DE2917890A1 - 1,6-di-(0-methansulfonyl)-3,4-di- (0-methyl)-d-mannit, verfahren zu seiner herstellung und diesen enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,6-di-(0-methansulfonyl)-3,4-di- (0-methyl)-d-mannit, verfahren zu seiner herstellung und diesen enthaltende arzneimittel

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DE2917890A1 DE19792917890 DE2917890A DE2917890A1 DE 2917890 A1 DE2917890 A1 DE 2917890A1 DE 19792917890 DE19792917890 DE 19792917890 DE 2917890 A DE2917890 A DE 2917890A DE 2917890 A1 DE2917890 A1 DE 2917890A1
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Description

DR. STEPHAN G. BECZiDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
8060 DACHAU BEI MDNCHEN
POSTFACH 11 68
MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland
TELEPHON: DACHAU 4371
Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1 368 71
Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)
P 1 2Ή
Beschreibung
zur Patentanmeldung
GrOGISZERKUTATO INTEZET
Budapest, Ungarn
betreffend
1,6-Di-(0-methansulfon,yl)-3,4-di-(Q-iaethyl)- -D-mannit, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft ein neues 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-D-mannitderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit cytostatischer Wirkung.
90 9846/070
I— __._—!
Aus Naturwissenschaften 46 [1959J, 84· und Acta Chim. Hung. 25 |J96O3, 361 bis 368 ist der in der 3,4-Stellung eine cyclische Äthergruppe aufweisende 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-(0-isopropyliden)-D-mannit, bei welchem es sich um ein einen Dioxolanring aufweisendes 3»4~(0-Isopropyliden)-derivat des D-Mannites handelt, bekannt, die biologischen Untersuchungen haben aber gezeigt, daß die in der 1,6-Stellung cytostatische Gruppen aufweisenden 3,4—(O-Isopropyliden)-hexite keine nützlichen Wirkungen haben (vergleiche Chem. Ber. 92 p959], 2 506 bis 2 515; Arzneimittelf orschung T7 JJ967J , 14-5 bis 14-9).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisendes neues 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-D-mannitderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel vorzusehen.
Es wurde nun erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß der 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-di-(0-methyl)- -D-mannit in seiner cytostatischen Wirkung nicht nur die freie Hydroxygruppen aufweisenden analogen Verbindungen 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-D-mannit J2,6-Dimesyl-D-mannit] {Mannogranol} und 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-D-mannit {,Myelobromolj , sondern auch den unter den Verbindungen von ähnlichem Typ bisher als die wirksamste angesehenen 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-dulcit (Elobromol) übertrifft.
Gegenstand der Erfindung ist daher 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4— di-(O-methyl)-D-mannit [i,6-Dimesyl-3,4- -dimethyl-D-mannitJ der Formel
— 3 — 909846/0708
- O - S - CH;
HO-C-H
H,C - 0 - C - H
H-C-O-CH,
H-C-OH
- 0 - S - CH,
Ferner wurde festgestellt, daß aus einem durch
partielle Methansulfonierung und anschließende Acylierung von 3|4~Di-(O-methyl)-D-mannit herstellbaren kristallinen gemischten Ester, also einem 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-
-2,5-di-(O-acyl)-3,4~di-(O-methyl)-D-mannit die in den
2,5-Stellungen befindlichen O-Acylgruppen durch Behandlung mit einem sauren Alkohol selektiv entfernt werden können.
Gegenstand der -Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daßvdas Mannitderivat
3,4-Di-(0-methyl)-D-mannit der Formel
909846/0708
- OH
HO-C-H
H,C - 0 - C - H
II
H-C-O-CH,
H-C-OH
- OH
partiell methansulfoniert (mesyliert) und anschließend acyliert wird und der erhaltene gemischte Ester 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-2,5-di-(0-acyl)-3,4~di- -(O-methyl)-D-mannit der allgemeinen Formel
O
Il
E-C		 H2C
- O - C		 - S - CH
°2
H5C - O - (
H - (
■		 - CH5
H - ( 0
Il
- C - R
H2( - S - CH
°2
J-O
: - η
3 - H
J - 0
3 - 0
3 - 0
III
90984670708
E einen niederen gesättigten aliphatischen Rest (Alkylrest) bedeutet,!
durch Behandlung mit einem Alkohol in einem sauren Medium desacyliert wird.
Vorzugsweise wird die Desacylierung des 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-2,5-di-(0-acyl)-3,4-di-(0-methyl)-D-mannites der allgemeinen Formel III mit trockenes Chlorwasserstoffgas enthaltendem Methanol bei der Siedetemperatur des Gemisches durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß 1 Mol des Ausgangsstoffes 3,4--Di-(O-IiIe thyl)-D-mannit in Pyridin gelöst und die Lösung unter Kühlung zunächst mit 2,2 Mol Methansulfonylchlorid und dann nach dem Ende der Umsetzung mit 3 Mol Essigsäureanhydrid versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen und der erhaltene Ester 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-2,5-di-(O-acetyl)-3,4-di-(O-methyl)-D-mannit der allgemeinen Formel III (mit R = Methylrest) mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformlösung wird das als Rückstand erhaltene Zwischenprodukt 1,6-Di-(0-methansulfonjl)-2,5-di-(O-acetyl)-3,4-di-(O-methyl)-D-mannit der allgemeinen Formel III zur Entfernung der Acetylgruppen mit trockenes Chlorwasserstoffgas aufweisendem Methanol auf einem Dampfbad zum Sieden erhitzt, dann wird die Lösung eingedampft und das als Rückstand erhaltene rohe 1,6-Di-(0-methansulf onyl)-3,4~di-(0-methyl)-D-mannitprodukt der Formel I aus Äthanol umkristallisiert. So wird der 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-di-(0-methyl)-D-mannit in guter Ausbeute erhalten.
