CN113321672A - 含硼小分子 - Google Patents

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CN113321672A CN202110439689.8A CN202110439689A CN113321672A CN 113321672 A CN113321672 A CN 113321672A CN 202110439689 A CN202110439689 A CN 202110439689A CN 113321672 A CN113321672 A CN 113321672A
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克里斯托弗·S·伦德
罗伯特·T·雅各布斯
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夏怡
雅各布·J·普拉特纳
凯西·静媛·曹
张勇康
马修·派瑞
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Abstract

公开了化合物、药物制剂以及治疗细菌感染的方法。

Description

含硼小分子
本申请是2017年2月27日提交的名称为“含硼小分子”，申请号为201780027730.2的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年3月2日提交的第62/302,564号美国临时专利申请的权益，该临时专利申请通过引用整体并入本文中以用于所有目的。
背景技术
本发明涉及有机化合物，例如截短侧耳素。截短侧耳素，具有下式的化合物：
Figure BDA0003033133760000011
是一种天然存在的抗菌剂，例如，由担子菌Pleurotus mutilus和P.passeckerianus产生的，参见例如Merck Index，第13版，第7617项。进一步修饰的截短侧耳素也是已知的。
令人惊讶的是，现在已经发现采用硼修饰的某些类型的截短侧耳素是出人意料的有效抗菌剂。本文描述了这些化合物的这种以及其他用途。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种具有结构的化合物，该化合物为其盐或水合物或溶剂化物，具有的结构为：
Figure BDA0003033133760000021
其中X是H或F或OH；Y选自键、-O-、-S-、-NH-、取代的或未取代的亚烷基、和取代的或未取代的杂亚烷基；并且Z是含有至少一个内环硼的取代的或未取代的杂环或环系。
在第二方面，本发明提供了一种包含本发明化合物和至少一种其他治疗性活性剂的组合。
在第三方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含：a)本发明的化合物；和b)药学上可接受的赋形剂。
在第四方面，本发明提供了一种抑制细菌中蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与本发明的化合物接触，从而抑制细菌中的蛋白质合成。
在第五方面，本发明提供了一种抑制细菌生长和/或杀死细菌的方法，该方法包括使细菌与本发明的化合物接触，从而抑制细菌的生长和/或杀死细菌。
在第六方面，本发明提供了一种治疗动物微生物疾病和/或虫病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的本发明的化合物，从而治疗微生物疾病和/或虫病。
具体实施方式
I.定义和缩写
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。例如，提及“一个活性剂”包括单一活性剂以及两种或更多种不同的活性剂的组合。应当理解的是，本教导不限于本文所公开的具体剂型、载体等，因此可以变化。
本文所使用的缩写通常具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
使用以下缩写：Ac是乙酰基；AcOH是乙酸；ACTBr是十六烷基三甲基溴化铵；AIBN是偶氮二异丁腈或2，2-偶氮二异丁腈；aq.是含水的；Ar是芳基；B2pin2是双(频哪醇合)二硼；Bn通常是苄基[有关例外的一个示例，请参阅Cbz]；(BnS)2是苄基二硫化物；BnSH是苄基硫醇(benzyl thiol)或苄基硫醇(benzyl mercaptan)；BnBr是苄基溴；Boc是叔丁氧基羰基；Boc2O是二碳酸二叔丁酯；Bz通常是苯甲酰基；BzOOH是过氧化苯甲酰；Cbz或Z是苄氧基羰基或羧基苄基；Cs2CO3是碳酸铯；CSA是樟脑磺酸；CTAB是十六烷基三甲基溴化铵；Cy是环己基；DABCO是1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；DCM是二氯甲烷(dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)；DHP是二氢吡喃；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；DIEA或DIPEA是N，N-二异丙基乙胺；DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶；DME是1，2-二甲氧基乙烷；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；equiv或eq.是当量；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et2O是乙醚；EDCI是N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；ELS是蒸发光散射；equiv或eq.是当量；h是小时；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBt是N-羟基苯并三唑；HCl是盐酸；HPLC是高压液相色谱；ISCO Companion是Presearch提供的一种自动化快速色谱设备，通过UV吸收分析馏分；KOAc或AcOK是乙酸钾；K2CO3是碳酸钾；LiAlH4或LAH是氢化铝锂；LDA是二异丙基氨基锂；LHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；LiOH是氢氧化锂；m-CPBA是3-氯过氧苯甲酸；MeCN或ACN是甲基氰或氰基甲烷或乙腈(ethanenitrile)或乙腈(acetonitrile)，它们都是同一化合物的名称；MeOH是甲醇；MgSO4是硫酸镁；mins或min是分钟；Mp或MP是熔点；NaCNBH3是氰基硼氢化钠；NaOH是氢氧化钠；Na2SO4是硫酸钠；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；NH4Cl是氯化铵；NIS是N-碘代琥珀酰亚胺；N2是氮气；NMM是N-甲基吗啉；n-BuLi是正丁基锂；过夜是O/N；PdCl2(pddf)是1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd/C是称为钯碳的催化剂；Pd2(dba)3是称为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的有机金属催化剂；Ra Ni或Raney Ni是雷尼镍；Ph是苯基；PMB是p-甲氧基苄基；PrOH是1-丙醇；iPrOH是2-丙醇；POCl3是氯化磷氧化物；PTSA是对甲苯磺酸；本文中所使用的Pyr.或Pyr或Py是指吡啶；RT或rt或r.t.是室温；sat.是饱和；Si-胺或Si-NH2是氨基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle获得；Si-pyr是吡啶基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle获得；TEA或Et3N是三乙胺；TFA是三氟乙酸；Tf2O是三氟甲磺酸酐；THF是四氢呋喃；TFAA是三氟乙酸酐；THP是四氢吡喃(tetrahydropyranyl)；TMSI是三甲基甲硅烷基碘化物；H2O是水；diNO2PhSO2Cl是二硝基苯磺酰氯；3-F-4-NO2-PhSO2Cl是3-氟-4-硝基苯磺酰氯；2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl是2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯；和(EtO)2POCH2COOEt是膦酰基乙酸的三乙酯，称为膦酰基乙酸三乙酯。
如本文所用，“本发明的化合物”是指本文所述的化合物，这些化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、前体药物(prodrugs)、溶剂化物以及水合物。
如本文所用，“本发明的组合”是指本文所述的化合物和抗炎药以及这些化合物的酸、碱、盐形式(例如药学上可接受的盐)、前体药物、溶剂化物以及水合物和抗炎药。
如本文所用，“含硼化合物”是指含有硼作为其化学式的一部分的本发明的化合物。
本文所用的术语“多”是指至少2。例如，多价金属离子是化合价至少为2的金属离子。
“部分(Moiety)”是指与分子的其余部分连接的分子的基团(radical)。
无论是用作键还是垂直于键显示，该符号
Figure BDA0003033133760000041
表示显示的部分与分子的其余部分进行连接的点。
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指直链或支链，或环烷基或其组合，其可以是完全饱和的，单-或多不饱和的，并且可以包括具有指定碳原子数的二价以及多价基团(即C1-C10表示1-10个碳原子)。在一些实施方案中，术语“烷基”是指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和的，单-或多不饱和的，并且可以包括二价以及多价基团。饱和烷基的示例包括但不限于，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物以及异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的示例包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
术语“亚烷基(alkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如但不限于，-CH2CH2CH2CH2-，并且还包括下面描述为“杂亚烷基”的那些基。通常，烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“亚烯基(alkenylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烯烃的二价基团。
术语“环亚烷基(cycloalkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自环烷烃的二价基团。
术语“杂亚烷基(heteroalkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷烃的二价基团。
术语“杂环亚烷基(heterocycloalkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂环烷烃的二价基团。
术语“亚芳基(arylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自芳基的二价基团。
术语“杂亚芳基(heteroarylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂芳基的二价基团。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指，由所述数目的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链、或环烷基或其组合。在一些实施方案中，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指，由所述数目的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链或其组合。在一个示例性的实施方案中，杂原子可以选自B、O、N和S构成的组，并且其中氮和硫原子可选择性地被氧化，而氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂原子B、O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置或位于烷基与分子的其余部分连接的位置。示例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-CH2-CH＝N-OCH3以及-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-以及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基，连接基的式子的写入方向并没有暗示连接基的取向。例如，式-C(O)2R’-表示-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分进行连接的位置。环烷基的示例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的示例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的芳族取代基，其可以是单环或多环(优选1或2或3个环)，这些环稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有1-4个杂原子的芳基(或环)。在一个示例性的实施方案中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子可选择地被氧化，并且氮原子可选择地被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性示例包括苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-恶唑基，4-恶唑基，2-苯基-4-恶唑基，5-恶唑基，3-异恶唑基，4-异恶唑基，5-异恶唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。针对上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自以下所述的可接受的基。
为简洁起见，术语“芳基”当与其他术语(例如芳氧基、芳硫基(arylthioxy)、芳烷基)组合使用时，包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意指包括其中芳基与烷基相连接的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述术语中的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在包括所示基团的取代和未取代的形式。以下提供了每种类型基团的优选取代基。
烷基和杂烷基的取代基(包括经常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)通常被称为“烷基取代基”，它们可以是选自但不限于以下几种基中的一种或多种：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数量范围为0至(2m′+1)，其中m′是这种基团中碳原子的总数。优选地，R’，R”，R”’，R””和R””’各自独立地指代氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基时，例如，当多于一个的这些基存在时，每个R基独立地选择为R’，R”，R”’，R””和R””’。当R’和R”与相同的氮原子连接时，它们可与氮原子相结合以形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论来看，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括与氢基以外的基相键合的包含碳原子的基，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于对烷基描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基一股被称为“芳基取代基”。该取代基选自，例如：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其数目为0至芳环系统上的开放化合价的总数；优选地，其中R’，R”，R”’，R””和R””’独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基时，例如，当多于一个的这些基存在时，每个R基独立地选择为R’，R”，R”’，R””和R””’。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可选择地被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可选择地被式-A-(CH2)r-B-的取代基所取代，其中A和B独立地为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是1至4的整数。如此而形成的新环的单键中的一个可选择地用双键来代替。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可选择地被式-(CRR’)s-X-(CR”R”’)d-的取代基所取代，其中s和d独立地为0到3的整数，并且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR’-。优选地，取代基R’，R”，R”’，R””和R””’独立地选自氢或取代的或未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。
本文中所用的“环”是指取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。环包括稠环(fused ring)部分。环中的原子数通常由环中的元数(number of members)来限定。例如，“5-至7-元环”表示环绕排列中有5或6或7个原子。除非另有说明，否则该环可选择地包含杂原子。因此，术语“5-至7-元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基。另一方面，术语“5-至7-元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有一个以上“环”的环系统，其中每个“环”如以上独立定义。
如本文所用，术语“杂原子”包括除碳(C)和氢(H)之外的原子。示例包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)。
术语“离去基团(leaving group)”是指在取代反应(例如亲核取代反应)中可被另一个官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯、氯、溴和碘基；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯等；以及酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
符号“R”是表示取代基的一股缩写，所述取代基选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基。
“有效”量的药物、制剂或渗透剂是指足够量的活性剂以提供所需的局部或全身作用。“局部有效”、“药学上有效”或“治疗有效”量是指实现所期望的治疗结果所需的药物量。
“局部有效”是指当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，在施用部位局部或由于材料中的活性成分的透皮通过而产生的所期望的药理学结果的材料。
术语“药学上可接受的盐”是指包括采用相对无毒的酸或碱制备的本发明化合物的盐，这取决于本文中所描述的化合物上所构建的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐(base addition salts)可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基(如胆碱或二乙胺或氨基酸，如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸、1-赖氨酸)或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐(acid addition salts)可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的示例包括衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸一氢酸、磷酸、磷酸一氢酸、磷酸二氢酸、硫酸、硫酸一氢酸、氢碘酸或亚磷酸等的无机酸的盐，以及衍生自相对无毒的诸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的有机酸的盐。还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化成碱或酸加成盐。
优选地，通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物来再生中性形式的化合物。该化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上不同于几种盐形式。
除盐形式以外，本发明还提供了处于前体药形式的化合物。本文中所描述的化合物的前体药在生理条件下容易发生化学变化，以提供本发明的化合物。另外，前体药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物能以多种结晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单个异构体均被涵盖在本发明的范围内。本文使用的外消旋、双消旋(ambiscalemic)和消旋(scalemic)或对映体纯化合物的图示表示来自Maehr，JChem.Ed.1985，62：114-120。除非另有说明，否则实线和虚线的楔形用于表示立体中心的绝对构型。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也包括在内。
本发明化合物能以特定几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及其它混合物，例如富含对映异构或非对映异构的混合物，均属于本发明的范围。另外，不对称碳原子可以存在于诸如烷基的取代基中。所有这些异构体及其混合物都旨在被包括在本发明中。
光学活性的(R)-和(S)-异构体和d和l异构体可使用手性合成子或手性试剂进行制备，或使用常规技术来拆分。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化进行制备，其中分离所得的非对映异构体混合物并裂解辅助基，以提供纯的所期望的对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，可采用适当的光学活性酸或碱来形成非对映异构盐，然后分解非对映异构体，通过本领域已知的分级结晶或色谱方法形成，随后回收纯的对映异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用手性固定相的色谱法来可选择地与化学衍生化(例如，由胺形成氨基甲酸酯)组合来完成。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可采用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))进行放射性标记。化合物也可采用稳定同位素(如氘)进行标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在被涵盖在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的载体(carrier)”或“药学上可接受的载具(vehicle)”是指任何提供适当递送如本文所定义的活性剂的有效量，不干扰活性剂的生物活性的有效性，且对动物足够无毒性的制剂或载体介质。代表性的载体包括水、油(植物和矿物质油)、乳膏基质、乳液基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透促进剂等。它们的配方是制药领域的技术人员所熟知的。关于载体的其他信息可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)中找到，其通过引用并入本文中。
术语“药学上可接受的添加剂”是指在药物制剂领域中已知的或使用的防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料和赋形剂，并且不会过度干扰活性剂的生物活性的有效性，并且对动物足够无毒性。用于局部制剂的添加剂是本领域公知的，并且可以添加到局部组合物中，只要它们是药学上可接受的并且对上皮细胞或其功能无害。此外，它们不应导致组合物稳定性的劣化。例如，惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、芳香剂、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润肤剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其他渗透促进剂以及局部或透皮递送制剂的其它本领域已知的常规组分。
术语“赋形剂”通常是指用于配制针对所需用途而有效的药物组合物的载体、稀释剂、载具和/或添加剂。
药物或药理活性剂的术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒但足够量的药物或试剂以提供所期待的效果。在本公开的口服剂型中，组合的一种活性物质的“有效量”是当与组合中的其它活性物质组合使用时，能有效提供期望效果的活性物质的量。“有效”的量因受试者而异，这取决于个体的年龄和一股状况，特定的一种或多种活性剂，任何个别情况下的适当“有效”量可由本领域普通的技术人员通过采用常规实验来确定。
短语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指可有效治疗靶向病症(disorder)、疾病或症状(condition)的化学实体。
短语“药学上可接受的”是指在医学判断范围内适合用于人类而不会引起不期望的生物学效应(例如过度毒性、刺激、过敏反应等)的部分或化合物。
如本文所用，短语“单位”是指包含剂型的待施用的分离物体的数量。在一些实施方案中，剂型包括一个胶囊中的本发明化合物。这是一个单位。在一些实施方案中，剂型包括作为治疗有效剂量的乳膏或软膏的一部分的本发明化合物。这也是一个单位。在一些实施方案中，剂型包括被包含在一个胶囊内，或作为局部制剂(例如乳膏或软膏)的治疗有效剂量的一部分的本发明化合物和另一种活性成分。无论胶囊内部是否包含活性成分的多个分离的颗粒，这都是一个单位。在一些实施方案中，剂型包括在一个胶囊中的本发明化合物，和在第二胶囊中的活性成分。这是一种双-单位剂型，例如两个胶囊或片剂，因此这些单元被包含在单个包装中。因此，术语“单位”是指对动物施用的物体，而不是物体的内部组分。
如本文所定义的术语“前体药”是母体药物分子的衍生物，其仅在化学和/或酶促转化为其体内活性形式后发挥其药理学作用。前体药包括旨在规避与母体药物递送有关的问题的那些。这可能是由于差的物理化学性质，例如差的化学稳定性或低水溶性，并且还可能是由于差的药代动力学性质，例如低生物利用性或低半衰期。因此，前体药的某些优点可包括改善母体羧酸的化学稳定性、吸收和/或PK性质。通过最小化频率(例如，每天一次)或给药途径(例如，口服)，或如果口服给药以改善味道或气味，或如果肠胃外给药以减轻疼痛，也可以使用前体药来制备更适合动物的药物。
如本文所用，“生物介质”是指体外和体内生物学环境。示例性的体外“生物介质”包括但不限于细胞培养、组织培养、匀浆、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动物，优选人类中进行。
“抑制”和“阻断”在本文中可互换使用，是指酶(例如β-内酰胺酶或亮氨酰t-RNA合成酶或磷酸二酯酶)的部分或完全阻断。
在本发明的某些情况下，硼能够与氧、硫或氮形成额外的共价键或配价键(dativebonds)。
本发明的实施方案还涵盖多价(poly-valent)或多价(multi-valent)物质的化合物，例如，包括本发明中使用的化合物或其反应性类似物的物质，诸如二聚体、三聚体、四聚体和高级同系物。
如本文所用，“盐抗衡离子”是指当硼完全带负电荷或部分带负电荷时，与本发明化合物相缔合的带正电荷离子。盐抗衡离子的示例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(如胆碱或二乙胺或氨基酸，诸如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸、1-赖氨酸)以及钠。
包含与碳键合的硼以及三个杂原子(例如本节中所描述的三个氧)的化合物可选择地含有完全带负电荷的硼或部分带负电荷的硼。由于负电荷，带正电荷的抗衡离子可与该化合物相缔合，从而形成盐。带正电荷的抗衡离子的示例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(如胆碱或二乙胺或氨基酸，诸如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸、1-赖氨酸)以及钠。所述化合物的这些盐被隐含在这些化合物的描述中。
II.介绍
本发明提供了新的硼化合物以及用于制备这些分子的方法。本发明还提供了部分或全部通过使用本文所述化合物来治疗细菌感染、杀死和/或抑制细菌生长的方法。另一方面，本发明是本发明化合物与抗菌剂的组合。另一方面，本发明是包含药学上可接受的赋形剂以及本发明化合物的药物制剂。另一方面，本发明是包含本发明化合物、抗菌剂和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
III.a)化合物
一方面，本发明提供了本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物、或其盐或水合物或溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本文所述的化合物的盐是药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所提供的化学式中所描述的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供本文所述的化合物。
在一个示例性实施方案中，该化合物具有如下结构
Figure BDA0003033133760000131
其中X是H或F或OH；Y选自键、-O-、-S-、-NH-、取代的或未取代的亚烷基以及取代的或未取代的杂亚烷基；Z是含有至少一个内环硼的取代的或未取代的杂环系或环系。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y和Z如本文所述，并且X是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y和Z如本文所述，并且X是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y和Z如本文所述，并且X是OH。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，Y是取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，Y是未取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，Y是亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，Y是亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，Y是取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，Y是未取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，Y是1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Z如本文所述，并且Y是*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表附接Z的点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环(benzoxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环(pyridinyloxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇(benzoxaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇(benzoxazaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇(benzodiazaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环(oxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯(dihydrobenzoazaborinine)。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000151
其中R3，R3a，R4，R5，和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000152
其中R3，R3a，R4，R6和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为H且R3a为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，R4，R5，R6，R7，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，R3为未取代的C1-C3烷基，R3a为未取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为未取代的C1-C3烷基且R3a是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为甲基且R3a为甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为甲基且R3a为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为采用取代的或未取代的氨基进行取代的C1-C3烷基，并且R3a为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为-CH2NH2且R3a为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H或卤素，R5为H或卤素，且R7为H或卤素。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是卤素，R5是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为Cl，R5为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是F，R5是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为卤素，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为Cl，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为F，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是H，R5是H，且R7是Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为卤素，且R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4为H，R5为Cl，且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为F，且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H或卤素，R6为H或卤素，且R7为H或卤素。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为卤素，R6为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为Cl，R6为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为F，R6为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是卤素，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为Cl，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是F，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为卤素，R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为Cl，且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为F，且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H或氰基，R5为H或氰基，且R7为H或氰基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为氰基，R5为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是H，R5是氰基，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，且R7为氰基。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H或氰基，R6是H或氰基，并且R7是H或氰基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为氰基，R6为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是氰基，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为氰基。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自H或由氨基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自H或-CH2NH2。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为-CH2NH2，R5为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为-CH2NH2，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，且R7为-CH2NH2。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4、R6和R7各自独立地选自H或由氨基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4、R6和R7各自独立地选自H或-CH2NH2。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是-CH2NH2，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为-CH2NH2，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为-CH2NH2。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自H或C1-C3烷氧基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自H或-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为-OCH3，R5为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为-OCH3，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，且R7为-OCH3。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4、R6和R7各自独立地选自H或C1-C3烷氧基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4、R6和R7各自独立地选自H或--OCH3。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4是-OCH3，R6是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是H，R6是-OCH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4是H，R6是-OCH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4是H，R6是-OCH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4是H，R6是-OCH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为H，R3a为H，R4是H，R6是-OCH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4是H，R6是-OCH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是-OCH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4是H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4是H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7是-OCH3。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是H，R5是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是H，R5是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是H，R5是F，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是F，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是F，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是F，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是F，R5是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R5是H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是F，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为F，R6是H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4、R5和R7之一为H，并且每个剩余的R4、R5和R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4、R5和R7之一为H，并且每个剩余的R4、R5和R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4、R5和R7之一为H，并且每个剩余的R4、R5和R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7之一为H，R4、R5和R7之一为Cl并且R4、R5和R7之一为F。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4为H，R6为H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y为如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是H，并且R7为Cl。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是H，并且R7为Cl。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5是Cl，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是Cl，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6是Cl，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R5为H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y是如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为Cl，R6为H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CH3。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CH3。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为CH3，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为CH3，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R5为H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为CH3，R6为H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为H，并且R7为CN。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a和Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a和Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a和Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为H，并且R7为CN。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中该化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X为F，Z是式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R5为-OCH3，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中该化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为H，R6为-OCH3，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是H，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为F，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(II)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(II)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R5为H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中该化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为F，Z为式(III)，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为OH，Z为式(III)，R3为CH3，R3a为CH3，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Y如本文所述，X为H，Z为式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是F，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Y如本文所述，X是OH，Z是式(III)，R3为-CH2NH2，R3a为H，R4为-CH2NH2，R6为H，并且R7为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000541
其中R3，R3a，R4和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，R4，R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(IV)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(IV)，R3是H，R3a是H，R4是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(IV)，R3是H，R3a是H，R4是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(IV)，R3是H，R3a是H，R4是F或Cl或CH3，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000551
其中R3，R3a，R4和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10，和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，R5，R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(V)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(V)，R3是H，R3a是H，R5是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(V)，R3是H，R3a是H，R5是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(V)，R3是H，R3a是H，R5是F或Cl或CH3，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000552
其中R3，R3a，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，R4，R5和R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(VI)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VI)，R3是H，R3a是H，R4是H，R5是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VI)，R3是H，R3a是H，R4是H，R5是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VI)，R3是H，R3a是H，R4是H，R5是F或Cl或CH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VI)，R3是H，R3a是H，R4是F或Cl或CH3，R5是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000561
其中R3，R3a，R4，R6和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，R4，R6和R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(VII)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VII)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VII)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VII)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是F或Cl或CH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VII)，R3是H，R3a是H，R4是F或Cl或CH3，R6是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000562
其中R3，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R4，R5和R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(VIII)。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VIII)，R3是H，R4是H，R5是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，Z为式(VIII)，R3是H，R4是H，R5是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VIII)，R3是H，R4是H，R5是F或Cl或CH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(VIII)，R3是H，R4是F或Cl或CH3，R5是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000571
其中R3，R4，R6和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R4，R6和R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(IX)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(IX)，R3是H，R4是H，R6是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(IX)，R3是H，R4是H，R6是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(IX)，R3是H，R4是H，R6是F或Cl或CH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是根据式(IX)，R3是H，R4是F或Cl或CH3，R6是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000581
其中R1，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，R4，R5和R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(X)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是酯。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是酮。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-C(O)OC(CH3)3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-S(O)2R1a，其中R1a是取代的或未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-S(O)2CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-CH2CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是C3-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-C(O)R1a，其中R1a是取代的或未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-C(O)CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-C(O)OR1a，其中R1a是取代的或未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，Z是根据式(X)，并且R1是-C(O)OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，X和Y如本文所述，Z是根据式(X)，R4是H，R5是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R1，X和Y如本文所述，Z为式(X)，R4是H，R5是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，X和Y如本文所述，Z是根据式(X)，R4是H，R5是F或Cl或CH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R1，X和Y如本文所述，Z为式(X)，R4是F或Cl或CH3，R5是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000591
其中R1，R4，R6和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，R4，R6和R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(XI)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是酯。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是酮。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-C(O)OC(CH3)3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-S(O)2R1a，其中R1a是取代的或未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-S(O)2CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-CH2CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是C3-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-C(O)R1a，其中R1a是取代的或未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-C(O)CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-C(O)OR1a，其中R1a是取代的或未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R6和R7如本文所述，Z是根据式(XI)，并且R1是-C(O)OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，X和Y如本文所述，Z是根据式(XI)，R4是H，R6是H，并且R7是F。在一个示例性实施方案中，R1，X和Y如本文所述，Z是根据式(XI)，R4是H，R6是H，并且R7是Cl或CH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，X和Y如本文所述，Z是根据式(XI)，R4是H，R6是F或Cl或CH3，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，X和Y如本文所述，Z是根据式(XI)，R4是F或Cl或CH3，R6是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000601
其中R3和R3a各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(XII)或(XIII)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Y如本文所述，且所述Z是根据式(XII)或(XIII)，其中R3为H，且R3a为H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0003033133760000611
其中R1，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R1，R4，R5，R7，X和Y如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)，并且R1是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是式(XIV)，并且R1是酯。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z为式(XIV)，且R1为酮。化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)，并且R1是-C(O)OC(CH3)3。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)，且R1为-S(O)2R1a，其中R1a为取代的或未取代的C1-C6烷基。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z为式(XIV)，且R1为-S(O)2CH3。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z为式(XIV)，且R1为-CH3。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z为式(XIV)，且R1为-CH2CH3。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z为式(XIV)，且R1为C3-C6烷基。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，且所述Z为式(XIV)，且R1为-C(O)R1a，其中R1a为取代的或未取代的C1-C6烷基。化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)，并且R1是-C(O)CH3。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，且所述Z为式(XIV)，且R1为-C(O)OR1a，其中R1a为取代的或未取代的C1-C6烷基。化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)，并且R1是-C(O)OCH3。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z为式(XIV)，且R4是H，R5是H，并且R7是F。式(I)中，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)，且R4是H，R5是H，并且R7是Cl或CH3。化合物为式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z为式(XIV)，且R4是H，R5是F或Cl或CH3，并且R7是H。化合物是式(I)，X，Y，R4，R5和R7如本文所述，并且所述Z是根据式(XIV)，并且R4是F或Cl或CH3，R5是H，并且R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为-O-。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为-S-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为如本文所述，X为H，且Y为取代的亚烷基(alkylene)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为如本文所述，X为H，且Y为未取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为取代的杂亚烷基(heteroalkylene)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为未取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为如本文所述，X为H，且Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为如本文所述，X为H，且Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为未取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为如本文所述，X为H，且Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为H，且Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为-O-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为-S-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为未取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为未取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为未取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为如本文所述，X为F，且Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为F，且Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为-O-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为-S-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为未取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为未取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为未取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，该化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z如本文所述，X为OH，且Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z如本文所述，X是OH，并且Y是*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为如本文所述，X为OH，且Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼(endocyclic boron)，X为H，且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X为H，并且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为H，并且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为H，且Y为键。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为H，并且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环(benzoxaborole)，X是H，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环(pyridiny loxaborole)，X是H，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇(benzoxaborininol)，X是H，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇(benzoxazaborininol)，X是H，Y是键。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯己烯醇(benzodiazaborininol)，X是H，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环(oxaborole)，X是H，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯(dihydrobenzoazaborinine)，X是H，Y是键。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是H，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是H，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X为H，且Y为-NH-。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是H，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是H，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X为H，且Y为*-OCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为H，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为H，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X为H，且Y为*-SCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为H，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为H，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为H，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是H，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为H，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是H，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为H，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是H，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为H，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为H，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X为H，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是H，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为H，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是H，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是H，Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X是F，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X是F，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环苯并氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是F，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是F，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是F，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯戊烷，X是F，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是F，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是F，Y是键。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为F，并且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为F，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为F，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X为F，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂环戊烷，X为F，且Y为-NH-。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是F，并且Y是*-OCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为F，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为F，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为F，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是F，Y是*-SCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为F，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为F，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为F，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为F，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是F，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X是F，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X为F，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为F，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为F，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是F，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是F，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为F，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X为F，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是F，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为F，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是F，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂环戊烷，X是F，Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2或*-S(O)2CH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为OH，且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是OH，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为OH，且Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是OH，并且Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X是OH，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是OH，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是OH，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是OH，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为OH，Y为键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是OH，Y是键。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是OH，Y是键。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X为OH，且Y为-NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X为OH，且Y为-NH-。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为OH，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是OH，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为OH，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是OH，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为OH，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为OH，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X为OH，且Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是OH，Y是*-OCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为OH，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为OH，且Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是OH，并且Y是*-SCH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为OH，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为OH，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为OH，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为OH，且Y为*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是OH，Y是*-NHCH2-或*-CH2NH-。在本段中，*代表Z的附着点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，X为OH，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X是OH，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，X为OH，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，并且Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼，X是OH，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼，X为OH，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环，X为OH，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇，X是OH，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，X为OH，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，X为OH，且Y为*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环，X是OH，并且Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯，X是OH，Y是*-C(O)NH-或*-S(O)CH2-或*-S(O)2CH2-。在本段中，*代表Z的附着点。
