한 고려는 예컨대 문헌[Gilman et al.(Eds.)(1990), Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutic, 8th Ed., Pergamon Press.]에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "피험체"는 포유동물을 비롯한 척추동물 또는 무척추동물을 지칭한다. "피험체"라는 용어는 인간, 동물, 새, 물고기 또는 양서류를 포함한다. "피험체"의 전형적인 비제한적 예는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소, 돼지, 양, 쥐, 생쥐 및 기니피그를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 유도체"는 피험체에게 투여시 모화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상이성질체 또는 부가물을 지칭하고 포함한다. 예컨대, 용어 "항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체"는, 피험체에게 투여시 항균 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 향균제의 모든 유도체(예컨대 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상이성질체 또는 부가물)를 포함한다.
하나의 일반적인 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다;
Figure pct00002
식 중,
B는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) C1-C6 알킬,
(d) OR1,
(e) NR1R2,
(f) SH,
(g) SR1,
(h) SOR1,
(i) SO2R1,
(j) CHO,
(k) COOR1,
(l) CONR1R2,
(m) CN,
(n) 헤테로아릴,
(o) 헤테로시클로알킬, 또는
(p) NHC(=NH)NH2;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기이며:
(a) 수소,
(b) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 시클로알킬,
(d) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬,
(e) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6 내지 14원 아릴, 또는
(f) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴;
M은 하기에서 선택된다:
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬, 또는
(c) Na, K, 또는 Ca에서 독립적으로 선택되는 양이온을 형성하는 약학적으로 허용되는 염.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 전형적인 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
또는 이의 입체 이성질체.
본 발명에 따른 전형적인 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
.
본 발명의 화합물은 반응식 1 및 반응식 2에 제공된 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있다. 개별 입체 이성질체는 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 당업자는 기재된 방법이 원하는 관련 화합물을 제공하기 위해 추가로 변경 및/또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00008
[반응식 2]
Figure pct00009
전형적으로, 화학식 (XII)의 화합물을 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(XIII)의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 얻는다. 이어서, 화학식 (XIV)의 화합물을 적절한 탈벤질화제의 존재 하에 화학식 (XV)의 화합물로 전환시킨다. 적절한 탈벤질화제의 전형적인 비제한적 예는 탄소 상의 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하의 수소 기체를 포함한다. 화학식 (XV)의 화합물을 적절한 설폰화제의 존재 하에 화학식 (XVI)의 화합물로 전환시킨다. 적절한 설폰화제의 전형적인 비제한적 예는 삼산화황 디메틸포름아미드 착물을 포함한다. 설폰화 반응에 이어 테트라부틸암모늄 아세테이트로 처리하여 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XVI)의 화합물을 적절한 탈보호제의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다. 적절한 탈보호제의 전형적인 비제한적 예는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 이러한 기능적 변형을 일으킬 수 있는 다양한 다른 시약도 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 특히 중간체 화합물 (XVI) 중 A가 아민 작용기가 보호된 tert-부톡시카르보닐을 함유하는 경우, 본 발명에 따른 일부 화합물을 중간체 화합물 (XVI)을 약 -10℃ 내지 약 -15℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 14시간 동안 적절한 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴) 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 양쪽성 이온으로서 단리하였다.
본 발명에 따른 일부 화합물은, 특히 중간체 화합물 (XVI) 중 A가 히드록시 작용기가 보호된 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 및 아민 작용기가 보호된 tert-부톡시카르보닐(BOC)을 함유하는 경우, 중간체 화합물 (XVI)을 적절한 용매 중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리한 후 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 양쪽성 이온으로서 단리하였다.
중간체 화합물 (XVI)을 테트라히드로푸란-물 혼합물 중 적절한 나트륨 이온 교환 수지에 통과시킨 후 진공 하에 용매를 증발시켜 본 발명에 따른 일부 다른 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 단리하였다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 1종의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, (a) (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 1종의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, (a) (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 적어도 1종의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, (a) (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 세푸록심, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 1종 이상을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, (a) ((2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 세푸록심, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 1종 이상을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조성물은 세균 감염의 치료 또는 예방에 사용된다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물의, 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 용도가 제공된다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물의, 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 용도가 제공된다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물은 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용된다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물은 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용된다.
일부 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 적어도 1종의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 조합하여 사용한다. 매우 다양한 항균제가 본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 항균제는 구조나 작용 방식에 따라 분류되는 경우가 많다.