909846/0708
-S-
Die Ausgangsverbindung 354—Di-(O-methyl)-D-mannit der Formel II kann aus D-Mannit auf einfache Weise hergestellt worden sein (vergleiche J. Am. Chem. Soc. 7§. [^95^]» 2 701 bis 2 705; 3. Org. Chem» 33 |j968], 3 714 bis 3 718).
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere cytostatische, Wirkungen.
Die pharmakologischen Versuche mit der erfindungsgemäßen Verbindung und Vergleichssubstanzen wurden an verschiedenen transplantierbaren Tumoren von Mäusen und Ratten durchgeführt. Es wurden die folgenden Tumorstämme verwendet:
an Mäusen:
Subkutanes Sarkom S-180 (solid) Harding-Passey'sches Melanom (solid) Lymphom NK (Ascites)
Ehrlich1sches Karzinom (Ascites) P-388 (Leukämie)
an Ratten; Subkutanes Sarkom Yoshida (solid) Subkutanes Karzino-Sarkom MaJkBr (solid)
909846/070S
Es wurden die folgenden Tierstämme verwendet:
CFY-Ratten CFLP-Mäuse BDF^-Mäuse (L-1210, P-388).
In sämtlichen Versuchen wurden Tiere verschiedenen Geschlechtes gemischt eingesetzt. Das Anfangsgewicht der Mäuse war 20 bis 22 g; bei den Ratten betrug das Anfangsgewicht 150 bis 180 g. Die Tiere wurden in Kunststoffkäfigen gehalten und mit dem üblichen Laboratoriumstierfutter gefüttert; Wasser wurde ihnen nach Belieben (ad libitum) verabreicht.
Die Transplantation (Umimpfen) erfolgte in den Fällen der soliden Tumore durch subkutane Implantation (Überpflanzung) von Tumorteilchen und bei den Tumoren vom Ascites-Typ wurden 10 der vom Ascites gewonnenen Zellen transplantiert (umgeimpft). Die Behandlung der Tiere begann - mit Ausnahme des Harding-Passey·sehen Melanomes stets 24 Stunden nach der Transplantation; im Falle des Harding-Passey1sehen Melanomes wurde die Behandlung am 4-ten Tag nach der Transplantation begonnen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 bis 3 zusammengestellt.
909848/0708
-.8 Tabelle 1
das subkutane Sarkom Yoshida an Ratten betreffend
co
Q
CD
CO 		Verbindung int raperit one al ■mim f^T^T*
peroral		 Relative Wirk
bezogen auf die Wi
1,6-Bi-(0-metnansu
-di-(O-methyl)-B-m
als 1
intr aper it one al		 samkeit,
rksamkeit von
lfonyl)-3,4-
annit
peroral
1
0,41
**■
o>
*s,
O.
O
co		 1,6-Bi-(0-methansulfonyl)-3,4-
-(O-dimethyl)-B-mannit
[erfindungsgemäße Verbindung^		 20 70 1
0,04		 0,116
1,6-Dibrom-i,6-didesoxy-B-mannit
jvergleicnssubstanzj		 490 170 0,04
0,4		 -
1,6-B i- ( O-me t hansulf ony]}-D-mannit
{yergleiehssubstanzj		 500 600
1,6-Bibrom-1,6-didesoxy-dulcit
[vergle ichs subs t anzj
I 		-
- 9 Tabelle 2
Tumorhemmende Wirkung an soliden Tumoren
Tumor Verbindung Dosis
in
mg/kg		 B ehandlung x) Hemmung
in
9098/ Subkutanes
C.-Sarkom vom
Typ Walker		 1,6-Di-(0-methansulf ony3)-3,4-
-(O-dimethyl)-D-mannit
Lerfindungsgemäße Verbindung]		 10
10		 5 x intraperitoneal
5 x peroral		 90
97
»6/0708 Subkutanes
Sarkom S-180		 1,6-Dibrom-1,6-didesaxy-dulcit
jvergleichssubstanz]		 100 6 χ intraperitoneal 95-0
1,6-Di-(0-methansulf ony^-3 »4—
-(O-dime thyl)-D-mannit
[erfindungsgemäße Verbindung]		 100
200		 4 χ peroral
6 χ peroral		 50
70
1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-dulcit
[Vergleichs sub stanz]		 200 8 χ intraperitoneal 57+)
1,6-Di- (O-me than sulfonyl) -D-mannit 300
500		 6 χ intraperitoneal
6 χ intraperitoneal		 31
toxisch
[vergleichssubstanzj
11Uw* f +» <* 'i^ßW I V^ i ■ 'I
CO CD O
Fortsetzung der Tabelle
CO CD 4>
Tumor Verbindung Dosis
in
mg/kg		 Behandlungx) Hemmung
in
%
Harding-
-Passey'sches
Melanom		 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-
-(O-dimethyl)-D-mannit
[erfindungsgemäße Verbindung]
1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-
-dulcit
[_Vergleichssubstanz]		 30
100
200		 10 χ peroral
10 χ peroral
13 x intraperitpneal		 31
52
6?