本发明化合物可与水形成水合物，与醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)形成溶剂化物；与氨基化合物(例如氨、甲胺、乙胺等)形成加合物；与酸(例如，甲酸、乙酸等)形成加合物；与乙醇胺、喹啉、氨基酸等形成络合物(complex)。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物、或其组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其盐。在一个示例性实施方案中，盐是药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其水合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其前体药。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的水合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的前体药。
在一个示例性实施方案中，烷基是直链烷基。在另一个示例性实施方案中，烷基是支链烷基。
在一个示例性实施方案中，杂烷基是线性杂烷基。在另一个示例性实施方案中，杂烷基是支链杂烷基。
III.b)包含额外的治疗性活性剂的组合
本发明化合物还可与至少一种其他治疗性活性剂组合使用。因此，在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和至少一种其他治疗性活性剂或其盐、前体药、水合物或溶剂化物的组合。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物是本文所述的化合物或其盐。在一个示例性实施方案中，额外的治疗性活性剂是本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，额外的治疗剂包括硼原子。在一个示例性实施方案中，额外的治疗剂不含硼原子。在一个示例性实施方案中，额外的治疗剂是III a)部分中所描述的化合物。
当本发明的化合物与对相同疾病状态有活性的第二治疗剂组合使用时，每个化合物的剂量可不同于单独使用该化合物时的剂量。本领域技术人员将容易地理解适当的剂量。应当理解的是，用于治疗所需的本发明的化合物的量将随着所治疗的病症的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且最终将由主治医师或兽医来处理。
这些组合的各个组分可以同时给药或以单位剂型进行顺序给药。单位剂型可以是单一或多-单位剂型。在一个示例性实施方案中，本发明提供了单-单位剂型的组合。单-单位剂型的示例为胶囊，其中本发明的化合物和额外的治疗剂都被包含在同一胶囊内。在一个示例性实施方案中，本发明提供了双-单位剂型的组合。双-单位剂型的示例为含有本发明化合物的第一胶囊以及含有额外治疗剂的第二胶囊。因此，术语“单-单位”或“双-单位”或“多-单位”是指动物(例如，人)所摄取的物件，而不是指物件的内部组分。本领域技术人员将容易地理解已知治疗剂的适当剂量。
本文所提及的组合可方便地以药物制剂的形式使用。因此，本发明的示例性实施方案为药物制剂，其包含a)本发明的化合物；b)额外的治疗剂以及c)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂为单-单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单-单位剂型，其包括本发明化合物；抗菌剂以及药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单-单位剂型，其包括本发明化合物；抗菌剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是双-单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂是包含第一单位剂型和第二单位剂型的双-单位剂型，其中第一单位剂型包括a)本发明化合物以及b)第一药学上可接受的赋形剂；第二单位剂型包括c)额外的治疗剂以及d)第二药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是包含第一单位剂型和第二单位剂型的两单位剂型，其中第一单位剂型包括a)本发明化合物以及b)第一药学上可接受的赋形剂；第二单位剂型包括c)抗菌剂以及d)第二药学上可接受的赋形剂。
III.c)制备本发明化合物
本发明化合物可使用市售原料、已知中间体、或使用在所述以及通过引用并入本文的所公开的参考文献(例如，申请号为12/142,692的美国专利申请以及公开号为US20060234981、US20070155699和US20070293457的美国专利申请)中的合成方法进行制备。
采用以下所示的一股步骤生成示例，并通过使用本领域技术人员的知识将其应用于其它合适的化合物以获得额外的类似物。以下采用苯并氧杂硼杂戊环、苯并氧杂硼杂环己烯醇以及苯并二氮杂硼杂环己烯醇作为示例。这些步骤适用于本文所述的任一硼环系统。
一般步骤1：
以下提供了产生修饰的截短侧耳素的一股方法：
Figure BDA0003033133760000811
以下提供了将修饰的截短侧耳素连接到含有至少一个内环硼的环系统的一股方法。
Figure BDA0003033133760000821
一般步骤2：
以下提供了产生修饰的截短侧耳素的一股方法：
Figure BDA0003033133760000822
以下提供了将修饰的截短侧耳素连接到含有至少一个内环硼的环系统的一股方法。
Figure BDA0003033133760000823
一般步骤3：
以下提供了产生修饰的截短侧耳素的一股方法：
Figure BDA0003033133760000824
以下提供了将修饰的截短侧耳素连接到含有至少一个内环硼的环系统的一股方法：
Figure BDA0003033133760000831
一般步骤4：C2被OH修饰的截短侧耳素的合成
以下提供了将C2-修饰的截短侧耳素连接到含有至少一个内环硼的环系统的一股方法：
Figure BDA0003033133760000832
一般步骤5：C2被F修饰的截短侧耳素的合成
以下提供了将C2-修饰的截短侧耳素连接到含有至少一个内环硼的环系统的一股方法：
Figure BDA0003033133760000833
IV.方法
另一方面，本发明的化合物和/或本发明的组合可用于抑制细菌中的蛋白质合成。另一方面，本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对微生物(例如，细菌和虫)的效力，因此具有杀死和/或抑制它们生长的潜力。另一方面，本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对微生物(例如，细菌和虫)的效力，因此有潜力对本文所述动物的这些微生物和/或虫感染实现治疗功效。在一个示例性实施方案中，细菌是革兰氏阳性的。在另一个示例性实施方案中，细菌是与另一种生物的共生体。在另一个示例性实施方案中，细菌是与虫的共生体。在另一个示例性实施方案中，细菌是与节肢动物的共生体。
IV.a)抑制微生物生长或杀死微生物
本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对微生物(例如细菌)的效力，因此具有治疗和/或预防微生物感染、或杀死和/或抑制微生物生长的潜力。
另一方面，本发明提供了抑制细菌生长和/或杀死细菌的方法，该方法包括使细菌与本发明的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制细菌细菌的生长和/或杀死细菌。在一个示例性实施方案中，细菌与治疗有效量的本发明化合物相接触。在一个示例性实施方案中，细菌与预防有效量的本发明化合物相接触。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本发明的组合相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与本发明的化合物相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括：使所述微生物与有效量的本发明的组合相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。
另一方面，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，该方法包括向患有该感染的动物施用有效量的本发明的化合物或本发明的组合或其药学上可接受的盐，从而治疗细菌感染。在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，该方法包括向患有该感染的动物施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及有效量的抗菌剂，或其药学上可接受的盐，从而治疗细菌感染。
另一方面，本发明提供了一种预防细菌感染的方法，该方法包括向动物施用预防量的本发明的化合物或本发明的组合或其药学上可接受的盐，从而治疗细菌感染。在一个示例性实施方案中，本发明提供了预防细菌感染的方法，该方法包括向动物施用预防量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个示例性实施方案中，微生物是细菌。在一个示例性实施方案中，本文描述了化合物或组合，或其盐、前体药、水合物或溶剂化物，或其组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合，或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合，或其前体药。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合，或其盐。在另一个示例性实施方案中，本发明的化合物或组合是本文所述的化合物或组合，或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施方案中，化合物或组合的化合物由本文所列的化学式或其药学上可接受的盐进行描述。在一个示例性实施方案中，化合物是本文所述组合的一部分。在一个示例性实施方案中，化合物是本文所述药物制剂的一部分。在另一个示例性实施方案中，接触是在允许化合物进入生物体的条件下发生的。这些条件是本领域技术人员已知的，并在本文中进行描述。
另一方面，微生物在动物的内部和/或表面上。在一个示例性实施方案中，动物选自人，牲口，鹿，驯鹿，山羊，蜜蜂，猪，绵羊，马，牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔，猫，骆驼，牦牛，大象，鸵鸟，水獭，鸡，鸭，鹅，珍珠鸡，鸽子，天鹅和火鸡。在另一个示例性实施方案中，动物是人。
在一个示例性实施方案中，通过口服本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗和/或预防微生物感染，和/或杀死微生物或抑制其生长。在一个示例性实施方案中，通过静脉内施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗和/或预防微生物感染，和/或杀死微生物或抑制其生长。
在一个示例性实施方案中，微生物是细菌。在一个示例性实施方案中，感染由微生物(特别是细菌)引起的和/或与微生物(特别是细菌)相关。在一个示例性实施方案中，细菌是革兰氏阳性细菌。在另一个示例性实施方案中，革兰氏阳性细菌选自葡萄球菌属物种，链球菌属物种，芽孢杆菌属物种，分枝杆菌属物种，棒状杆菌属物种(丙酸杆菌属物种)，梭菌属物种，放线菌属物种，肠球菌属物种，链霉菌属物种，李斯特菌属物种。在另一个示例性实施方案中，革兰氏阳性细菌选自痤疮丙酸杆菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，溶血葡萄球菌，化脓性链球菌，无乳链球菌，肺炎链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，炭疽芽孢杆菌，鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌，结核分枝杆菌，白喉棒状杆菌，产气荚膜梭菌，肉毒梭菌，破伤风梭菌，艰难梭菌(Clostridium difficile)和单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)。在另一个示例性实施方案中，革兰氏阳性细菌选自金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓性链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌(Propionibacter acnes)。在一个示例性实施方案中，细菌是凝固酶阳性葡萄球菌。在一个示例性实施方案中，细菌是凝固酶阴性葡萄球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。在另一个示例性实施方案中，细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是与医疗相关的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是社区相关的(community-associated)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)。在另一个示例性实施方案中，细菌是肺炎链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是化脓性链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)。在另一个示例性实施方案中，细菌是β-溶血性链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是β-溶血性化脓性链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是β-溶血性无乳链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是A组链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是A组化脓性链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是B组链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是B组无乳链球菌。在另一个示例性实施方案中，细菌是粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。在另一个示例性实施方案中，细菌是屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
在一个示例性实施方案中，微生物是细菌，该细菌是革兰氏阴性细菌。在一个示例性实施方案中，细菌是嗜血杆菌属物种(Haemophilus species)。在一个示例性实施方案中，细菌是流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。在一个示例性实施方案中，细菌是莫拉氏菌属物种。在一个示例性实施方案中，细菌是粘膜炎莫拉氏菌。
在一个示例性实施方案中，本发明的化合物显示出对抗与虫相关的细菌的效力。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物显示出对抗生活在虫内部的细菌的效力。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物显示出对抗虫存活所必需的细菌的效力。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物显示出对抗细菌的效力，所述细菌是虫的共生体。在一个示例性实施方案中，本发明提供了杀死和/或抑制与虫相关的细菌生长的方法，该方法包括使细菌与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死和/或抑制细菌的生长。在一个示例性实施方案中，细菌属于沃巴契亚(Wolbachia)属。在一个示例性实施方案中，细菌是派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)。
IV.b)抑制虫生长或杀死虫
由于它们杀死沃巴契亚(Wolbachia)属的内共生细菌的能力，本发明的化合物显示出对某些虫的效力，因此具有杀死和/或抑制这些虫生长的潜力。因此，本发明提供了一种杀死虫的方法，包括使虫与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死虫。本发明提供了一种抑制虫生长的方法，包括使虫与有效量的本发明的化合物相接触，从而抑制虫的生长。在一个示例性实施方案中，虫是雌性的。在一个示例性实施方案中，虫是雄性的。在一个示例性实施方案中，虫是雌雄同体(hermaphrotide)。在一个示例性实施方案中，虫是卵。在一个示例性实施方案中，虫是未受精卵。在一个示例性实施方案中，虫是受精卵。在一个示例性实施方案中，虫是幼虫。在一个示例性实施方案中，虫是成熟的。在一个示例性实施方案中，虫是完全成熟的。在一个示例性实施方案中，使虫在动物体内与本发明的化合物相接触。在一个示例性实施方案中，使虫与动物体外的本发明的化合物相接触。
在一个示例性实施方案中，虫是寄生虫。在一个示例性实施方案中，虫是蛔虫(helminth)。在一个示例性实施方案中，虫是线虫。在一个示例性实施方案中，线虫是丝状虫(filarid)。在一个示例性实施方案中，线虫是丝虫目(Filarioidea)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是丝虫亚目(Onchocercinae)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是恶丝亚目(Dirofilariinae)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是丝状虫。在一个示例性实施方案中，线虫是丝状虫。在一个示例性实施方案中，线虫是吴策线虫目(Wuchereria)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是班氏吴策线虫(Wuchereriabancrofti)。在一个示例性实施方案中，线虫是布鲁格丝虫目(Brugia)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是马来丝虫(Brugia malayi)。在一个示例性实施方案中，线虫是帝纹丝虫(Brugia timori)。在一个示例性实施方案中，布鲁格丝虫目(Brugia)是微丝蚴。在一个示例性实施方案中，布鲁格丝虫是幼虫。在一个示例性实施方案中，布鲁格丝虫是成熟的。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物皮肤中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的淋巴系统中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的血液中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的肌肉中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的唾液腺中接触。
在一个示例性实施方案中，线虫是曼森线虫目(Mansonella)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫选自链尾丝虫(Mansonella streptocerca)，常现曼森氏线虫(Mansonella perstans)和奥氏曼森线虫(Mansonella ozzardi)。在一个示例性实施方案中，线虫是丝虫亚目(Onchocerca)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)。在一个示例性实施方案中，线虫是Onchocerca ochengi。
在一个示例性实施方案中，线虫是心丝虫。在一个示例性实施方案中，线虫是恶丝虫目(Dirofilaria)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)。在一个示例性实施方案中，线虫是细弱恶丝虫(Dirofilaria tenuis)或匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)。
IV.c)疾病
本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对抗微生物(例如，细菌)的效力，因此具有在本文所述的动物中实现治疗功效的潜力。本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对抗虫的效力，因此具有在本文所述的动物中实现治疗功效的潜力。
另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防疾病的方法。在一个示例性实施方案中，该方法包括施用动物治疗和/或预防有效量的本发明化合物，足以治疗和/或预防该疾病。在一个示例性实施方案中，该方法包括施用动物治疗和/或预防有效量的本发明的组合，足以治疗和/或预防该疾病。在一个示例性实施方案中，被施用该化合物的动物不需要采用本发明的化合物进行治疗。
在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于治疗或预防细菌相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于治疗革兰氏阳性细菌相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于预防革兰氏阳性细菌相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于治疗沃巴契亚(Wolbachia)相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于预防沃尔巴克氏体相关疾病。在另一个示例性实施方案中，该疾病是肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是医院获得性肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是医院相关肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是社区获得性肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。在另一个示例性实施方案中，该疾病是菌血症。在另一个示例性实施方案中，该疾病是心内膜炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是骨髓炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与葡萄球菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，该疾病选自肺炎，胃肠炎，中毒性休克综合征，社区获得性肺炎(CAP)，脑膜炎，脓毒性关节炎，尿路感染，菌血症，心内膜炎，骨髓炎，皮肤和皮肤结构感染。在一个示例性实施方案中，该疾病与链球菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病选自链球菌性咽喉炎，皮肤感染，坏死性筋膜炎，中毒性休克综合征，肺炎，中耳炎和鼻窦炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与放线菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，所述疾病是放线菌病。在一个示例性实施方案中，该疾病与诺卡氏菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是肺炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与棒状杆菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是白喉。在一个示例性实施方案中，该疾病与李斯特菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是脑膜炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与芽孢杆菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是炭疽或食物中毒。在一个示例性实施方案中，该疾病与梭菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，所述疾病选自肉毒杆菌中毒，破伤风，气性坏疽和腹泻。在一个示例性实施方案中，该疾病与分枝杆菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是结核病或麻风病。在一个示例性实施方案中，该疾病与李斯特菌属物种有关。在一个示例性实施方案中，该疾病与沃巴契亚属(Wolbachia)物种有关。在一个示例性实施方案中，该疾病与派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)有关。在一个示例性实施方案中，该疾病选自念珠菌病，曲霉菌病，球孢子菌病，隐球菌病，组织胞浆菌病，芽生菌病，副球孢子菌病，接合菌病，暗色丝孢霉病(phaeohyphomycosis)以及鼻孢子虫病。
在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于治疗虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于预防虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于治疗虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于预防虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于治疗蛔虫(helminth)相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于预防蛔虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于治疗蛔虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于预防蛔虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，疾病与虫相关。在一个示例性实施方案中，疾病由虫引起。在一个示例性实施方案中，疾病与本文所描述的虫相关。在一个示例性实施方案中，疾病与线虫相关。在一个示例性实施方案中，疾病与本文所描述的线虫相关。在一个示例性实施方案中，线虫是班氏吴策线虫(Wuchereriabancrofti)。在一个示例性实施方案中，线虫是马来丝虫(Brugia malayi)。在一个示例性实施方案中，线虫是帝纹丝虫(Brugia timori)。在一个示例性实施方案中，线虫是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。在一个示例性实施方案中，疾病选自蛲虫病、丝虫病和盘尾丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是班氏丝虫病(bancroftian filariasis)。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴结炎。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴管炎。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴水肿。在一个示例性实施方案中，疾病是皮下丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是严重的腔丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是象皮病。在一个示例性实施方案中，疾病是热带象皮病(elephantiasis tropica)。在一个示例性实施方案中，疾病是盘尾丝虫病。
在另一个示例性实施方案中，动物选自人，牲口，鹿，驯鹿，山羊，蜜蜂，猪，绵羊，马，牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔，猫，骆驼，牦牛，大象，鸵鸟，水獭，鸡，鸭，鹅，珍珠鸡，鸽子，天鹅和火鸡。在另一个示例性实施方案中，动物是人。在另一个示例性实施方案中，动物选自人，牛，山羊，猪，绵羊，马，牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔，猫，鸡和火鸡。在另一个示例性实施方案中，疾病是全身性疾病。在另一个示例性实施方案中，疾病是局部疾病。
在一个示例性实施方案中，通过口服施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。在一个示例性实施方案中，通过静脉内施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。在一个示例性实施方案中，通过肌内施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。在一个示例性实施方案中，通过局部施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。
在一个示例性实施方案中，对于本文所述的任一方法，本发明的化合物、本发明的组合、本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所述的组合、和/或本文所述的药物制剂均可以使用。
V.药物制剂
另一方面，本发明是一种药物制剂，其包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本发明的化合物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)根据本文所描述的式的化合物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述的化合物、或其盐、前体药、水合物或溶剂化物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述化合物的盐。在一个示例性实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述化合物的前体药。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述的化合物。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单-单位剂型。
关于在本发明的制剂中所使用的赋形剂的信息可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Pharmaceutical Press(2011)中找到，其通过引用并入本文中。
以下为概述示例性实施方案。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了具有根据下式的结构的化合物或其盐或水合物或溶剂化物：
Figure BDA0003033133760000921
其中X为H或F或OH；Y选自键、-O-、-S-、-NH-、取代的或未取代的亚烷基以及取代的或未取代的杂亚烷基；并且Z为含有至少一个内环硼的取代的或未取代的杂环或环系统。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Y为*-OCH2-或*-SCH2-或*-NHCH2-或*-CH2NH-或*-C(O)NH-，其中*代表与所述Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，对于化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z选自取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环、取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环、取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇、取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇、取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇、取代的或未取代的氧杂硼杂戊环以及取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯。
在一个示例性实施方案中，根据上述段落中的任一个，对于化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z为
Figure BDA0003033133760000922
其中R3，R3a，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其为(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并(propanocyclopenta)[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(acetate)。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其为(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯酯(glycinate)。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其为(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7--乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯(carbamate)。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z为
Figure BDA0003033133760000931
其中R3，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其为(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，化合物、或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z为
Figure BDA0003033133760000941
其中R1，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，化合物、或其盐或水合物或其溶剂化物，其为甲基1-羟基-7--2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基4，7，9，12四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸酯(carboxylate)。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了组合，该组合包括：之前所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种其他治疗性活性剂。
在一个示例性实施方案中，根据以上组合段落，其中其他治疗性活性剂为抗菌剂。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了药物制剂，该药物制剂包括：a)之前所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物；以及b)药学上可接受的赋形剂。
在一个示例性实施方案中，根据以上药物制剂段落，药物制剂为口服制剂或静脉注射制剂。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，根据以上段落中的任一个的化合物的盐为药学上可接受的盐。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种抑制细菌中蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与上述任一段中的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制细菌中蛋白质的合成。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种抑制细菌生长和/或杀死细菌的方法，该方法包括使细菌与上述任一段中的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制细菌的生长和/或杀死细菌。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌为革兰氏阳性的。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌为金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌属于沃巴契亚(Wolbachia)属。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌是派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种治疗有需要治疗的动物的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的上述任一段中的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物，从而治疗疾病。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落，其中疾病与革兰氏阳性细菌相关联。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中疾病是肺炎。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中疾病是盘尾丝虫病。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，动物是人。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，有一项附带条件是动物不需要采用本发明的化合物进行治疗。
通过以下示例来进一步说明本发明。示例并不旨在限定或限制本发明的范围。
示例
质子NMR被记录在Varian AS 300光谱仪上，并且化学位移被报导为自四甲基硅烷起的低磁场位移δ(ppm)。质谱则在Micromass Quattro II上进行测定。
示例1
1.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760000961
将TosCl(19.1g，0.1mol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液缓慢加入至(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-羟基乙酸(35.4g，0.1mol)、三乙胺(12.0g，0.1mol)和吡啶(1mL)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的混合物中。将混合物在10-15℃下搅拌20小时，用水(3×100mL)洗涤，然后浓缩至干燥。通过从DCM/石油醚(1∶100)中重结晶来实现纯化，以提供(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯，为白色固体(45.0g，产率90.0％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝17.8，11.2Hz，1H)，5.53(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.96(m，2H)，4.81-4.59(m，2H)，3.40(d，J＝5.6Hz，1H)，2.41(s，2H)，2.39(br.s.，1H)，2.24-1.95(m，5H)，1.75-1.41(m，4H)，1.30(s，4H)，1.27-1.18(m，4H)，1.03(s，3H)，0.99-0.92(m，2H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H)，0.50(d，J＝7.2Hz，3H).
将Tos-截短侧耳素(1.8g，3.3mmol)、苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.5g，3.3mmol)和K2CO3(0.7g，5.0mmol)在20mL的DMF中加热至50℃过夜。LCMS中的主峰为产物。加入水，用2N HCl来调节混合物的pH＜4。过滤固体，通过Pre-HPLC(柱：Luna C18 250×30mm10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.1％v/v；B-ACN]B％：35％-65％，20分钟])来纯化粗产物，以获得(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.0g，产率57.0％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)6.10(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.59(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-4.97(m，2H)，4.91(s，2H)，4.76-4.63(m，2H)，3.41(d，J＝5.6Hz，1H)，2.40(br.s.，1H)，2.26-1.99(m，4H)，1.72-1.43(m，4H)，1.38(d，J＝13.2Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.29-1.15(m，4H)，1.03(s，3H)，1.01(br.s.，1H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).
2.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760000971
向Tos-截短侧耳素(51.5g，96.7mmol，1.0eq.)在CH3CN(600.0mL)中的溶液中加入NaI(87.0g，580.1mmol，6.0eq.)。将混合物在90℃下搅拌16小时。HPLC表明反应完成。在减压条件下浓缩反应混合物，以除去CH3CN。将剩余物用H2O(500mL)稀释，并用DCM(500mL×3)萃取。在减压条件下浓缩合并的有机层，以得到剩余物。用石油醚(200mL)洗涤剩余物。获得(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-碘醋酸(40.0g，81.9mmol，84.7％产率)，为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.11(dd，J＝11.2，17.9Hz，1H)，5.52(d，J＝7.9Hz，1H)，5.13-5.01(m，2H)，4.55(d，J＝5.7Hz，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.43(t，J＝5.3Hz，1H)，2.45-2.39(m，1H)，2.25-2.00(m，4H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53-1.21(m，9H)，1.11-0.97(m，4H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.64(d，J＝7.1Hz，3H).
向2，3-二氟苯酚(300.0g，2.3mol，1.0eq.)在DCM(1.5L)中的溶液中加入MOM-Cl(278.9g，3.5mol，1.5eq.)和DIEA(597.1g，4.6mol，2.0eq.)。将混合物在0℃下搅拌2小时。TLC表明STM被耗尽。通过在0℃加入H2O(1500mL)来猝灭反应混合物，然后调节pH＝6。将合并的有机层用饱和NH4Cl(500mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。制得1，2-二氟-3-(甲氧基甲氧基)苯(400.0g，2.3mol，99.4％产率)，为黄色油状物，在不需要进一步纯化的条件下将其用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03-6.93(m，1H)，6.89-6.78(m，1H)，5.28-5.20(m，2H)，3.58-3.50(m，3H)
向1，2-二氟-3-(甲氧基甲氧基)苯(100.0g，574.3mmol，1.0eq.)在THF(1.5L)中的溶液中加入BuLi(2.5M，298.6mL，1.3eq.)。将混合物在-78℃下搅拌7小时。然后加入乙酸甲酯(85.1g，1150mmol，2.0eq.)，并将混合物再搅拌1小时。TLC表明STM被完全消耗。通过在0℃加入H2O(1000mL)来猝灭反应混合物，然后用EtOAc(800mL×3)进行萃取。将合并的有机层用盐水(brine)1000mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。3，4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(492.0g，粗品)为黄色油状物，在不需要进一步纯化的条件下将其用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.40-10.29(m，1H)，7.73-7.57(m，1H)，7.11-6.98(m，1H)，5.33(s，2H)，3.63-3.58(m，3H).
向3，4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(256.0g，1.27mol，1.0eq.)在DMF(1.5L)中的溶液中加入Cs2CO3(618.9g，1.90mol，1.5eq.)和苯基甲醇(136.9g，1.3mol，1.0eq.)。将混合物在70℃下搅拌10小时。TLC表明STM被完全消耗。通过在0℃加入H2O(1000mL)来猝灭反应混合物，然后用EtOAc(1200mL)稀释并用EtOAc(1200mL×2)进行萃取。将合并的有机层用H2O(1000mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。4-(苄氧基)-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(400.0g，粗品)，为黄色油状物，在不需要进一步纯化的条件下将其用于下一步骤。
向4-(苄氧基)-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(760.0g，2.6mol，1.0eq.)在CH3OH(600.0mL)中的溶液中加入HCl水溶液(2M，200.0mL)。将混合物在40℃下搅拌4小时。TLC表明STM被完全消耗。通过加入H2O(300mL)猝灭反应，并将混合物减压浓缩以除去CH3OH。将剩余物用DCM 500mL稀释，并用DCM 1000mL(500mL×2)进行萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)来纯化剩余物。得到4-(苄氧基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(225.0g，913.8mmol，34.9％产率)，为黑褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.97(s，1H)，10.06(s，1H)，7.34-7.52(m，6H)，6.90-6.98(m，1H)，5.28(s，2H).
向4-(苄氧基)-3-氟-2-羟基苯甲醛(117.0g，475.2mmol，1.0eq.)、吡啶(75.2g，950.3mmol，2.0eq.)和DMAP(5.8g，47.5mmol，0.1eq.)在DCM(1.5L)中的溶液中逐滴加入Tf2O(201.1g，712.8mmol，1.5eq.)。将混合物在0℃下搅拌2小时。HPLC表明STM已被完全消耗。通过加入H2O(1000mL)来猝灭反应混合物，然后用DCM(1000mL×2)进行萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至2∶1)纯化剩余物。得到3-(苄氧基)-2-氟-6-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯(150.0g，396.5mmol，83.5％产率)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.08(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.36(m，5H)，7.19-7.13(m，1H)，5.28(s，2H).
向3-(苄氧基)-2-氟-6-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯(52.0g，137.5mmol，1.00eq.)、KOAc(40.5g，412.4mmol，3.0eq.)和Pin2B2(104.7g，412.4mmol，3.0eq.)在二恶烷(1.0L)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(2.0g，2.75mmol，0.02eq.)。将混合物在70℃下搅拌16小时。HPLC表明STM已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50∶1至5∶1)来纯化剩余物。得到4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(37.0g，103.9mmol，75.6％产率)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.81(d，J＝3.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54-7.33(m，7H)，5.31(s，2H)，1.39-1.28(m，12H).
向4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷环-2-基)苯甲醛(20.0g，56.2mmol，1.00eq.)在THF(50.0mL)中的溶液中加入NaBH4(3.2g，84.2mmol，1.5eq.)。将混合物在0℃下搅拌1小时。TLC表明STM已被完全消耗。通过在0℃加入100mLH2O来猝灭反应混合物，然后调节pH＝5，除去THF，将所需的产物溶解，过滤并减压浓缩，得到剩余物。得到6-(苄氧基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(43.0g，166.6mmol，98.9％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.31-7.48(m，5H)，7.17(t，J＝7.78Hz，1H)，7.01(d，J＝8.03Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.04(s，2H)，4.89(s，1H).
向6-(苄氧基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(15.0g，58.1mmol，1.0eq.)在EtOAc(400.0mL)中的溶液中加入Pd/C(2.0g)。在H2气氛(50Psi)下将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC表明STM已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。得到7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(7.0g，41.7mmol，71.7％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.59(s，1H)，9.14(s，1H)，7.05-7.12(m，1H)，6.97-7.03(m，1H)，4.88(s，2H).MS(ESI)：mass calcd.for C7H6BFO3 168.04，m/z found 167.1[M-H]-.HPLC：92.5％(220nm)，94.4％(254nm).
向7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(5.0g，29.77mmol，1.0eq.)和碘-截短侧耳素(18.9g，38.71mmol，1.3eq.)在DMSO(60.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(9.5g，89.32mmol，3.0eq.)。在N2气氛下将混合物在35℃下搅拌14小时。HPLC表明STM已被完全消耗。通过在0℃加入H2O(200mL)来猝灭反应混合物，然后将调节pH＝7，将固体溶解，然后过滤，得到粗产物。将四批合并在一起，并通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：35％-65％，20分钟])来纯化粗产物，然后除去CH3CN，用DCM(1500mL×3)来萃取所得到的水相。将合并的有机层减压浓缩，得到产物，为浅黄色固体。将该产物溶解在DCM中，然后加入MTBE和石油醚直至出现粘性，过滤并将滤液减压浓缩，得到产物，为白色固体。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(15.0g，28.2mmol，24％产率，99.0％纯度)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(br.s.，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.11(dd，J＝11.2，17.9Hz，1H)，5.60(d，J＝7.9Hz，1H)，5.10-4.98(m，2H)，4.92(s，2H)，4.86-4.74(m，2H)，4.52(br.s.，1H)，3.41(br.s.，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.25-2.01(m，4H)，1.70-1.57(m，2H)，1.48-1.20(m，8H)，1.15-0.91(m，4H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.62(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BFO7528.27，m/z found 527.3[M-H]-.HPLC：99.0％(220nm)，100.0％(254nm).
3.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001001
将1，2-二氟-4-硝基苯(7.1g，44.6mmol)、PMBOH(6.2g，44.6mmol)和氢氧化钾(3.8g，67.0mmol)在50mL乙腈中的溶液在室温下搅拌过夜。将水加入至混合物中，过滤混合物，用水洗涤并干燥，得到2-氟-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-硝基苯(11.4g，产率92.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96-8.08(m，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.15(m，1H)，6.90-6.99(m，2H)，5.19(s，2H)，3.83(s，3H).
将2-氟-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-硝基苯(45g，162mmol)、铁粉(27g，487mmol)和氯化铵(26g，487.0mmol)在300mL乙醇和50mL水中的混合物回流搅拌2小时。将混合物过滤并用乙醇洗涤，蒸发滤液，向剩余物中加入盐水(200mL)并用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，将合并的有机层浓缩，得到3-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯胺(29.0g，产率72.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.31(m，2H)，6.93-6.87(m，2H)，6.81(t，J＝8.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝12.8，2.4Hz，1H)，6.33(ddd，J＝8.4，2.8，1.3Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.82(s，3H)，3.51(br.s.，2H).
在-15℃下将NBS(14.4g，81.0mmol)分批加入到3-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯胺(20g，81mmol)在500mL DCM中的溶液中，5分钟后，新的斑点形成，STM被消耗掉。将水加入至混合物中，采用DCM来处理水层，粗产物通过硅胶柱进行纯化，得到2-溴-5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯胺(28.0g，定量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.95(s，2H)，3.89(br.s.，2H)，3.82(s，3H).
在0℃下，采用亚硝酸钠(7.1g，103.0mmol)在水(20mL)中的溶液来处理2-溴-5-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯胺(28.0g，86.0mmol)在盐酸中的水溶液(1.0N，1400mL)。将溶液在0℃下搅拌30分钟。加入碘化钾(42.9g，258.0mmol)在水(50mL)中的溶液，将溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用硫代硫酸钠水溶液(1.0N，500mL)猝灭，分离有机相。用盐酸水溶液(1.0N，100mL)、盐水(100mL)来洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到5-溴-2-氟-4-碘苯酚(20.0g，产率50.0％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(br.s.，1H).
在0℃下，将MOMCl(7.3g，88.8mmol)加入到5-溴-2-氟-4-碘苯酚(14.0g，44.4mmol)和碳酸钾(24.0g，177.0mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。将水加入至混合物中，并用EtOAc来处理水溶液。通过快速柱层析(石油醚：EtOAc＝20∶1-10∶1)纯化粗产物，得到1-溴-4-氟-2-碘-5-(甲氧基甲氧基)苯(10.0g，产率62.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(d，J＝10.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.52(s，3H).
将1-溴-4-氟-2-碘-5-(甲氧基甲氧基)苯(9.3g，25.7mmol)在甲苯(50mL)中的溶液冷却至-40℃，然后逐滴加入i-PrMgCl(19.3mL，38.6mmol。1小时后，逐滴加入DMF(5.6g，77.0mmol)。通过加入水猝灭混合物。并分离有机相。用盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2-溴-5-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(5.6g，产率83.5％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ.10.19(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67(d，J＝10.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.54(s，3H).
将2-溴-5-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(2.6g，10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.5mmol)、Pin2B2(3.0g，12.0mmol)和KOAc(2.9g，30.0mmol)在二恶烷中的(30mL)溶液在80℃下搅拌过夜。LCMS显示主峰为TM。蒸发溶剂，并通过快速柱层析(石油醚∶EtOAc＝20∶1-10∶1)来纯化剩余物，得到5-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.4g，产率77.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.73(d，J＝11.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.54(s，3H)，1.38(s，12H).
在0℃下，将无水MeOH加入到5-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.4g，7.7mmol)和NaBH4(0.6g，15.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，TLC显示5-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛消耗掉。向混合物中加入1N HCl直至pH＝4，采用EtOAc处理水层，浓缩有机层，得到5-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(2.0g粗品)并直接使用。
将5-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(2.0g，粗品)溶解在THF(20mL)和2N HCl(20mL)中。将混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示主峰为TM。将粗产物从DCM/石油醚(～1∶10)中重结晶，得到5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(300.0mg，产率20.0％)并有257.0mg进行传送。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.75(s，1H)，9.10(s，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.18(d，J＝11.2Hz，1H)，4.85(s，2H).MS：167(M-1)-
将Tos-截短侧耳素(0.4g，0.8mmol)、5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.1g，0.8mmol)和K2CO3(0.2g，1.2mmol)在10mLDMF中的溶液在50℃加热过夜。LCMS的主峰是所需产物。加入水，用2N HCl水溶液将混合物调节至pH＜4。白色固体沉淀，并过滤混合物，通过Prep-HPLC(柱：Luna C18 250×30mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.1％v/v；B-ACN]B％：40％-65％，20分钟])来纯化粗产物，以得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(255.0mg，产率57.0％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.10(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，6.08(dd，J＝18.0，11.2Hz，1H)，5.58(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09-4.96(m，2H)，4.90(s，2H)，4.85-4.74(m，2H)，4.52(d，J＝6.0Hz，1H)，3.43-3.38(m，1H)，2.41(s，1H)，2.25-1.96(m，6H)，1.73-1.20(m，9H)，1.03(s，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.61(d，J＝6.8Hz，3H).MS：527(M-1)-
4.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001031
在-78℃下向搅拌的1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(5.0g，25mmol)在DCM(50mL)中的悬浮液中加入BBr3(12.2g，50mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌3小时至室温，然后将混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取。将有机物干燥并浓缩，得到3-溴-5-氟苯酚(4g，85％产率)，为黄色油状物。1H NMR：(CDCl3 400MHz)δ6.82-6.80(m，2H)，6.53-6.51(m，1H)，6.20-6.15(m，1H).
向搅拌的3-溴-5-氟苯酚(4.5g，23.7mmol)的悬浮液中加入Cs2CO3(15.5g，47.4mmol)和BnBr(4.5g，26mmol)在无水CH3CN(50mL)中的溶液。将所得混合物在80℃下搅拌3小时，然后将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机物干燥并浓缩，得到剩余物，将其通过硅胶层析(石油醚∶EtOAc＝100∶1至6∶1)进行纯化，得到1-(苄氧基)-3-溴-5-氟苯(4g，产率61.6％)，为白色油状物。
在-78℃下，向搅拌的1-(苄氧基)-3-溴-5-氟苯(15g，54mmol)在THF(500mL)中的悬浮液中加入LDA(64mL，0.13mol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后向溶液中加入DMF(11.7g，0.16mol)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时至室温，然后将混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取。将有机物干燥并浓缩，得到剩余物，将其通过硅胶层析(石油醚∶EtOAc＝100∶1至5∶1)进行纯化，得到4-(苄氧基)-2-溴-6-氟苯甲醛(6g，产率36.1％)，为黄色油状物。
将4-(苄氧基)-2-溴-6-氟苯甲醛(2.5g，8.0mmol)和NaBH4(0.58g，14.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液的搅拌混合物在0℃下搅拌1小时。调节混合物pH为6-7，用EtOAc萃取。将有机层干燥，并浓缩，得到(4-(苄氧基)-2-溴-6-氟苯基)甲醇(2.3g，88％)。
在0℃下，向搅拌的(4-(苄氧基)-2-溴-6-氟苯基)甲醇(2.3g，6.7mmol)和DIEA(1.7g，13.5mmol)在无水DCM(20mL)中的的悬浮液中逐滴加入MOMCl(0.68g，8.5mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机物干燥并浓缩，得到剩余物，将其通过硅胶层析(石油醚∶EtOAc＝100∶1至3∶1)纯化，得到5-(苄氧基)-1-溴-3-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(1.6g，67.6％产率)，为白色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.34(m，5H)，7.06(s，1H)，6.69-6.66(m，1H)，5.03(s，2H)，4.71(s，2H)，4.68(s，2H)，3.42(s，3H).
在N2下，向搅拌的5-(苄氧基)-1-溴-3-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(2g，5.6mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(2.2g，8.5mmol)以及KOAc(1.6g，16.8mmol)在无水二恶烷(20mL)中的悬浮液中加入Pd(dppf)Cl2(0.41g，0.56mmol)。将所得混合物在80℃，于N2下搅拌5小时，然后将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机物干燥并浓缩，得到粗2-(5-(苄氧基)-3-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.9g，84％产率)，为黄色油状物。
在60℃下，将2-(5-(苄氧基)-3-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(2g，4.9mmol)在HCl/THF(2M/L，10mL)中的搅拌的悬浮液搅拌10小时，然后将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机物干燥并浓缩，得到粗产物，将其用prep-HPLC进行纯化，得到6-(苄氧基)-4-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.5g，产率39.6％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.39-7.38(m，2H)，7.35-7.33(m，1H)，7.17(s，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.14(s，2H)，4.99(s，2H).MS(ESI)：mass calcd.for C14H12BFO3 258.09，m/z found 257.0[M-1]-.HPLC：95.1％(220nm)，83.4％(254nm).
向6-(苄氧基)-4-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.5g，1.94mmol)在丙-2-醇(10mL)中的搅拌的悬浮液中加入Pd/C(0.4g)。将所得混合物于室温，在H2下搅拌15小时，然后将混合物过滤并浓缩，得到4-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.3g，92％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.79(s，1H)，9.28(s，1H)，6.96(s，1H)，6.67-6.64(m，2H)，4.94(s，2H).MS(ESI)：mass calcd.for C7H6BFO3 168.04，m/zfound 167.1[M-1]-.HPLC：98.9％(220nm)，100％(254nm).
将4-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(150mg，0.9mmol)及Tos-截短侧耳素(570mg，1.1mmol)及K2CO3(370mg，2.7mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的混合物于50℃下搅拌3小时。然后将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其用prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：40％-70％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(63mg，13.4％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.29-9.24(br.s.，1H)，7.08(s，1H)，6.93(d，J＝11.2Hz，1H)，6.15-6.05(m，1H)，5.60-5.56(d，J＝8.8Hz，1H)，5.05-4.99(m，4H)，4.77-4.75(d，J＝8.0Hz，2H)，2.41(s，1H)，2.41-2.04(m，4H)，1.63-1.41(m，4H)，1.33-1.28(m，7H)，1.04-0.85(m，4H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.63(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BFO7 528.27，m/z found 527.2[M-1]-.HPLC：96.0％(220nm)，69.6％(254nm).
5.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5，7-二氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001051
向3，4，5-三氟苯甲酸(40.0g，227.2mmol，1.0eq.)在THF(1L)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，227.2mL，2.5eq.)。将混合物在-78℃下搅拌2.5小时，然后逐滴加入I2(144.1g，567.9mmol，2.5eq.)(在500mL THF中)，将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。TLC表明3，4，5-三氟苯甲酸已被完全消耗，形成了一个新斑点。通过加入饱和Na2S2O3 500mL来猝灭反应混合物，然后用EtOAc 1500mL(500mL×3)进行萃取。将合并的有机层用盐水600mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。制得3，4，5-三氟-2-碘苯甲酸(45.0g，149.0mmol，65.6％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90-7.77(m，1H)
向3，4，5-三氟-2-碘苯甲酸(30.0g，99.3mmol，1.0eq.)在EtOH(300.0mL)中的溶液中加入浓H2SO4(99.3mmol，1.0eq.)。将混合物在90℃下搅拌16小时。TLC表明3，4，5-三氟-2-碘苯甲酸已被完全消耗。减压浓缩反应混合物以除去EtOH。将剩余物用H2O 300mL稀释，并用DCM 600mL(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水300mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化剩余物。得到3，4，5-三氟-2-碘苯甲酸乙酯(ethyl 3，4，5-trifluoro-2-iodobenzoate)(32.0g，96.9mmol，97.6％产率)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(ddd，J＝2.0，7.5，10.0Hz，1H)，4.44(q，J＝7.4Hz，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
向3，4，5-三氟-2-碘苯甲酸乙酯(13.0g，39.4mmol，1.0eq.)和苯基甲醇(6.4g，59.1mmol，1.5eq.)在DMF(10.00mL)中的溶液中加入K2CO3(6.5g，47.3mmol，1.2eq.)。将混合物在25℃下搅拌18小时。TLC表明形成了主要的新罐(pot)，但保留了3，4，5-三氟-2-碘苯甲酸乙酯。通过加入H2O 200mL来猝灭反应混合物，然后用EtOAc 600mL(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水200mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)来纯化剩余物。得到4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酸乙酯(ethyl 4-(benzyloxy)-3，5-difluoro-2-iodobenzoate)(10.0g，23.9mmol，60.7％产率)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.48(m，1H)，7.46-7.30(m，5H)，5.27(s，2H)，4.39(q，J＝7.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H).
向4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酸乙酯(5.0g，11.9mmol，1.0eq.)、Pin2B2(24.3g，95.7mmol，8.0eq.)和AcOK(2.7g，27.5mmol，2.3eq.)在二恶烷(50.0mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(167.9mg，239.2μmol，0.02eq.)。将混合物在120℃下搅拌40小时。HPLC表明了4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酸乙酯已被完全消耗。过滤反应混合物以除去AcOK，然后过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1)来纯化剩余物。制得4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(20.0g，粗品)(混合的Pin2B2)，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.52-7.29(m，6H)，5.20(s，2H)，4.33(q，J＝7.4Hz，2H)，1.41(s，12H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H).