항균제의 전형적인 비제한적 예는 안사마이신, 카바세펨, 카바페남, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 세펨, 린코사미드, 리포펩타이드, 마크로라이드, 케토라이드, 모노박탐, 니트로푸란, 옥사세펨, 옥사페남, 옥사졸리돈, 페남, 페넴, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 설폰아미드, 테트라시클린 등과 같은 항균제의 군에 속하는 것들을 포함한다.
일부 구체예에서, 항균제는 베타-락탐 항균제이다.
베타-락탐 항균제의 전형적인 비제한적 예는 카바세펨, 카바페남, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 세펨, 모노박탐, 옥사세펨, 옥사페남, 페남, 페넴, 페니실린 등으로서 일반적으로 공지된 것들을 포함한다.
항균제의 전형적인 비제한적 예는 세파세트릴, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌, 세파피린, 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜, 세프클리딘, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타멧, 세픽심, 세플루프레남, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포셀리스, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포베신, 세폭시틴, 세폭시틴, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프퀴놈, 세프라딘, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프톨로잔, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세팔로리딘, 세프라딘, 세프톨로잔(CXA-101), 세피데로콜, 플로목세프, 라타목세프, 로라카르베프, 목살라탐 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 항균제는 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프디니르, 세픽심, 세프포독심, 세프프로질, 세프라딘, 세프티부텐, 세푸록심, 로라카르베프 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 적어도 1종이다.
일부 구체예에서, 항균제는 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프티부텐, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세픽심, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 적어도 1종이다.
아미노글리코시드 항균제의 전형적인 비제한적 예는 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 아르베카신, 스트렙토마이신, 아프라마이신, 플라조마이신 등을 포함한다.
안사마이신 항균제의 전형적인 비제한적 예는 겔다나마이신, 허비마이신 등을 포함한다.
카바페넴 항균제의 전형적인 비제한적 예는 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 비아페넴, 테비페넴, 레나페넴, 토모페넴 등을 포함한다.
린코사미드 항균제의 전형적인 비제한적 예는 클린다마이신, 린코마이신 등을 포함한다.
마크로라이드 항균제의 전형적인 비제한적 예는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 솔리트로마이신, 나피트로마이신 등을 포함한다.
모노박탐 항균제의 전형적인 비제한적 예는 아즈트레오남, 티게모남, 카루모남, 노카르디신 A, LYS-228, AIC499, 설파제신, 모노설팍탐 0073, 탭톡신 등을 포함한다.
니트로푸란 항균제의 전형적인 비제한적 예는 푸라졸리돈, 니트로푸란토인 등을 포함한다.
페니실린 항균제의 전형적인 비제한적 예는 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 g, 페니실린, 피페라실린, 테모실린, 티카실린 등을 포함한다.
폴리펩타이드 항균제의 전형적인 비제한적 예는 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B 등을 포함한다.
플류로무틸린 항생제의 전형적인 비제한적 예는 레파물린 등을 포함한다.
퀴놀론 항균제의 전형적인 비제한적 예는 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 레보나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 플레록사신, 페플록사신, 시타플록사신 등을 포함한다.
술폰아미드 항균제의 전형적인 비제한적 예는 마페니드, 술폰아미도크리소이딘, 술파세트아미드, 술파디아진, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림 등을 포함한다.
테트라사이클린 항균제의 전형적인 비제한적 예는 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 티게사이클린 등을 포함한다.
옥사졸리디논 항균제의 전형적인 비제한적 예는 테디졸리드, 리네졸리드, 란베졸리드, 토레졸리드, 라데졸리드, (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-(4-메톡시메틸)-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 등을 포함한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물, 약학 조성물 및 방법은 세균 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 유리하게는, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또한 공지된 항균제 또는 그의 공지된 조성물 중 하나 이상에 덜 민감하거나 민감하지 않은 것으로 간주되는 세균에 의해 유발된 감염을 치료 또는 예방하는데 효과적이다. 다양한 항균제에 대한 내성을 발달시킨 것으로 알려진 이러한 세균의 일부 비제한적 예는 아시네토박터, 대장균, 녹농균, 황색 포도구균, 엔테로박터, 클렙시엘라, 시트로박터 등을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및/또는 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 감염의 다른 비제한적 예는 피부 및 연조직 감염, 열성 호중구감소증, 요로 감염, 복강내 감염, 호흡기 감염, 폐렴(병원 감염), 균혈증 뇌수막염, 수술 감염 등을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 방법은 또한 하나 이상의 베타-락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 유발되는 세균 감염을 치료 및/또는 예방하는데 효과적이다. 이러한 내성 세균을 전형적인 베타-락탐 항생제로 치료하는 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및/또는 방법의 능력은 당업계에서 상당한 개선을 나타낸다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 피험체에서 항균제의 항균 효과를 증가시키는 데 유용하다. 하나 이상의 항균제의 항균 효과는 예컨대, 상기 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 공동 투여함으로써 증가될 수 있다.