向4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(20.0g，4.8mmol，1.0eq.)在THF(150.0mL)中的溶液中加入NaBH4(180.9mg，4.8mmol，1.0eq.)。将混合物在25℃下搅拌5小时。TLC表明4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯已被完全消耗。通过加入H2O 100mL来猝灭反应混合物，然后调节pH＝6，除去THF，将固体溶解，过滤并减压浓缩，得到剩余物。将剩余物用石油醚洗涤，然后用石油醚悬浮，过滤，得到所需产物。制得6-(苄氧基)-5，7-二氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(1.3g，4.7mmol，98.5％产率)，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(d，J＝6.5Hz，2H)，7.41-7.33(m，3H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，5.01(s，2H).
向6-(苄氧基)-5，7-二氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(100.0mg，362.3μmol，1.0eq.)在EtOAc(50.0mL)中的溶液中加入Pd/C(200.0mg)。在H2气氛(50psi)下将混合物在25℃下搅拌4小时。TLC表明6-(苄氧基)-5，7-二氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到所需产物。得到5，7-二氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(60.0mg，322.7μmol，89.1％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.92(s，1H)，9.23(s，1H)，7.10(d，J＝10.0Hz，1H)，4.88(s，2H)
向5，7-二氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(300.0mg，1.6mmol，1.0eq.)和甲苯磺酸甲酯(pleur-tosylate)(786.3mg，1.6mmol，1.0eq.)在DMSO(12.0mL)中的溶液中加入Na2CO3(341.3mg，3.2mmol，2.0eq.)。将混合物在30℃下搅拌16小时。HPLC表明5，7-二氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇已被完全消耗。通过加入H2O 30mL猝灭反应混合物，然后调节pH＝6。沉淀固体，过滤，得到剩余物。通过prep-HPLC柱：Phenomenex luna(2)C18 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：35％-65％，20分钟]来纯化剩余物，除去CH3CN，然后冷冻干燥，得到所需产物。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5，7-二氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(308.0mg，563.8μmol，产率35.0％)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.16(d，J＝10.1Hz，1H)，6.05(dd，J＝11.5，17.6Hz，1H)，5.57(d，J＝7.9Hz，1H)，4.97(d，J＝6.6Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.89(s，2H)，4.71(d，J＝19.0Hz，2H)，3.36(d，J＝6.2Hz，1H)，2.34(br.s.，1H)，2.20-2.09(m，1H)，2.08-1.94(m，3H)，1.67-1.51(m，3H)，1.41(d，J＝17.2Hz，1H)，1.36-1.14(m，6H)，1.03-0.90(m，4H)，0.78(d，J＝7.1Hz，3H)，0.53(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.For C29H37BF2NO7 546.3，n/z found 545.2[M-H]-.HPLC：97.3％(220nm)，94.0％(254nm).
6.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001081
将氢化钠(60％在油中，190mg，4.76mmol)加入到7-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，5(3H)-二醇(330mg，1.79mmol)在5mL DMF中的溶液中。将悬浮液在50℃下搅拌2小时后，加入Tos-截短侧耳素(634mg，1.19mmol)的5mLDMF溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过prep HPLC(柱：SunFire C18 OBD 100×30mm，5μm)来纯化粗产物，用梯度水/乙腈(0.1％TFA)洗脱，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯，为白色薄片。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.04(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.53(d，J＝7.2Hz，1H)，5.02(m，2H)，4.84(s，2H)，4.79(s，2H)，4.49(d，J＝6.4Hz，1H)，3.35(m，1H)，2.35(s，1H)，2.11-1.96(m，4H)，1.61-1.17(m，10H)，0.98-0.93(m，4H)，0.74(d，J＝6.8Hz，3H)，0.58(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.For C29H38BO7Cl 544.87，m/z found543.2[M-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
7.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
8.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001091
向3，5-二溴-4-甲基苯酚(10g，38mmol)和DIPEA(14mL，76mmol)在DCM中的(150mL)溶液中加入(氯甲氧基)乙烷(5.4mL，57mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，加入水(150mL)，用DCM(150mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1作为洗脱剂，通过硅胶柱层析来纯化剩余物，得到1，3-二溴-5-(乙氧基甲氧基)-2-甲基苯(10g，产率82％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，2H)，5.16(s，2H)，3.70(q，J＝7.2Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H).
向1，3-二溴-5-(乙氧基甲氧基)-2-甲基苯(1.5g，4.66mmol)在吡啶∶DMF(1∶2)(30mL)中的溶液中加入CuCN(419mg，4.66mmol)。将反应混合物加热至140℃过夜。冷却至室温后，加入EA(150mL)和氨水(50mL)。将混合物用水(100mL×3)洗涤。除去溶剂，采用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1通过硅胶柱层析来纯化剩余物，得到3-溴-5-(乙氧基甲氧基)-2-甲基苄腈(520mg，产率41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.71(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
向3-溴-5-(乙氧基甲氧基)-2-甲基苄腈(1.72g，6.37mmol)和NBS(1.1g，6.37mmol)在CCl4(30mL)中的溶液中加入AIBN(104mg，0.637mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。除去溶剂，采用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1通过硅胶柱层析来纯化剩余物，得到3-溴-2-(溴甲基)-5-(乙氧基甲氧基)苄腈(1.2g，产率54％)，为无色油状物。无需进一步纯化，将其用于下一步骤。
向3-溴-2-(溴甲基)-5-(乙氧基甲氧基)苄腈(1.2g，3.44mmol)在DMF中的(30mL)溶液中加入NaOAc(564mg，6.88mmol)。将反应混合物加热至50℃保持1小时，然后加入EA(150mL)。将混合物用水(50mL×3)洗涤。除去溶剂，采用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1通过硅胶柱层析来纯化剩余物，得到2-溴-6-氰基-4-(乙氧基甲氧基)乙酸苄酯(950mg，产率84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.34(s，1H)，5.32(s，2H)，5.24(s，2H)，3.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.ForC13H14BrNO4 327.01，m/z found 350.0[M+Na]+.
向2-溴-6-氰基-4-(乙氧基甲氧基)乙酸苄酯(200mg，0.61mmol)、Pin2B2(310mg，1.22mmol)和KOAc(179mg，1.83mmol)在1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)2(22mg，0.03mmol)。在氩气氛下将反应混合物于80℃搅拌过夜。除去溶剂，采用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1洗脱，通过硅胶柱层析来纯化剩余物，得到2-氰基-4-(乙氧基甲氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙酸苄酯(140mg，产率61％)，为无色油状物。MS(ESI)：mass calcd.For C19H26BNO6 375.17，m/z found 398.2[M+Na]+.
将2-氰基-4-(乙氧基甲氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙酸苄酯(1g，2.67mmol)、NaOH(213mg，5.3mmol)在H2O(5mL)和THF(20mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。然后向混合物中加入HCl(6N)至pH＝3，将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(20mL)，用EA(100mL×2)萃取溶液。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Combiflash来纯化剩余物，得到6-(乙氧基甲氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-甲腈(280mg，产率45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(s，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.10(s，2H)，3.67(q，J＝6.0Hz，2H)，1.13(t，J＝6.0Hz，3H
向(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl(1，6-dihydroxy-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborol-4-yl)methylcarbamate)(75mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NCS(36mg，0.27mmol)。将反应混合物加热至50℃，保持2小时。然后通过prep-HPLC来纯化混合物，得到(7-氯-1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，产率60％)，为白色固体。MS(ESI)：mass calcd.For C13H17BClNO5 313.54，m/z found 214.1[M-99]+.
向(7-氯-1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.128mmol)、KI(4mg，0.026mmol)和K2CO3(35mg，0.255mmol)在MeCN(3mL)中的的溶液中加入TsO-Pleu(82mg，0.153mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。除去溶剂之后，通过prep-HPLC纯化剩余物，以得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(42mg，产率47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.28(t，J＝5.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.13-6.09(m，1H)，5.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-5.02(m，2H)，4.94(s，2H)，4.78(q，J＝16.8Hz，2H)，4.02(d，J＝5.2Hz，2H)，2.43(s，1H)，2.20-2.04(m，4H)，1.68-0.97(m，24H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝7.2Hz，3H).HPLC purity：100％(214nm)；MS(ESI)：mass calcd.For C35H49BClNO9 673.32，m/z found 695.8[M+Na]+.
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(42mg，0.062mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入HCl/1，4-二恶烷(4N，2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，并通过prep-HPLC来纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(22.2mg，产率62％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，7.17(s，1H)，6.16-6.13(m，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11-5.01(m，2H)，4.97(s，2H)，4.822(d，J＝4.0Hz，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，1H)，4.46-4.44(m，2H)，3.62(s，2H)，2.43(s，1H)，2.23-2.04(m，4H)，1.68-0.97(m，14H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66(d，J＝6.8Hz，3H).HPLC purity：100％(214nm)；MS(ESI)：mass calcd.For C30H41BClNO7 573.27，m/z found 573.8[M+H]+.
9.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-7-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001111
将7-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.2g，1.5mmol)、(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(0.8g，1.5mmol)和K2CO3(0.6g，4.4mmol)在5mL DMF溶液在50℃加热过夜。LCMS的主峰为所需产物。加入水，用2N HCl水溶液将混合物调节至pH＜4。沉淀出白色固体，并过滤混合物，通过prep-HPLC(柱：Luna C18 250×30mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.1％v/v；B-ACN]B％：35％-65％，20分钟])来纯化粗产物，以得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-7-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(0.4g，54.0％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.11(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09-4.98(m，2H)，4.87(s，2H)，4.72(d，J＝2.0Hz，2H)，3.41(d，J＝5.6Hz，1H)，2.36(s，1H)，2.33(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-1.95(m，4H)，1.72-1.55(m，2H)，1.54-1.36(m，2H)，1.34(s，3H)，1.31-1.15(m，3H)，1.03(s，4H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).MS：523(M-1)-.
10..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-5-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001121
将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(20.0g，129.0mmol)、PMBOH(17.8g，129mmol)和氢氧化钾(10.8g，194.0mmol)在150mL乙腈中的混合物搅拌过夜。将水加入至混合物中，过滤混合物，用水洗涤并干燥，得到1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-4-硝基苯(32.1g，产率92.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10-8.07(m，2H)，7.37-7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95-6.92(m，3H)，5.11(s，2H)，3.83(s，3H)，2.31(s，3H).
向1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-4-硝基苯(43.5g，160.0mmol)和氯化铵(25.6g，480.0mmol)在300mL乙醇和50mL水的混合物中加入铁粉(25.0g，450.0mmol)。将混合物在回流下搅拌2小时。过滤混合物，用乙醇洗涤，蒸发滤液，将粗产物加入盐水中，并用乙酸乙酯萃取三次，然后浓缩，得到4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基苯胺(31.0g，产率80.3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35-7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74-6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.50-6.48(s，1H)，4.92(s，2H)，3.82(s，3H)，2.19(s，3H).
在-15℃下，将NBS(13.0g，73.2mmol)分批加入至4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基苯胺(17.8g，73.2mmol)在500mL DCM中的溶液中，5分钟后，新的斑点形成并且STM被消耗掉。将水加入至混合物中，采用DCM来处理水层，通过硅胶柱来纯化粗产物，得到2-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基苯胺(8.0g，产率23.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.98(s，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(d，J＝0.8Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.84-3.82(m，3H)，2.15(s，3H).
在0℃下，向2-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基苯胺(12.0g，37.2mmol)在盐酸中的水溶液(1.0N，600mL)中加入亚硝酸钠(3.4g，48.4mmol)在水(10mL)中溶液。将溶液在0℃下搅拌30分钟。加入碘化钾(18.5g，111mmol)在水(20mL)中的溶液，将溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用硫代硫酸钠水溶液(1.0N，500mL)猝灭，分离有机相。用盐酸水溶液(1.0N，100mL)、盐水(100mL)来洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1-溴-2-碘-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基苯，为白色固体(8.0g，产率50.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(d，J＝0.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.95-6.90(m，2H)，4.96(s，2H)，3.84(s，3H)，2.15(s，3H).
将1-溴-2-碘-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基苯(0.5g，1.6mmol)在甲苯(20mL)中的溶液冷却至-40℃，然后逐滴加入加入i-PrMgCl(1mL，2.0mmol)溶液。一小时后，向混合物中逐滴加入DMF(0.38g，5.3mmol)。在0℃下搅拌2小时后，通过加入水来猝灭混合物。并分离有机相。用盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基苯甲醛，为白色固体(0.2g，产率58.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.20(s，1H)，7.75(s，1H)，7.77(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.84(s，3H)，2.22(s，3H).
将2-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基苯甲醛(2.5g，7.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.4mmol)、Pin2B2(2.8g，9.0mmol)和KOAc(2.2g，22.4mmol)在二恶烷(30mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。LCMS显示主峰为所需化合物。蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱层析(石油醚∶EA＝0-10∶1)进行纯化，得到4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.7g，产率58.5％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.47(s，1H)，7.83(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，6.98-6.91(m，2H)，5.13(s，2H)，3.84(s，3H)，2.29(s，3H)，1.40(s，12H).
在0℃下，将无水MeOH(5mL)加入至4-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.7g，4.3mmol)和NaBH4(0.3g，8.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。向混合物中加入1N aq.HCl直至pH＝4，用EtOAc来处理水层，浓缩有机层，得到6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.7g，产率57.0％)，并直接用于下一步骤。
将6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(1.7g，7.0mmol)溶解在EtOAc(80mL)中。在氮气下，向该溶液中加入Pd/C(0.5g)。将反应混合物抽真空，并回填氢气3次，然后在室温、50psi条件下氢化过夜。过滤并旋转蒸发后，通过重结晶(DCM/石油醚，1∶10)来纯化剩余物，得到5-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(300.0mg，31.5％产率)并递送151.0mg。δ9.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝4.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.15(s，3H).MS：163(M-1)-
将Tos-截短侧耳素(420.0mg，0.8mmol)、5-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(130.0mg，0.8mmol)和K2CO3(330.0g，2.3mmol)在20mL DMF中于50℃加热过夜。LCMS的主峰为所需产物。加入水，用2NHCl水溶液将混合物调节至pH＜4。沉淀出白色固体，并过滤混合物，通过prep-HPLC(柱：Luna C18 250×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.1％v/v；B-ACN]]B％：40％-70％，20分钟])来纯化粗产物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-5-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(78.0mg，产率19.0％)。δ8.93(br.s.，1H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，6.08(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12-4.95(m，2H)，4.87(s，2H)，4.71(s，2H)，3.40(d，J＝4.8Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.25(s，3H)，2.20-1.96(m，3H)，1.74-1.55(m，2H)，1.50-1.45(m，1H)，1.37(s，3H)，1.45-1.17(m，6H)，1.10-0.94(m，4H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.62(d，J＝6.4Hz，3H).MS：523(M-1)-
11.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-4-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001151
在0℃下，将5-甲基苯-1，3-二醇(25.0g，0.2mol)的DMF(100mL)溶液逐滴加入至POCl3(44.0g，0.3mol)在DMF(200mL)中的混合物中，于室温下将混合物搅拌1小时，然后将反应混合物倒入冰水中，固体沉淀，过滤混合物并用水洗涤三次，干燥，得到2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(21.0g，82.0％)，其被直接用于下一步骤。
在室温下，将BnBr(15.24mL，0.128mol)加入到2，4-二羟基-6-甲基苯甲醛(19.5g，0.1mol)和NaHCO3(10.8g，0.1mol)在MeCN(200mL)中的混合物中，然后将混合物在90℃下回流48小时。减压除去溶剂，将剩余物倒入冷水中，用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱层析(EtOAc/石油醚，1∶10～1∶5)进行纯化，得到4-(苄氧基)-2-羟基-6-甲基苯甲醛(23.6g，76.0％)。1H NMR(MeOD，400MHz)δ10.13(s，1H)，7.24-7.59(m，5H)，6.26-6.51(m，2H)，5.13(s，2H)，2.54(s，3H).
在0℃下，向4-(苄氧基)-2-羟基-6-甲基苯甲醛(13.6g，560.0mmol)和TEA(19.0mL)在无水DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入Tf2O(14.2mL，840.0mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后加入水，将pH调节至3-4，用DCM萃取，通过柱层析(EtOAc/石油醚，1∶10～1∶5)进行纯化，得到5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-甲基苯基三氟甲磺酸酯(15.0g，71.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.35(s，1H)，7.43-7.38(m，7H)，5.14(s，2H)，2.66(s，3H).
将5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-甲基苯基三氟甲磺酸酯(2.0g，5.3mmol)、Pin2B2(1.4g，5.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1g，0.2mmol)和KOAc(1.6g，16.0mmol)在二恶烷(20mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后将混合物于80℃下在N2气球下搅拌过夜。除去溶剂并通过硅胶层析(EtOAc/石油醚，1∶20～1∶5)来纯化剩余物，得到4-(苄氧基)-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.0g，53.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.34(s，1H)，7.32-7.47(m，5H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，2.63(s，3H)，1.43(s，12H).
向搅拌的4-(苄氧基)-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1g，2.8mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中加入NaBH4(0.2g，5.7mmol)、MeOH(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入水，将混合物用EtOAc萃取，蒸发，得到6-(苄氧基)-4-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.8g粗品)。1H NMR(MeOD，400MHz)δ7.46-7.33(m，5H)，7.14(s，1H)，6.96(s，1H)，5.10(s，2H)，4.00(s，2H)，2.25(s，3H).
向搅拌的6-(苄氧基)-4-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.8g，3.2mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中加入Pd/C(0.2g)，并将混合物在氢气气氛(50psi)下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液，用DCM/石油醚(1∶5)进行重结晶，得到所需产物，为白色固体(0.4g，78.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.16(s，1H)，8.98(s，1H)，6.91(s，1H)，6.68(s，1H)，4.83(s，2H)，2.13(s，3H).MS：163(M-1)-
将4-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.3g，1.8mmol)、(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(1.0g，1.8mmol)和K2CO3(0.8g，5.5mmol)在5mL DMF中于50℃加热过夜。LCMS的主峰为所需产物。加入水，用2N HCl将混合物调节至pH＜4，白色固体沉淀并过滤，通过prep-HPLC(柱：Luna C18 250×30mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.1％v/v；B-ACN]B％：35％-65％，20分钟])来纯化粗产物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-4-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(0.2g，22.0％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.02(d，J＝1.76Hz，1H)，6.83(d，J＝1.76Hz，1H)，6.10(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-4.96(m，2H)，4.87(s，2H)，4.75-4.60(m，2H)，2.41(br.s.，1H)，2.17(s，3H)，2.00-2.13(m，5H)，1.72-1.55(m，2H)，1.54-1.39(m，2H)，1.35(s，3H)，1.32-1.20(m，3H)，1.04(m，4H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.64(d，J＝7.2Hz，3H).MS：523(M-1)-
12..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0003033133760001171
将((1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl((1，6-dihydroxy-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborol-4-yl)methyl)carbamate)(1.6g，5.8mmol，1.0equiv)、截短侧耳素甲苯磺酸盐(3.4g，7.0mmol，1.2equiv)和K2CO3(2.4g，17.5mmol，3.0equiv)在DMSO(50.0mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下，将混合物于80℃下搅拌12小时。将混合物倒入冰水中，过滤固体，其通过prep-HPLC(柱：Luna 250×50.0mm，5μm；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：35％-65％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.3g，2.0mmol，34.8％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，7.36(s，1H)，7.06(s，1H)，6.90(s，1H)，6.13-6.06(m，1H)，5.58(d，J＝10.8Hz，1H)，5.10-4.99(m，2H)，4.93(s，2H)，4.68(q，J＝16.8Hz，2H)，4.06-4.04(m，2H)，3.42-3.41(m，2H)，2.41(s，1H)，2.18-1.05(m，27H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.4Hz，3H).
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.6g，2.5mmol，1.0equiv)在HCl/EtOAc(20.0mL)中的混合物于25℃下搅拌4小时，然后固体沉淀。过滤混合物以收集固体。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.18g，2.05mmol，81.95％产率)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.19(s，1H)，8.30(br.s.，3H)，7.26-7.17(m，2H)，6.11(dd，J＝11.2，17.9Hz，1H)，5.62(d，J＝8.8Hz，1H)，5.15-4.95(m，4H)，4.79-4.65(m，2H)，4.55(br.s.，1H)，3.93(d，J＝5.3Hz，2H)，3.43(br.s.，2H)，2.44(d，J＝7.9Hz，1H)，2.26-2.01(m，4H)，1.73-1.19(m，10H)，1.12-0.94(m，4H)，0.82(d，J＝7.1Hz，3H)，0.65(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H43BClNO7 575.3，m/z found 540.4[M+H]+.HPLC：96.1％(220nm)，91.0％(weak absorbtion at 254nm).
13..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基-十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-((二甲基氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0003033133760001181
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐(125.0mg，231.7umol，1.0eq.)在CH3CN(10.0mL)中的溶液中加入甲醛(188.1mg，2.3mmol，172.5μL，37％纯度，10.0eq.)、氰基硼氢化钠(21.8mg，347.6μmol，1.5eq.)和AcOH(1.4mg，23.2umol，1.3μL，0.1eq.)。将混合物在25℃下搅拌6小时。HPLC和LCMS表明反应完成。减压浓缩反应混合物以除去CH3CN。通过pre-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：20％-50％，12分钟])来纯化剩余物。加入两滴2N HCl(aq.)后冷冻干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-((二甲基氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐(80.0mg，141.0μmol，60.8％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.52(br.s.，1H)，7.40(s，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，6.11(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13-4.98(m，4H)，4.75(d，J＝11.2Hz，2H)，4.18(d，J＝4.8Hz，2H)，3.42(d，J＝5.6Hz，1H)，2.73(s，6H)，2.42(s，1H)，2.26-2.01(m，4H)，1.72-1.57(m，3H)，1.55-1.20(m，9H)，1.09-0.95(m，4H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.64(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C32H46BNO7 567.3，m/z found 568.5[M+H]+.HPLC：98.0％(220nm)，99.2％(254nm).
14..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-7-甲氧基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001191
向4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(40.0g，262.9mmol，1.0eq.)在DCM(500.0mL)中的溶液中加入TEA(79.8g，788.7mmol，3.0eq.)和乙酰氯(30.9g，394.4mmol，1.5eq.)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。通过在20℃下加入100mL水猝灭反应混合物，然后通过4N HCl将pH调节至5-6，然后用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-甲酰基-2-甲氧基苯基乙酸酯(53.0g，粗品)，为浅棕色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.97(s，1H)，7.61(d，J＝1.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H).
在-30℃下，向4-甲酰基-2-甲氧基苯基乙酸酯(30.0g，154.5mmol，1.0eq.)在DCM(300.0mL)中的溶液中加入发烟硝酸(154.5mmol，1.0eq.)。将混合物在20℃下搅拌15小时。通过在0℃加入100mL水猝灭反应混合物，然后用DCM 50mL稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10∶1)来纯化剩余物，得到4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯(23.0g，96.2mmol，62.2％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.91(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.41(s，3H).
向FeSO4·7H2O(145.3g，522.6mmol，5.0eq)在H2O(500.0mL)中的溶液中加入NH3·H2O(109.91g，3.14mol，120.78mL，30.00eq)，然后加入4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯(25.0g，104.5mmol，1.0eq)，然后将混合物在N2气氛下于100℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。过滤混合物，然后用温水(500mL)洗涤，通过H2SO4将滤液的pH调节至4-5，然后用EtOAc(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2∶1)来纯化剩余物，得到2-氨基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(7.0g，41.8mmol，40.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.16(s，1H)，9.73(s，1H)，9.59(s，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(br.s.，1H)，6.23(d，J＝9.0Hz，1H)，3.66(s，3H).
向2-氨基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(6.5g，38.9mmol，1.0eq)在HBr(10.0mL)中的溶液中加入H2O(100.0mL)，并将混合物冷却至0℃，在10分钟内滴加NaNO2(2.7g，38.9mmol，2.1mL，1.0eq)在H2O(100.0mL)中的冷溶液，然后向混合物中加入CuBr(11.2g，77.8mmol，2.4mL，2.0eq)，添加后，将混合物在70℃下搅拌1小时。通过在25℃下加入10mL水来猝灭反应混合物，然后用MTBE 20mL稀释，并用MTBE(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(7.0g，30.3mmol，77.9％产率)，为棕色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.06(s，1H)，10.05(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.77(s，3H).
将2-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(7.0g，30.3mmol，1.0eq)、BnBr(5.2g，30.3mmol，3.6mL，1.0eq)、K2CO3(8.4g，60.6mmol，2.0eq)和KI(502.9mg，3.0mmol，0.1eq)在DMF(100.0mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下于25℃下将混合物搅拌4小时。TLC显示反应完成。通过在0℃加入200mL水来猝灭反应混合物，然后用EtOAc 20mL稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10∶1)来纯化剩余物，得到4-(苄氧基)-2-溴-3-甲氧基苯甲醛(8.0g，24.9mmol，82.2％产率)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.11(s，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.43(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.34(m，2H)，5.30(s，2H)，3.80(s，3H).
将4-(苄氧基)-2-溴-3-甲氧基苯甲醛(800.0mg，2.5mmol，1.0eq)、Pin2B2(3.8g，14.9mmol，6.0eq)、KOAc(488.9mg，4.9mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(101.7mg，124.5μmol，0.05eq)在二恶烷(30.0mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下于70℃下将混合物搅拌18小时。过滤反应溶液并浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5∶1)纯化剩余物，得到4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1g，粗品)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.80(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.32(m，5H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.90(s，3H)，1.47(s，12H).
向4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.7g，4.6mmol，1.0eq)在THF(20.0mL)中的溶液中加入NaBH4(209.7mg，5.5mmol，1.2eq)和MeOH(500.0μL)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。将水加入混合物中，然后将pH调节至3-4，减压除去THF，固体沉淀，过滤，用水洗涤固体三次，然后用石油醚洗涤三次，得到6-(苄氧基)-7-甲氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(700.0mg，2.6mmol，56.1％产率)，为棕色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.03(s，1H)，7.46-7.29(m，5H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.88(s，2H)，3.93(s，3H)
在N2气氛下，向6-(苄氧基)-7-甲氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(700.0mg，2.6mmol，1.0eq)在EtOAc(20.0mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，1g)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。在H2(50Psi)下，将混合物于25℃下搅拌2小时。过滤反应溶液，浓缩滤液，得到7-甲氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(420.0mg，2.3mmol，90.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.97(s，1H)，8.68(s，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.90(s，3H).
将7-甲氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(150.0mg，833.5μmol，1.0eq)、截短侧耳素甲苯磺酸盐(887.9mg，1.7mmol，2.0eq)、Na2CO3(132.5mg，1.2mmol，1.5eq)、KI(69.2mg，416.7μmol，0.5eq)在DMSO(20.0mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下，将混合物于30℃搅拌24小时。向混合物中加入水(100mL)，然后将pH调节至4-5，固体沉淀，过滤，并用水洗涤三次。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：35％-75％，12分钟])来纯化固体。减压除去MeCN。将剩余物在冷冻干燥下进行干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-7-甲氧基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(200.0mg，370.1μmol，44.4％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20-8.94(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(dd，J＝11.5，17.6Hz，1H)，5.61(d，J＝8.4Hz，1H)，5.10-5.00(m，2H)，4.89(s，2H)，4.74-4.60(m，2H)，3.93(s，3H)，3.42(d，J＝6.2Hz，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.24-1.99(m，4H)，1.71-1.20(m，11H)，1.12-0.94(m，4H)，0.82(d，J＝7.1Hz，3H)，0.63(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H41BO8 540.3，m/z found 539.3[M-1]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
15..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-5-甲氧基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001221
在20℃下，将Ac2O(24.1g，236.6mmol，22.1mL，1.2eq)加入到4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.0g，197.1mmol，1.0eq)和TEA(39.9g，394.3mmol，54.6mL)在DCM(100.00mL)中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌10小时。TLC显示反应完成。通过加入水(300mL)猝灭反应，并用2N HCl调节pH＜5，用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)乙酸酯(36.0g，185.3mmol，94.0％产率)，为无色油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.95(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.35(s，3H).
向(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)乙酸酯(35.0g，180.2mmol，1.0eq)和KBr(72.2g，607.4mmol，26.2mL，3.3eq)在H2O(600.0mL)中的悬浮液中逐滴加入Br2(31.9g，200.0mmol，10.3mL，1.1eq)。将反应混合物在20℃下搅拌10小时。过滤混合物，用水洗涤并干燥。然后将剩余物加入石油醚(300mL)和DCM(30mL)中，并搅拌12小时。将混合物过滤，并用石油醚洗涤并干燥，得到(5-溴-4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)乙酸酯(35.0g，128.1mmol，71.1％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.23(s，1H)，7.52(s，1H)，7.36(s，1H)3.89(s，3H)，2.34(s，3H).
在N2气氛下，将(5-溴-4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)乙酸酯(10.0g，36.6mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(803.8mg，1.10mmol，0.03eq)、KOAc(5.3g，54.9mmol，1.5eq)和Pin2B2(27.9g，109.8mmol，3.0eq)在二恶烷(150.0mL)中的溶液于70℃下搅拌12小时。过滤混合物，并真空浓缩。通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝3/1)来纯化粗产物，得到[4-甲酰基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸酯(7.6g，23.7mmol，64.8％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.62(s，1H)3.92(s，3H)，2.33(s，3H)，1.37(s，12H).
在20℃下，将MeOH(5.00mL)加入到[4-甲酰基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸酯(7.67.6g，23.7mmol，1.0eq)和NaBH4(1.3g，35.6mmol，1.5eq)在THF(100.0mL)中的溶液中。将混合物搅拌12小时。通过加入50mL水猝灭反应，并用2N HCl水溶液调节至pH＜4。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(1-羟基-5-甲氧基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)乙酸酯(4.5g，粗品)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(s，1H)，7.16(s，1H)，4.94(s，2H)，3.79(s，3H)，2.26(s，3H).
将NaOH(1.3g，33.7mmol，1.5eq)加入到(1-羟基-5-甲氧基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)乙酸酯(5.0g，22.5mmol，1.00eq)在MeOH(15.0mL)和H2O(30.0mL)中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌3小时。HPLC显示反应完全。通过加入水(50mL)猝灭反应，并用2NHCl处理直至pH＜3。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物，将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1-羟基-5-甲氧基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(1.2g，6.67mmol，29.6％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.77(s，1H)，7.07(s，1H)，7.05(s，1H)，4.62(s，2H)，3.76(s，3H).
将K2CO3(306.8mg，2.2mmol，2.0eq)加入到1-羟基-5-甲氧基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(200.0mg，1.11mmol，1.0eq)和[(12R，13R，14R，15S，16R，19S，20R，21S)-15-羟基-12，13，19，20-四甲基-17-氧代-19-乙烯基-14-三环十四烷基]2-碘乙酸酯(542.1mg，1.11mmol，1.0eq)在DMSO(10.0mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌3小时。通过加入水(50mL)猝灭反应，并用2N HCl处理直至pH＜4。过滤白色固体，得到粗产物。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30×5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟)纯化粗产物，得到[(21R，22R，23R，24S，25R，28S，29R，30S)-24-羟基-21，22，28，29-四甲基-26-氧代-28-乙烯基-23-三环十四烷基]-2-[(1-羟基-5-甲氧基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-基)氧基]乙酸酯(86.0mg，159.1μmol，14.3％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6400MHz，)δ7.11(s，1H)，7.02(s，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.58(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝17.6，30.0Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.65(m，2H)，3.79(s，3H)，3.40(d，J＝5.6Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.19-2.02(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.35-1.29(m，8H)，1.03-1.00(m，4H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.61(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC30H41BO8 540.29，m/z found 539.1[M-H]-.HPLC：99.8％(220nm)，99.6％(254nm).
16..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氰基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001241
在-78℃下，向2-溴-4-氟-1-甲基苯(38.5g，203.7mmol，1.0eq)在THF(1.0L)中的溶液中加入LDA(2M，122.2mL，1.2eq)，将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后在-78℃下将甲酸乙酯(45.3g，611.1mmol，49.2mL，3.0eq)加入至混合物中。将混合物在-78℃下搅拌5分钟。TLC显示反应完成。在-70℃下，通过加入水(500mL)猝灭反应混合物，然后用EtOAc100mL稀释并用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化剩余物，得到2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(34.0g，156.7mmol，产率76.9％)，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.40(s，1H)，7.43(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，7.05(t，J＝9.2Hz，1H)，2.56-2.37(m，3H).
向2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(29.0g，133.6mmol，1.0eq)在MeOH(500.0mL)中的溶液中加入NaOMe(28.9g，534.5mmol，4.0eq)。将混合物在70℃下搅拌5小时。TLC显示出现新的斑点。在25℃下，通过加入水(500mL)猝灭反应混合物，然后用EtOAc 100mL稀释，并用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-溴-6-甲氧基-3-甲基苯甲醛(36.00g粗品)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.41(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.38(s，3H).
向2-溴-6-甲氧基-3-甲基苯甲醛(36.0g，157.2mmol，1.0eq)在DCM(500.0mL)中的溶液中加入BBr3(78.7g，314.3mmol，30.3mL，2.0eq)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。在25℃下，通过加入水(100mL)猝灭反应混合物，然后用DCM 200mL稀释并用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化剩余物，得到2-溴-6-羟基-3-甲基苯甲醛(27.0g，125.6mmol，79.89％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.00(s，1H)，10.43(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，2.39(s，3H).
向2-溴-6-羟基-3-甲基苯甲醛(16.0g，74.4mmol，1.0eq)在DCM(200.0mL)中的溶液中加入MOMCl(9.0g，111.6mmol，8.5mL，1.5eq)和DIEA(19.2g，148.8mmol，26.0mL，2.0eq)。将混合物在0℃下搅拌15小时。TLC显示反应完成。在25℃下，通过加入水(500mL)猝灭反应混合物，然后用DCM 200mL稀释，并用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化剩余物。得到2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯甲醛(8.0g，30.9mmol，41.5％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.42(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.50(s，3H)，2.40(s，3H).
向2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯甲醛(23.5g，90.7mmol，1.0eq)在THF中的(200.0mL)和H2O(50.0mL)溶液中加入KOAc(17.8g，181.4mmol，2.0eq)和NH2OH·HCl(9.5g，136.1mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。TLC显示反应完成。在0℃下，通过加入水(200mL)猝灭反应混合物，然后用EtOAc 50mL稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得(E)-2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯甲醛肟(25.0g，粗品)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.36(s，1H)，8.07(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.32(s，3H)，2.28(s，3H)
向(E)-2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯甲醛肟(25.0g，91.2mmol，1.0eq)在THF(300.0mL)中的溶液中加入TEA(27.7g，273.6mmol，37.9mL，3.0eq)和TFAA(38.3g，182.4mmol，25.4mL，2.0eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。在0℃下，通过加入水(100mL)猝灭反应混合物，然后用EtOAc 50mL稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用NaHCO3(100mL×1)洗涤，然后用盐水(200mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄腈(23.00g，粗品)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.36(s，1H)，8.07(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，5.21-5.09(m，2H)，3.32(s，3H)，2.28(s，3H)
向2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄腈(2.3g，9.0mmol，1.0eq)在CCl4(150.0mL)中的溶液中加入NBS(2.4g，13.5mmol，1.5eq)和BPO(217.5mg，898.0μmol，0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌15小时。TLC显示反应完成。在25℃下，通过加入水(100mL)猝灭反应混合物，然后用DCM(100mL)稀释并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-溴-3-(溴甲基)-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(3.0g，粗品)，为棕色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.58(s，2H)，3.53(s，3H).
向2-溴-3-(溴甲基)-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(3.0g，9.0mmol，1.0eq)在DMF(30.0mL)中的溶液中加入KOAc(2.6g，26.9mmol，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。TLC显示形成新的斑点。在25℃下，通过加入水(30mL)猝灭反应混合物，然后用EtOAc 10mL稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化剩余物，得到2-溴-3-氰基-4-(甲氧基甲氧基)乙酸苄酯(2.0g，6.4mmol，71.0％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.16(s，2H)，3.53(s，3H)，2.13(s，3H).
将2-溴-3-氰基-4-(甲氧基甲氧基)乙酸苄酯(1.3g，4.1mmol，1.0eq)、Pd(PPh3)2Cl2(87.2mg，124.2μmol，0.03eq)、KOAc(609.2mg，6.2mmol，1.5eq)和Pin2B2(3.2g，12.4mmol，3.0eq)在二恶烷(100.0mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下将混合物于70℃下搅拌15小时。HPLC和LCMS显示反应完成。在25℃下，通过加入水(50mL)猝灭反应混合物，然后用EtOAc 10mL稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氰基-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙酸苄酯(1.5g粗品)，为黑色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.15(s，2H)，3.79(s，3H)，3.52(s，3H)，1.42(s，12H).
向3-氰基-4-(甲氧基甲氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙酸苄酯(1.3g，3.6mmol，1.0eq)在MeOH(50.0mL)和H2O(100.0mL)中的的溶液中加入NaOH(287.9mg，7.2mmol，2.0eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。HPLC和LCMS显示反应完全。通过加入水(100mL)猝灭反应混合物，然后在25℃下将混合物的pH调节至约6，然后用EtOAc 100mL稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过prep-HPLC(柱：Luna C8 100×30×5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：15％-40％，12分钟)纯化剩余物，得到1-羟基-6-(甲氧基甲氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-甲腈(120.0mg，548.0μmol，15.2％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.07(s，2H)，3.55(s，3H).