일부 구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00010
[식 중,
B는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) C1-C6 알킬,
(d) OR1,
(e) NR1R2,
(f) SH,
(g) SR1,
(h) SOR1,
(i) SO2R1,
(j) CHO,
(k) COOR1,
(l) CONR1R2,
(m) CN,
(n) 헤테로아릴,
(o) 헤테로시클로알킬, 또는
(p) NHC(=NH)NH2;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기이며:
(a) 수소,
(b) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 시클로알킬,
(d) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬,
(e) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6 내지 14원 아릴, 또는
(f) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴;
M은 하기에서 선택됨:
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬, 또는
(c) Na, K, 또는 Ca에서 독립적으로 선택되는 양이온을 형성하는 약학적으로 허용되는 염]
(a) 하기 화학식 (XII)의 화합물을 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00011
(b) 화학식 (XIV)의 화합물을 하기 화학식 (XV)의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure pct00012
(c) 화학식 (XV)의 화합물을 하기 화학식 (XVI)의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure pct00013
(d) 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는 제조 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 (XIV)의 화합물은 적절한 시약의 존재 하에 화학식 (XII)의 화합물을 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르복실산(XIII)의 나트륨 염과 반응시켜 얻어진다. 이들 시약의 전형적인 비제한적 예는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC.HCl) 및 N-메틸 모르폴린(NMM)을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 화학식 (XIV)의 화합물은 적절한 탈벤질화제의 존재 하에 화학식 (XV)의 화합물로 전환된다. 적절한 탈벤질화제의 전형적인 비제한적 예는 탄소 상의 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하의 수소 기체를 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 화학식 (XV)의 화합물은 적절한 설폰화제의 존재 하에 화학식 (XVI)의 화합물로 전환된 후, 테트라부틸암모늄 아세테이트로 처리된다. 적절한 설폰화제의 전형적인 비제한적 예는 삼산화황 디메틸포름아미드 착물을 포함한다. 설폰화 반응에 이어 테트라부틸암모늄 아세테이트로 처리하여 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
일부 다른 구체예에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 적절한 탈보호제의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 적절한 탈보호제의 전형적인 비제한적 예는 트리플루오로아세트산을 포함한다.
보다 구체적으로, 특히 중간체 화합물 (XVI) 중 A가 아민 작용기가 보호된 tert-부톡시카르보닐을 함유하는 경우, 본 발명에 따른 일부 화합물은 중간체 화합물 (XVI)을 약 -10℃ 내지 약 -15℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 14시간 동안 적절한 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴) 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 양쪽성 이온으로서 단리되었다.
본 발명에 따른 일부 화합물은, 특히 중간체 화합물 (XVI) 중 A가 히드록시 작용기가 보호된 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 및 아민 작용기가 보호된 tert-부톡시카르보닐(BOC)을 함유하는 경우, 중간체 화합물 (XVI)은 적절한 용매 중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리한 후 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 양쪽성 이온으로서 단리되었다.
본 발명에 따른 일부 다른 화합물은, 중간체 화합물 (XVI)을 테트라히드로푸란-물 혼합물 중 적절한 나트륨 이온 교환 수지에 통과시킨 후 진공 하에 용매를 증발시켜 상응하는 나트륨 염으로서 단리되었다.
이러한 기능적 변형을 일으킬 수 있는 다양한 다른 시약을 사용할 수 있다. 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고, 본원에 개시된 본 발명에 대해 다양한 치환 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 예컨대, 당업자는 본 발명이 기술된 일반적인 설명 내에서 다양한 상이한 화합물을 사용하여 실시될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 구체예를 예시한다. 그러나, 다음은 본 발명의 원리의 적용의 단지 예적이거나 예시적인 것임을 이해해야 한다. 당업자는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형 및 대안적인 조성물, 방법 및 시스템을 고안할 수 있다. 첨부된 청구범위는 그러한 수정 및 배열을 커버하기 위한 것이다. 따라서, 본 발명이 위에서 구체적으로 설명되었지만, 하기 실시예는 현재 본 발명의 가장 실용적이고 바람직한 구체예로 간주되는 것과 관련하여 추가 상세를 제공한다.
실시예 1
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(Ia)
Figure pct00014
단계 1 : 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-[(메틸설포닐옥시)메틸]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(VIIa)의 합성.
50 mL 디클로로메탄 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(VIa)(5.0 g, 19.28 mmol; 공개 번호 WO 2013/075029A1의 공개된 PCT 국제 출원에 기재된 유사한 절차에 따라 제조됨)의 용액에) 트리에틸아민(4.29 mL, 30.55 mmol)을 한 로트에 첨가하고, 생성된 용액을 -10℃까지 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.65 g, 23.13 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 반응을 박층 크로마토그래피(TLC)(에틸 아세테이트: 헥산 1:1)로 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0.5시간 동안 추가로 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다(6.5 g, 수율 99%).
분석:
질량: M.W: 337.39에 대해 338.2 (M+H); M.F: C13H23NO7S
단계-2 : 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-요오도메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(VIIIa)의 합성.
아세톤(65 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-[(메틸설포닐옥시)메틸]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(VIIa)(6.50 g, 19.26 mmol)의 용액에 25℃에서 요오드화나트륨(7.65 g, 51.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응을 TLC(에틸 아세테이트:헥산 1:1)로 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 얻어진 잔류물을 추가의 아세톤(20 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 감압 하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 100 mL, 5% 수성 티오설페이트 용액에 이어 포화 염수 용액 50 mL로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물로서 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-요오도메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(VIIIa)(6.0 g, 수율 84.0%)를 얻었고, 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
분석:
질량: M.W: 369.20에 대해 370.5 (M+H); M.F: C12H20INO4
단계-3 : 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(IXa)의 합성.
메탄올(60 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-요오도메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(VIIIa)(6.0 g, 16.89 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.6 g)를 첨가하였다. 용액을 25-30℃에서 50 psi에서 수소화하고, 반응의 진행을 박막 크로마토그래피(TLC)(에틸 아세테이트:헥산 1:1)로 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 잔류물을 메탄올(2 x 10 mL)로 세정하였다. 합한 여액으로부터 용매를 감압 하에 증발시켜 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(IXa)(2.5 g, 60.8%)를 얻었다.
분석:
질량: M.W: 243.31에 대해 244.9 (M+H); M.F: C12H21NO4;
1 H-NMR: (400MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3 H), 3.48 (s, 1 H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1 H), 2.26 - 2.21 (m, 1 H), 1.81-1.79 (m, 1 H), 1.59 - 1.51 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H), 1.06 (s, 3H).
단계-4 : tert-부틸 (2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(Xa)의 합성.
깨끗한 건조 플라스크에 수소화알루미늄리튬(0.849 g, 22.36 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이를 -10℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란(25 mL)을 부가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(25 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(IXa)(4.94 g, 20.33 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 반응을 박층 크로마토그래피(TLC)(에틸 아세테이트:헥산 1:4)로 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 습윤 황산나트륨을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 하이플로 베드를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 세정하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 모든 용매를 제거하였다. 농축된 덩어리를 다시 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 용액을 포화 염수(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 증발시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고진공에서 건조시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(Xa)(3.8 g, 87%)를 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
분석:
질량: M.W: 215.29에 대해 215.9 (M+H); M.F: C11H21NO3;
1H-NMR: (500MHz, CDCl3): δ 4.55 (bs, 1 H), 4.06 (bs, 1 H), 3.63 - 3.60 (m, 2 H), 3.48 - 3.46 (m, 1 H), 2.97 - 2.93 (m, 1 H), 2.29 - 2.25 (m, 1 H), 1.69 - 1.64 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.02 (d, J = 5 Hz, 3 H).
단계-5 : tert-부틸 (2S,4R)-2-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(XIa)의 합성.