向1-羟基-6-(甲氧基甲氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-甲腈(80.0mg，365.3μmol，1.0eq)的DCM(20.0mL)溶液中加入CF3COOH(124.95mg，1.1mmol，81.1μL，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。HPLC显示反应完成。浓缩反应物，得到1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-甲腈(80.0mg，粗品)，为黄色固体，其被直接用于下一步骤。
向1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-甲腈(90.0mg，514.4μmol，1.0eq)和[(12R，13R，14R，15S，16R，19S，20R，21S)-15-羟基-12，13，19，20-四甲基-17-氧代-19-乙烯基-14-三环十四烷基]2-碘乙酸酯(276.4mg，565.9μmol，1.1eq)在DMSO(150mL)中的溶液中加入K2CO3(106.7mg，771.6μmol，1.5eq)。将混合物在40℃下搅拌15小时。HPLC显示反应完成。通过加入冰(20g)和水(50mL)猝灭反应混合物，并将其调节至pH＝7。过滤固体，用水洗涤3次，并减压浓缩。通过prep-HPLC([水(0.1％TFA)-ACN]；B％：37％-67％，12分钟)纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氰基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(70.0mg，130.7μmol，25.4％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.56(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，6.10(dd，J＝11.2，17.7Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12-4.92(m，6H)，3.41(d，J＝6.0Hz，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.25-1.98(m，4H)，1.71-1.19(m，11H)，1.10-0.93(m，4H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd for C30H38BNO7 535.44，m/z found552.1[M+H2O-H]-.HPLC：99.13％(220nm)，100％(254nm).
17. 4-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
18..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-4-(哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001281
将3，5-二甲氧基苯胺(4.74g，30mmol)在水(50mL)中的溶液在冰-盐浴中冷却，插入热探针以监测内部温度。向该悬浮液中缓慢加入98％硫酸(8.55g，82.8mmol)。通过注射器于15分钟内缓慢加入NaNO2(2.45g，35.1mmol)在10mL水中的溶液。将深红色溶液在-5至-3℃下搅拌30分钟，然后加入25mL Et2O。通过注射器在30分钟内以保持内部温度约1-2℃的速率加入KI(15.3g，90.9mmol)在15mL水中的溶液。加完后，将反应混合物在0℃下再搅拌3小时。然后将粗品倒入分液漏斗中，用饱和Na2S2O3溶液(100mL)洗涤，并用EA(3×200mL)萃取水性洗涤液。合并有机物，依次用饱和Na2S2O3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。所得剩余物通过硅胶柱层析(洗脱剂∶PE/EA＝10∶1)进行纯化，得到1-碘-3，5-二甲氧基苯(4.00g，产率50.5％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.88(s，2H)，6.50(s，1H)，3.73(s，6H).
在0℃下，于30分钟内向搅拌的1-碘-3，5-二甲氧基苯(17.4g，66.0mmol)在DMF(112mL)中的溶液中小心地逐滴加入POCl3(27.2g，176mmol)。将得到的混合物加热至100℃保持24小时，然后倒入冰中并放置过夜。过滤沉淀物，并用水(4×500mL)洗涤，水溶液用DCM(4×300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过柱层析(洗脱液∶PE/EA＝10∶1至3∶1)纯化粗剩余物，得到2-碘-4，6-二甲氧基苯甲醛(7.00g，产率36.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.14(s，1H)，7.13(s，1H)，6.48(s，1H)，3.89(s，1H)，3.87(s，1H).
在25℃下，于N2氛围中，在15分钟内向2-碘-4，6-二甲氧基苯甲醛(7.00g，24.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴加入1M的BBr3的DCM(96mL)溶液。将橙色溶液在室温下搅拌4小时，用水(300mL)猝灭，并用DCM(3×300mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到剩余物，其通过柱层析(洗脱液∶PE/EA＝10∶1至1∶1)进行纯化，得到2，4-二羟基-6-碘苯甲醛(5.25g，产率82.9％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.49(s，1H)，9.86(s，1H)，7.02(s，1H)，6.38(s，1H)，3.89-3.85(m，1H).
将2，4-二羟基-6-碘苯甲醛(5.25g，19.1mmol)、NaHCO3(1.84g，21.8mmol)和KI(641mg，3.82mmol)在MeCN(100mL)中的搅拌混合物缓慢温热至60℃。此时，加入BnBr(3.98g，23.06mmol)并将混合物温热至80℃。回流过夜后，加入KHCO3(965mg，9.54mmol)并将混合物再搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温并通过旋转蒸发浓缩。将剩余物用10％HCl(10mL)水溶液猝灭，并用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到剩余物，其通过柱层析(洗脱液∶PE/EA＝10∶1至8∶1)进行纯化，得到4-(苄氧基)-2-羟基-6-碘苯甲醛(5.60g，产率92.8％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.22(s，1H)，9.83(s，1H)，7.46-7.34(m，5H)，7.23(s，1H)，6.64(s，1H)，5.22(s，2H).
在室温下，向4-(苄氧基)-2-羟基-6-碘苯甲醛(4.26g，11.8mmol)在二恶烷(120mL)中的溶液中依次加入Pd(PPh3)Cl2(664mg，0.994mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.60g，14.2mmol)和Na2CO3(3.79g，35.4mmol)。在110℃下搅拌过夜后，蒸发溶剂并将所得油状物用水(300mL)稀释。用EA(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到剩余物，其通过柱层析(洗脱液∶PE/EA＝6∶1)进行纯化，得到4-(5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-羟基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.51g，产率93.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.15(s，1H)，9.85(s，1H)，7.47-7.35(m，5H)，6.52(s，2H)，5.69(s，1H)，5.20(s，2H)，3.98(s，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.37(s，2H)，1.43(s，9H)，1.40(s，2H).
在0℃下和氮气氛中，向4-(5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-羟基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.69g，11.2mmol)、TEA(2.30g，22.5mmol)和DMAP(2.10g，16.9mmol)在DCM(60mL)的混合物中逐滴加入Tf2O(4.85g，16.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用冰水(50g)稀释并分离。用DCM(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层依次用水(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到剩余物，其通过柱层析(洗脱液∶PE/EA＝5∶1-3∶1)进行纯化，得到4-(5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.08g，产率59.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，7.49-7.37(m，5H)，7.25(s，1H)，7.07(s，1H)，5.68(s，1H)，5.29(s，2H)，4.02(s，2H)，3.60-3.57(m，2H)，2.46(s，2H)，1.44(s，9H).
将4-(5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.42g，6.19mmol)、双戊酰二硼(3.21g，12.4mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.03g，1.24mmol)、KOAc(2.76g，27.8mmol)在1，4-二恶烷(100mL)的混合物用N2脱气10分钟。将反应混合物在70～80℃下搅拌16小时。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1)表明反应完成。将反应混合物倒入水(400mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到剩余物，其通过prep-HPLC纯化，得到4-(5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(750mg，产率23.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，7.50-7.35(m，5H)，7.02(s，1H)，6.96(s，1H)，5.67(s，1H)，5.22(s，2H)，4.00(s，2H)，3.59-3.58(m，2H)，2.44(s，2H)，1.44(s，9H)，1.32(s，12H).
在0℃和氮气氛下，向4-(5-(苄氧基)-2-甲酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(750mg)在EtOH(25mL)中的溶液中分小份加入NaBH4(204mg，5.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在0℃下，向反应混合物中逐滴加入2N HCl/水(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将所得油状物用水(100mL)稀释。用EA(3×500mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到剩余物，其通过柱层析(洗脱液∶PE/EA＝5∶1)纯化，得到4-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(396mg，产率72.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.47-7.33(m，5H)，7.25(s，1H)，7.04(s，1H)，5.87(s，1H)，5.14(s，2H)，5.00(s，2H)，4.12(s，2H)，3.52-3.50(m，2H)，2.40(s，2H)，1.43(s，9H).
在室温和H2下，向4-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(290mg，0.689mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并减压浓缩。获得的剩余物通过prep-TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到4-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，产率65.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，9.01(s，1H)，6.95(s，1H)，6.70(s，1H)，4.94(s，1H)，4.07-4.03(m，2H)，2.83-2.74(m，2H)，2.59-2.56(m，1H)，1.67(d，J＝12.4Hz，2H)，1.42(s，9H).
将4-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.294mmol)、碘-截短侧耳素(220mg，0.441mmol)和K2CO3(103mg，0.735mmol)在DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌过夜，过滤并减压浓缩。获得的剩余物通过prep-HPLC纯化，得到4-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，产率65.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.15(s，1H)，6.85(s，1H)，6.16-6.06(m，1H)，5.59(d，J＝11.6Hz，2H)，5.10-4.98(m，4H)，4.73(s，2H)，4.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.42(s，1H)，2.78-2.42(m，4H)，2.20-1.98(m，4H)，1.78-1.25(m，22H)，1.11-0.95(m，5H)，0.78(d，J＝11.6Hz，3H)，0.66(d，J＝11.6Hz，3H).
在0℃下，向4-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(580mg，0.830mmol)在EA(15mL)中的溶液中逐滴加入2N HCl/EA(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并过滤。获得的白色固体用EA(3×50mL)洗涤并真空干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-4-(哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(470mg，94.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，2H)，6.84(d，J＝2.0Hz，2H)，6.13-6.06(m，1H)，5.59(d，J＝8.4Hz，1H)，5.10-4.98(m，4H)，4.76-4.54(m，3H)，3.44-3.41(m，1H)，3.02-2.75(m，4H)，2.41(s，1H)，2.20-2.03(m，4H)，1.86(s，4H)，1.68-1.22(m，11H)，1.03-0.97(m，5H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝1.6Hz，3H).
19..(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001321
将2-溴-4-氟苯甲醛(3g，14.7mmol)、苯甲醇(1.6g，14.7mmol)和碳酸铯(7.2g，22.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液加热至50-60℃过夜。TLC显示2-溴-4-氟苯甲醛已被消耗掉。加入水(30mL)，水层用EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，其通过快速层析(EtOAc/石油醚，1∶10)进行纯化，得到4-(苄氧基)-2-溴苯甲醛(2.3g，产率80.9％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.23(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.30(m，5H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.14(s，2H).
在-5℃下，将甲基溴化镁溶液(4.7mL，15.7mmol，3M在THF中)加入到冷却的4-(苄氧基)-2-溴苯甲醛(2.4g，8.2mmol)的THF(50mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(50mL)，水层用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，其通过快速层析(EtOAc/石油醚，1∶5)进行纯化，得到1-(4-(苄氧基)-2-溴苯基)乙醇(1.8g，产率72.1％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.31(m，5H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，5.21(q，J＝6.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).
将1-(4-(苄氧基)-2-溴苯基)乙醇(1.8g，5.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g)、乙酸钾(1.7g，17.5mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧硼戊环)(2.2g，8.8mmol)在二恶烷(15mL)中的混合物用氮气鼓泡保持10分钟，然后在氮气氛中于80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液。通过快速层析(EtOAc/石油醚，1∶20～1∶2)来纯化剩余物，得到6-(苄氧基)-3-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.5g，产率30％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.05(s，1H)，7.48-7.29(m，7H)，7.01-6.94(m，1H)，5.16-5.12(m，3H)，1.36(d，J＝8.4Hz，3H).
将6-(苄氧基)-3-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.8g，3.1mmol)溶解在EtOAc(80mL)中。在氮气下向该溶液加入Pd/C(0.4g)。将反应混合物抽真空，并回填氢气3次，然后在室温及50psi下氢化4小时。经过滤和旋转蒸发后，通过Pre-HPLC纯化剩余物，得到3-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.2g，38％产率)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.28(s，1H)，8.95(br.s.，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.10(q，J＝6.4Hz，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C8H9BO3 164.1，m/z found 163.1[M-1]-.HPLC：99.8％(220nm)，100％(254nm).
将Tos-截短侧耳素(0.32g，0.6mmol)、3-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.1g，0.6mmol)和K2CO3(0.25g，1.8mmol)在20mL DMF中的混合物于50℃加热过夜。LCMS的主峰为所需产物。加入水(50mL)并用2N HCl水溶液将混合物调节至pH＝4。白色固体沉淀，并过滤混合物，通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.1％v/v；B-ACN]B％：40％-70％，20分钟])来纯化粗产物，得到所需的(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(171mg，产率53％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.00(s，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.09(dd，J＝17.6，11.4Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15-4.98(m，3H)，4.72-4.62(m，2H)，4.51(d，J＝6.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.40(s，1H)，2.26-1.98(m，4H)，1.67-1.26(m，14H)，1.07-1.01(m，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H41BO7 524.3，m/z found523.2[M-1]-.HPLC：93.3％(220nm)，100％(254nm).
20.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001341
在室温下，将1-(2-溴-4-羟基苯基)乙酮(3.5g，16.3mmol)、苄基溴(3.3g，16.3mmol)和碳酸钾(3.5g，24.4mmol)在DMF(15mL)中的溶液搅拌过夜。加入水(50mL)，水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速层析纯化粗产物，得到1-(4-(苄氧基)-2-溴苯基)乙酮(4.3g，产率86％)。1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)δ7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.34(m，5H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，2.63(s，3H).
在-5℃下，将甲基溴化镁溶液(5mL，15mmol，3M在THF中)加入到冷却的1-(4-(苄氧基)-2-溴苯基)乙酮(2.3g，7.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(50mL)，水层用EtOAc(50mL)萃取两次，通过快速层析纯化粗产物，得到2-(4-(苄氧基)-2-溴苯基)丙-2-醇(2g，83％产率)。1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43-7.32(m，5H)，7.25(d，J＝2.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.05(s，1H)，1.73(s，6H).
将2-(4-(苄氧基)-2-溴苯基)丙-2-醇(1.5g，4.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.17g)、乙酸钾(1.46g，14.9mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.8g，7.0mmol)在二恶烷(15mL)中的溶液用氮气鼓泡保持10分钟，然后在氮气气氛中于80℃搅拌过夜。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液。通过快速层析纯化剩余物，得到6-(苄氧基)-3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.3g，产率24％)。
将6-(苄氧基)-3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.5g，1.8mmol)溶解在EtOAc(80ml)中。在氮气下向溶液中加入Pd/C(0.2g)。将反应混合物抽真空，并回填氢气3次，然后在室温、50psi下氢化4小时。经过滤和旋转蒸发后，通过Pre-HPLC纯化剩余物，得到3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(0.2g，60％产率)。1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，1H)，8.88(br.s.，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，1.38(s，6H).MS(ESI)：mass calcd.forC9H11BO3 178.1，m/z found 177.1[M-1]-.HPLC：99.2％(220nm)，93.2％(254nm).
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(0.12g，0.23mmol)、3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(40mg，0.23mmol)和K2CO3(将0.1g，0.68mmol)在10mL DMF中的溶液于50℃加热过夜。LCMS的主峰为所需产物。加入水，用2NHCl水溶液将混合物调节至pH＜4。白色固体沉淀，并过滤混合物，通过prep-HPLC(柱：LunaC18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：30％-70％，20分钟])纯化粗产物，得到所需的(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(66mg，产率54％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.92(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.59(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08-4.95(m，2H)，4.75-4.61(m，2H)，4.51(d，J＝6.0Hz，1H)，3.45-3.38(m，1H)，2.40(s，1H)，2.25-1.98(m，5H)，1.73-1.55(m，3H)，1.52-1.15(m，12H)，1.08-0.98(m，4H)，0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H43BO73 538.3，m/z found 537.2[M-1]-.HPLC：99.3％(220nm)，100％(254nm).
21.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0003033133760001351
在25℃下，将硝基甲烷(2.7g，44.36mmol)加入到4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(10.0g，29.6mmol)和NaOH(1.2g，31.1mmol)在H2O(50.0mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示所需的主要成分，将水(50mL)加入混合物中，并用2N HCl中和。将混合物用EtOAc(50mL×3)处理，并通过快速硅胶层析进行纯化，得到6-(苄氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(4.2g，粗品)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.23(dd，J＝11.4，17.6Hz，1H)，5.71(d，J＝7.8Hz，1H)，5.30-5.14(m，2H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.08(d，J＝13.2Hz，1H).
将6-(苄氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(4.2g，14.0mmol)和Fe(3.9g，70.2mmol)在HCl(10.0mL)和MeOH(50.0mL)中加热回流3小时。将混合物冷却至25℃，向混合物中加入水(50mL)，过滤并干燥，得到3-(氨基甲基)-6-(苄氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(2.0g，产率52.9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.14(br.s.，3H)，7.50-7.37(m，6H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.28(d，J＝7.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.46(d，J＝14.2Hz，1H)，2.79-2.69(m，1H).
将3-(氨基甲基)-6-(苄氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(2.0g，7.4mmol)、TEA(2.3g，22.3mmol)和Boc2O(2.4g，11.2mmol)在DCM(30.0mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。蒸发溶剂。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到((6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg，21.9％产率)。
在N2下，向((6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)在EtOAc(100.0mL)中的溶液中加入Pd/C(500.0mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将混合物在H2(40psi)下于25℃搅拌2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到((1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(620.0mg，57.4％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.34(s，1H)，9.07(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.91(br.s.，1H)，6.85(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，5.00(dd，J＝4.4，7.1Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.8，14.3Hz，2H)，1.38-1.34(s，9H.).
将((1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250.0mg，895.7μmol)、截短侧耳素甲苯磺酸盐(477.2mg，895.7μmol)和K2CO3(371.4mg，2.7mmol)在CH3CN(10.0mL)中的溶液在70℃下搅拌12小时。向混合物中加入水(10mL)并过滤，得到产物(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(205.0mg，35.8％产率)，为黄色固体，其通过pre-HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28(br.s.，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.48(dd，J＝11.0，16.8Hz，1H)，5.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38-5.19(m，3H)，4.86(br.s.，1H)，4.61-4.55(m，2H)，3.37(d，J＝6.2Hz，1H)，2.43-2.05(m，7H)，1.93-1.09(m，20H)，0.97-0.72(m，10H).
在25℃下，于2小时内将HCl/EtOAc(4M，4.0mL)加入到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(200.0mg，312.7μmol)在DCM(50.0mL)中的溶液中。浓缩溶剂并过滤，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(96.0mg，52.8％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.47(br.s.，1H)，8.13(br.s.，3H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(td，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.10(dd，J＝11.2，17.9Hz，1H)，5.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(dd，J＝2.6，9.3Hz，1H)，5.12-4.96(m，2H)，4.80-4.64(m，2H)，4.62-4.48(m，1H)，3.42(d，J＝5.7Hz，2H)，2.78-2.63(m，1H)，2.42(br.s.，1H)，2.26-2.00(m，4H)，1.73-1.18(m，7H)，1.05(s，2H)，0.89-0.78(m，5H)，0.63(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H42BNO7539.31，m/z found 540.1[M+H]+.HPLC：99.2％(220nm)，100.0％(254nm).
22.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(乙酰氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001371
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐(30.0mg，52.1μmol，1.0eq)和Et3N(15.8mg，156.3μmol，3.0eq)的DCM(10mL)溶液中加入乙酰氯(4.1mg，52.1μmol，1.0eq)。将混合物在25℃下搅拌6小时。HPLC表明反应物已被完全消耗。在0℃下，通过加入30mL水使反应混合物猝灭，然后用DCM 90mL(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水150mL(50mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(乙酰氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(30.0mg，51.6μmol，99.0％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.18(s，1H)，8.10(brs，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.03(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.59(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03-5.11(m，2H)，5.00(d，J＝10.8Hz，1H)，4.64-4.77(m，2H)，4.55(d，J＝5.6Hz，1H)，3.51(d，J＝13.6Hz，1H)，3.41(brs，1H)，2.96-3.11(m，1H)，2.42(s，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.00-2.12(m，4H)，1.81(s，3H)，1.57-1.72(m，2H)，1.34(s，3H)，1.22-1.28(m，3H)，1.04-0.92(m，4H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C32H44BNO8 581.5，m/z found 582.3[M+H]+.HPLC：96.0％(220nm)，92.8％(254nm).
23.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-(甲基磺酰胺基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001381
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐(30.0mg，52.1μmol，1.0eq)和TEA(15.8mg，156.3μmol，3.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入MsCl(6.0mg，52.1μmol，1.0eq)。将混合物在15℃下搅拌4小时。HPLC表明(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐已被完全消耗。在0℃下，通过加入20mLH2O猝灭反应混合物，然后调节PH＝5(HCl水溶液，2m)并用DCM60mL(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水30mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 150×25mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：33％-53％，12分钟])来纯化剩余物。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-(甲基磺酰氨基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(10.00mg，16.2μmol，31.1％产率)为浅紫色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.05(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.10(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13-5.10(m，1H)，5.04-5.09(m，1H)，5.00(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78-4.64(m，2H)，3.04(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.41(brs，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.12-2.02(m，3H)，1.70-1.30(m，13H)，1.07-0.96(m，4H)，0.82(d，J＝7.2Hz，3H)，0.64(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H44BNO9S 617.6，m/z found 635.3[M+NH3+H]+.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
24. 2-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯
25. 2-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸
Figure BDA0003033133760001391
将4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛(42.0g，184.0mmol，1.0eq)、吡啶(36.4g，460.0mmol，2.5eq)和DMAP(449.6mg，3.7mmol，0.02eq)在DCM(1.0L)中的溶液中加入Tf2O(77.9g，276.0mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC表明4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛已被完全消耗。在25℃下，通过加入H2O 500mL来猝灭反应混合物，然后用0.5M HCl(aq，500mL)和盐水500mL洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10∶1)纯化剩余物。得到5-(苄氧基)-2-甲酰基苯基三氟甲磺酸盐(50.0g，138.8mmol，75.4％产率)，为无色油状物。
向5-(苄氧基)-2-甲酰基苯基三氟甲磺酸盐(80.0g，222.0mmol，1.0eq)在二恶烷(200.0mL)中的溶液中加入KOAc(65.4g，666.1mmol，3.0eq)、Pd(dppf)Cl2(3.2g，4.4mmol，0.02eq)和Pin2B2(62.0g，244.2mmol，3.0eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。TLC表明5-(苄氧基)-2-甲酰基苯基三氟甲磺酸盐已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5∶1)纯化剩余物。得到4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(56.0g，165.6mmol，74.6％产率)，为白色固体。
向锌粉(26.1g，399.9mmol，1.0eq)在THF(2.0L)中的溶液中加入TMSCl(4.0g，37.3mmol，0.1eq)，将混合物在15℃下搅拌0.5小时，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(78.0g，399.9mmol，1.0eq)。将混合物在15℃下再搅拌15小时。得到(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(104.1g，399.7mmol，99.9％产率)的THF(0.2M)溶液。向4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.0g，5.9mmol，1.0eq)的THF(20.0mL)溶液中加入溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌(0.2M，206.85mL，7.00eq)。将混合物在15℃下搅拌4小时。HPLC表明4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛已被完全消耗，并形成新的峰，LCMS表明其为所需产物。在0℃下，通过加入200mL H2O猝灭反应混合物，然后用EtOAc 1200mL(400mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水200mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。粗产物2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯(2.0g，5.6mmol，95.5％产率)无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z＝399.1[M-55]-
向2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯(500.0mg，1.4mmol，1.0eq)在EtOAC(50.0mL)中的溶液中加入Pd/C(500.0mg)，然后将混合物在H2气氛(压力40psi)中于15℃搅拌3小时。HPLC表明2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯已被完全消耗，形成新的峰。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。粗产物2-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯(350.0mg，1.3mmol，94.0％产率)无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z＝209.1[M-55]-
向2-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯(359.1mg，1.3mmol，1.0eq.)和(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(724.4mg，1.3mmol，1.0eq.)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入K2CO3(563.9mg，4.1mmol，3.0eq.)和KI(22.6mg，136.0μmol，0.1eq.)。将混合物在50℃下搅拌15小时。HPLC表明2-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯已被完全消耗，形成新的峰。在0℃下，通过加入H2O 20mL猝灭反应混合物，然后调节至pH＝7，将固体溶解，过滤(滤饼)，得剩余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：45％-75％，20分钟])纯化剩余物。得到2-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯(320.0mg，506.5μmol，37.2％产率，100.0％纯度)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ9.14(s，1H)，7.16(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.10(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.04-5.10(m，1H)，5.36(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，5.00(d，J＝11.2Hz，1H)，4.64-4.77(m，2H)，4.52(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，1H)，3.38-3.46(m，1H)，2.87(dd，J＝15.2，3.2Hz，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.34(dd，J＝15.2，8.0Hz，1H)，2.13-2.25(m，1H)，2.01-2.12(m，4H)，1.58-1.70(m，2H)，1.35-1.39(m，7H)，1.32-1.34(m，4H)，1.29(d，J＝15.2Hz，3H)，0.93-1.12(m，5H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.63(d，J＝6.4Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.for C35H49BO9624.57，m/z found 563.4[M-H]-.HPLC：100.0％(220nm)，87.5％(254nm).
向2-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯(100.0mg，160.1μmol，1.0eq.)在DCM(15.0mL)中的溶液中加入CF3COOH(182.5mg，1.6mmol，10.0eq.)。将混合物在15℃下搅拌48小时。HPLC表明2-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯已被完全消耗。在0℃下，通过加入H2O 40mL猝灭反应混合物，然后用DCM 20mL稀释并用DCM 60mL(30mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O40mL(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Luna C8 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：35％-65％，12分钟])纯化剩余物。得到2-(1-羟基-6-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸(51.0mg，89.7μmol，产率56.0％，纯度100.0％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.10(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.38(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，5.11-4.97(m，2H)，4.79-4.62(m，2H)，2.89(dd，J＝3.6，15.6Hz，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.27(dd，J＝8.8，15.6Hz，1H)，2.2-2.13(m，1H)，2.12-2.02(m，3H)，1.72-1.57(m，2H)，1.52-1.43(m，1H)，1.42-1.20(m，8H)，1.04(s，3H)，1.02-0.95(m，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.63(d，J＝6.4Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.for C31H41BO9568.46，m/z found 567.3[M-H]-.HPLC：100.0％(220nm)，87.5％(254nm).
26.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001421
向2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯(700.0mg，1.9mmol，1.0eq.)在CH3OH(50.0mL)中的溶液中加入H2SO4(58.1mg，592.8μmol，0.3eq.)。将混合物在50℃下搅拌28小时。HPLC和LCMS表明2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸叔丁酯已被消耗，并形成主峰，LCMS表明其是所需的产品。通过加入饱和NaHCO3(水溶液，30mL)猝灭反应混合物，并除去过量的MeOH，然后用EtOAc 90mL(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水40mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3∶1)纯化剩余物。得到2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸甲酯(500.0mg，1.6mmol，80.9％产率)，为无色油状。MS：m/z＝311.1[M-1]-
向2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸甲酯(500.0mg，1.6mmol，1.0eq.)在EtOAc(50.0mL)中的溶液中加入Pc/C(200.0mg)。在H2(50psi)气氛中，将混合物在25℃下搅拌3小时。HPLC表明2-(6-(苄氧基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸甲酯已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。粗产物2-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸甲酯(200.0mg，淡黄色油状物，630.6μmol，39.4％产率，70％纯度)无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z＝221.1[M-1]-
向2-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸甲酯(108.0mg，340.5μmol，1.0eq.)和(20R，21R，22S，23R，26S，27R)-22-羟基-19，20，26，27-四甲基-24-氧代-26-乙烯基-21-三环十四烷基]2-(对甲苯基-磺基氧基)乙酸酯(181.4mg，340.5μmol，1.0eq.)在DMF(8.0mL)中的溶液中加入K2CO3(141.2mg，1.0mmol，3.0eq.)和KI(5.6mg，34.0μmol，0.1eq.)。将混合物在50℃下搅拌14小时。HPLC表明2-(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)乙酸甲酯已被完全消耗。在0℃下，通过加入H2O50mL猝灭反应混合物，然后调节pH＝7(HCl水溶液，2M)，将浅黄色固体溶解，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：40％-70％，12分钟])来纯化剩余物。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(95.8mg，162.8μmol，47.8％产率，99.0％纯度)，为浅黄色固体(与ET3173-148-P1组合)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.06(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.58(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，5.08-4.95(m，2H)，4.75-4.62(m，2H)，3.61(s，3H)，3.38(d，J＝5.6Hz，1H)，2.99(dd，J＝4.0，15.6Hz，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.11-1.96(m，3H)，1.69-1.53(m，2H)，1.49-1.41(m，1H)，1.39-1.29(m，6H)，1.29-1.19(m，4H)，1.06-0.93(m，4H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)，0.62(d，J＝6.4Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.forC35H49BO9 582.30，m/z found 581.3[M-H]-.HPLC：99.0％(220nm)，88.8％(254nm).
27.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-((二甲基氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001441
向4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(10.0g，29.5mmol，1.0eq.)在MeOH(50.0mL)和H2O(50.0mL)中的溶液中加入NaOH(2.3g，59.1mmol，2.0eq.)和硝基甲烷(5.4g，88.7mmol，3.0eq.)。将混合物在15℃下搅拌12小时。HPLC表明4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛已被完全消耗，LCMS表明其为所需产物。在0℃下，通过加入H2O 30mL猝灭反应混合物，然后在0℃下调节pH＝5(HCl水溶液，2M)。在减压条件下，除去混合物中的MeOH，然后用EtOAC 300mL(100mL×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。粗产物6-(苄氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(9.3g，黑棕色油状物，粗品，HPLC表明主要是所需产物)无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z＝298.1[M-1]-.
向6-(苄氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(10.0g，33.4mmol，1.0eq.)在AcOH(100.0mL)中的溶液中加入Zn(4.3g，66.8mmol，2.0eq.)。将混合物在15℃下搅拌26小时。HPLC表明6-(苄氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇已被完全消耗，并形成新的峰。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。将粗产物3-(氨基甲基)-6-(苄氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(15.0g，黑褐色油状物，粗产物)无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z＝268.2[M+1]+.
向3-(氨基甲基)-6-(苄氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(4.0g，7.8mmol，1.0eq.)在CH3CN(80.0mL)中的溶液中加入NaBH3CN(734.8mg，11.6mmol，1.5eq.)和HCHO(780.7mg，30％在H2O中，7.8mmol，1.0eq.)。将混合物在15℃下搅拌14小时。HPLC表明3-(氨基甲基)-6-(苄氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇已被完全消耗。减压浓缩反应混合物，以除去CH3CN。将剩余物溶于水中，并追踪CH3CN。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：15％-45％，20分钟])纯化剩余物。得到6-(苄氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(900.0mg，3.0mmol，38.8％产率)，为黑褐色油状物。MS：m/z＝298.2[M+1]+.
向6-(苄氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(500.0mg，1.6mmol，1.0eq.)在EtOAc(50.0mL)中的溶液中加入Pd/C(500.0mg)。在H2气氛(50psi)中将混合物在15℃下搅拌18小时。HPLC表明6-(苄氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。得到3-((二甲基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(350.0mg，粗品)，为黑褐色油状物。MS：m/z＝208.2[M+1]+.
向3-((二甲基氨基)甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(110.0mg，531.3μmol，1.0eq)和[(19R，20R，21R，22S，23R，26S，27R，28S)-22-羟基-19，20，26，27-四甲基-24-氧代-26-乙烯基-21-三环十四烷基]2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯(283.0mg，531.3μmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中加入K2CO3(220.3mg，1.5mmol，3.0eq)和KI(8.8mg，53.1μmol，0.1eq)。将混合物在50℃下搅拌36小时。HPLC表明[(19R，20R，21R，22S，23R，26S，27R，28S)-22-羟基-19，20，26，27-四甲基-24-氧代-26-乙烯基-21-三环十四烷基]2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯已被完全消耗，形成一个新的峰。通过调节pH＝7(2M HCl水溶液)猝灭反应混合物，过滤，得到剩余物(可溶于DMF中)。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：28％-58％，12分钟])纯化剩余物。减压浓缩除去CH3CN，然后滴加两滴HCl(2M)水溶液，冷冻干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-((二甲基氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(11.0mg，18.9μmol，3.5％产率，99.0％纯度)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.07(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.62-5.44(m，2H)，5.10-4.93(m，2H)，4.77-4.64(m，2H)，3.69(d，J＝12.0Hz，1H)，3.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.91(s，3H)，2.85(s，3H)，2.66(d，J＝6.2Hz，2H)，2.38-2.28(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.11-1.97(m，4H)，1.68-1.53(m，2H)，1.40-1.18(m，7H)，1.07-0.95(m，4H)，0.79(d，J＝7.2Hz，3H)，0.60(d，J＝7.2Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.for C32H47BClNO7 567.34，m/z found 568.4[M+H]+.HPLC：99.0％(220nm)，88.8％(254nm).
28.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001461
在25℃下，将NaOH(842.4mg，21.1mmol，1.5eq.)加入到4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-酮)苯甲醛(5.0g，14.0mmol，1.0eq.)和硝基甲烷(2.6g，42.1mmol，3.0eq.)在H2O(25mL)和MeOH(15mL)中的溶液中，将混合物搅拌12小时，TLC显示所需的主要成分，向混合物中加入水，并调节pH＜4，将水层用EtOAc处理，通过快速层析(PE/EA＝50/1，10/1)纯化粗产物，得到6-(苄氧基)-7-氟-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(3.4g，10.7mmol，产率76.37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.57(brs，1H)，7.49-7.31(m，6H)，7.30-7.26(m，1H)，5.73(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.29(dd，J＝3.2，13.6Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.62(dd，J＝9.6，13.6Hz，1H).
将HCl(10.2g，102.1mmol，9.5eq.)加入到6-(苄氧基)-7-氟-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(3.4g，10.7mmol，1.0eq.)和铁粉(3.0g，53.6mmol，5.0eq.)在MeOH(50mL)中的溶液中，将混合物加热回流4小时。将混合物冷却至室温。将水加入混合物中，并过滤。将水层用EtOAc处理，得到粗品3-(氨基甲基)-6-(苄氧基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇盐酸盐(3.1g，粗品)。
在25℃下，将Boc2O(3.1g，14.3mmol，1.5eq.)加入到3-(氨基甲基)-6-(苄氧基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇盐酸盐(3.1g，9.5mmol，1.0eq.)和TEA(2.9g，28.7mmol，3.0eq.)在DCM(100mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时，向混合物中加入水并调节pH＜5，将水层用DCM处理，得到粗品((6-(苄氧基)-7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，6.4mmol，67.4％产率)，为黄色固体。
在N2下，向((6-(苄氧基)-7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.5mmol，1.0eq.)在EtOAc(100mL)中的溶液中加入Pd/C(500.0mg，2.5mmol，1.0eq.)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(40psi)下于15℃搅拌2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到粗品((7-氟-1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(610.0mg，2.0mmol，79.6％产率)，为黄色固体。
向((7-氟-1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.0mmol，1.0eq.)和Tos-截短侧耳素(537.9mg，1.0mmol，1.0eq.)在DMF(15mL)中的溶液中加入Na2CO3(321.1mg，3.0mmol，3.0eq.)，并将混合物在40℃下搅拌10小时。HPLC显示所需的主要成分，并将水加入混合物中并过滤，得到粗产物，其通过Pre-HPLC(仪器：Shimadzu LC-8A制备型-HPLC系统流动相：A：0.01M NH4HCO3在H2O中；B：ACN柱：DasioC18 250×50mm，10μm，波长：220和254nm，梯度：在22min内B％的梯度从30％到60％，初始保持3分钟)进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(100.0mg，152.1umol，15.1％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.28(brs，1H)，7.22-7.14(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(brs，1H)，6.11(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11-4.98(m，3H)，4.83-4.77(m，2H)，4.53(d，J＝5.6Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.07(d，J＝7.6Hz，2H)，2.41(s，1H)，2.03-2.09(m，5H)，1.70-1.44(m，2H)，1.63-1.15(m，16H)，1.04(d，J＝5.6Hz，3H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H)，0.62(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC35H49BFNO9 657.6，m/z found 656.3(M-H)-.HPLC：93.3％(220nm)，100.0％(254nm).
29.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0003033133760001481
将HCl/EtOAc(4M，3.00mL)加入到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(100.0mg，152.1μmol，1.0eq.)在DCM(20mL)中的溶液中，将混合物在25℃下搅拌2小时，向混合物中加入石油醚，白色固体沉淀，过滤混合物并干燥滤饼，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(61.0mg，102.7μmol，67.5％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.51(brs，1H)，8.14(brs，3H)，7.27-7.22(m，2H)，6.11(dd，J＝10.8，18.0Hz，1H)，5.60(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30(d，J＝8.8Hz，1H)，5.06(d，J＝18.0Hz，1H)，5.03(d，J＝10.8Hz，1H)，4.86-4.82(m，2H)，2.84-2.82(m，2H)，2.41(s，1H)，2.18-2.05(m，4H)，1.64-1.20(m，9H)，1.09-0.94(m，4H)，0.83-0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC30H42BClFNO7 593.3，m/z found 558.0(M+H)+.HPLC：99.0％(220nm)，96.3％(254nm).