디이소프로필아조디카르복실레이트(4.2 mL, 21.20 mmol)를 tert-부틸 (2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(Xa)(3.8 g, 17.67 mmol), 트리페닐포스핀(5.55 g, 21.20 mmol), 및 N-히드록시 프탈이미드(2.88 g, 17.67 mmol)를 함유하는 테트라히드로푸란(40 mL)의 용액에, 교반 하에 실온에서 첨가하였다(발열 반응, 빙수로 온도 조절). 첨가 후, 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 이 단계에서 박층 크로마토그래피(TLC)는 반응의 완료를 나타냈다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 오일성 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔(60-120 메쉬 크기)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. v/v 에틸 아세테이트:헥산(1:3) 혼합물을 용리제로 사용하여 용리하고, 합한 분획을 증발시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-{[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(XIa)(5.96 g, 92%)를 오일로서 얻었다.
분석:
질량: M.W: 360.40에 대해 361.2 (M+H); M.F: C19H24N2O5;
1H-NMR: (400MHz, CDCl3): δ 7.84 - 7.75 (m, 4 H), 4.38 - 4.30 (m, 1 H), 4.17 - 3.95 (m, 2 H), 3.56 - 3.49 (m, 1 H), 2.92 - 2.83 (m, 1 H), 2.43 - 2.38 (m, 2 H), 1.74 - 1.69 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.09 (d, J = 8 Hz, 3 H).
단계-6 : tert-부틸 (2S,4R)-2-[(아미노옥시)메틸]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(XIIa)의 합성.
히드라진 수화물(1.24 mL, 24.83 mmol)을 디클로로메탄(90 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(XIa)(5.96 g, 16.55 mmol)의 용액에, 교반 하에 실온에서 첨가하였다. 교반을 추가로 2시간 동안 계속하고, 반응을 박층 크로마토그래피(TLC)(에틸 아세테이트:헥산 1:3)로 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 감압(4 mmHg) 하에 건조시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-[(아미노옥시)메틸]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (XIIa)(3.1 g, 82%)를 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
분석:
질량: M.W: 230.30에 대해 229.7 (M-H); M.F: C11H22N2O3;
단계-7 : (2S,5R)-6-벤질옥시-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1-tert부틸카르복실레이트]메톡시}-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(XIVa)의 합성.
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(EDC.HCl, 3.86 g, 20.21 mmol), N-메틸모르폴린(NMM, 1.83 mL, 13.47 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT, 1.82 g, 13.47 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드(DMF, 40 mL) 중 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(XIII)의 나트륨 염(4.02 g, 13.47 mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가하였다. 국제 특허 출원 번호 PCT/IB2013/059264에 개시된 절차를 사용하여 화합물 (XIII)을 제조하였다. 이 냉각된 용액에 디메틸포름아미드(15 mL) 중 화합물 (XIIa)(3.1 g, 13.47 mmol)의 용액을 0℃에서 추가로 첨가하고, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 냉수(1 L)에 부었다. 분리된 고체를 여과하고, 실리카겔(60-120 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 에틸 아세테이트:헥산(1:3)의 v/v 혼합물로 용리하고, 합한 분획으로부터 용매를 증발시켜 화합물 (XIVa)(5.06 g, 77%)을 백색 고체로서 얻었다.
분석:
질량: M.W: 488.59에 대해 487.3 (M-H); M.F: C25H36N4O6;
1H-NMR: (400MHz, CDCl3): δ 10.22 (bs, 1 H), 7.43 - 7.37 (m, 5 H), 5.06 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.14 - 3.73 (m, 4 H), 3.49 - 3.45 (m, 1 H), 3.30 - 2.27 (m, 1 H), 3.05 - 3.02 (m, 1 H), 2.89 - 2.83 (m, 2 H), 2.31 - 2.27 (m, 2 H), 2.05 - 1.99 (m, 2 H), 1.84 - 1.80 (m, 2 H), 1.67 - 1.64 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.04 (d, J = 8 Hz, 3 H).
단계-8 : (2S,5R)-6-히드록시-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1-tert부틸카르복실레이트]메톡시}-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(XVa)의 합성.
10% 탄소상 팔라듐(1.69 g)을 함유하는 메탄올(40 mL) 중 화합물 (XIVa)(5.06 g, 10.37 mmol)의 용액을 25-30℃에서 50 psi 압력에서 수소화시켰다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피(TLC)(에틸 아세테이트:헥산 1:1)로 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 잔류물을 새로운 메탄올(2 x 20 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압 농축하여 화합물 (XVa)(3.55 g, 86%)을 얻었다. 이것을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
분석:
질량: M.W: 398.46에 대해 397.3 (M-H); M.F: C18H30N4O6;
단계-9 : (2S,5R)-6-설포옥시-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1-tert부틸카르복실레이트]메톡시}-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(XVIa)의 테트라부틸 암모늄 염의 합성.