30.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
31.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0003033133760001482
向(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.48mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NCS(78mg，0.58mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将所得混合物过滤，并通过prep-HPLC纯化，得到(7-氯-1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg，产率50％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.11(d，J＝6.4Hz，1H)，7.05(d，J＝6.4Hz，1H)，6.94-6.90(m，1H)，5.03-5.01(m，1H)，3.08-3.03(m，1H)，1.35(s，9H).MS(ESI)：mass calcd.forC13H17BClNO3 313.09，m/z found 336.0[M+Na]+.
向(7-氯-1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)、Tos-Pleu(204mg，0.38mmol)和K2CO3(88mg，0.64mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入KI(10mg，0.064mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤混合物，减压除去溶剂。通过prep-HPLC纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(100mg，产率47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(b，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.99(t，J＝5.6Hz，1H)，6.11-6.07(m，1H)，5.59(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11-4.83(m，5H)，3.41-3.08(m，3H)，2.42(s，1H)，2.23-2.02(m，4H)，1.67-1.04(m，23H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).HPLC purity：100％(220nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C35H49BClNO9 673.32，m/z found 696.2[M+Na]+.
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(60mg，0.09mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入HCl/1，4-二恶烷(4M，0.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，剩余物通过prep-HPLC在碱性条件下进行纯化，得到目标物，为游离胺。向游离胺的MeCN(2mL)溶液中加入HCl(2mL，0.5M)。将混合物冷冻干燥，得到产物，为HCl盐(34mg，产率67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.13(s，3H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.15-6.08(m，1H)，5.60(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14-4.57(m，5H)，3.47-3.38(m，3H)，2.87(b，1H)，2.42(s，1H)，2.23-2.02(m，4H)，1.67-1.05(m，14H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).HPLC purity：100％(220nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C30H41BClNO7 573.27，m/z found 574.2[M+H]+.
32.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001501
将氢化钠(60％在油中，190mg，4.76mmol)加入到苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，5(3H)-二醇(269mg，1.79mmol)在5mL DMF中的溶液中。将悬浮液在50℃下搅拌2小时后，加入Tos-截短侧耳素(634mg，1.19mmol)的5mLDMF溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过prep-HPLC(柱：SunFire C18 OBD 100×30mm，5μm)纯化粗品，用梯度水/乙腈(0.1％TFA)洗脱，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并)[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)氧基)乙酸酯，为白色薄片。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.03(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.54(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00(m，2H)，4.81(s，2H)，4.70(m，2H)，4.51(d，J＝6Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.35(s，1H)，2.11-1.97(m，4H)，1.68-1.17(m，10H)，0.92(m，4H)，0.74(d，J＝7.2Hz，3H)，0.56(d，J＝7.2Hz，3H).HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
33.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001502
将氢化钠(60％在油中，190mg，4.76mmol)加入到7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，5(3H)-二醇(301mg，1.79mmol)在5mL DMF中的溶液中。将悬浮液在50℃下搅拌2小时后，加入Tos-截短侧耳素(634mg，1.19mmol)的5mLDMF溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过prep HPLC(柱：SunFire C18 OBD 100×30mm，5μm)纯化粗品，用梯度水/乙腈(0.1％TFA)洗脱，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)氧基)乙酸酯，为白色薄片。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，6.73(s，1H)，6.60(d，J＝10Hz，1H)，6.03(dd，J＝18.0，11.2Hz，1H)，5.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.97(m，2H)，4.84(s，2H)，4.75(m，2H)，4.51(d，J＝6Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.35(s，1H)，2.13-1.96(m，4H)，1.61-1.17(m，10H)，0.98-0.91(m，4H)，0.75(d，J＝7.2Hz，3H)，0.57(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.For C29H38BO7F 528.42，m/z found 586.0[M+59-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
34.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((6-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001511
将氢化钠(60％在油中，190mg，4.76mmol)加入到6-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，5(3H)-二醇(300mg，1.79mmol)在5mL DMF中的溶液中。将悬浮液在50℃下搅拌2小时后，加入Tos-截短侧耳素(634mg，1.19mmol)的5mL DMF溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过prep HPLC(柱：SunFire C18 OBD 100×30mm，5μm)纯化粗品，用梯度水/乙腈(0.1％TFA)洗脱，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((6-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)氧基)乙酸酯，为白色薄片。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.39(d，J＝10.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.03(dd，J＝18.0，11.2Hz，1H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.96(m，2H)，4.81(d，2H)，4.78(s，2H)，4.50(d，J＝6Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.35(s，1H)，2.08-1.96(m，4H)，1.60-1.19(m，10H)，0.98-0.93(m，4H)，0.74(d，J＝6.8Hz，3H)，0.56(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.For C29H38BO7F 528.42，m/z found527.2[M-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
35.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
36.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
37.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并并[8]轮烯-5-基2-(5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001521
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-羟基乙酸酯(30.0g，79.8mmol，1.0eq.)和NaOH(50％w/w，12.0g，303.0mmol，3.8eq.)在乙醇(100.0mL)/水(60.0mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时。浓缩混合物。过滤分离结晶产物，用水(100mL)和庚烷(100mL)洗涤，然后在真空下干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-3(3aH)-酮(25.0g，98.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.15(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.44-5.23(m，2H)，4.42-4.29(m，1H)，3.41(t，J＝6.4Hz，1H)，2.33-2.11(m，3H)，2.05(s，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.80-1.38(m，7H)，1.36(s，2H)，1.31(d，J＝5.6Hz，1H)，1.15(s，3H)，0.96(d，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H).
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-3(3aH)-酮(21.0g，65.6mmol，1.0eq.)和甲酸钠(5.0g，92.6mmol)在甲酸乙酯(150.0mL)和甲苯(100.0mL)中于25℃下搅拌12小时。加入冰，用2NHCl调节混合物的pH＜4，用EtOAc(100mL)处理水层，通过快速层析来纯化粗产物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R，E)-5-羟基-2-(羟基亚甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8-基甲酸(6.0g，产率24.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，J＝0.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.10(dd，J＝11.4，17.6Hz，1H)，5.45(dd，J＝1.0，17.6Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.04(d，J＝6.8Hz，1H)，4.33(d，J＝7.8Hz，1H)，2.56-2.43(m，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.87-1.58(m，3H)，1.49-1.33(m，5H)，1.02(s，3H)，1.00(d，J＝7.2Hz，3H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H).
在-15℃下，将甲苯磺酰叠氮化物(4.7g，24.0mmol)加入到冷却的(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R，E)-5-羟基-2-(羟基亚甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8-基甲酸(6.0g，16.0mmol)和TEA(7.2g，71.0mmol)在无水DCM(50.0mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。主要为所需要的，并且粗产物通过快速层析进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-重氮-5-羟基-3a，4，7，9，12-五甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8-基甲酸(3.5g，55.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.46(dd，J＝1.2，17.8Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，5.02(d，J＝6.6Hz，1H)，4.30(t，J＝6.4Hz，1H)，3.08(d，J＝13.2Hz，1H)，2.46(d，J＝2.2Hz，1H)，2.28(t，J＝6.8Hz，1H)，2.20(d，J＝12.8Hz，1H)，1.98(dd，J＝7.6，16.1Hz，1H)，1.84-1.67(m，3H)，1.63-1.37(m，6H)，1.32(d，J＝5.6Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，3H).
在-15℃下，将二氯乙酸(2.0mL)加入到冷却的(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-重氮-5-羟基-3a，4，7，9，12-五甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8-基甲酸(1.0g，2.5mmol)在无水DCM(30.0mL)中的溶液中，并将混合物在25℃下搅拌12小时。蒸发溶剂，通过prep-HPLC纯化粗产物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-(甲酰氧基)-5-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(0.6g，48.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(s，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.45(d，J＝17.8Hz，1H)，5.32(d，J＝11.2Hz，1H)，5.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.91(d，J＝6.8Hz，1H)，4.30(d，J＝7.2Hz，1H)，2.39(d，J＝2.8Hz，1H)，2.27(t，J＝6.8Hz，1H)，2.12(dd，J＝8.8，13.4Hz，1H)，2.05-1.86(m，3H)，1.78(d，J＝16.0Hz，1H)，1.56-1.37(m，4H)，1.04(s，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H).
在0℃下，将氯乙酰氯(0.9g，7.6mmol)加入到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-(甲酰氧基)-5-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(1.2g，2.5mmol)和吡啶(1.2g，15.0mmol)在DCM(30.0mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时，加入水(30mL)，并将水层用DCM(30mL×3)处理。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-氯乙酰氧基)-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(0.8g，产率54.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(s，1H)，6.31(dd，J＝11.2，17.4Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36-5.19(m，2H)，5.10(t，J＝8.8Hz，1H)，4.96(d，J＝6.5Hz，1H)，3.99(d，J＝1.8Hz，2H)，2.52-2.45(m，2H)，2.26-2.09(m，4H)，2.01-1.89(m，1H)，1.63-1.38(m，8H)，1.12-1.04(m，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.76(d，J＝6.8Hz，3H).
将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-氯乙酰氧基)-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(0.3g，0.5mmol)、苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(81.0mg，0.5mmol)和含有cata.量的碘化钠的碳酸钾(225.0mg，1.6mmol)在DMF(15.0mL)中于50℃下搅拌12小时。加入水(15mL)，将混合物过滤并干燥，得到粗品(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-(甲酰氧基)-5-(2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(0.3g，粗品)，并可直接使用。
将氢氧化钠(30.0mg，0.8mmol)加入到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-(甲酰氧基)-5-(2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(0.3g，0.4mmol)在EtOH(10.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌15分钟，用2N HCl将混合物调节pH＜4。蒸发溶剂，通过prep-HPLC纯化粗产物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(35.0mg，17.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(br.s.，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.04(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.0，17.6Hz，1H)，5.59(d，J＝7.6Hz，1H)，5.12-4.97(m，2H)，4.91(s，2H)，4.78-4.65(m，3H)，3.75(t，J＝8.4Hz，1H)，3.32(d，J＝5.8Hz，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.12-1.96(m，2H)，1.87-1.71(m，2H)，1.46-1.27(m，7H)，1.22(br.s.，1H)，1.05(s，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝5.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H39BO8 526.27，m/z found 525.2[M-H]-.HPLC：99.7％(220nm)，73.1％(254nm).
类似地，通过使用7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇来合成(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.18(br.s.，1H)，7.09(br.s.，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.58(d，J＝8.8Hz，1H)，5.10-4.97(m，2H)，4.91(br.s.，1H)，4.78(br.s.，2H)，3.74(t，J＝8.4Hz，1H)，3.42(q，J＝7.2Hz，1H)，3.30(d，J＝6.2Hz，1H)，2.33(br.s.，1H)，2.12-1.96(m，3H)，1.87-1.69(m，2H)，1.48-1.17(m，7H)，1.10-1.00(m，4H)，0.82(d，J＝7.2Hz，2H)，0.63(br.s.，2H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BFO8544.26，m/z found 543.3[M-H]-.HPLC：99.8％(220nm)，81.1％(254nm).
类似地，通过使用5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇来合成(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.11(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，6.07(dd，J＝11.4，17.6Hz，1H)，5.64-5.51(m，2H)，5.12-4.96(m，2H)，4.90(br.s.，2H)，4.87-4.74(m，2H)，4.65(d，J＝5.8Hz，1H)，3.75(d，J＝7.2Hz，1H)，2.35(br.s.，1H)，2.13-1.93(m，2H)，1.87-1.67(m，2H)，1.46-1.16(m，8H)，1.04(br.s.，4H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.63(br.s.，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H39O8 544.3，m/z found 543.3[M-H]-.HPLC：98.9％(220nm)，100.0％(254nm).
38.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
39.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
40.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001561
在-15℃下，将氟化氢吡啶络合物(35.0mL)加入到冷却的(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-重氮-5-羟基-3a，4，7，9，12-五甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8-基甲酸(11.0g，28.3mmol)在无水THF(100.0ml)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌12小时。加入水(100mL)，水层用EtOAc(150mL)处理，通过快速层析纯化粗产物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-5-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8-基甲酸(4.0g，38.7％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，J＝1.2Hz，1H)，6.10(ddd，J＝1.2，11.2，17.8Hz，1H)，5.45(dd，J＝1.2，17.8Hz，1H)，5.35-5.27(m，1H)，4.92(d，J＝6.6Hz，1H)，4.79-4.70(m，1H)，4.64-4.57(m，1H)，4.29(d，J＝3.2Hz，1H)，2.39(d，J＝3.2Hz，1H)，2.33-2.18(m，1H)，2.14-1.85(m，4H)，1.77(d，J＝16.2Hz，1H)，1.63-1.23(m，8H)，1.04(s，2H)，1.01-0.97(m，2H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H).
将2-(甲苯磺酰氧基)乙酸(2.6g，11.3mmol)、PFPOH(2.5g，13.5mmol)、DCC(2.8g，13.5mmol)和cata量的DMAP在无水THF(50.0mL)中于25℃下搅拌15小时。过滤混合物，通过快速层析纯化粗产物，得到全氟苯基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(2.1g，47.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.97(s，2H)，2.48(s，3H)。将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-5-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8-基甲酸(4.0g，10.9mmol)、全氟苯基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(10.8g，27.0mmol)和DMAP(1.3g，10.9mmol)在无水THF(100.0mL)中于25℃下搅拌12小时。蒸发溶剂，通过Pre-HPLC纯化粗产物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(2.7g，产率43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，6.23(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.68(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14-5.37(m，1H)，4.93(d，J＝6.4Hz，1H)，4.75(t，J＝8.0Hz，1H)，4.62(t，J＝8.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.38-2.51(m，5H)，1.85-2.17(m，5H)，1.66(s，2H)，1.30-1.57(m，7H)，1.05(s，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，4H).
将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(1.5g，2.6mmol)、苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(3890mg，2.6mmol)和含有cata.量的碘化钠的碳酸钾(1.1g，7.7mmol)在DMF(30.0mL)中于50℃下搅拌1小时。加入水(50mL)，将混合物过滤并干燥，得到粗品(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.6g，粗品)，并可直接使用。向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯的MeOH(50.0mL)和THF(50.0mL)溶液中加入碳酸钾(794.0mg，5.8mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时，用2NHCl将混合物调节pH＜4。蒸发溶剂，通过prep-HPLC纯化粗产物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(230.0mg，15.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.14-6.03(m，1H)，5.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-4.97(m，3H)，4.91(s，2H)，4.85(t，J＝9.0Hz，1H)，4.79-4.65(m，2H)，3.34(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.26-1.97(m，4H)，1.81(d，J＝15.2Hz，1H)，1.67-1.17(m，7H)，1.05(s，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，0.64(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BFO7 528.27，m/z found 526.9[M-H]-.HPLC：93.5％(220nm)，71.9％(254nm).
如上所述，类似地通过使用7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇来合成(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.25-7.18(m，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.4，18.1Hz，1H)，5.57(d，J＝7.8Hz，1H)，5.10-4.98(m，2H)，4.92(s，2H)，4.88(br.s.，1H)，4.83(d，J＝4.8Hz，2H)，3.34(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.27-1.93(m，3H)，1.80(d，J＝13.3Hz，1H)，1.70-1.18(m，10H)，1.05(br.s.，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H37BF2O7 546.26，m/zfound 563.3[M+H2O-H]-.HPLC：97.8％(220nm)，100.0％(254nm).
如上所述，类似地通过使用5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇来合成(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.36-7.28(m，2H)，6.06(dd，J＝12.0，17.4Hz，1H)，5.56(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10-4.96(m，3H)，4.90(s，2H)，4.85(br.s.，1H)，4.82(d，J＝5.6Hz，2H)，3.34(s，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.22-1.92(m，3H)，1.80(d，J＝14.6Hz，1H)，1.67-1.17(m，9H)，1.04(s，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，2H)，0.63(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H37BF2O7 546.26，m/z found 545.3[M-H]-.HPLC：96.4％(220nm)，91.5％(254nm).
41.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
42.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001581
向(1，6-二羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.1mmol)和K2CO3(27mg，0.2mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中加入(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-碘乙酸酯(50mg，0.1mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。除去溶剂之后，通过prep-HPLC纯化剩余物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(13mg，产率20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.37(t，J＝5.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(s，1H)，6.17-6.03(m，1H)，5.58(d，J＝7.6Hz，2H)，5.15-4.99(m，2H)，4.93(s，2H)，4.74-4.60(m，3H)，4.05(d，J＝5.6Hz，2H)，3.76(s，1H)，2.36-1.75(m，6H)，1.43-0.63(m，28H).HPLC purity：100％(214nm)；MS(ESI)：mass calcd.forC35H50BNO10 655.35，m/z found 556.2[M-99]+.
向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(8mg，0.012mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入HCl/1，4-二恶烷(4N，0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，通过prep-HPLC纯化剩余物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.2mg，产率18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.13-6.04(m，1H)，5.60-5.55(m，2H)，5.10-4.99(m，2H)，4.95(s，2H)，4.75-4.64(m，3H)，3.77-3.72(m，1H)，3.64(s，2H)，2.41-1.95(m，5H)，1.39-0.64(m，22H).HPLC purity：100％(220nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C30H42BNO8 555.30，m/z found556.2[M+H]+.
43.(3aR，4R，5R，7S，9R，9aS，12R)-4，7，9，12-四甲基-3，8-二氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003033133760001591
在20℃下，将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-羟基乙酸(40.0g，106.0mmol)溶解在甲醇(150mL)和原甲酸三甲酯(50.0g，475.0mmol)中。在＜30℃下，于10分钟内加入浓硫酸(19.8g，206.0mmol)。将混合物加热至30℃并搅拌16小时。将NaOH(32.0g，0.8mol)的水(35mL)溶液加入到甲醇混合物中，并将内容物加热至60-70℃并保持2小时。将混合物冷却至40℃，真空除去甲醇。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(30.0g，84.5％产率)并可直接用于下一步。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.05(dd，J＝10.8Hz，1H)，5.29(m，2H)，4.66(d，J＝8.8Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.22(s，3H)，2.92(m，1H)，2.45(m，1H)，2.18(m，1H)，1.99(m，3H)，1.85(d，1H)，1.71(d，1H)，1.58(m，2H)，1.46(m，1H)，1.32(m，1H)，1.18(m，7H)，1.09(d，3H)，0.95(d，3H).
将氯甲酸三氯甲酯(215.0mL，1.5mmol)和Et3N(495.0mL，3.6mmol)加入到冷却的(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.0g，3.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用另外量的氯甲酸三氯甲酯(215.0mL，1.5mmol)和Et3N(495.0mL，3.6mmol)处理。再过2小时之后，将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氯甲酸酯，无需进一步纯化(1.2g，100.0％)。
向6-氨基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(200.0mg，1.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入Et3N(137.0mg，1.4mmol)以及(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氯甲酸酯(1.2g，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在TLC显示原料完全被消耗掉之后，用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗化合物，其被直接用于下一步骤(粗品1.3g)。
将(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酸酯(粗品1.3g)的混合物加入到ZnCl2的浓HCl溶液中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后向混合物中加入水，并用EtOAc萃取。通过pre-HPLC纯化粗产物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酸酯(61.0mg)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，7.89(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26(m，1H)，5.58(s，1H)，5.13(m，2H)，4.89(s，2H)，2.38(m，1H)，2.05(m，4H)，1.06-1.50(m，13H)，1.07(m，4H)，0.82(d，3H)，0.69(d，3H).
44.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003033133760001611
向6-氨基-5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(200mg，1.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入吡啶(1.2g，18mmol)和(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氯甲酸酯(1.4g，3.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在TLC显示原料完全被消耗掉之后，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：40％-70％，15分钟])进行纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酸酯(400mg，64.2％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(s，2H)，7.99(s，1H)，7.32(d，J＝10.4Hz，1H)，6.74(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)，5.64(d，J＝9.6Hz，1H)，5.29(d，J＝10.8Hz，1H)，4.98(m，3H)，3.40(s，1H)，3.12(s，3H)，2.88(m，1H)，2.34(m，1H)，2.04(s，3H)，1.90(m，1H)，1.72(m，1H)，1.67(d，2H)，1.43(m，2H)，1.25-1.07(m，9H)，0.87-0.75(m，5H).MS(ESI)：mass calcd.forC29H39BNO6 527.2，m/z found 526.2[M-H]-.HPLC：99.6％(220nm)，100％(254nm).
将(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酸酯(300.0mg，0.6mmol)加入到ZnCl2的浓HCl(10mL，50％wt)溶液中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后将混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取三次。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v：B-ACN]B％：35％-60％，20分钟])纯化粗产物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酸酯(82.0mg，28.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.22(s，1H)，9.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.26(d，J＝10.8Hz，1H)，6.25(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)，5.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝18.0Hz，1H)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.46(d，J＝6.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.37(s，1H)，2.13-2.06(m，4H)，1.70-1.25(m，10H)，1.06(m，4H)，0.80(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C28H37BFNO6 513.2，m/z found 512.2[M-H]-.HPLC：96.4％(220nm)，100％(254nm).
45.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001621
向6-氨基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(299.4mg，2.0mmol，1.0eq.)和碘-多洛霉素(981.7mg，2.0mmol，1.0eq.)在DMF(40.0mL)中的溶液中加入K2CO3(833.4mg，6.0mmol，3.0eq.)。将混合物在40℃下搅拌16小时。HPLC表明6-氨基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇已被完全消耗，形成两个新的峰。通过加入100mL H2O猝灭反应混合物，然后调节pH～6，将固体溶解，过滤，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna(2)C18250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：20分钟])纯化剩余物，除去CH3CN，然后加入一滴2N HCl，冷冻干燥，得到产物。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基)乙酸盐酸盐(138.0mg，252.8umol，12.6％产率)，为黄色固体(通过1H NMR检测)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12-5.96(m，1H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07-4.90(m，2H)，4.87-4.77(m，1H)，3.78(d，J＝5.2Hz，2H)，3.37(d，J＝5.2Hz，1H)，2.33(br.s.，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.10-1.91(m，3H)，1.70-1.52(m，3H)，1.43(br.s.，2H)，1.37-1.15(m，8H)，1.06-0.89(m，5H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.61(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H41BClNO6 545.27，m/z found 508.3[M-H]-.HPLC：100.0％(220nm)，100.0％(254nm).
46.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001631
向(3aR，4S，5S，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-5-(3-碘-2-氧代丙基)-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-3(3aH)-酮(50.0mg，0.1mmol)在NMP(5mL)中的溶液中加入K2CO3(73.6mg，0.2mmol)和6-氨基-5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(16.7mg，0.1mmol)。将反应混合物在微波下于100℃照射2小时，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗化合物，经prep-HPLC纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((5-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基)乙酸酯(25.0mg，47.4％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.88(s，1H)，7.11-7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.09-6.04(m，1H)，5.75(s，1H)，5.54-5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.95-4.93(m，1H)，4.83(s，2H)，3.86-3.83(m，2H)，2.37-2.17(m，1H)，2.14-2.08(m，2H)，2.06-2.01(m，3H)，1.66-1.62(m，3H)，1.59-1.32(m，5H)，1.24-1.21(m，4H)，1.00(s，3H)，0.81-0.79(d，J＝8.0Hz，3H)，0.62-0.61(d，J＝4.0Hz，3H).
47.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001632
将4-溴-3-甲基苄腈(15.0g，76.9mmol，1eq.)、NBS(16.3g，92.3mmol，1.2eq.)和AIBN(0.95g，3.8mmol，5％)在CCl4(220ml)中的混合物在78℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后将澄清溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4-溴-3-(溴甲基)苄腈(16.0g)，为棕色固体。
将4-溴-3-(溴甲基)苄腈(粗产物，15.0g，54.6mmol，1eq.)和KOAc(15.9g，163.5mmol，3.0eq.)在DMF(135mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。过滤混合物，然后用盐水洗涤澄清溶液，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到2-溴-5-氰基苄基乙酸酯(15.6g)，为棕色固体。
将2-溴-5-氰基苄基乙酸酯(粗产物，13.5g，54.6mmol，1.0eq.)、NaOH(2.55g，63.9mmol，1.2eq.)在甲醇(150ml)和水(50mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。将水(150ml)加入混合物中。然后用EA(3×60mL)萃取混合物，并用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到4-溴-3-(羟甲基)苄腈(14.0g)，为棕色固体。
将4-溴-3-(羟甲基)苄腈(粗产物，13.5g，63.0mmol，1.0eq.)、DIEA(24.6g，190.8mmol，3.0eq.)和(氯甲氧基)乙烷(7.2g，76.2mmol，1.2eq.)在DCM(90ml)中的溶液在40℃下搅拌过夜。完成后，将反应物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化剩余物，得到4-溴-3-((乙氧基甲氧基)甲基)苄腈(6.7g，四步产率为32.4％)，为无色液体。
在-78℃及N2下，将4-溴-3-((乙氧基甲氧基)甲基)苄腈(5.1g，18.9mmol，1.0eq.)和硼酸三甲酯(2.9g，28.4mmol，1.5eq.)在THF(75ml)中的溶液搅拌30分钟。在-78℃及N2下，将n-BuLi(2.5M在己烷中，9.1ml，22.6mmol，1.2eq.)缓慢加入到溶液中，并将溶液温热至室温。2小时后，向溶液中加入6HCl(7ml)。溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到浅棕色液体。向液体中加入甲醇(2ml)，白色固体沉淀。过滤，得到1-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-甲腈，为白色固体(1.8g，62％产率)。
在-45℃下，将1-甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-甲腈(210mg，1.32mmol，1.0eq.)加入到HNO3(发烟，1ml)和H2SO4(98％，6ml)中。将混合物在-45℃下搅拌2小时，并温热至室温。将混合物倒入冰水(5ml)中，温热至室温，得到黄色溶液。将溶液用Na2SO4和NaHCO3干燥并真空浓缩，得到1-羟基-6-硝基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-甲腈(290mg，淡黄色固体)。
在70℃及N2下，将-羟基-6-硝基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-甲腈(粗产物，260mg，1.27mmol，1.0eq.)和硼烷(THF溶液，1.0M，6.35ml，6.35mmol，5.0eq.)在THF(20ml)中的溶液搅拌5小时。完成后，用甲醇(10ml)来猝灭反应，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5-(氨基甲基)-6-硝基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(280mg)，为黄色固体。
将5-(氨基甲基)-6-硝基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(粗产物，280mg，1.35mmol，1.0eq.)、NaHCO3(435mg，5.4mmol，4.0eq.)和BOC2O(440mg，2.01mmol，1.5eq.)在水(20mL)和THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。完成后，将反应用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱层析(石油醚，1000ml，然后甲醇200mL)纯化剩余物，得到((1-羟基-6-硝基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)，为黄色固体。
将(1-羟基-6-硝基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(粗产物，280mg，0.91mmol，1.0eq.)和Pd/C(28mg，10％)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物过滤，真空浓缩，得到((6-氨基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(201mg)为黄色液体。
将(6-氨基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(粗产物，201mg，0.72mmol，1.0eq.)和(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羟基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷-6-基2-碘乙酸酯(423.0mg，0.86mmol)在DMF(15ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-((((11-甲基)(11-氧基)硼烷基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯(420mg)，为棕色液体。
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-((((11-甲基)(11-氧基)硼烷基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯(粗产物，420mg，0.66mmol，1.0eq.)在TFA(1mL)和DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，得到棕色粗产物，通过prep-HPLC纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(5-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯(50mg，超过5个步骤产率6.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，7.22(s，1H)，6.82(s，1H)，6.00-6.08(dd，1H)，5.56(s，1H)，5.53-5.57(d，1H)，4.88-5.02(m，3H)，4.43-4.54(m，1H)，3.85-4.04(m，2H)，3.04(s，1H)，2.07-2.50(m，7H)，1.31-1.66(m，13H)，1.05-1.24(m，4H)，0.50-0.60(m，3H)，0.22-0.37(m，3H).HPLCpurity：100％(214nm)，100％(254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C30H43BN2O6 538.32，m/z found 539.3[M+H]+.
48.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(7-((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
49.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(7-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001661
向(2，4-二溴苯基)甲醇(10.0g，37.6mmol)的溶液中加入TBSCl(6.8g，45.1mmol)、咪唑(5.1g，75.2mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜。反应完成之后，将混合物用水洗涤并在真空下除去DCM。剩余物通过硅胶柱层析用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1洗脱进行纯化，得到叔丁基(2，4-二溴苄氧基)二甲基硅烷(14g，产率98％)，为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.47(m，2H)，4.69(s，2H)，0.94(s，9H)，0.15(s，6H).
在-78℃下，向叔丁基(2，4-二溴苄氧基)二甲基硅烷(10-0g，26.3mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中逐滴加入LDA(2M，26.3mL)。将混合物在该温度下搅拌1小时，并一次性加入DMF(10mL)。在-78℃下，将混合物搅拌1小时并温热至室温再保持2小时。反应完成后，将混合物用水洗涤，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至干。剩余物通过硅胶柱层析用石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1洗脱进行纯化，得到2，6-二溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)苯甲醛(9.5g，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.67(m，2H)，4.75(s，2H)，0.99(s，9H)，0.17(s，6H).
向2，6-二溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)苯甲醛(7.0g，17.1mmol)的溶液中加入NH2OH·HCl(1.3g，18.9mmol)、NaOH(0.76g，18.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将固体过滤，得到产物(6.8g，94％产率)，将其用油泵干燥，并可直接用于下一步骤。
在0℃下，向LAH(1.22g，32.2mmol)在无水THF(50mL)中的悬浮液中逐滴加入浓H2SO4(1.58g，16.1mmol)。加完后，将混合物在0℃下搅拌1小时。将(E)-2，6-二溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)苯甲醛肟(6.8g，16.1mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用乙醇猝灭，过滤除去固体。浓缩滤液，得到(2，6-二溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)苯基)甲胺(6.0g，91％产率)，为无色油状物。MS(ESI)：masscalcd.for C14H23Br2NOSi 408.99，m/z found 408.1[M+H]+.
向(2，6-二溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)苯基)甲胺(6.0g，14.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Boc2O(3.5g，16.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物浓缩至干，剩余物通过硅胶柱层析用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱进行纯化，得到2，6-二溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(7.0g，产率93％)，为白色固体。MS(ESI)：mass calcd.for C19H31Br2NO3Si 509.04，m/z found 532.1[M+Na]+.
向2-溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)-6-(二苯基亚甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(3.3g，6.5mmol)在30mL甲苯中的溶液中加入Pd2(dba)3(0.60g，0.65mmol)、Xantphos(0.75g，1.3mmol)、Cs2CO3(6.3g，19.5mmol)、二苯基甲亚胺(2.35g，13mmol)。将混合物在120℃下回流过夜。反应完成后，混合物通过硅胶柱层析用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱进行纯化，得到2-溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)-6-(二苯基亚甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，产率75％)，为深黄色油状物。MS(ESI)：mass calcd.for C32H41BrN2O3Si610.20，m/z found 611.0[M+H]+.
向2-溴-3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)-6-(二苯基亚甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，3.9mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(2.0g，7.8mmol)在二恶烷(30mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(87mg，0.39mmol)、PCy3(218mg，0.78mmol)。在100℃及N2下将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，真空除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱进行纯化，得到3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)-6-(二苯基亚甲基氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(970mg，38.5％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：mass calcd.forC38H53BrN2O5Si 656.38，m/z found 657.4[M+H]+.
向3-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)-6-(二苯基亚甲基氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(970mg，1.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入HCl(0.1mL，12M)以保持混合物的PH为1。在室温下将反应混合物搅拌2小时。将固体过滤，并用油泵干燥，得到产物(300mg，63％产率)。MS(ESI)：mass calcd.forC13H19BN2O4 278.14，m/z found 301.0[M+Na]+.
向(6-氨基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.38mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Iodo-截短侧耳素(221mg，0.45mmol)和DIPEA(245mg，1.9mmol)。在80℃及N2下将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，通过prep-TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化剩余物，得到目标产物，为棕色油状物((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯，80mg，33％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.93-5.08(m，2H)，4.83(s，1H)，4.33-4.50(m，3H)，3.89(m，1H)，3.40(m，1H)，2.40(m，1H)，2.01-2.22(m，3H)，1.47-1.78(m，4H)，1.36(s，9H)，1.22-1.27(m，4H)，1.00(m，4H)，0.75(m，3H)，0.64(m，3H).HPLC purity：100％(214nm)，100％(254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C35H51BN2O8638.37，m/z found 639.4[M+H]+.
向上述化合物(82mg，0.13mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，剩余物通过prep-HPLC(NH4HCO3作缓冲液)进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(7-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯，为白色固体(30mg，43％)。1H NMR(500MHz，added one drop ofcon.HCl，DMSO-d6)δ8.2(s，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.89(s，4H)，4.21(m，2H)，3.91(m，2H)，3.41(m，1H)，2.41(s，1H)，2.00-2.22(m，4H)，1.58-1.66(m，2H)，1.48(m，1H)，1.24-1.39(m，7H)，0.97-1.03(m，4H)，0.80(d，J＝7.5Hz，3H)，0.64(d，J＝7.0Hz，3H).HPLC purity：100％(214nm)，100％(254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C30H43BN2O6 538.32，m/z found 539.4[M+H]+.
50.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001691
在机械搅拌下，向1-甲基-4-硝基苯(30.0g，218.8mmol)在CHCl3中的溶液(120mL)中加入铁粉(3.6g，64.5mmol)。然后缓慢加入溴(124.8g，40mL，780.9mmol)，同时将温度升至40℃。待溴加完后，将混合物加热回流48小时。冷却后，将溶液用饱和Na2SO3溶液、饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后，剩余物通过柱层析纯化，得到所需产物，得到60g(产率，93％)的1，3-二溴-2-甲基-5-硝基苯，为黄色晶体。
向1，3-二溴-2-甲基-5-硝基苯(60g，0.204mol)在吡啶：DMF(1：2)(550mL)中的溶液中加入CuCN(21.7g，0.245mol)。将反应混合物加热至140℃过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(500mL)和氨水(400mL)。将混合物用水(300mL×3)洗涤。除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱层析采用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1进行纯化，得到3-溴-2-甲基-5-硝基苄腈(15g，产率：30.6％)，为白色固体。
向3-溴-2-甲基-5-硝基苄腈(9.3g，38.6mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5，5′-八甲基-2，2，-双(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(11.78g，46.3mmol)和KOAc(7.75g，77.2mmol)在1，4-二恶烷(200ml)中的的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(3.5g，4.63mmol)，然后将反应混合物在90℃及N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc(200mL)洗涤。浓缩滤液，粗产物用硅胶柱纯化，得到2-甲基-5-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈(9.64g，86％产率)。
将2-甲基-5-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1g，3.5mmol)、NBS(740mg，4.2mmol)和AIBN(60mg，0.35mmol)在CCl4(50ml)中的混合物回流过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到2-(溴甲基)-5-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈(820mg，64.5％产率)，为白色固体。
将2-甲基-5-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1g，2.7mmol)和NaOAc(1.07g，10.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物在110℃搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。产物(2-(乙酰氧基甲基)-3-氰基-5-硝基苯基)硼酸(600mg，83％产率)无需进一步纯化可直接使用。
将2-(乙酰氧基甲基)-3-氰基-5-硝基苯基硼酸(粗产物，100mg，0.38mmol)和硼烷(THF溶液，1.0M，3ml，3mmol)在THF(20ml)中的溶液在70℃及N2下搅拌5小时。完成后，将反应用甲醇(10ml)猝灭，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物4-(氨基甲基)-6-硝基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇可直接用于下一步骤。
在0℃下，向4-(氨基甲基)-6-硝基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(2.46g，0.0118mol)和Boc2O(3.09g，0.0142mol)在THF(300ml)中的溶液中加入Et3N(2.38g，0.0236mol)。然后将混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物在真空下浓缩，并通过prep-HPLC纯化，得到800mg所需产物。
将(1-羟基-6-硝基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.36mmol，1.0eq)和Pd/C(28mg，10％)在MeOH(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物过滤，真空浓缩，得到所需产物(89mg)，为黄色液体。
将(6-氨基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.36mmol，1.0eq)和SM-1[(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羟基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷-6基2-碘乙酸酯](187mg，0.38mmol)在DMF(15ml)中的混合物于80℃下搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，得到粗产物，为棕色液体。
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯(粗产物，420mg，0.66mmol，1.0eq)在TFA(1ml)和DCM(3ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，得到棕色粗产物，通过prep-HPLC纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯，100mg，产率28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，6.71(m，2H)，6.09(m，1H)，5.92(m，1H)，5.54(m，1H)，4.89-5.07(m，4H)，4..52(d，1H)，3.78(m，2H)，3.58(s，4H)，3.41(m，1H)，2.41(m，1H)，2.02-2.09(m，5H)，1.34-1.67(m，7H)，1.24-1.28(m，4H)，1.01(s，4H).HPLC purity：98.4％(214nm)，100％(254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C30H43BN2O6538.32，m/z found 539.2[M+H]+.