트리에틸아민(2.43 mL, 17.83 mmol)에 이어 피리딘 삼산화황 착물(2.13 g, 13.36 mmol)을 교반 및 아르곤 분위기 하에, 25℃에서 디클로로메탄(35 mL) 중 (2S,5R)-6-히드록시-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1-tert부틸카르복실레이트]메톡시}-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(XVa)(3.55 g, 8.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 25℃에서 교반을 계속하였다. TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 생성된 혼합물을 흡입 하에 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄(25 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축하여 생성물을 오일로서 얻었다. 0.5M 인산수소칼륨(KH2PO4) 용액(150 mL)을 잔류 오일에 첨가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 세정하였다. 수성 반응 혼합물을 플라스크에 취하고, 여기에 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(3.62 g, 10.69 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(2 x 70 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 60-120 메쉬 실리카겔 및 디클로로메탄:메탄올(10:1)의 v/v 혼합물 용리를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (2S,5R)-6-설폭시-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1-tert부틸카르복실레이트]메톡시}-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(XVIa)(5.4 g, 83%)의 테트라부틸 암모늄 염을 얻었다.
분석:
질량: M.W: 719.99에 대해 477.3 (M-H); M.F: C34H65N5O9S;
1H-NMR: (400MHz, CDCl3): δ 10.27 (s, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.16 - 4.15 (m, 1 H), 4.01 - 3.93 (m, 2 H), 3.91 - 3.79 (m, 1 H), 3.76 - 3.74 (m, 1 H), 3.48 - 3.37 (m, 1 H), 3.32 - 3.28 (m, 8 H), 2.92 - 2.88 (m, 2 H), 2.33 - 2.31 (m, 2 H), 2.20 -2.16 (m, 1 H), 1.92 - 1.84 (m, 1 H), 1.68 - 1.65 (m, 12 H), 1.48 - 1.42 (m, 16 H), 1.06 - 1.01 (m, 15 H)
단계-10 : (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(Ia)의 합성
화합물 (XVIa)(5.4 g, 7.4 mmol)을 디클로로메탄(32 mL)에 용해시키고, 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(21.6 mL)을 -10℃ 내지 -15℃에서 용액에 적가하였다. 반응을 ES-MS 분석으로 모니터링하였다. 용액의 온도를 -10 내지 -5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 헥산(250 mL)을 첨가하였다. 헥산 층을 디캔팅하고, 유성 잔류물을 헥산(150 mL) 및 디에틸 에테르(250 mL)로 철저히 세정하였다. 형성된 고체 잔류물을 디에틸 에테르, 아세토니트릴 및 디클로로메탄(각각 80 mL)으로 추가로 세정하였다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 백색 고체의 생성물을 얻었고, 이것을 이소프로판올과 물(7:1)의 혼합물을 사용하여 재결정화하여 백색 고체의 화학식 Ia의 화합물을 얻었다(2.05 g, 수율: 73%).
분석:
질량: M.W: 378.41에 대해 377.0 (M-H); M.F: C13H22N4O7S;
1H-NMR: (500MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1 H), 8.87 (broad s, 2 H), 4.05 - 3.91 (m, 4 H), 3.83 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.38 - 3.36 (m, 1 H), 3.05 - 2.96 (m, 2 H), 2.75 (dd, J = 20 Hz, 10 Hz, 1 H), 2.38 - 2.34 (m, 1 H), 2.05 - 2.02 (m, 1 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.77 - 1.65 (m, 3 H), 1.03 (d, J = 5 Hz, 3 H).
융점: 172 내지 174℃(분해)
실시예 2
(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(Ib)
Figure pct00015
1-tert-부틸-2-메틸 (2S,4S)-4-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(화합물 (Xb))로 출발하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 화학식 (Ib)의 화합물을 약 23%의 전체 수율로 제조하였다.
Figure pct00016
분석:
질량: M.W: 378.41에 대해 377.0 (M-H); M.F: C13H22N4O7S;
1H-NMR: (500MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (s, 1 H), 8.82 (broad s, 2 H), 4.01 - 3.92 (m, 3 H), 3.82 - 3.77 (m, 2 H), 3.61 - 3.57 (m, 1 H), 3.33 (dd, J = 15 Hz, 10 Hz, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1 H), 2.97 - 2.94 (m, 1 H), 2.72 (t, J = 15 Hz, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H), 2.19 - 2.13 (m, 1 H), 2.06 - 2.01 (m, 1 H), 1.90 - 1.85 (m, 1 H), 1.75 - 1.63 (m, 3 H), 1.03 (d, J = 5 Hz, 3 H).
실시예 3
(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(Ic)
Figure pct00017
1-tert-부틸-2-메틸 (2R,4S)-4-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(화합물 (Xc))로 출발하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 화학식 (Ic)의 화합물을 약 16.4%의 전체 수율로 제조하였다.
Figure pct00018
분석:
질량: M.W: 378.41에 대해 377.0 (M-H); M.F: C13H22N4O7S;
1H-NMR: (500MHz, DMSO-d6): δ 11.72 (s, 1 H), 8.96 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1 H), 4.03 - 3.80 (m, 3H), 3.81 -3.80 (d, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1 H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 2.08-2.07 (d, 2 H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.03-1.02 (d, 3H).
실시예 4
(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(Id)
Figure pct00019
1-tert-부틸-2-메틸 (2R,4R)-4-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(화합물 (Xd))로 출발하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 화학식 (Id)의 화합물을 약 20%의 전체 수율로 제조하였다.
Figure pct00020
분석:
질량: M.W: 378.41에 대해 377.0 (M-H); M.F: C13H22N4O7S;
1H-NMR: (500MHz, DMSO-d6): δ 11.73 (s, 1 H), 8.88 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1 H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.81 -3.80 (d, 2H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.30-2.29 (m, 1 H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.71-1.70 (m, 2H), 1.23-1.21 (m, 1H), 1.04-1.03 (d, 3H).
실시예 1에 기술된 절차를 따르고 반응식 1 및/또는 반응식 2에 따라, 실시예 5 내지 10의 화합물(표 1)을 제조하였다.
Figure pct00021
생물학적 활성
다양한 세균 균주에 대한 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 생물학적 활성을 조사하였다. 전형적인 연구에서, 밤새 성장시킨 세균 배양물을 적절하게 희석하고, 시험 화합물의 2배 희석물을 함유하는 한천 배지에 접종하였다. 주변 공기에서 35±2℃에서 배양 16-20시간 후에 성장 또는 성장 없음에 대한 관찰을 수행하였다. 전체 절차는 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute) 권장 사항(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M07-A9, Volume 32, No. 2, 2012)에 따라 수행하였다. 각각의 항균제를 연속적으로 희석한 MHA(Molten Mueller Hinton Agar)(미국 소재 BD)를 플레이트에 붓고, 응고시켰다. 자동 다지점 접종기(UK 소재 Mast)를 사용하여 유기체의 약 104 CFU/스팟이 약물 포함 한천 플레이트에 전달되도록, 신선하게 성장시킨 배양물로부터의 적절한 현탁액을 생리 식염수에서 제조하였다. 플레이트를 BOD(Biochemical oxygen demand) 인큐베이터에서 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션한 다음, 성장을 검사하였다. MIC는 세균 성장을 완전히 억제하는 약물의 가장 낮은 농도로 판독되었다. 표 2는 다양한 다약제 내성 세균 균주에 대한 본 발명에 따른 화합물의 항균 활성 프로파일을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 항균 활성을 또한 여러 항균제와 조합하여 조사하였다. 예컨대, 세프타지딤 및 세픽심과 조합된 화학식 (I)의 대표적인 화합물(실시예 1 및 실시예 2)의 항균 활성은 표 3에 요약되어 있다.
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 세프타지딤, 세픽심 및 화학식 (I)의 대표적인 화합물(실시예 1 및 실시예 2)은 단독으로 사용하였을 때, 유의한 항균 활성을 나타내지 않았다. 그러나, 놀랍게도 세프타지딤 및 세픽심과 조합된 화학식 (I)의 대표적인 화합물(실시예 1 및 실시예 2)은 고내성 세균 균주에 대해 특이하고 예상치 못한 상승작용적 항균 효과를 나타냈다.