51.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001711
向6-氨基-3，3-二甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1-醇(177mg，1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(276mg，2mmol)和碘-截短侧耳素(500mg，1mmol)。将反应混合物在微波下于60℃照射1小时。通过prep-HPLC纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯(600mg，产率29％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75-6.65(m，2H)，6.11-6.03(m，2H)，5.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04-4.93(m，2H)，4.50(d，J＝6Hz，1H)，3.83-3.75(m，2H)，3.40(t，J＝7.8Hz，1H)，2.39(s，1H)，1.48-1.21(m，21H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝8.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.For C31H44BNO6 537.33，m/zfound 538.4[M+H]+.HPLC：98.8％(220nm)，99.5％(254nm).
52.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(3-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001721
向碘-截短侧耳素(1.4g，2.9mmol，1.0eq.)和6-氨基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(600.0mg，2.9mmol，1.0eq.)在DMSO(10.00mL)中的溶液中加入Ag2SO4(2.70g，8.65mmol，3.00eq.)。将混合物在25℃下搅拌26小时。HPLC表明pleur-碘化物已被完全消耗。通过加入150mL H2O猝灭反应混合物，并过滤，得到粗产物，然后用DCM100mL稀释，并用盐水100mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。结合ET3173-294，295-P1，我们得到1.6g所需产物(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基)乙酸酯(83％，纯度)，通过HPLC检测。
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基)乙酸酯(1.0g，1.8mmol，1.0eq.)的AcOH(20.0mL)溶液中加入Zn(920.2mg，14.1mmol，8.0eq.)。将混合物在25℃下搅拌4小时。HPLC表明(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基)乙酸酯已被完全消耗，并形成新的峰。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：13％-53％，12分钟])来纯化剩余物。减压浓缩反应混合物以除去CH3CN，加入一滴1N HCl，然后冷冻干燥。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((3-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基)乙酸酯(159.00mg，295.28μmol，16.78％产率)，为黄色固体(与ET3173-306-P1结合使用)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(br.s.，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(br.s.，1H)，6.73(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.08(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(d，J＝7.6Hz，1H)，5.04(d，J＝19.2Hz，1H)，4.95(d，J＝11.2Hz，1H)，3.80(d，J＝13.2Hz，2H)，3.41(d，J＝5.6Hz，2H)，2.39(br.s.，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.12-1.98(m，3H)，1.69-1.57(m，2H)，1.54-1.39(m，2H)，1.38-1.32(m，5H)，1.31-1.18(m，3H)，1.08-0.94(m，4H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.64(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.For C30H44BClN2O6 574.9，m/z found 539.5[M+H]+.HPLC：98.9％(220nm)，100.0％(254nm).
53.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1H-螺[苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001731
在-15～20℃及N2下，向搅拌的1-溴-2-碘苯(25.6g，0.0753mol，1eq.)在90mL THF中的溶液中加入1N i-PrMgCl(113mL，1.5eq.)。搅拌2小时后，加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(15g，0.0903mol，1.2eq.)的75mL THF溶液，将反应物搅拌过夜。用饱和NH4Cl猝灭反应，分离有机层。用乙酸乙酯(250mL×2)萃取水相。合并有机层，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(25％乙酸乙酯/石油醚)上进行层析，得到4-(2-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.2g，40.3％)，为白色固体。
在-78℃及N2下，向4-(2-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，0.0281mol)在120mL THF中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，23.6mL，2.1eq.)。搅拌反应2小时，加入硼酸三甲酯(5.8g，0.0561mol，2eq.)。将温度逐渐温热至室温，并将反应搅拌过夜。加入1NHCl调节pH～4，分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(25％乙酸乙酯/石油醚)上进行层析，得到1-羟基-1H-螺[2，1-苯并氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(5.3g，62.3％)，为白色固体。
在-45℃下，将1-羟基-1H-螺[2，1-苯并氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(4.0g，13.2mmol，1.0eq.)加入到HNO3(发烟，0.7mL)中。将混合物在-45℃下搅拌2小时，并温热至室温。将混合物倒入冰水(5mL)中，沉淀出黄色粗产物。过滤后，得到粗产物6-硝基-1H-螺[2，1-苯并氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-1-醇(2.1g)，为淡黄色固体。
将6-硝基-1H-螺[2，1-苯并氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-1-醇(粗产物，2.0g，8.06mmol，1.0eq.)、NaHCO3(2.44g，29.04mmol，3.6eq.)和BOC2O(2.11g，9.68mmol，1.2eq.)在水(15mL)和THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。完成后，将反应用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱层析(石油醚，1000mL，然后甲醇200mL)纯化剩余物，得到粗产物(1.02g)，为黄色固体。
1-羟基-6-硝基-1H-螺[2，1-苯并氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(粗产物，1.0g，3.14mmol，1.0eq.)和Pd/C(100mg，10％)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物过滤，真空浓缩，得到粗产物(250mg)，为黄色液体。
将6-氨基-1-羟基-1H-螺[2，1-苯并氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(粗产物，240mg，0.65mmol，1.0eq.)和碘-截短侧耳素(722mg，1.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，得到粗产物(350mg)，为棕色液体。
将上述化合物(350mg，1.1mmol，1.0eq.)在TFA(1mL)和DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，得到棕色粗产物，并通过prep-HPLC纯化，得到产物((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1H-螺[苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-3，4′-哌啶]-6-基)甘氨酸酯，26mg，产率1.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.21-8.50(m，1H)，8.38-8.46(m，1H)，6.97-6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83(s，1H)，6.71-6.73(m，1H)，6.03-6.10(m，2H)，5.45-5.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92-5.04(m，2H)，4.50(s，1H)，3.77-3.81(m，3H)，3.08-3.11(m，3H)，2.39(s，2H)，2.11-2.39(m，7H)，1.49-1.63(m，2H)，1.34-1.45(m，3H)，1.21-1.30(m，5H)，1.02(s，4H)，0.79-0.81(m，3H)，0.61-0.63(m，3H).HPLC purity：100％(214nm)，100％(254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C33H47BN2O6578.35，m/z found 579.1[M+H]+.
54.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甘氨酸酯
55.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001751
向3，4-二氟苯甲酸(8.0g，50.6mmol，1.00eq.)在THF(400mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，50.6mL，2.50eq.)。在-78℃下搅拌混合物，然后加入I2(32.1g，126.5mmol，2.50eq.)的100mL THF溶液，将混合物再搅拌0.5小时。TLC表明3，4-二氟苯甲酸已被完全消耗，形成新的斑点。通过加入饱和Na2S2O3猝灭反应混合物，并将混合物用EtOAc 1500mL(500mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水800mL保持，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到剩余物。得到3，4-二氟-2-碘苯甲酸(11.0g，38.7mmol，76.5％产率)，为黄色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(ddd，J＝2.0，5.2，8.8Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)
向3，4-二氟-2-碘苯甲酸(13.0g，45.8mmol，1.00eq.)在EtOH(100.0mL)中的溶液中加入10mL H2SO4(18.4g)溶液。将混合物在90℃下搅拌16小时。TLC表明3，4-二氟-2-碘苯甲酸已被完全消耗，形成新的斑点。减压浓缩反应混合物，以除去EtOH。将剩余物用H2O100mL稀释，并用DCM 300mL(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤200mL，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化剩余物。得到3，4-二氟-2-碘苯甲酸乙酯(14.0g，44.9mmol，98.0％产率)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(ddd，J＝2.0，5.0，8.4Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
向3，4-二氟-2-碘苯甲酸乙酯(14.5g，46.5mmol，1.0eq.)和苯基甲胺(7.5g，69.7mmol，1.5eq.)在DMSO(150.0mL)中的溶液中加入Et3N(14.1g，139.4mmol，3.0eq.)。将混合物在100℃下搅拌16小时。TLC显示3，4-二氟-2-碘苯甲酸乙酯已被完全消耗，并形成新的斑点(pot)。在0℃下，通过加入100mL H2O猝灭反应混合物，然后用EtOAc 150mL稀释并用EtOAc 600mL(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水240mL(80mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10∶1)纯化剩余物。得到4-(苄基氨基)-3-氟-2-碘苯甲酸乙酯(12.0g，30.1mmol，64.7％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)，6.58(t，J＝8.4Hz，1H)，4.82(br.s.，1H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，4.34(q，J＝7.0Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，1H).
向4-(苄基氨基)-3-氟-2-碘苯甲酸乙酯(4.5g，11.3mmol，1.0eq.)和Pin2B2(28.6g，112.7mmol，10.0eq.)在二恶烷(150.0mL)中的溶液中加入KOAc(3.3g，33.8mmol，3.0eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(791.22mg，1.13mmol，0.1eq.)。将混合物在120℃下搅拌16小时。HPLC表明4-(苄基氨基)-3-氟-2-碘苯甲酸乙酯已被完全消耗，新形成的主峰为所需的(Rf＝4.2)。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化剩余物。得到4-(苄基氨基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(6.0g，粗品)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.42(d，J＝5.6Hz，2H)，4.32(q，J＝7.4Hz，2H)，1.44(s，12H).
在0℃下，向4-(苄基氨基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(5.0g，12.5mmol，1.0eq.)在THF(20.0mL)中的溶液中加入NaBH4(710.6mg，18.8mmol，1.5eq.)和CH3OH(2.5mmol，0.2eq.)。将混合物在25℃下搅拌16小时。HPLC表明4-(苄基氨基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯已被完全消耗。通过逐滴加入H2O(30mL)猝灭反应混合物，然后调节pH＝6并用EtOAc300mL(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。得到6-(苄基氨基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(1.50g，5.83mmol，46.57％产率)，为黑色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.28(m，5H)，6.98-6.91(m，1H)，6.88-6.82(m，1H)，5.11(s，1H)，5.02(s，2H)，4.45-4.34(m，3H).
向6-(苄基氨基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(100.0mg，389.0μmol，1.0eq.)在EtOAc(50.0mL)中的溶液中加入Pd/C(100.0mg)。在H2气氛(50psi)下将混合物在25℃下搅拌4小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到剩余物。得到6-氨基-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(50.0mg，299.5μmol，产率77.0％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.00-6.90(m，2H)，5.07-5.00(m，2H)，4.83(br.s.，1H)，3.73(br.s.，2H).
向6-氨基-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(710.0mg，4.3mmol，1.0eq.)和碘-截短侧耳素(2.1g，4.3mmol，1.0eq.)在DMSO(20.0mL)中的溶液中加入Na2CO3(901.50mg，8.50mmol，2.00eq.)。将混合物在30℃下搅拌16小时。HPLC表明6-氨基-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇已被完全消耗。通过加入200mL H2O猝灭反应混合物，然后调节pH＝6(2N HCl水溶液)。过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna(2)C18 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：30％-60％，20分钟])纯化剩余物。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基)乙酸酯(160.0mg，303.4μmol，7.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.10(s，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝8.2Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.0，17.6Hz，1H)，5.63(br.s.，1H)，5.55(d，J＝7.9Hz，1H)，5.08-4.96(m，2H)，4.86(s，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，1H)，3.91-3.81(m，2H)，3.38(s，1H)，2.38(br.s.，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.11-1.97(m，3H)，1.69-1.56(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.32(s，3H)，1.29-1.16(m，3H)，1.05-0.96(m，3H)，0.80(d，J＝7.1Hz，3H)，0.63(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.For C29H39BFNO6 527.4，m/z found 526.3[M-H]-.HPLC：96.7％(220nm)，100.00％(254nm).
同时，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙酸酯(170.0mg，280.4μmol，6.2％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.55(br.s.，1H)，9.28(s，1H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.12(m，1H)，6.14(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14-5.03(m，2H)，4.97(s，2H)，4.60(d，J＝2.2Hz，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，1H)，3.43(t，J＝6.0Hz，1H)，2.44(s，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.14-2.00(m，3H)，1.74-1.57(m，2H)，1.53-1.20(m，8H)，1.13-0.95(m，4H)，0.83(d，J＝7.1Hz，3H)，0.65(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.For C30H39BFNO8 571.3，m/z found 570.3[M-H]-.HPLC：99.4％(220nm)，100％(254nm).
56.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003033133760001781
在0℃下，向6-(氨基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇盐酸盐(200mg，1.0mmol)和K2CO3(414mg，3.0mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中加入(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氯甲酸酯(794mg，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤，用DCM洗涤并浓缩，得到粗品。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：40％-65％，20分钟])纯化剩余物，得到所需产物(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯(225mg，产率43.1％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，6.74(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)，5.53(d，J＝9.6Hz，1H)，5.24(d，J＝10.4Hz，1H)，4.96-4.90(m，3H)，4.32-4.16(m，2H)，3.13-3.10(m，3H)，2.85(d，J＝6.4Hz，1H)，2.36-2.33(m，1H)，2.07-1.61(m，5H)，1.41-1.38(m，2H)，1.18-1.01(m，11H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H42BNO6523.3，m/z found 522.2[M-H]-.HPLC：99.0％(220nm)，100％(254nm).
将(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯(170mg，0.33mmol)在1，4-二恶烷(10mL)中的溶液冷却至10℃，并用半饱和的氯化锌的浓盐酸(2mL，1g ZnCl2)溶液进行处理，保持温度＜15℃。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过prep-HPLC纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯(51mg，产率31％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.58(s，1H)，7.50(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，3H)，6.28-6.25(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)，5.44(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09-4.94(m，4H)，4.18(d，J＝5.6Hz，2H)，2.34(s，1H)，2.17-2.02(m，5H)，1.65-1.63(m，2H)，1.48-1.47(m，2H)，1.30(s，3H)，1.35-1.09(m，4H)，1.05(s，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝5.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H40BNO6 509.2，m/z found 508.3[M-H]-.HPLC：99.3％(220nm)，100％(254nm).
57.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003033133760001791
在-78℃下，向TMP(20.4g，144.3mmol，1.3eq.)在THF(150mL)中的溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M，57.7mL，1.3eq.)。将反应容器转移至0℃冰浴中1小时，然后再冷却至-78℃。然后缓慢加入2-氟-4-甲基-苄腈(15.0g，111.0mmol，1.0eq.)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后缓慢加入I2(42.3g，166.5mmol，1.5eq.)在THF(10mL)中的溶液，然后使反应混合物温热至室内温度。向混合物中加入100mL硫代硫酸钠水溶液，黄色溶液变为无色。将混合物用EtOAc 50mL洗脱，并通过分液漏斗分离。将水相用EtOAc(50mL×3)处理。将合并的有机相用盐水(100mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2-氟-3-碘-4-甲基苄腈(16.0g，粗品)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(dd，J＝6.4，7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，2.57(s，3H).
将2-氟-3-碘-4-甲基-苄腈(17.0g，65.1mmol，1.0eq.)、NBS(17.4g，97.7mmol，1.5eq.)和AIBN(1.1g，6.5mmol，0.1eq.)在CCl4(150mL)中的溶液在80-90℃下搅拌24小时。过滤混合物并浓缩，得到粗产物。通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化粗产物，得到4-(溴甲基)-2-氟-3-碘-苄腈(4.5g，13.2mmol，20.3％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(m，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，4.62(s，2H).
将4-(溴甲基)-2-氟-3-碘-苄腈(4.5g，13.2mmol，1.0eq.)和KOAc(3.9g，39.7mmol，3.0eq.)在DMF(25mL)中的溶液在15℃搅拌1小时。向混合物中加入H2O(50mL)。白色固体沉淀，过滤，得到粗产物，将其通过快速层析(石油醚/EtOAc＝1/1)进行纯化，得到4-氰基-3-氟-2-碘苄基乙酸酯(3.5g，11.0mmol，82.9％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(dd，J＝6.2，7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.20(s，3H).
在氮气气氛中，将4-氰基-3-氟-2-碘苄基乙酸酯(2.0g，6.3mmol，1.0eq.)、Pd(dppf)Cl2(367.0mg，501.6μmol，0.08eq.)、KOAc(1.9g，18.8mmol，3.0eq.)和Pin2B2(15.9g，62.7mmol，10.0eq.)在1，4-二恶烷(100mL)中的溶液加热至120℃，保持24小时。检测到两个主峰。通过硅藻土过滤混合物，将溶剂真空浓缩，得到粗剩余物。通过快速层析(石油醚/EtOAc＝10/1至2/1)纯化剩余物，得到产物。然后通过prep-HPLC((柱：Phenomenex luna(2)C18 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：30％-60％，30分钟]))进一步纯化混合物。蒸发有机溶剂，水相用DCM(100mL×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4-氰基-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙酸苄酯(600.0mg，粗品)，为黄色固体。
将NaOH(150.4mg，3.8mmol，2.0eq.)加入到4-氰基-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙酸苄酯(600.0mg，1.9mmol，1.0eq.)在MeOH(10mL)和H2O(20mL)中的溶液中。将混合物在15℃下搅拌3小时。HPLC和LCMS显示出所需的主要成分。用2N HCl水溶液将混合物调节至pH＜4，并用DCM(50mL×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-甲腈(300.0mg，粗品)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.61(s，1H)，7.99(dd，J＝6.2，8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，5.09(s，2H).
在10Psi氢气气氛中，将7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-甲腈(300.0mg，1.7mmol，1.0eq.)和阮内镍(Raney nickel)(728.2mg，8.5mmol，5.0eq.)在EtOH(50mL)中搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，得到6-(氨基甲基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(250.0mg，粗品)，为白色固体。
在15℃下，将(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氯甲酸(219.4mg，552.6umol，1.0eq.)加入到6-(氨基甲基)-7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(100.0mg，552.6μmol，1.0eq.)和TEA(167.8mg，1.7mmol，3.0eq.)在DCM(20mL)中的的溶液中。将混合物在该温度下搅拌2小时。HPLC和LCMS显示出所需的主要成分。通过加入水(30mL)猝灭反应。将混合物用DCM(30mL×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯(270.0mg，粗品)，为白色泡沫。
将(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)氨基甲酸酯(200.0mg，369.4umol，1.0eq.)在ZnCl2饱和HCl溶液(14.6g，106.8mmol，289.0eq.)和THF(5mL)中于15℃下搅拌0.5小时。加入30mL水猝灭反应。将混合物用DCM(30mL×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：43％-63％，12分钟])纯化粗产物。将溶剂浓缩至剩余约20mL溶液，用冷冻干燥机干燥，得到(3R，3aR，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氯代甲酸酯(59.0mg，111.9μmol，30.3％产率，100％纯度)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(s，1H)，7.50(t，J＝6.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.20(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.41(d，J＝8.8Hz，1H)，5.09-4.86(m，4H)，4.25-4.10(m，2H)，3.38(d，J＝5.6Hz，1H)，2.29(s.，1H)，2.22-1.95(m，4H)，1.69-1.14(m，10H)，1.06-0.88(m，4H)，0.78(d，J＝6.6Hz，3H)，0.62(d，J＝5.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H39BFNO6 527.29，m/z found 526.3[M-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
58.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-羟基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003033133760001811
向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.0g，6.0mmol)和氰酸钠(1.2g，18.0mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，之后通过HPLC分析未检测到STM。边搅拌边向混合物中加入水(50mL)，分离有机层。弃去水层，减压浓缩甲苯层至最终体积为～5mL。加入庚烷(25mL)并将混合物在65℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并搅拌1小时。过滤得到的浆液，用冷庚烷洗涤，然后真空干燥，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氨基甲酸酯(2.0g，产率：90.9％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.72(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，5.66(d，J＝10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝10.8Hz，1H)，5.02(d，J＝17.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.47(ddd，J＝11.2，8.0，5.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.95(q，J＝6.4Hz，1H)，2.44(dd，J＝15.2，10.0Hz，1H)，2.27-2.15(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.79-1.54(m，4H)，1.50-1.40(m，1H)，1.36-1.24(m，3H)，1.23-1.18(m，6H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H).
在氮气气氛下，将(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基氨基甲酸酯在无水THF(30mL)中的溶液冷却至-5至0℃，向该溶液中加入叔丁醇钠(1.4g，12.6mmol)，超过～10分钟，保持该过程的温度低于5℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。同时，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-羧酸(754mg，4.2mmol)和CDI(1.4g，8.4mmol)在THF(20mL)中的混合物回流1小时，然后逐滴加入到上述溶液中，并将混合物搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-羰基)氨基甲酸酯1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-羧酸酯(0.4g，纯度～65％)。
向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-羰基)氨基甲酸酯1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-羧酸酯(0.3g，0.56mmol)在二恶烷(10mL)中的溶液中逐滴加入饱和氯化锌盐酸溶液(10mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入水猝灭反应。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，浓缩。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：25％-60％，20分钟])纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-羰基)氨基甲酸酯，(133mg，产率：45.5％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.80(s，1H)，9.35(br.s，1H)，8.19(s，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19-5.08(m，2H)，5.06(s，2H)，3.46(d，J＝5.6Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.29-2.02(m，4H)，1.75-1.49(m，4H)，1.45(s，3H)，1.43-1.22(m，4H)，1.11(s，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BNO7 523.3，m/z found 522.2[M-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
59.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001831
将Tos-截短侧耳素(106mg，0.2mmol)、6-(氨基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(65mg，0.4mmol)和K2CO3(166mg，1.2mmol)在1mL CAN中于50℃加热过夜。LCMS的主峰是所需产物。通过prep-HPLC(柱：SunFire C18 OBD 100×30mm，5μm)纯化粗产物，用梯度水/乙腈(0.1％TFA)洗脱，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)甘氨酸酯(40mg，产率39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.60(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(br.s，1H)，1.02(d，3H)，1.24(d，3H)，1.25(s，1H)，1.4，(m，3H)，1.61-1.9(m，3H)，2.02(m，2H)，2.07(m，2H)，2.4(s，2H)，3.8(m，2H)，4.1(m，2H)，4.4(br，s，1H)，5.0-5.1(m，4H)，5.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(dd，J＝17.8，11.2Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.75(s，1H)，9.3(br，s，1H)，9.5(br，s，1H).MS(ESI)：masscalcd.For C30H42BNO6 523.31，m/z found 524.3[M+H]+.HPLC：99.0％(220nm).
60.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760001841
向Tos-Pleu(112mg，0.211mmol)、KI(6mg，0.035mmol)和K2CO3(48mg，0.352mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入6-(氨基甲基)-3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(40mg，0.176mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。除去溶剂后，通过prep-HPLC纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)甲基)甘氨酸酯(42mg，产率43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.24-6.17(m，1H)，5.62(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12-5.06(m，2H)，4.53(d，J＝6.0Hz，1H)，3.71-3.68(m，2H)，3.43-3.17(m，3H)，2.42(s，2H)，2.16-2.08(m，4H)，1.70-1.03(m，21H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H).HPLC purity：100％(214nm)，100％(254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C32H46BNO6551.34，m/z found 552.2[M+H]+.
61.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)硫基)乙酸酯
62.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((R)-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯
63.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((S)-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯
64.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)磺酰基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001851
在15℃及N2下，向2-溴-4-氟苯甲醛(30.0g，147.8mmol，1.0eq)和K2CO3(32.7g，236.5mmol，1.6eq)在DMF(350mL)中的混合物中加入2-甲基丙烷-2-硫醇(20.0g，221.7mmol，1.5eq)。将混合物在60℃下搅拌40小时。将反应混合物倒入冷水(450mL)中，黄色固体沉淀。过滤固体，用水洗涤两次，真空浓缩，得到2-溴-4-(叔丁基硫基)苯甲醛(28.5g，104.3mmol，70.6％产率)，为黄色固体。1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ10.35(d，J＝0.8Hz，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.56(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，1.37(s，9H).
在20℃及N2下，向2-溴-4-(叔丁基硫基)苯甲醛(38.5g，140.9mmol，1.0eq)和BPD(178.9g，704.6mmol，5.0eq)在二恶烷(500mL)中的混合物中加入KOAc(41.5g，422.8mmol，3.0eq)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(11.5g，14.1mmol，0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入活性炭(500mg)，然后通过硅藻土过滤并真空浓缩。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至24∶1)纯化剩余物，得到4-(叔丁基硫基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(46.00g，粗品)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.53(s，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，1.39(s，12H)，1.33(s，9H)
在0℃及N2下，向4-(叔丁基硫基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(4.6g，14.4mmol，1.0eq)在DCM(300mL)中的混合物中加入NaBH4(815.1mg，21.5mmol，1.5eq)。在N2下将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用HCl水溶液酸化至pH＝6。水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(80mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna(2)C18 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：30％-60％，20分钟)纯化剩余物，得到6-(叔丁基硫基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(3.1g，14.0mmol，97.2％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02(s，2H)，1.23(s，9H).
在-5℃及N2下，向AlCl3(5.7g，42.7mmol，5.0eq)在甲苯(300.0mL)中的混合物中逐滴加入6-(叔丁基硫基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(1.9g，8.6mmol，1.0eq)的DCM(50.0mL)溶液。将混合物在-5℃下搅拌4.5小时。将反应混合物倒入水(450mL)中并在0℃下用4M HCl酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(300mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Daiso 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：25％-55％，20分钟])纯化剩余物，得到6-巯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(0.3g，21.1％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，7.62(s，1H)，7.39(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.38(br.s.，1H)，4.92(s，2H).
将6-巯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1(3H)-醇(150.0mg，903.6μmol，1.0eq)、Tos-截短侧耳素(529.4mg，993.9μmol，1.1eq)、K2CO3(312.2mg，2.2mmol，2.5eq)、KI(7.5mg，45.2μmol，0.05eq)在DMSO(20mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下，将混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物倒入冰水(50mL)中，然后将pH调节至4-5，沉淀固体，过滤，用水洗涤固体三次，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)硫代)乙酸酯(450.0mg，854.7μmol，94.6％产率)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.18(s，1H)，7.72(s，1H)，7.49(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03-5.94(m，1H)，5.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.90(d，J＝4.4Hz，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，1H)，3.79(q，J＝16.0Hz，2H)，3.37(s，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.22-1.87(m，4H)，1.68-1.55(m，2H)，1.50-1.14(m，7H)，1.08-0.93(m，6H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.55(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H39BO6S 526.26，m/z found 549.3[M+Na]+.HPLC：96.5％(220nm)，96.8％(254nm).
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)硫代)乙酸酯(200.0mg，379.9μmol，1.0eq)在MeOH(10.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中加入NaIO4(243.8mg，1.1mmol，3.0eq)。将混合物在40℃下搅拌15小时。在0℃下，通过加入20mL水猝灭反应混合物，然后用EtOAc 10mL稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：40％-50％，12分钟])纯化剩余物，减压除去MeCN，将剩余物在冷冻干燥下干燥，得到两种异构体，随机分配为(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((R)-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯(80.0mg，147.5μmol，产率38.8％)作为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.83(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(dd，J＝11.6，17.6Hz，1H)，5.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08-4.97(m，4H)，4.05-3.92(q，J＝14.4Hz，2H)，2.34(s，1H)，2.23-1.86(m，5H)，1.69-1.12(m，10H)，1.09-0.93(m，5H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)，0.53(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H39BO7S542.25，m/z found 541.2[M-1]-.HPLC：Rt＝2.89min，100％(220nm)，100％(254nm).
和(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((S)-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯(76.0mg，140.1umol，产率36.9％)，白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.39(br.s.，1H)，8.0(s，1H)，7.81(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，5.54(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.98(m，4H)，4.11(d，J＝14.4Hz，1H)，3.79(d，J＝14.4Hz，1H)，2.39(s，1H)，2.24-1.96(m，5H)，1.70-1.13(m，10H)，1.01(m，5H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.65(d，J＝6.41Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C29H39BO7S 542.25，m/z found 541.2[M-1]-.HPLC：Rt＝2.94min，100％(220nm)，100％(254nm).
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)硫基)乙酸酯(400.0mg，759.8μmol，1.0eq)在MeOH(20.0mL)中的溶液中加入NaIO4(812.5mg，3.8mmol，5.0eq)。将混合物在60℃下搅拌72小时。在25℃下，通过加入30mL水将反应混合物猝灭，然后用EtOAc 10mL稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：LunaC18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：33％-63％，12分钟])纯化剩余物，减压除去MeCN，将剩余物在冷冻干燥下干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)磺酰基)乙酸酯(95.0mg，170.1μmol，22.4％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.97-5.86(m，1H)，5.38(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.93(s，1H)，4.90(d，J＝4.4Hz，1H)，4.69(d，J＝15.2Hz，1H)，4.50(d，J＝15.2Hz，1H)，3.31(d，J＝6.0Hz，1H)，2.27(s，1H)，2.16-1.75(m，5H)，1.61-1.14(m，6H)，1.12(s，3H)，0.92(m，5H)，0.74(d，J＝6.4Hz，3H)，0.45(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC29H39BO8S 558.25，m/z found 557.3[M-1]-.HPLC：99.8％(220nm)，83.3％(254nm).
65.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)硫基)乙酸酯
66.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((S)-(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯
67.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((R)-(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001881
在25℃下，向3，4-二氟-2-碘苯甲醛(10.0g，37.3mmol，1.0eq)在DMSO(100.00mL)中的溶液中加入Na2S(4.1g，52.2mmol，1.4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中加入H2O(100mL)并沉淀出固体。过滤后，将滤液直接用于下一步骤。
在25℃下，向3-氟-2-碘-4-巯基苯甲醛(10.5g，37.2mmol，1.0eq)和Tos-截短侧耳素(19.8g，37.2mmol，1.0eq)在THF(20mL)中的混合物中一次性加入Na2CO3(11.8g，111.6mmol，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中加入H2O(100mL)。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，10/1，5/1，1/1)纯化剩余物，得到产物(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-氟-4-甲酰基-3-碘代苯基)硫基)乙酸酯(3.0g，4.7mmol，25.3％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.02(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，6.36(dd，J＝11.2，17.2Hz，1H)，5.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(d，J＝11.6Hz，1H)，5.15(d，J＝17.2Hz，1H)，4.13(d，J＝7.6Hz，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.37-3.29(m，1H)，2.37-1.98(m，4H)，1.81-1.32(m，9H)，1.21-1.07(m，6H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H).
在25℃及N2下，向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-氟-4-甲酰基-3-碘代苯基)硫基)乙酸酯(1.5g，2.3mmol，1.0eq)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(5.9g，23.3mmol，10.0eq)在无水二恶烷(15mL)中的混合物中一次性加入KOAc(503.1mg，5.1mmol，2.2eq)和Pd(PPh3)2Cl2(81.9mg，116.7μmol，0.05eq)。将混合物加热至110℃并搅拌20小时。将混合物冷却至25℃，然后过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，3/1)进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-氟-4-甲酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)硫基)乙酸酯(240.0mg，373.5umol，48.0％产率)，为黄色固体。
在25℃下，向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-氟-4-甲酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)硫基)乙酸酯(900.0mg，1.4mmol，1.0eq)在DCM(50mL)中的溶液中加入钠、三乙酰氧基硼烷(triacetoxyboranuide)(593.4mg，2.8mmol，2.0eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。HPLC和LCMS显示反应完成。向混合物中加入H2O(30mL)。用DCM(30mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。通过滤纸过滤后，将有机层减压浓缩，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(柱：Waters X桥150×25 5u；液相：[A-10mM NH4HCO3的H2O溶液；B-ACN]B％：20％-50％，12分钟])进行纯化。待prep-HPLC纯化后，浓缩洗脱液以除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)硫基)乙酸酯(260.0mg，477.5umol，34.1％产率，100％纯度)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA0003033133760001901
9.34(s，1H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.04-5.94(m，1H)，5.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.00-4.88(m，4H)，4.50(d，J＝6.0Hz，1H)，3.88-3.71(m，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.38-2.35(m，1H)，2.24-1.87(m，4H)，1.69-1.55(m，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.29(s，5H)，1.06-0.93(m，5H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.55(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C29H38BFO6S 544.25，m/z found 543.2[M-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)硫基)乙酸酯(160.0mg，293.8μmol，1.0eq)在MeOH(5mL)中的溶液中加入钠、高碘酸盐(628.5mg，2.9mmol，162.8μL，10.0eq)，然后在25℃下加入H2O(5mL)。将混合物加热至50℃并搅拌12小时。将混合物冷却至25℃。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Luna C8 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：35％-45％，12分钟])纯化剩余物。待prep-HPLC纯化后，浓缩洗脱液以除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到产物(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((S)-(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯(19.0mg，33.5μmol，11.4％产率，98.9％纯度，亚砜手性中心随机分配)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.89(t，J＝6.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝11.6，17.6Hz，1H)，5.57(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13-4.97(m，4H)，4.20(d，J＝14.4Hz，1H)，3.87(d，J＝14.4Hz，1H)，2.42(br.s.，2H)，2.26-1.98(m，4H)，1.73-1.58(m，2H)，1.56-1.47(m，1H)，1.39(s，4H)，1.34-1.20(m，3H)，1.04(s，4H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，0.65(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BFO7S 560.24，m/zfound 559.3[M-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
和(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((R)-(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)亚磺酰基)乙酸酯(34.0mg，60.6μmol，20.6％产率，100％纯度，亚砜手性中心随机分配)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA0003033133760001912
7.89(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝7.4Hz，1H)，6.03(dd，J＝10.8，18.4Hz，1H)，5.48(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-4.95(m，4H)，4.19-3.96(m，2H)，2.35(d，J＝9.2Hz，2H)，2.23-1.86(m，5H)，1.65(d，J＝16.0Hz，1H)，1.28(s，6H)，1.05-0.91(m，6H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.59(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C29H38BFO7S 560.24，m/z found 559.2[M-H]-.HPLC：98.9％(220nm)，100％(254nm).
68.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001911
向3，4-二氟苯甲酸的THF(1L)溶液中加入n-BuLi(2.5M，227.2mL，2.50eq.)。将混合物在-78℃下搅拌2.5小时，然后逐滴加入I2(144.1g，567.9mmol，2.5eq.)(在500mL THF中)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。TLC表明3，4-二氟苯甲酸已被完全消耗，形成了一个新的斑点。通过加入饱和Na2S2O3 500mL猝灭反应混合物，然后用EtOAc 1500mL(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水600mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。得到3，4-二氟-2-碘苯甲酸(45.0g，149.0mmol，65.6％产率)，为白色固体。
在0℃及N2下，向3，4-二氟-2-碘苯甲酸(100.0g，352.1mmol，1.0eq.)在THF(1.0L)中的混合物中滴加BH3-Me2S(10M，105.6mL，3.0eq.)。将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应完成。将混合物冷却至0℃并用MeOH(100mL)、H2O(100mL)猝灭，用HCl(aq.，4N)调节pH～4，减压浓缩。将剩余物倒入盐水(100mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(3，4-二氟-2-碘苯基)甲醇(92.0g，340.7mmol，96.8％产率)，为黄色的固体。
在-78℃及N2下，于30分钟内向(3，4-二氟-2-碘苯基)甲醇(10.0g，37.0mmol，1.0eq.)和DMSO(5.8g，74.1mmol，5.8mL，2.0eq.)在DCM(200.00mL)中的溶液中逐滴加入(COCl)2(7.1g，55.6mmol，4.9mL，1.5eq.)。在-78℃下，将反应混合物搅拌0.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)显示原料完全消耗。通过TEA(11.24g，111.1mmol，15.4mL，3.0eq.)缓慢猝灭反应，然后用DCM(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3，4-二氟-2-碘苯甲醛(5.0g，18.7mmol，50.4％产率)，为白色固体。
向3，4-二氟-2-碘苯甲醛(14.0g，52.2mmol，1.0eq.)和苯甲醇(5.6g，52.2mmol，5.4mL，1.0eq.)在DMF(150.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(22.1g，67.9mmol，1.3eq.)。在50℃下，将混合物下搅拌16小时。HPLC表明3，4-二氟-2-碘苯甲醛已被完全消耗。将粗产物4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯甲醛(粗品)(溶解在DMF中)无需进一步纯化即用于下一步骤，其中约一半是de-Bn(3-氟-4-羟基-2-碘苯甲醛)。
向3-氟-4-羟基-2-碘苯甲醛(在4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯甲醛中混合)(12.0g，45.1mmol，1.0eq.)和BnBr(11.5g，67.7mmol，8.0mL，1.5eq.)在DMF(150.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(29.4g，90.2mmol，2.0eq.)。在50℃下，将混合物搅拌5小时。HPLC表明主要为所需产物。通过加入500mL H2O猝灭反应混合物，并调节pH＝6，分离出固体，过滤得到所需物质。得到4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯甲醛(15.0g，42.2mmol，93.3％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)69.98(s，1H)，7.69(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.44-7.33(m，5H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，5.25(s，2H)
向4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯甲醛(1.0g，2.8mmol，1.0eq.)在THF(30.0mL)中的溶液中加入NaBH4(106.2mg，2.8mmol，1.0eq.)。在25℃下，将混合物搅拌10分钟。TLC表明4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯甲醛)已被完全消耗，并形成一个新斑点。通过加入50mL H2O猝灭反应混合物，然后调节pH＝6并用ETOAc 150mL(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，过滤并减压浓缩，得到剩余物。(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)甲醇(1.0g，粗品)无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.36(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.66(s，2H)
向(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)甲醇(900.0mg，2.5mmol，1.0eq.)在DCM(30.0mL)中的溶液中加入MsCl(862.6mg，7.5mmol，582.8μL，3.0eq.)和Et3N(457.8mg，4.5mmol，626.2μL，1.8eq.)。将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC表明(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)甲醇已被完全消耗，形成一个新斑点。通过加入H2O(50mL)猝灭反应混合物，然后调节pH＝7，用EtOAc 150mL(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10∶1)纯化剩余物。得到1-(苄氧基)-4-(氯甲基)-2-氟-3-碘苯(900.0mg，2.4mmol，95.2％产率)，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.29(m，5H)，7.2(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01-6.89(m，1H)，5.15(s，2H)，4.68(s，2H)
向1-(苄氧基)-4-(氯甲基)-2-氟-3-碘苯(200.0mg，531.0μmol，1.0eq.)在DMSO(2.0mL)中的溶液中加入NaCN(78.0mg，1.6mmol，3.0eq.)。将混合物在50℃下搅拌4小时。TLC表明(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)甲醇已被完全消耗。通过加入10mL H2O猝灭反应混合物，然后用EtOAc 60mL(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水40mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。得到2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)乙腈(190.0mg，517.5μmol，97.4％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.44-7.35(m，5H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(t，J＝8.8Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.80(s，2H)
在70℃下，将2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)乙腈(5.0g，13.6mmol，1.0eq.)在HCl/CH3OH(10M，400.1mL，293.7eq.)中的溶液搅拌48小时。TLC表明反应完全。减压浓缩反应混合物，除去CH3OH，得到粗产物。将2-(3-氟-4-羟基-2-碘苯基)乙酸甲酯(5.0g，粗品，黄色油状物)无需进一步纯化用于下一步骤。
向2-(3-氟-4-羟基-2-碘苯基)乙酸甲酯(4.20g，13.55mmol，1.00eq.)在DMF(20.00mL)中的溶液中加入Cs2CO3(8.8g，27.1mmol，2.0eq.)和溴甲基苯(2.8g，16.2mmol，1.9mL，1.2eq.)。将混合物在50℃下搅拌2小时。TLC表明2-(3-氟-4-羟基-2-碘苯基)乙酸甲酯已被完全消耗。通过加入50mL H2O猝灭反应混合物，然后用EtOAc 600mL(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水300mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10∶1)纯化剩余物。得到2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)乙酸甲酯(1.0g，2.5mmol，18.5％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74-7.46(m，5H)，7.03-7.65(m，2H)，5.17(s，2H)，3.83(s，2H)，3.74(s，3H)
向2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)乙酸甲酯(3.2g，8.0mmol，1.0eq.)、AcOK(61.3mg，624.7μmol，2.5eq.)和Pin2B2(20.3g，79.9mmol，10.0eq.)在二恶烷(20.0mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(224.6mg，320.0μmol，0.04eq.)。将混合物在120℃下搅拌16小时。HPLC表明2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-碘苯基)乙酸甲酯已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5∶1)纯化剩余物。得到2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.7g，6.7mmol，84.3％产率)，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.31(m，5H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(t，J＝8.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.79(s，2H)，3.67(s，3H)，1.36(s，12H)
向2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.0g，2.5mmol，1.0eq.)在THF(10.0mL)中的溶液中加入NaBH4(189.0mg，5.0mmol，2.0eq.)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。TLC、HPLC和LCMS表明反应完全。通过加入50mL H2O猝灭反应混合物，然后调节pH＝6并用DCM 150mL(50mL×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到剩余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna(2)C18 250×50mm，10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：25％-55％，20分钟])纯化剩余物。得到7-(苄氧基)-8-氟-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1-醇(290.0mg，1.0mmol，42.6％产率)，为白色固体。MS(ESI)：mass calcd.for C15H14BFO3 272.08，m/z found 271.0[M-H]-.HPLC：100.00％(220nm)，100.00％(254nm).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(s，1H)，7.47-7.29(m，5H)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.2(s，2H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)
向7-(苄氧基)-8-氟-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1-醇(200.0mg，735.1μmol，1.0eq.)在EtOAc(40.0mL)中的溶液中加入Pd/C(100.0mg)。在H2气氛(50psi)下将混合物在25℃下搅拌4小时。TLC表明7-(苄氧基)-8-氟-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1-醇已被完全消耗。过滤反应混合物，减压浓缩，得到剩余物。得到8-氟-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，7-二醇(100.0mg，549.6μmol，74.7％产率)，为白色固体。MS(ESI)：mass calcd.for C30H40BFO7 182.06，m/z found 180.9[M-H]-HPLC：98.6％(220nm)，100.0％(254nm).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.34(s，1H)，6.95(t，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98(t，J＝5.6Hz，1H)，2.74(t，J＝5.6Hz，1H)
向8-氟-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，7-二醇(150.0mg，824.4μmol，1.0eq.)和Tos-截短侧耳素(402.6mg，824.3μmol，1.0eq.)在DMSO(20.0mL)中的溶液中加入Na2CO3(218.4mg，2.1mmol，2.5eq.)。将混合物在25℃下搅拌16小时。HPLC表明8-氟-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，7-二醇已被完全消耗，形成一个新的峰。通过添加100mL H2O猝灭反应，然后调节pH＝6，沉淀出淡黄色固体。过滤混合物，将浅黄色滤饼用冷水洗涤两次。将粗制的所需产物溶于THF(2mL)中，然后加入甲基叔丁基醚30mL和石油醚梯度30mL，沉淀出浅黄色固体，过滤，将滤液减压浓缩，得到所需产物。得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-基)氧基)乙酸酯(110.0mg，202.8μmol，产率24.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ.8.41(s，1H)7.20(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.58(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08-4.97(m，3H)，4.82-4.65(m，2H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.42-3.37(m，1H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.23-1.98(m，4H)，1.72-1.19(m，8H)，1.08-0.94(m，5H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)，0.61(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H40BFO7 542.29，m/z found 541.3[M-H]-.HPLC：95.7％(220nm)，100.0％(254nm).
69.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001951
在50℃下，将Tos-截短侧耳素(294mg，0.55mmol)、3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，7-二醇(90.7mg，0.55mmol)和K2CO3(228mg，1.65mmol)在5mL DMF中的混合物搅拌过夜。加入水，用2N HCl调节混合物的pH＜4。过滤固体，通过Pre-HPLC(柱：SunFireC18 OBD 100×30mm，5μm)纯化粗产物，用梯度水/乙腈(0.1％TFA)洗脱，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-7-基)氧基)乙酸酯，为白色固体(85mg，产率29.5％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.14(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05-4.95(m，3H)，4.82-4.65(m，2H)，3.99(t，J＝5.6Hz，2H)，3.42-3.37(m，1H)，2.74(t，J＝5.6Hz，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.23-1.98(m，4H)，1.72-1.19(m，10H)，1.08-0.94(m，4H)，0.77(d，J＝6.4Hz，3H)，0.60(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H41BO7524.29，m/z found 523.2[M-H]-HPLC：99.9％(220nm)，99.9％(254nm).
70.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001961
在0℃及N2下，于30分钟内向4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(36.0g，106.5mmol，1.0eq)在DCM(500mL)中的溶液中加入三氯硼烷(425mL，425.0mmol，4.0eq)。在此期间温度保持在0℃以下。将反应混合物在30分钟内温热至25℃，并在室温下搅拌2小时。在室温下浓缩溶剂，向剩余物中加入200mL水，沉淀出绿色固体，过滤混合物，干燥滤饼，得到(2-甲酰基-5-羟基苯基)硼酸(16.0g，96.4mmol，产率90.5％)，为绿色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.85(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H).
在25℃下，将(2-甲酰基-5-羟基苯基)硼酸(200.0mg，1.2mmol，1.0eq)和N-氨基氨基甲酸叔丁酯(159.3mg，1.2mmol，1.0eq)在EtOH(5mL)中的溶液搅拌12小时。过滤混合物，得到1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(200.0mg，763.6μmol，63.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.30(s，1H)，8.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，1.57(s，9H).
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-碘乙酸酯(300.0mg，594.8umol，1.0eq)、1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(155.8mg，594.8umol，1.00eq)和K2CO3(246.6mg，1.7mmol，3.0eq)在DMF(10mL)中的溶液搅拌2小时。将水加入到混合物中，并用2N HCl(aq)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，得到7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(92.0mg，144.0umol，产率24.2％)，为黄色固体。
在20℃下，将7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(150.0mg，234.9umol，1.0eq)和2N HCl(5mL)在MeOH(15mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物减压浓缩。用EtOAc(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备型HPLC系统。柱：Synergi Max-RP C12 100×304u。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％24-100，14.6min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(20.0mg，37.1μmol，15.8％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.86(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.60(d，J＝8.8Hz，1H)，5.12-4.96(m，2H)，4.89-4.76(m，2H)，3.32(d，J＝5.6Hz，1H)，2.35(s，1H)，2.10-1.69(m，5H)，1.49-1.17(m，9H)，1.11-0.97(m，3H)，0.83(d，J＝7.1Hz，3H)，0.65(d，J＝6.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC29H39BN2O7 538.3，m/z found 539.3(M+H)+.HPLC：94.3％in 220nm；98.4％in 254nm.
71. 1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯
72.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001981
在50℃下，将Tos-截短侧耳素(200.0mg，375.5umol，1.0eq)、1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(98.4mg，375.5umol，将1.0eq)和K2CO3(155.7mg，1.1mmol，3.0eq)在DMF(10mL)中的溶液搅拌1.5小时。将水加入到混合物中，并用2NHCl(aq)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson281半制备HPLC系统流动相：A：10mM NH4HCO3在H2O中；梯度B：55-100％CAN柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流速：25ml/min，18分钟。监测波长：220和254nm)进行纯化。得到1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(56.0mg，89.9μmol，23.9％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.57(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(br.s.，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.0，17.8Hz，1H)，5.60(d，J＝8.6Hz，1H)，5.11-4.96(m，2H)，4.89(d，J＝6.0Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，1H)，2.41(s，1H)，2.26-1.96(m，4H)，1.65-1.58(m，11H)，1.53-1.21(m，8H)，1.13-0.97(m，5H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.66(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C34H47BN2O8 622.3，m/z found 639.4(M+H2O-H)-.HPLC：96.4％in 220nm；96.5％in 254nm.
向1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(400.0mg，642.5mmol，1.0eq)在DCM(30mL)中的混合物中加入盐酸的EtOA溶液(5mL，4N)，并将混合物搅拌2小时。过滤混合物，并用DCM洗涤，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(200.0mg，382.8mmol，59.6％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.90(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.60(d，J＝8.2Hz，1H)，5.13-4.95(m，2H)，4.89-4.74(m，2H)，3.41(d，J＝5.6Hz，1H)，2.41(s，1H)，2.25-1.97(m，4H)，1.71-1.18(m，10H)，1.07-0.93(m，4H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC29H39BN2O6 522.3，m/z found 521.3(M-H)-.HPLC：99.7％in 220nm；100％in 254nm.
73. 7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯
74.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760001991
在50℃下，向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(500.0mg，864.0μmol，1.0eq)、1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(226.43mg，864.02μmol，1.0eq)和K2CO3(358.3mg，2.6mmol，3.0eq)在DMF(20mL)中的溶液搅拌1.5小时。将水加入到混合物中，并用2N HCl(aq)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(400.0mg，598.3μmol，69.3％产率)，为黄色固体。
在25℃下，将7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(400.0mg，598.3μmol，1.0eq)和K2CO3(825.0mg，5.9mmol，3.0eq)在MeOH(50mL)中的溶液搅拌2小时。过滤混合物，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统。柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％40-100，16min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进一步纯化，得到7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(66.0mg，103.0μmol，17.2％产率)，为白色固体，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.57(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.08(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)，5.59(d，J＝6.8Hz，1H)，5.13-4.83(m，5H)，4.68(d，J＝16.6Hz，1H)，2.28-1.94(m，3H)，1.69(m，2H)，1.59(s，10H)，1.51-1.21(m，7H)，1.15-1.00(m，4H)，0.95-0.78(m，3H)，0.69(d，J＝5.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C34H46BFN2O8640.33，m/z found 656.8(M+H2O-H)-.HPLC：93.1％in 220nm；93.1％in 254nm
向7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸叔丁酯(200.0mg，312.2μmol，1.0eq)在MeOH(25mL)中的溶液中加入HCl水溶液(2N，10mL)，将混合物在25℃下搅拌2小时。减压浓缩混合物以除去甲醇。用EtOAc(20mL×3)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson281半制备HPLC系统柱：Synergi Max-RP C12 100×30 4u。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％20-100，14.6min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(12.0mg，22.2μmol，7.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ.9.80(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(dd，J＝11.0，17.8Hz，1H)，5.58(d，J＝8.8Hz，1H)，5.09(dd，J＝8.2，17.6Hz，2H)，4.98(d，J＝10.0Hz，1H)，4.91-4.75(m，3H)，3.34(s，1H)，2.61(s，1H)，2.22-1.74(m，5H)，1.46-1.16(m，7H)，1.04(s，3H)，0.87-0.77(m，3H)，0.65(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC29H38BFN2O6 540.3，m/z found 541.3(M+H)+.HPLC：93.6％in 220nm；92.5％in 254nm.
75.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002011
在90℃下，将搅拌的4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.0g，5.9mmol)和甲磺酸酰肼(0.06g，5.90mmol)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌20小时。浓缩混合物，得到粗产物，将其通过硅胶层析(石油醚∶EtOAc＝100∶1至3∶1)进行纯化，得到7-(苄氧基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇(1.0g，51.0％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(s，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.41-7.35(m，4H)，7.16(s，1H)，5.20(s，2H)，3.33(s，3H).
在H2下，向搅拌的7-(苄氧基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇(4.0g，12.1mmol)在EtOAc(50mL)中的悬浮液中加入Pd/C(1.0g)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，得到2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(2.5g，86.0％产率)，为黄色固体。
在50℃下，将搅拌的2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(100.0mg，0.4mmol)和Tos-截短侧耳素(222mg，0.4mmol)、K2CO3(172.0mg，1.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌12小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其用prep-HPLC进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(68.0mg，26.9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，8.80-8.78(m，1H)，8.66(s，1H)，7.41-7.39(m，1H)，6.12-6.08(m，1H)，5.12-5.08(m，1H)，5.01-4.98(m，2H)，4.88-4.86(m，2H)，3.37(s，5H)，2.40(s，1H)，2.09-2.03(m，4H)，1.70-1.45(m，3H)，1.33-1.25(m，8H)，1.05-0.95(m，4H)，0.82-0.80(m，3H)，0.65-0.64(m，3H).
76.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002021
在25℃下，将4-苄氧基-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(8.0g，22.5mmol，1.0eq)和NaIO4(24.0g，112.3mmol，5.0eq)在THF(50mL)和H2O(50mL)中的溶液搅拌过夜，TLC显示主要成分为所需的，将混合物过滤，将滤液用EtOAc处理。蒸发有机层，得到产物(3-苄氧基-2-氟-6-甲酰基-苯基)硼酸(6.0g，粗品)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.80(d，J＝2.8Hz，1H)，8.27-8.09(br.s.，2H)，7.80-7.66(m，1H)，7.53-7.21(m，6H)，5.30(s，2H).
在50℃下，将(3-苄氧基-2-氟-6-甲酰基-苯基)硼酸和MsNH2NH2(6.0g，21.9mmol，1.0eq)在EtOH(50mL)中的溶液搅拌12小时。过滤混合物，得到7-(苄氧基)-8-氟-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇(4.0g，11.5mmol，产率52.5％)为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62-7.28(m，6H)，5.27(s，2H)，3.24(s，3H).
在N2下，向7-(苄氧基)-8-氟-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇(1.0g，2.9mmol，1.0eq)在EtOAc(100mL)中的溶液中加入Pd/C(600.0mg，10％)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将混合物在20℃及H2(40psi)下搅拌2小时。TLC(石油醚∶EtOAc＝100∶1至1)显示原料已被完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到8-氟-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(700.0mg，2.7mmol，94.5％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.53(s，1H)，8.02(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.28(m，2H)，3.33(s，3H).
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0mg，1.0mmol，1.0eq)、8-氟-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(267.5mg，1.0mmol，1.0eq)和K2CO3(429.9mg，3.1mmol，3.0eq)在DMF(15mL)中的溶液搅拌2小时。向混合物中加入50mL水，用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基)2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(550.0mg，粗品)，为黄色固体。
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基)2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(400.0mg，601.9μmol，1.0eq)和K2CO3(414.0mg，3.0mmol，5.0eq)在MeOH(50mL)中的溶液搅拌5小时。向混合物中加入50mL水并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流动相：A：5mM NH4HCO3在H2O中；B：ACN梯度：B％15-100，14.6min。流速：20ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(40.0mg，62.8μmol，10.4％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(br.s.，1H)，7.35(br.s.，2H)，6.10(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.58(d，J＝7.8Hz，1H)，5.13-4.99(m，2H)，4.99-4.82(m，2H)，4.69(d，J＝6.2Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.61(s，1H)，2.28-1.96(m，4H)，1.87-1.49(m，3H)，1.44-1.18(m，6H)，1.07(s，3H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，0.66(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H39BF2N2O8S 636.2，m/z found 637.2(M+H)+.HPLC：98.4％in 220nm；100％in 254nm.
77.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002041
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(400.0mg，729.0μmol，1.0eq)、8-氟-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(188.1mg，729.0μmol，1.0eq)和K2CO3(302.3mg，2.2mmol，3.0eq)在DMF(15mL)中的溶液搅拌2小时。向混合物中加入50mL水并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流动相：A：5mM NH4HCO3在H2O中；B：ACN梯度：B％15-100，14.6min。流速：20ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(30.0mg，47.3μmol，6.5％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.75(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，6.11(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.54(d，J＝6.0Hz，1H)，5.12(d，J＝17.6Hz，1H)，5.00(d，J＝11.2Hz，1H)，4.88(d，J＝6.0Hz，2H)，4.65(d，J＝6.4Hz，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.16(s，3H)，2.36(s，1H)，2.14-1.95(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.41-1.16(m，9H)，1.07(s，3H)，0.83(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H40BFN2O9S 634.3，m/z found 657.3(M+Na)+.HPLC：100％in 220nm；100％in 254nm.
78.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002051
在80℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-氯乙酰氧基)-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(500.0mg，906.0μmol，1.0eq)和KI(752.0mg，4.5mmol，5.0eq)在CH3CN(50mL)中搅拌12小时。过滤混合物，蒸发有机层，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-氯乙酰氧基)-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2，2-二氯乙酸酯(520.0mg，808.3μmol，89.2％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ.8.15(s，1H)，6.25(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.66(d，J＝7.8Hz，1H)，5.38-5.18(m，2H)，5.10(t，J＝9.0Hz，1H)，4.95(d，J＝6.4Hz，1H)，3.71-3.56(m，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.22-2.08(m，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.68-1.37(m，6H)，1.09(s，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.76(d，J＝6.8Hz，3H).
在室温下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-(甲酰氧基)-5-(2-碘乙酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-2-基2-二氯乙酸酯(500.0mg，777.2μmol，1.00eq)和K2CO3(322.3mg，2.3mmol，3.0eq)在MeOH(50mL)中的溶液搅拌12小时。过滤混合物，蒸发溶剂，得到粗产物(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-碘乙酸酯(400-0mg，粗品)，为黄色固体，直接使用。
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9S，9aS，12R)-2-羟基-4，7，8，9，12-五甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(110.0mg，200.4μmol，1.0eq)、2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(35.2mg，200.48μmol，1.0eq)和K2CO3(83.1mg，601.4μmol，3.0eq)在DMF(5mL)中的溶液搅拌2小时。加入水并用2N HCl水溶液调节pH＜4。沉淀白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统。柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％30-100，14.6min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.40(d，J＝6.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11-4.81(m，4H)，3.75(t，J＝8.4Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.31(m，1H)，2.35(s，1H)，2.07(m，2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.51-1.18(m，7H)，1.10-0.99(m，4H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C30H41BN2O9S 616.3，m/z found 632.8(M+H2O-H)-.HPLC：99.0％in 220nm；98.8％in 254nm.
79.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002061
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(350.0mg，605.0μmol)、2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(145.0mg，605.0μmol)和碳酸钾(250.0mg，1.8mmol)在DMF(25.0mL)中的溶液搅拌2小时，加入水，过滤混合物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(300.0mg，粗品)。将碳酸钾(192.0mg，1.4mmol)加入到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(0.3g，464.0μmol)在MeOH(20.0mL)和THF(20.0mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌2小时，用2N HCl将混合物调节pH＜4。蒸发溶剂，通过prep-HPLC纯化粗产物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(46.0mg，12.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.08(dd，J＝11.4，18.1Hz，1H)，5.58(d，J＝9.0Hz，1H)，5.09(d，J＝17.6Hz，2H)，5.00(d，J＝11.8Hz，1H)，4.95(br.s.，1H)，4.90(d，J＝10.4Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.34(br.s.，1H)，2.62(br.s.，1H)，2.25-1.93(m，4H)，1.81(d，J＝14.8Hz，1H)，1.50-1.18(m，9H)，1.05(s，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，3H)，0.67(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC30H40BFN2O8S 618.26，m/z found 635.3[M+H2O-H]-.HPLC：95.0％(220nm)，96.5％(254nm).
80.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
81.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002071
在50℃下，将Tos-截短侧耳素(250.0mg，469.3μmol，1.0eq)、8-氟-2-(甲基磺酰基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(121.1mg，469.3μmol，1.0eq)和K2CO3(194.6mg，1.4mmol，3.0eq)在DMF(15mL)中的溶液搅拌2小时。向混合物中加入50mL水，用2NHCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备型HPLC系统。柱：Synergi Max-RP C12 100×304u。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％35-100，14.6min。流速：25m1/min。监测波长：220和254nm)进一步纯化，得到两种产物：
(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-(甲基磺酰基)-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(16.0mg，25.9μmol，5.5％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90(s，1H)，7.50-7.28(m，2H)，6.13(m，1H)，5.61(s，1H)，5.19-4.84(m，3H)，4.54(s，1H)，3.24(s，3H)，2.41(s，1H)，2.07(m，4H)，1.73-1.19(m，11H)，1.06(m，4H)，0.82(d.，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC30H40BFN2O8S 618.3，m/z found 619.2(M+H)+.HPLC：95.2％in 220nm；98.0％in 254nm.
和(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(26.0mg，52.2μmol，11.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55-7.40(m，2H)，6.10(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-4.97(m，2H)，4.94(d，J＝3.2Hz，1H)，3.41(d，J＝6.2Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.27-1.97(m，4H)，1.73-1.20(m，11H)，1.04(s，4H)，0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BFN2O6 540.3，m/z found 541.3(M+H)+.HPLC：96.7％in 220nm；97.9％in 254nm.
82.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002081
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9S，9aS，12R)-2-羟基-4，7，8，9，12-五甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(110.0mg，200.4μmol，1.0eq)、2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(35.2mg，200.48μmol，1.0eq)和K2CO3(83.1mg，601.4μmol，3.0eq)在DMF(5mL)中的溶液搅拌2小时。加入水(20mL)，用2NHCl水溶液将溶液酸化至pH＝4，沉淀出白色固体，过滤混合物，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统，柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％30-100，14.6min。流速：25m1/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(25.0mg，45.3μmol，22.6％产率)，为白色固体，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(d，J＝17.6Hz，1H)，5.00(d，J＝11.2Hz，1H)，4.81(t，J＝15.2Hz，2H)，3.75(t，J＝8.4Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.31(d，J＝5.6Hz，1H)，2.35(s，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.51-1.18(m，9H)，1.04(s，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64(d，J＝6.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H41BN2O7 552.3，m/zfound 553.3(M+H)+.HPLC：98.9％in 220nm；97.7％in 254nm.
83.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，12-三甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002091
向搅拌的4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(6.0g，17.7mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中加入甲基肼盐酸盐(1.3g，17.7mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。冷却混合物，过滤固体，用EtOH洗涤。得到7-(苄氧基)-2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇，无需进一步纯化(3.6g，产率69.0％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.94(s，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.34(m，5H)，5.20(s，2H)，3.49(s，3H).
向搅拌的7-(苄氧基)-2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇(2.6g，9.8mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(1g)，并将混合物在50psi的氢气气氛下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(1.1g，64.0％产率)，为白色固体，无需进一步净化。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.16(m，1H)，3.47(s，3H).
将Tos-截短侧耳素(500.0mg，938.0umol)、2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(165.0mg，938.0umol)和碳酸钾(389.0mg，2.8mmol)在具有cata.量的碘化钾的DMF中加热至50℃保持4小时，加入水并用2N HCl水溶液调节pH＜4，沉淀出白色固体，并过滤得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统，柱：LunaC18 100×30mm，5μm。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％35-100，16min。流速：20ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(121.0mg，74.0％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H)，6.10(dd，J＝10.8，17.2Hz，1H)，5.60(d，J＝7.8Hz，1H)，5.14-4.93(m，2H)，4.88-4.71(m，2H)，4.54(d，J＝5.8Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.41(br.s.，1H)，3.07(s，3H)，2.41(br.s.，1H)，2.26-1.95(m，4H)，1.73-0.92(m，10H)，0.90-0.76(m，3H)，0.63(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H41BN2O6536.3，m/z found 535.3(M-H)-.HPLC：90.7％in 220nm；93.3％in 254nm.
84.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002101
在室温及N2下，向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(157.0mg，271.3μmol，1.0eq)和2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(50.1mg，284.87μmol，1.1eq)在DMF(5mL)中的混合物中一次性加入K2CO3(75.0mg，542.6μmol，2.0eq)。将混合物在50-60℃下搅拌4.5小时。将混合物冷却至25℃并倒入冰水中。将混合物用HCl(aq.)酸化并过滤，得到粗品(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(100.0mg，120.1μmol，44.3％产率，70.0％纯度)，为白色固体。
在室温及N2下，向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(100.0mg，120.1μmol，1.0eq)在MeOH(10mL)中的混合物中一次性加入K2CO3(166.1mg，1.2mmol，10.0eq)。将混合物在50℃下搅拌10小时。将混合物冷却至25℃，并减压浓缩。将剩余物倒入冰水中，并用EtOAc(30mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(仪器：Gilson281半制备HPLC系统，柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％30-100，16min。流速：20ml/min。监测波长：220和254nm)纯化剩余物，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(15.0mg，27.1μmol，22.5％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03-6.14(m，1H)，5.50-5.62(m，1H)，4.94-5.14(m，3H)，4.63-4.89(m，4H)，3.47(s，3H)，2.41(s，1H)，1.18-1.43(m，9H)，1.04(br.s，3H)，0.82(d，J＝7.0Hz，3H)，0.65(m，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H40BFN2O6 554.3，m/z found 553.3(M-H)-.HPLC：95.3％in 220nm；94.3％in 254nm.
85.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002111
将4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(500.0mg，1.4mmol)和甲基肼盐酸(140.0mg，1.7mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。待冷却至室温之后，过滤混合物，得到7-(苄氧基)-8-氟-2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇(340.0mg，产率85.5％)为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.44-7.32(m，3H)，5.29(s，2H)，3.48(s，3H).
在N2下，向7-(苄氧基)-8-氟-2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1(2H)-醇(200.0mg，704.0μmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入Pd-C(10％，2g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(40psi)及20℃下搅拌2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到8-氟-2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(29.0mg，产率21.2％)，为白色固体。
在50℃下，将Tos-截短侧耳素(79.6mg，149.5umol)、8-氟-2-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-1，7(2H)-二醇(29.0mg，149.5μmol，1.0eq)在DMF中的溶液搅拌3小时。将水加入混合物中，过滤，得到粗产物，将其通过pre-HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm，5μm；液相：[A-10mM NH4HCO3在H2O中；B-ACN]B％：1％-25％，12分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-2-甲基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(36.0mg，43.4％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54-7.44(m，2H)，6.10(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.10-4.98(m，2H)，4.94(d，J＝3.6Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.40(d，J＝6.4Hz，1H)，2.40(brs，1H)，2.24-1.97(m，5H)，1.72-1.19(m，10H)，1.04(s，4H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H)，0.63(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H40BFN2O6 554.5，m/zfound 555.3[M+H]+.HPLC：100.00％(220nm)，100.00％(254nm).
86.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002121
在50℃下，将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(300.0mg，594.8μmol，1.0eq)、1-(1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(121.3mg，594.8μmol，1.0eq)和K2CO3(246.6mg，1.7mmol，3.0eq)在DMF(10mL)中的溶液搅拌1.5小时。将水(30mL)加入到混合物中并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统。柱：DurashellC18 150×25mm，5μm。流动相：A：5mM NH4HCO3在H2O中；B：ACN梯度：B％15-100，14.6min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(10.0mg，17.2μmol，2.9％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.12-6.07(m，1H)，5.53(d，J＝5.6Hz，1H)，5.11-4.97(m，2H)，4.83-4.75(m，2H)，4.63(m，1H)，3.75(br.s.，1H)，2.39-2.31(m，4H)，2.14-1.66(m，4H)，1.44-1.26(m，8H)，1.11-0.96(m，4H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.66-0.57(m，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H41BN2O8 580.3，m/z found 596.9(M+H2O-H)-.HPLC：92.2％in 220nm；100％in 254nm.
87.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002131
在60-70℃下，将4-(苄氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(200.0mg，591.0μmol)和乙酰肼(44.0mg，591.0μmol)在无水乙醇(20mL)中搅拌过夜，沉淀出白色固体。过滤混合物，得到1-(7-(苄氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(120.0mg，68.0％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，5.24-5.10(m，2H)，2.37(s，3H).
在0℃及N2下，于30分钟内向1-(7-(苄氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(300.0mg，1.0mmol，1.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氯硼烷(2mL，2.0mmol，2.0eq)。在此期间温度保持在0℃以下。将反应混合物在30分钟内温热至25℃，并在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，向混合物中加入水(50mL)，沉淀出固体，过滤混合物，得到1-(1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(200.0mg，980.4μmol，96.1％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.58-9.62(m，1H)，7.94(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，2.34(s，3H).
将Tos-截短侧耳素(400.0mg，750.0umol)、1-(1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(153.0mg，750.0umol)和碳酸钾(311g，2.3mmol)在含有cata.量的碘化钾的DMF(5mL)中加热至50℃保持1小时，HPLC显示反应完全，加入水并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统。柱：Durashell C18 150×25mm，5μm。流动相：A：5mM NH4HCO3在H2O中；B：ACN梯度：B％25-100，14.6min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(75.0mg，产率17.0％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07-6.94(m，2H)，6.16-6.03(m，1H)，5.56(t，J＝8.0Hz，1H)，5.11-4.96(m，2H)，4.77(t，J＝10.0Hz，2H)，4.53(d，J＝5.8Hz，1H)，3.39(d，J＝5.2Hz，1H)，2.36(d，J＝1.4Hz，3H)，2.23-1.94(m，4H)，1.63(br.s.，2H)，1.49-1.09(m，7H)，1.00(d，J＝17.8Hz，4H)，0.80(d，J＝3.6Hz，3H)，0.61(dd，J＝7.0，12.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H41BN2O7 564.3，m/z found 581.3(M+H2O-H)-.HPLC：94.9％in 220nm；100％in 254nm.
88.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002141
向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(800.0mg，1.3mmol，1.0eq)、1-(1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(282.0mg，1.3mmol，1.0eq)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(572.2mg，4.1mmol，3.0eq)，将混合物在50℃下搅拌2小时。将水加入混合物中，并用2NHCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(700.0mg，粗品)，为黄色固体。
将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(700.0mg，1.2mmol，1.0eq)和K2CO3(476.0mg，3.5mmol)在MeOH(60mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将混合物过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Shimadzu LC-20AP制备型HPLC系统。柱：Phenomenex Luna(2)C18 250×50mm，5μm。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％15-45，23min。流速：80ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，然后从DCM/石油醚(10∶1)中重结晶，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(22.0mg，33.6μmol，2.9％产率，89.0％纯度)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07-6.96(m，2H)，6.10-6.02(m，1H)，5.54(s，1H)，5.12-4.97(m，3H)，4.87-4.64(m，4H)，3.30(m，1H)，2.36(d，J＝1.2Hz，3H)，2.25-1.96(m，4H)，1.43-1.22(m，7H)，1.12-0.98(m，4H)，0.86-0.80(m，3H)，0.62(m，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H40BFN2O7 582.3，m/zfound 599.3(M+H2O-H)-HPLC：89.0％in 220nm；100％in 254nm.
89.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-8-氟-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002161
将4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯醛(500.0mg，1.4mmol)和乙酰肼(104.0mg，1.4mmol)在EtOH(15mL)中的溶液在50℃下搅拌12小时。将该混合物加入到产物1-(7-(苄氧基)-8-氟-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(420.0mg，粗品)中，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49-7.30(m，7H)，5.26(d，J＝3.2Hz，1H)，2.42(s，3H).
在0℃下，将BCl3(1M，6.1mL)加入到1-(7-(苄氧基)-8-氟-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(474.0mg，1.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，将混合物在0℃下搅拌2小时。过滤混合物，得到1-(8-氟-1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(300.0mg，产率88.9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H).
将1-(8-氟-1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-基)乙酮(50.0mg，225.3μmol)、截短侧耳素甲苯磺酸盐(120.0mg，225.3μm)和K2CO3(93.4mg，675.8μmol)在DMF(10mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将水加入混合物中并过滤，得到粗产物，将其通过pre-HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm，5μm；液相：[A-10mM NH4HCO3在H2O中；B-ACN]B％：1％-25％，12分钟])，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-乙酰基-8-氟-1-羟基-1，2-二氢苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(25.0mg，15.6％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.15-6.07(m，1H)，5.61(d，J＝7.6Hz，1H)，5.13-5.00(d，J＝3.6Hz，2H)，4.97-4.83(m，2H)，4.56-4.50(m，1H)，2.44-2.38(m，2H)，2.23-2.00(m，7H)，1.70-1.19(m，11H)，1.05(d，J＝3.2Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(dd，J＝6.8，17.6Hz，2H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H40BFN2O7 582.5，m/z found 583.3(M+H)+.HPLC：90.0％(220nm)，90.4％(254nm).
90. 7-(2-(((2S.3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯
Figure BDA0003033133760002171
将(2-甲酰基-5-羟基苯基)硼酸(2.0g，12.1mmol，1.0eq)和甲基肼氨基甲酸酯(1.1g，12.0mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在50℃下搅拌12小时。过滤混合物，得到1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(1.2g，5.5mmol，45.3％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.32(s，1H)，8.48(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.90(s，1H).
向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-碘乙酸酯(300.0mg，594.8umol，1.0eq)、1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(130.8mg，594.8umol，1.00eq)和K2CO3(246.6mg，1.7mmol，3.0eq)在DMF(15mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。将水加入混合物中并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统。柱：Luna C18 100x30mm，5μm。流动相：A：5mM NH4HCO3在H2O中；B：ACN梯度：B％32-100，14.6min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(21.0mg，35.2μmol，5.9％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(d，1H)，7.47(s，1H)，7.37(d，1H)，6.10(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.65-5.51(m，2H)，5.12-4.97(m，2H)，4.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.66(d，J＝6.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.76(m，1H)，2.36(s，1H)，2.13-1.96(m，3H)，1.88-1.69(m，3H)，1.46-1.16(m，8H)，1.04(m，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.68(m，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H41BN2O9 596.3，m/z found 594.8(M-H)-.HPLC：93.8％in 220nm；94.0％in 254nm.
91. 1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羟酸甲酯
Figure BDA0003033133760002181
向Tos-截短侧耳素(400.0mg，750.9μmol，1.0eq)和1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(165.2mg，750.9μmol，1.0eq)在DMF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(310mg，2.2mmol，3.0eq)并将混合物在50℃下搅拌2小时。将水加入混合物中并用2NHCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson281半制备HPLC系统。柱：Luna C18 100×30mm，5μm。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％45-100，16min。流速：25m1/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(126.0mg，34.4％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.60(d，J＝7.8Hz，1H)，5.13-4.97(m，2H)，4.96-4.84(m，2H)，3.91(s，3H)，3.41(d，J＝5.8Hz，1H)，2.41(s，1H)，2.25-1.99(m，4H)，1.74-1.20(m，10H)，1.10-0.94(m，4H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.67(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C31H41BN2O8580.3，m/z found 597.4(M+H2O-H)-.HPLC：97.2％in 220nm；96.1％in 254nm.