Figure pct00022
Figure pct00023

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00024

    식 중,
    B는 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) 할로겐,
    (c) C1-C6 알킬,
    (d) OR1,
    (e) NR1R2,
    (f) SH,
    (g) SR1,
    (h) SOR1,
    (i) SO2R1,
    (j) CHO,
    (k) COOR1,
    (l) CONR1R2,
    (m) CN,
    (n) 헤테로아릴,
    (o) 헤테로시클로알킬, 또는
    (P) NHC(=NH)NH2;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기이며:
    (a) 수소,
    (b) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
    (c) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 시클로알킬,
    (d) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬,
    (e) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, 또는 SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6 내지 14원 아릴, 또는
    (f) CN, 할로겐, OH, NH2, COOH, CONH2, SH에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴;
    M은 하기에서 선택된다:
    (a) 수소,
    (b) C1-C6 알킬, 또는
    (c) Na, K, 또는 Ca에서 독립적으로 선택되는 양이온을 형성하는 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물:
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드;
    또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물:
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-시아노메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-클로로메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-머캅토메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아지리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제티딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(아제판-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(피페라진-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(티오모르폴린-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피롤-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    (2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-카르바미미도메틸-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨 염;
    또는 이의 입체 이성질체.
  4. 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00025

    Figure pct00026

    Figure pct00027

    Figure pct00028

    Figure pct00029
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 적어도 1종의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 더 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 항균제는 베타-락탐 항균제인 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 항균제는 안사마이신, 카바세펨(Carbacephems), 카바페남(Carbaphenam), 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신(Cephamycin), 세펨, 린코사미드, 리포펩타이드, 마크로라이드, 케토라이드(Ketolide), 모노박탐, 니트로푸란, 옥사세펨(Oxacephem), 옥사페남(Oxapenam), 옥사졸리돈, 페남, 페넴, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 설폰아미드, 또는 테트라시클린 항균제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 항균제는 세파세트릴(cefacetrile), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세팔렉신(cefalexin), 세팔로글리신(cefaloglycin), 세팔로늄(cefalonium), 세팔로리딘(cefaloridine), 세팔로틴(cefalotin), 세파만돌(cefamandole), 세파피린(cefapirin), 세파트리진(cefatrizine), 세파자플루르(cefazaflur), 세파제돈(cefazedone), 세파졸린(cefazolin), 세프부페라존(cefbuperazone), 세프카펜(cefcapene), 세프클리딘(cefclidin), 세프달록심(cefdaloxime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌(cefepime), 세페타멧(cefetamet), 세픽심(cefixime), 세플루프레남(cefluprenam), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세프미녹스(cefminox), 세포디짐(cefodizime), 세포니시드(cefonicid), 세포페라존(cefoperazone), 세포라니드(ceforanide), 세포셀리스(cefoselis), 세포탁심(cefotaxime), 세포테탄(cefotetan), 세포티암(cefotiam), 세포베신(cefovecin), 세폭시틴(cefoxitin), 세폭시틴, 세포조프란(cefozopran), 세프피미졸(cefpimizole), 세프피라미드(cefpiramide), 세프피롬(cefpirome), 세프포독심(cefpodoxime), 세프프로질(cefprozil), 세프퀴놈(cefquinome), 세프라딘(cefradine), 세프록사딘(cefroxadine), 세프술로딘(cefsulodin), 세프타롤린(ceftaroline), 세프타지딤(ceftazidime), 세프테람(cefteram), 세프테졸(ceftezole), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프티올렌(ceftiolene), 세프티족심(ceftizoxime), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프톨로잔(ceftolozane), 세프트리악손(ceftriaxone), 세푸록심(cefuroxime), 세푸조남(cefuzonam), 세팔로리딘(cephaloridine), 세프라딘(cephradine), 세피데로콜(cefiderocol), 플로목세프(flomoxef), 라타목세프(latamoxef), 로라카르베프(loracarbef), 목살라탐(moxalactam), 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 약학 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 항균제는 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프디니르, 세픽심, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프라딘, 세프티부텐, 세푸록심, 로라카르베프, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 약학 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 항균제는 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 파니페넴(panipenem), 비아페넴(biapenem), 테비페넴(tebipenem), 레나페넴(lenapenem), 토모페넴(tomopenem), 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 약학 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 항균제는 세프포독심 악세틸(axetil), 세프포독심 프록세틸(proxetil), 세프티부텐, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세픽심, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 약학 조성물.
  13. 세균 감염의 치료 또는 예방에서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 세균 감염의 치료 또는 예방에서의, 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  15. 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 피험체에서의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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