92. 7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯
Figure BDA0003033133760002182
向(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(500.0mg，864.0μmol，1.0eq)、1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(190.0mg，864.0μmol，1.0eq)在DMF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(358.3mg，2.6mmol，3.0eq)，将混合物在50℃下搅拌2小时。将水加入混合物中，并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2(氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(400.0mg，粗品)，为黄色固体，直接使用。
将7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2(氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(500.0mg，798.1μmol，1.0eq)和K2CO3(552.0mg，4.0mmol，5.0eq)在MeOH(60mL)中的溶液在50℃下搅拌5小时。过滤混合物，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备型HPLC系统。柱：Synergi Max-RP C12 100×30 4u。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％35-100，16min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(38.0mg，63.5μmol，7.9％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ.8.12(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.07(dd，J＝11.0，18.0Hz，1H)，5.58-4.96(m，2H)，4.92(d，J＝6.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.34(s，1H)，2.61(s，1H)，2.27-1.93(m，4H)，1.47-1.18(m，9H)，1.10-1.00(m，4H)，0.89-0.78(m，3H)，0.68(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H40BFN2O8 598.3，m/z found599.1(M+H)+.HPLC：91.1％in 220nm；93.5％in 254nm.
93. 8-氟-1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯
Figure BDA0003033133760002201
将(2-氟-6-甲酰基-3-羟基苯基)硼酸(250.0mg，1.4mmol)和N-氨基氨基甲酸甲酯(122.2mg，1.4mmol)在EtOH(5mL)中的溶液在50℃下搅拌持续12个小时。过滤混合物，得到产物8-氟-1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(180.0mg，55.6％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(s，1H)，8.56(brs，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，3.90(s，3H).
将8-氟-1，7-二羟基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(180.0mg，756.4μmol)、截短侧耳素甲苯磺酸盐(402.9mg，756.4μmol)和Cs2CO3(739.3mg，2.3mmol)的DMF(5mL)溶液在25℃下搅拌12小时。将水加入混合物中，并过滤得到产物8-氟-1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(18.0mg，3.5％产率)，为米色固体，通过pre-HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm，5μm；液相：[A-10mM NH4HCO3在H2O中；B-ACN]B％：1％-25％，12分钟])。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(brs，1H)，7.86(brs，1H)，7.48-7.29(m，2H)，6.11(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13-4.99(m，2H)，4.98-4.86(m，2H)，4.54(d，J＝6.4Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.44-3.39(m，1H)，2.41(brs，1H)，2.29-2.00(m，3H)，1.73-1.19(m，10H)，1.11-0.94(m，4H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.70-0.60(m，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H40BFN2O8 598.5，m/z found 599.3(M+H)+.HPLC：89.1％(220nm)，100.0％(254nm).
94. 1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯
Figure BDA0003033133760002202
向4-(苄氧基)-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(3.2g，9.1mmol，1.0eq)在DCM(30mL)中的溶液中加入BBr3(9.1g，36.3mmol，4.0eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。HPLC表明STM已被完全消耗。浓缩反应混合物，加入H2O(20mL)，然后过滤，得到剩余物。将剩余物用H2O和DCM洗涤。粗产物(6-甲酰基-3-羟基-2-甲基苯基)硼酸(1.5g，8.1mmol，88.7％产率)无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.27(s，1H)，9.68(s，1H)，7.87(s，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，2.50(s，3H).
将(6-甲酰基-3-羟基-2-甲基苯基)硼酸(1.0g，5.7mmol，1.0eq)和N-氨基氨基甲酸甲酯(515.5mg，5.7mmol，1.0eq)在EtOH(10.0mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。HPLC表明STM已被完全消耗。浓缩反应混合物以除去EtOH。将剩余物用MTBE(10mL)稀释，将混合物过滤，得到剩余物。通过MTBE和PE(1∶1)10mL洗涤剩余物。得到1，7-二羟基-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(1.1g，4.7mmol，82.2％产率)，为浅灰色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)810.16(s，1H)，9.14(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.55(s，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C10H11BN2O4234.0，m/z found 235.1[M+H]+.HPLC：99.9％(220nm)，100.0％(254nm).
向1，7-二羟基-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(100.0mg，427.3μmol，1.0eq)在DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(177.2mg，1.3mmol，3.0eq)和KI(7.1mg，42.7μmol，0.1eq)。将混合物在50℃下搅拌3小时。HPLC表明STM已被完全消耗。在0℃通过加入H2O(20mL)猝灭反应混合物，然后用HCl(2M，4mL)调节pH＝7，过滤，得到剩余物。通过MTBE和PE溶解剩余物，然后浓缩直至固体溶解，过滤并减压浓缩滤液，得到剩余物，重复四次。得到1-羟基-7-(2-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(35.0mg，54.7μmol，12.8％产率，93％纯度)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.15(brs，1H)，8.02(brs，1H)，7.59(brs，1H)，7.33(brs，1H)，6.11(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.61(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.98(m，2H)，4.90(s，1H)，4.52(d，J＝2.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.41(d，J＝5.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.20-2.05(m，4H)，1.72-1.55(m，2H)，1.54-1.36(m，2H)，1.34(s，3H)，1.31-1.15(m，3H)，1.03(m，4H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C32H43BN2O8，594.5，m/z found 595.4[M+H]+.HPLC：93.0％(220nm)，88.6％(254nm).
95. 7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯
Figure BDA0003033133760002221
将1，7-二羟基-8-甲基-2，3，1-苯并二氮杂硼杂环己烯-2-羧酸甲酯(150.0mg，641.0umol，1.0eq)、(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(370.9mg，641.0μmol，1.0eq)和Na2CO3(135.9mg，1.28mmol，2.0eq)在DMF(15.0mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在50℃及N2气氛下搅拌3小时。在25℃下通过加入30mL H2O猝灭反应混合物，然后用2N HCl水溶液调节pH＜4并过滤，得到粗品7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-)氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(360.00mg，粗品)，为白色固体，直接使用。
向7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-)氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(360.0mg，562.1μmol，1.0eq)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NaHCO3(236.1mg，2.8mmol，5.0eq)。将混合物在50℃下搅拌4小时。将混合物过滤并用MeOH 50mL洗涤，将滤液在压力下浓缩，得到粗产物。通过Prep-HPLC纯化粗产物。浓缩溶剂直至水离开，并通过冷冻干燥器进行冷冻干燥，得到7-(2-(((2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基)氧基)-2-氧代乙氧基)-1-羟基-8-甲基苯并[d][1，2，3]二氮杂硼杂环己烯-2(1H)-羧酸甲酯(40.0mg，65.3μmol，11.6％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.39-7.28(m，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14-4.83(m，6H)，4.68(d，J＝6.4Hz，3H)，3.91(s，3H)，2.64(s，3H)，2.15-1.12(m，10H)，1.03(m，4H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，0.66(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C32H42BFN2O8 612.5，m/zfound 629.4(M+H2O-H)-.HPLC：100.0％(220nm)，100.0％(254nm).
96.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002231
将(2-甲酰基-5-羟基苯基)硼酸(200.0mg，1.2mmol，1.0eq)在EtOH(20mL)中的溶液在50℃下搅拌12小时。过滤混合物，得到1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-1，7-二醇(150.0mg，909.4μmol，75.2％产率)，为棕色固体。
将Tos-截短侧耳素(200.0mg，375.5umol，1.0eq)、1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-1，7-二醇(61.1mg，375.5umol，1.00eq)和K2CO3(155.7mg，1.1mmol，3.0eq)在DMF(15mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时。将水加入到混合物中，并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，将粗产物通过prep-HPLC(仪器：Gilson281半制备型HPLC系统。柱：Synergi Max-RP C12 100×30 4u。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％35-100，16min。流速：20ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(10.0mg，19.1μmol，5.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.29(s，1H)，8.54(s，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.13-6.04(m，1H)，5.60(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11-4.96(m，2H)，4.87(d，J＝7.2Hz，1H)，4.53(d，J＝6.2Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.41(s，1H)，2.05(m，4H)，1.71-1.44(m，4H)，1.40-1.20(m，7H)，1.04(s，4H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BNO7523.3，m/z found 522.3(M-H)-.HPLC：97.5％in 220nm；94.3％in 254nm.
97.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002241
在0℃下，将BCl3(1M，22.44mL)加入到4-(苄氧基)-3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.0g，5.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌3小时。加入水(50mL)以猝灭反应，将混合物用EtOAc(50mL)萃取两次，将合并的有机层浓缩，得到(2-氟-6-甲酰基-3-羟基苯基)硼酸(1.0g，82.4％产率)，为绿色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(s，1H)，9.74(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(s，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H).
在50℃下，将(2-氟-6-甲酰基-3-羟基苯基)硼酸(300.0mg，1.6mmol)、NH2OH.HCl(124.6mg，1.8mmol)和KOAc(191.9mg，1.9mmol)在H2O(5mL)和EtOH(5mL)中搅拌2小时。过滤混合物，得到8-氟-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-1，7-二醇(190.0mg，粗品)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.70(s，1H)，8.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.40-7.34(m，1H).
将8-氟-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-1，7-二醇(190.0mg，1.1mmol)和截短侧耳素甲苯磺酸盐(559.4mg，1.1mmol)和K2CO3(435.4mg，3.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将水加入到混合物中并过滤，得到粗产物，将其通过pre-HPLC(柱：WatersXbridge 150×25mm，5μm；液相：[A-10m MNH4HCO3在H2O中；B-ACN]B％：1％-25％，12分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((8-氟-1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(6.0mg，1.00％产率)，为米色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.44-9.27(m，1H)，8.55(brs，1H)，7.54(brs，2H)，6.10(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.59(d，J＝8.8Hz，1H)，5.23-4.90(m，4H)，4.54(brs，1H)，2.40(brs，1H)，2.24-1.97(m，4H)，1.72-1.19(m，10H)，1.10-0.94(m，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.64(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H37BFNO7 541.4，m/z found 558.3(M+H2O-H)-.HPLC：94.9％(220nm)，95.8％(254nm).
98.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002251
将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(500.0mg，911.2μmol，1.0eq)、1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-1，7-二醇(148.4mg，911.2μmol，1.0eq)和K2CO3(377.8mg，2.7mmol，3.0eq)在DMF(15mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将水加入混合物中并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson 281半制备HPLC系统。柱：Synergi Max-RP C12 100x30 4u。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％30-100，16min。流速：25m1/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2，8-二羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(12.0mg，22.3μmol，2.4％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.51(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-5.01(m，2H)，4.85(d，J＝6.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.75-3.71(m，1H)，3.30(d，J＝5.6Hz，1H)，2.31(s，1H)，2.14-1.93(m，2H)，1.87-1.69(m，2H)，1.45-1.16(m，8H)，1.09-0.97(m，4H)，0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，0.67-0.57(m，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC29H38BNO8 539.3，m/z found 540.3(M+H)+.HPLC：95.8％in 220nm；98.8％in 254nm.
99.(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002261
将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(800.0mg，1.3mmol，1.0eq)、1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-1，7-二醇(225.3mg，1.3mmol，1.0eq)和K2CO3(572.2mg，4.1mmol，3.0eq)在DMF(25mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将水加入混合物中并用2N HCl(aq.)酸化，沉淀出白色固体并过滤，得到粗产物(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(620.0mg，粗品)，为黄色固体，直接使用。
将(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-(甲酰氧基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(620.0mg，1.1mmol，1.0eq)和K2CO3(752.0mg，5.5mmol，5.0eq)在MeOH(100mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。过滤混合物，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过prep-HPLC(仪器：Gilson281半制备型HPLC系统。柱：Synergi Max-RP C12100×30 4u。流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN梯度：B％40-100，16min。流速：25ml/min。监测波长：220和254nm)进行纯化，得到(2S，3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-2-氟-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1H-苯并[d][1，2，6]氧杂氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(18.0mg，33.3μmol，3.1％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.38(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，6.07(dd，J＝11.0，17.6Hz，1H)，5.58(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11-4.89(m，5H)，2.61(s，1H)，2.25-1.96(m，4H)，1.81(d，J＝14.0Hz，1H)，1.46-1.19(m，9H)，1.10-0.96(m，4H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，0.66(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H37BFNO7 541.3，m/z found 540.0(M-H).HPLC：92.0％in220nm；94.0％in 254nm.
100.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-c]吡啶-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002271
向在冰水浴中冷却的苯甲醇(8.20mL，79.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液中分批加入NaH(3.46g，86.6mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。然后加入6-氯烟腈(10.00g，72.2mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后通过冰水(200mL)猝灭反应，沉淀出白色固体。过滤混合物，滤饼用冷水洗涤，干燥，得到6-(苄氧基)烟腈(15.9g，产率100％)，为白色固体。1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.55(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.31(m，5H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，5.45(s，2H).
在-78℃下，向6-(苄氧基)烟腈(14.8g，70.5mmol)在无水THF(700mL)中的溶液中逐滴加入LDA(42mL，82mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入硼酸三异丙酯(32.3mL，140mmol)。将反应逐渐温热至室温，并在该温度下搅拌30分钟。通过加入水(300mL)猝灭反应，并用MTBE(200mL)萃取两次。然后将水层的pH调节至6-7，并用EtOAc(300mL)萃取三次。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将剩余物用石油醚和EtOAc(～10∶1)重结晶，得到所需产物(2-(苄氧基)-5-氰基吡啶-4-基)硼酸(11.2g，产率63％)，为浅黄色固体。1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.46(s，1H)，7.44-7.30(m，5H)，7.08(s，1H)，5.41(s，2H).
在0℃下，将(2-(苄氧基)-5-氰基吡啶-4-基)硼酸(11.2g，44mmol)在盐酸盐气体/甲醇(hydrochloride gas/methanol)(100mL，4mol/L)溶液中的溶液搅拌1小时。然后蒸发溶剂，剩余物用石油醚和EtOAc(10∶1)重结晶，得到(2-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-4-基)硼酸(8.9g，产率70.6％)，为乳状固体。1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.77(s，3H)，7.45-7.30(m，5H)，6.82(s.，1H)，5.43(s，2H)，3.92(s，3H).
将(2-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-4-基)硼酸(1.0g，3.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液用冰水浴冷却，向该溶液中分批加入NaBH4(1.3g，34.8mmol)。通过加入3N HCl水溶液(～10mL)猝灭反应。然后浓缩混合物，将剩余物在EtOAc和水之间分配。将含水层的pH调节至6-7，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过prep-HPLC纯化剩余物，得到所需产物6-(苄氧基)-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-c]吡啶-1(3H)-醇(630mg，产率75.1％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.28(s，1H)，7.45-7.31(m，5H)，7.12(s，1H)，5.37(s，2H)，5.02(s，2H)MS(ESI)：mass calcd.for C13H12BNO3241.1，m/z found 242.1[M+1]+.HPLC：99.5％(220nm)，99.2％(254nm).
在室温下，将6-(苄氧基)-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-c]吡啶-1(3H)-醇(300mg，1.2mmol)和Pd/C(80mg)在EtOAc(40mL)中的悬浮液在50Psi的氢气压力下进行氢化过夜。将混合物通过硅胶垫过滤，并将垫用MeOH(20mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干燥。粗产物用EtOAc重结晶，得到[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-c]吡啶-1，6(3H)-二醇(160mg，产率85％)，为浅棕色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(s，1H)，6.94(s，1H)，4.89(s，2H).MS(ESI)：mass calcd.for C6H6BNO3 151.0，m/z found 152.1[M+1]+.HPLC：95.0％(220nm).
向[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-c]吡啶-1，6(3H)-二醇(60mg，0.4mmol)、Cs2CO3(391mg，1.2mmol)和微量催化水在DMF(10mL)中的溶液中加入碘-截短侧耳素(Iodo-pleuromutilin)(200mg，0.4mmol)，将反应混合物用N2鼓泡5分钟，然后密封并在60℃下微波加热45分钟。通过加入水(20mL)猝灭反应。将混合物的pH调节至6-7并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过prep-HPLC纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-c]吡啶-6-基)氧基)乙酸酯(41mg，产率19.6％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70(s，1H)，6.71(s，1H)，6.12(dd，J1，2＝10.8Hz，J1，3＝17.6Hz，1H)，5.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(d，J＝16.0Hz，1H)，5.02(d，J＝12.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.61(d，J＝5.2Hz，2H)，3.42(d，J＝4.0Hz，1H)，2.39(s，1H)，2.17-2.00(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.47-1.26(m，9H)，1.06-0.95(m，4H)，0.81(d，J＝8.0Hz，3H)，0.66(d，J＝8.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC28H38BNO7 511.3，m/z found 528.2[M+H2O-1]-.HPLC：99.4％(220nm)，100％(254nm).
101.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002291
向在冰水浴中冷却的苯甲醇(4.3mL，42.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液中分批加入NaH(1.8g，45.6mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时。然后加入3，5-二溴吡啶腈(10.0g，38.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后通过冰水猝灭反应，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱层析纯化剩余物，得到5-(苄氧基)-3-溴吡啶腈和3-(苄氧基)-5-溴吡啶腈(5.13g，产率100％，1H NMR中约1∶1)的混合物，为白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96-7.95(m，1H)，7.45-7.31(m，5H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，5.45(s，2H).
向5-(苄氧基)-3-溴吡啶腈和3-(苄氧基)-5-溴吡啶腈(14.8g，17.3mol)在水(100mL)中的混合物加入NaOH(3.5g，86.5mmol)，将混合物加热回流过夜。将反应混合物的pH调节至5～6，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到5-(苄氧基)-3-溴吡啶甲酸和3-(苄氧基)-5-溴吡啶甲酸的混合物(7.0g，产率100％，～1∶1比率)。
将5-(苄氧基)-3-溴吡啶甲酸和3-(苄氧基)-5-溴吡啶甲酸(7.00g，23mmol)在HCl气体/MeOH(100mL，4mol/L)中的溶液加热至回流过夜。然后蒸发溶剂，并将剩余物溶于水中。通过加入NaHCO3水溶液将混合物的pH调节至7～8，将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱层析纯化剩余物，得到5-(苄氧基)-3-溴吡啶甲酸甲酯(2.0g，产率27.4％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.37(m，5H)，5.24(s，3H).
在-78℃下，向5-(苄氧基)-3-溴吡啶甲酸甲酯(1.3g，4.0mmol)在无水THF(700mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL-H(20mL，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过缓慢加入水(10mL)猝灭。将得到的混合物用Na2SO4干燥并浓缩，得到(5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-基)甲醇(1.1g，产率93.2％)，为黄色油状物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.46-7.33(m，5H)，5.18(s，2H)，4.71(s，2H).
将(5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-基)甲醇(1.8g，6.1mmol)和DIEA(2.4g，18.3mmol)在DCM(40mL)中的悬浮液在冰水浴中冷却，逐滴加入MOMCl(1.0g，12.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水猝灭，并用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱层析纯化剩余物，得到所需产物(1.1g，产率53.4％)。
将(5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-基)甲醇(1.10g，3.3mmol)在二恶烷(100ml)中的悬浮液用N2鼓泡20分钟。然后在N2保护下，加入双(频哪醇基)二硼烷(bis(pinacolato)dibarane)(4.2g，16.5mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.2g，0.3mmol)、KOAc(0.7g，6.6mmol)。将得到的溶液在70℃加热过夜。然后将反应混合物冷却，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到粗产物(5-(苄氧基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)硼酸(6g)。
向(5-(苄氧基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)硼酸(6.0g，粗品)在THF(50mL)中的溶液中加入盐酸(35mL，4mol/L)并将混合物在40℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入50mL冷水中，并用EtOAc(100mL)萃取三次，浓缩合并的有机层，并通过prep-HPLC(柱：Luna C18 100×30mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：20％-55％，25分钟])纯化剩余物，得到6-(苄氧基)-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-1(3H)-醇(410mg，产率19.6％)，如下白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.41(s，1H)，7.67(s，1H)，7.48-7.36(m，5H)，5.21(s，2H)，4.89(s，2H).
在25℃下，将6-(苄氧基)-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-1(3H)-醇(200mg，0.83mmol)和Pd/C(200mg)在EtOAc/i-PrOH(50mL，1∶1)中的悬浮液于氢气气氛(50Psi)下搅拌过夜。过滤混合物并用MeOH洗涤。浓缩滤液。将粗产物用MeCN和石油醚洗涤，得到[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-1，6(3H)-二醇(120mg，产率96％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.41(s，1H)，7.44(s，1H)，4.81(s，1H)
将[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-1，6(3H)-二醇(50mg，0.33mmol)、碘-截短侧耳素(161mg，0.33mmol)和Cs2CO3(324mg，0.99mol/L)在THF/H2O(3mL，2∶1)中的溶液密封，并在微波下于60℃及N2保护下加热45分钟。将混合物的pH调节至5～6并蒸发溶剂。通过prep-TLC(n-BuOH∶AcOH∶水＝7∶1∶2)纯化剩余物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-6-基)氧基)乙酸酯(14mg，产率8.3％)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71-7.68(m，1H)，7.43-7.34(m，1H)，6.31-6.23(m，1H)，5.80(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19-5.07(m，4H)，3.48(d，J＝4.4Hz，1H)，2.37-1.13(m，21H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，0.74(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C28H38BNO7511.3，m/z found 528.2[M+H2O-1]-HPLC：92.5％(220nm)，92.4％(254nm).
102.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基(1-羟基-1，3-二氢-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]哟啶-6-基)甘氨酸酯
Figure BDA0003033133760002311
在0℃下，于20分钟内，向NaH(60％在矿物油中，3.0g，75.6mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液中缓慢加入丙二酸乙酯(12mL，75.6mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，在此期间悬浮液变成溶液。在0℃下，缓慢加入3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(12.0g，50.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将得到的深红色混合物在40℃下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入200mL水中，并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析使用石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N＝10∶1∶0.1作为洗脱剂来纯化剩余物，得到2-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(17.3g，产率95％)为无色油状物。MS(ESI)：mass calcd.for C12H13BrN2O6 360.00，m/z found 361.0[M+H]+.
将2-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(17.3g，48.1mmol)在150mL 6MHCl中回流5小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用NaOH在冰浴中中和至pH 10。用乙酸乙酯(150mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过在硅胶柱上采用石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N＝10∶1∶0.1进行洗脱层析来纯化剩余物，得到3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(8.37g，产率81％)，为白色固体。MS(ESI)：mass calcd.forC6H5BrN2O2 215.95，m/z found 217.1[M+H]+.
向3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(2.0g，9.26mmol)和NBS(2.0g，11.24mmol)在CCl4(35mL)中的溶液中加入BPO(448mg，1.85mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。加入100mL水并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2.5g粗产物3-溴-2-(溴甲基)-5-硝基吡啶。其无需进一步纯化即用于下一步骤。
向粗品3-溴-2-(溴甲基)-5-硝基吡啶(2.5g，8.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaOAc(1.48g，18.0mmol)。将反应混合物在室温下反应2小时，然后加入乙酸乙酯(150mL)。将混合物用水(50mL×3)洗涤。除去溶剂，并将剩余物通过采用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1的硅胶柱层析进行纯化，得到(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(825mg，两步产率31％)作为白色固体。MS(ESI)：mass calcd.for C8H7BrN2O4 273.96，m/z found 275.0[M+H]+.
向(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(620mg，2.26mmol)、Pin2B2(1.15g，4.52mmol)和KOAc(665mg，6.78mmol)在1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)2(83mg，0.11mmol)。将反应混合物在80℃和氩气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，剩余物无需进一步纯化即用于下一步骤。
将(5-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(约290mg，0.9mmol)、NaOH(700mg，17.5mmol)在H2O(1.5mL)和THF(12mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。然后向混合物中加入HCl(6N)至pH＝3，并继续搅拌过夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过prep-HPLC纯化剩余物，得到6-硝基-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-1(3H)-醇(110mg，两步产率27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.44(d，1H)，8.82(d，1H)，5.12(s，2H).MS(ESI)：mass calcd.for C6H5BN2O4 180.03，m/z found 181.3[M+H]+.
将6-硝基-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-1(3H)-醇(50mg，0.27mmol)和Pd/C(6mg)在MeOH(6mL)中的混合物在室温及H2气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去所有不溶物。除去溶剂，剩余物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：mass calcd.forC6H7BN2O2 150.06，m/z found 151.3[M+H]+.
将粗品6-氨基-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-1(3H)-醇(40mg，0.26mmol)和I-Pleu(145mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液在80℃和氩气气氛下搅拌过夜。通过prep-HPLC在酸性条件下纯化混合物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((1-羟基-1，3-二氢-[1，2]氧杂硼杂戊环[4，3-b]吡啶-6-基)甘氨酸酯TFA盐，22mg，两步产率13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d，1H)，6.72(s，2H)，6.10(q，1H)，5.59-5.45(m，2H)，5.17-4.97(m，4H)，4.63(d，1H)，3.44-3.38(m，2H)，2.45(s，1H)，2.19-1.99(m，4H)，1.67-1.26(m，10H)，1.10-0.91(m，4H)，0.81(d，3H)，0.61(d，3H).HPLCpurity：100％(220nm)，100％(254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C28H39BN2O6 510.29，m/zfound 511.2[M+H]+.
103.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(4-(2-羟基-2，5-二氢-1，2-氧杂硼杂戊环-3-基)苯氧基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002331
在0℃及N2下，向4-碘苯酚(20.0g，90.9mmol，1.00eq)和DIEA(41.1g，318.2mmol，3.5eq)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入MOMCl(14.6g，181.80mmol，2.0eq)。将反应混合物温热至25℃，搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)显示原料已被完全消耗。通过冰缓慢猝灭反应，然后用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯(18.0g，68.2mmol，75.0％产率)，为浅黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.55-7.60(m，2H)，6.80-6.85(m，2H)，5.15(s，2H)，3.47(s，3H).
将1-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯(17.0g，64.3mmol，1.0eq)、丙-2-炔-1-醇(7.2g，128.8mmol，2.0eq)、TEA(16.3g，161.0mmol，2.5eq)、CuI(2.5g，12.9mmol，0.2eq)和Pd(PPh3)2Cl2(2.3g，3.2mmol，0.05eq)在THF(200mL)中的溶液脱气，然后在N2下加热至50℃并保持1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)显示原料已被完全消耗。将反应混合物真空浓缩，得到剩余物，将其通过柱层析(石油醚∶EtOAc＝5∶1)进行预纯化，得到纯的3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙-2-炔-1-醇(10.0g，52.0mmol，80.8％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.41(m，2H)，6.96-6.01(m，2H)，5.19(s，2H)，4.49(s，2H)，3.48(s，3H).
在0℃下，向LiAlH4(1.2g，31.2mmol，1.2eq)和NaOMe(3.1g，57.2mmol，2.2eq)在THF(100mL)中的溶液中逐滴加入3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙-2-炔-1-醇(5.0g，26.0mmol，1.0eq)在THF(25mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后逐滴加入I2(13.2g，52.0mmol，2.0eq)在THF(25mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)显示原料已被完全消耗。通过冰缓慢猝灭反应，然后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50mL)和饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)来纯化剩余物，得到(Z)-3-碘-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(5.0g，15.6mmol，60.1％产率)，为浅黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.39-7.46(m，2H)，6.95-7.02(m，2H)，6.17(t，J＝5.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.38(d，J＝5.6Hz，2H)，3.49(s，3H).
将(Z)-3-碘-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(2.0g，6.3mmol，1.0eq)、BPD(3.2g，12.5mmol，2.0eq)、KOAc(1.8g，18.7mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(255.1mg，312.4μmol，0.05eq)在二恶烷(40mL)中的溶液脱气，然后在N2下加热至100℃并保持12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)显示原料已被完全消耗。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩，得到剩余物，将其通过层析进行纯化，得到2-羟基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-5H-氧杂硼杂戊环(310.0mg，1.4mmol，22.5％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.56-7.62(m，2H)，7.40(s，1H)6.93-6.99(m，2H)，5.17(s，2H)，4.64(d，J＝1.6Hz，2H)，3.45(s，3H).
将2-羟基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-5H-氧杂硼杂戊环(400.0mg，1.8mmol，1.0eq)和HCl(4M，10.0mL)在THF(10mL)中的混合物于20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(10mL×2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-(2-羟基-5H-氧杂硼杂戊环-3-基)苯酚(280.0mg，1.6mmol，87.4％产率)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.62(s，2H).
在N2下，向4-(2-羟基-5H-氧杂硼杂戊环-3-基)苯酚(280.0mg，1.6mmol，1.0eq)和[(19R，20R，21R，22S，23R，26S，27R，28S)-22-羟基-19，20，26，27-四甲基-24-氧代-26-乙烯基-21-三环基十四烷基]2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯(847.6mg，1.6mmol，1.0eq)在DMF(10mL)中的溶液中一次性加入Cs2CO3(1.0g，3.2mmol，2.0eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。HPLC显示主峰为所需的。加入水(15mL)，混合物出现固体沉淀。收集固体，然后通过prep-HPLC(柱：Luna 300×50.0mm，10μm；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：40％-70％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(4-(2-羟基-2，5-二氢-1，2-氧杂硼杂戊环-3-基)苯氧基)乙酸酯(260.0mg，484.7μmol，30.5％产率)，为白色固体。1H NMR(CD3CN，400MHz)δ7.57(d，J＝6.8Hz，2H)，7.40(s，1H)，6.85(d，J＝7.0Hz，2H)，6.27(dd，J＝17.6，11.2Hz，2H)，5.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，1H)，5.11(m，1H)，4.60(s，2H)，4.57(s，2H)，3.45(d，J＝7.0Hz，1H)，2.32-1.45(m，12H)，1.38(s，3H)，1.08(s，3H)，0.86(d，J＝7.2Hz，3H)，0.70(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H41BO7 536.3，m/zfound 535.3[M-H]-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
104.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-甲基-1，2-二氢苯并[e][1，2]氮杂硼杂环己烯7-基)乙酸酯
Figure BDA0003033133760002351
向乙腈三氟硼酸钾(1.24g，7.39mmol，1.1equiv.)、K3PO4(4.27g，20.1mmol，3.0equiv.)和Pd/C(10％w/w，140mg)在NMP(6.7mL)中的悬浮液中加入5-溴-2-碘-苯胺(2.0g，6.7mmol，1.0equiv.)。将混合物用氮气流脱气5分钟，用Teflon衬里盖密封，并在100℃下搅拌20小时。HPLC表明反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并将洗脱液减压浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。通过快速柱层析(100％DCM)纯化剩余物，得到5-溴-2-乙烯基-苯胺(2)(1.10g，5.55mmol，83％产率)，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝2.0，1H)，6.67(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.63(dd，J＝1.2，17.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝1.2，11.2Hz，1H)，4.10(s，2H).
向微波小瓶中加入搅拌棒、三氟甲基硼酸钾(128mg，1.05mmol，1.0equiv.)和5-溴-2-乙烯基-苯胺(250mg，1.26mmol，1.2equiv.)。将小瓶用Teflon衬里的卷边盖密封，并用氮气吹扫并回填三次。加入甲苯(1mL)和CPME(1mL)，然后边搅拌边加入SiCl4(121μL，1.05mmol，1.0equiv.)。3分钟后，加入TEA(215μL，1.58mmol，1.5equiv.)，将反应混合物在45℃下搅拌20小时。将反应混合物用己烷(5mL)稀释，并通过快速柱层析(100％DCM)纯化，得到7-溴-2，1-硼氮杂萘(borazaronaphthalene)(3)(204mg，0.92mmol，87％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，J＝11.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝1.6，1H)，7.22(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.0，11.6Hz，1H).
向螺旋盖小瓶中加入7-溴-2，1-硼氮杂萘(10mg，0.045mmol，1.0equiv.)、(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-羟基乙酸酯(51mg，0.13mmol，3.0equiv.)、NaOtBu(6mg，0.063mmol，1.4equiv.)、tBuBrettPhos(1.1mg，0.002mmol，0.05equiv.)以及tBuBrettPhos钯G3预催化剂(1.9mg，0.002mmol，0.05equiv.)。将小瓶密封，并用氮气吹扫回填三次。随后，加入1，4-二恶烷(0.10mL)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。通过加入MeOH(0.5mL)猝灭反应混合物，并通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.1％v/v；B-ACN]B％：50％-95％，25分钟])进行纯化。将合并的级分进行减压浓缩，得到产物(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((2-甲基-1，2-二氢苯并[e][1，2]氮杂硼杂环己烯-7-基)氧基)乙酸酯(1.6mg，0.003mmol，7％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，J＝11.2Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝1.2，11.2Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.38(dd，J＝1.2，11.2Hz，1H)，5.23(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.38(d，J＝6.8Hz，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.30-2.00(m，5H)，1.80-1.72(m，1H)，1.70-1.35(m，10H)，1.27-1.13(m，4H)，1.11(s，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(s，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H42BNO5[M+AcO]-578.33，found578.4.HPLC：99.0％(220nm)，100.0％(254nm).
示例2
抗菌MIC测定
细菌的所有MIC测试遵循针对好氧细菌的抗菌试验的临床和实验室标准协会(CLSI)指南(用于针对有氧生长的细菌的稀释抗菌敏感性试验方法；批准的标准-第10版，M07-A10；针对抗菌敏感性试验的性能标准；第二十五信息补充，M100-S25)。
简而言之，微量液体培养基稀释MIC方法被用于定量测量化合物对给定细菌分离物的体外抗菌活性。评估以下细菌菌株：金黄色葡萄球菌、MRSA(ATCC 33591)和肺炎链球菌(ATCC 49619)。细菌在阳离子调节的Mueller-Hinton液体培养基中生长，根据物种生长要求添加所需的物质(例如，对于诸如肺炎链球菌这样的苛刻生物，添加3％的裂解马血)。由过夜琼脂平板上的菌落来制备在盐水中的直接菌落悬浮液，以达到相当于0.5McFarland标准的浊度，随后将其稀释到测定板中以达到5×105CFU/mL。通过在板上2倍稀释的化合物来制备测定板，并包括阳性生长对照。在35℃下温育16-20小时之后，MIC被确定为用肉眼检测到的抑制细菌生长的化合物的最低浓度。
抗沃巴契亚(Wolbachia)属高含量测定
将C6/36细胞(ECACC#89051705，源自白纹伊蚊幼虫)用源自培养的白纹伊蚊Aa23细胞的上清液的派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)感染，以产生稳定的沃巴契亚(Wolbachia)属感染的细胞系C6/36(wAlbB)。在悬浮于添加20％胎牛血清、2％胰蛋白胨磷酸盐肉汤和1％非必需氨基酸的Liebovitz培养基中的384-孔CellCarrier板中，以每个孔2000个活细胞的密度进行铺板之前，将该细胞系在6-8天内进行亚传代。将化合物溶解并在DMSO中稀释，并向每个孔中加入化合物溶液，以使每个孔的最终DMSO浓度＜1％并且每个孔的总体积为100μL。
在26℃下无菌培养7天后，向每个孔中加入含有SYTO 11 DNA染料的染色培养基。15分钟后，从每个孔中取出所有培养基，并加入新鲜培养基(无染色)。使用Perkin ElmerOperetta高内涵成像系统来完成每个孔的成像。使用具有荧光素滤光片(激发滤光片：460-490nm；发射滤光片：500-550nm)的共聚焦60X物镜对每个孔的5个视野进行成像。使用Perkin Elmer Harmony软件分析图像，以基于细胞质的纹理复杂性对每个完整细胞进行评分。详细信息请参见：Clare，R.H.etal，J.Biomol.Screening，2015，20，64-49.
分析化合物样品孔并对载体(未处理的)对照进行标准化(与阳性对照一起)，得到沃巴契亚(Wolbachia)感染细胞的减少百分比。使用细胞数分析，宿主细胞数量小于载体对照的50％的化合物被归类为有毒的并以降低的化合物浓度重新测试。使用5-10个化合物系列稀释液，以沃巴契亚(Wolbachia)感染细胞相对于化合物浓度的减少百分比来生成剂量-响应曲线。对数据进行分析并使用4参数逻辑非线性回归模型来确定化合物EC50。EC50被定义为在C6/36细胞系中使沃巴契亚(Wolbachia)减少50％的化合物浓度。
以下提供了本发明的示例性化合物的抗菌测试结果。MIC的单位是μg/mL。EC50的单位是μM。≤0.25的MIC是A，0.5-2的MIC是B，4-32的MIC是C，≥64的MIC是D。
Figure BDA0003033133760002381
Figure BDA0003033133760002391
Figure BDA0003033133760002401
应当理解的是，本文所描述的示例和实施方案仅用于说明目的，并且本领域技术人员可建议对其进行多种修改或改变，并且被包括在本申请的精神和权界内以及所附权利要求的范围内。出于所有目的，本文所引证的所有出版物、专利以及专利申请均通过引用整体并入本文中。

Claims (6)

1.一种化合物，或其盐或水合物或溶剂化物，具有以下结构：
Figure FDA0003033133750000011
其中，
X是H或F或OH；
Y选自由键，-O-，-S-，-NH-，取代的或未取代的亚烷基，以及取代的或未取代的杂亚烷基构成的组；和
Z是含有至少一个内环硼的取代的或未取代的杂环或环系。
2.一种包括前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物，以及至少一种其他治疗性活性剂的组合物。
3.一种药物制剂，包括：
a)前述权利要求的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物；以及
b)药学上可接受的赋形剂。
4.一种抑制细菌中蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制所述细菌中的蛋白质合成。
5.一种抑制细菌生长和/或杀死细菌的方法，该方法包括使细菌与前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制所述细菌的生长和/或杀死所述细菌。
6.一种治疗动物疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物，从而治疗所述疾病。
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