x) Zahl der Tiere je Gruppe:
+) vergleiche L. Nemeth und Mitarbeiter: Cancer Chemother. Rep»
ß972j, 593 bis 602.
OO CD O
- 11 -
Die prozentuale Hemmung von Tumoren wurde nach der folgenden Formel errechnet:
Hemmun in °/ Tumorgewicht bei den behandelten Tieren χ 100
Tumorgewicht bei den Blindversuchstieren co
co Die prozentuale Verlängerung der Lebensdauer wurde nach der folgenden Formel cj> errechnet:
S Verlängerung der Lebensdauer in % = lebensdauer der behandelten Tiere χ 100 _ 1(χ) co , Lebensdauer der Blindversuchstiere
Die Heilung ist wie folgt definiert:
Heilung = 90 Tage tumorfreies Überleben nach der Transplantation der Tumorzellen.
OO CO O
SItPHAN Is, PATtNTANW AU
OACHAU bei MÜNCHEN AM HEIOEWEe
: oachau 4371
Tumor
2. Juli 1979 P 29 17 890.3 P 1 214
- 12 - . ' ■
Tabelle 3
Tumorhemmende Wirksamkeit; bei üJunoren vom Ascites- und Leukämie-Typ
Verbindung Dosis
in
mg/kg
Behandlung
Iferlängerung
der Lsbens —
dauer
in
Heilung
Zahl der ^heilten Eiere /Zahl der •gesamten untersu±ten. Tiere
Lymph, om HK/Ly
Λ,6-Di-(0-meohansulfonyl)- -3 ,A--(0-dimeth.yi)-D-maTinit [erf inaunGsgemäße j 4 χ intraperitoneal
rOm-I,6-didesoxy-
-duicit 125 : δ χ iirtraperitoneal
101
90
- .12a -
3rtsotzum p der Tabelle 3
Tumor Verbindung 'Dosis ■ .1,6-Di-(0-methansulf onyl)- 100 Behandlung j Iferlängerung Heilung
! in i •-3,4- (O-dimethyl)-D-mannit j 100 der lebens Zahl der ^heilten
I .-^/V-, i
j } 		[erfindungsgemäße Verbindung] dauer Üere/Zahl der'ge-
I
I 		in samten untersuärisi
to I
1 		„....__'____-. — — — — .·_'—__ % Tiere
Q 1,6-Dibrom-i,6-didesoxy-
ta
cc*		 -dulcit
**· [Vergleichssubstanz] ,4 χ intraperitoneal 99,6 5/7
-s Karzinom
a Ehrlich
Ascites 		_ _ _ _ _
ο
4 χ iatraperitoneal 86 , 0/8
+) vergleiche das unter der Tabelle 2 angegebene Schrifttum
Es folgen Seiten 13 bis 20-der ursprünglichen Beschreibung vom 3. 7ia± 1979
Aus den in den obigen Tabelle 1 bis 3 zusammengestellten Versuchsergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1,6-Bi-(0-methansulfonyl)-3,4~(O-dimethyl)-D- -mannit der Formel I eine ausgeprägte Hemmwirkung gegenüber dem Wachstum von soliden !Tumoren hat. Bei diesen Tumorarten wird schon mit im Verhältnis zur toxischen Dosis sehr niedrigen Dosen eine erhebliche Hemmung des Tumorwachs tumes erzielt, so daß die sich ergebenden Werte der
LD[-0-Wert
therapeutischen Indices ■ äußerst günstig sind.
.EiJJ crj"~ " er X!
Da die Toxizität der errindungsgemäßen Verbindung in derselben Größenordnung liegt wie die Toxizitätswerte der Vergleichsverbindungen, kann deren relative Wirksamkeit einfach, auf Grund eines direkten Vergleiches der ED,-Q-Werte ermittelt werden (siehe die obige Tabelle 1). Auch daraus ergibt sich eindeutig die wesentlich vorteilhaftere Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung als die der Vergleichssubstanzen.
Auch zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgeprägte Heilwirkung gegen den Ehrlich1sehen Ascites-Tumor (siehe die obige Tabelle 3), während die Vergleichsverbindung gegen diese Tumorart nur eine mäßige wachstumshemmende Wirkung hat.
Der an CFItP- und BDF,,-Mäusen gemessene LDcQ-Wert der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung 1 ,6-Di-(0-methansulf onyl)-3,4-di-(0-methyl)-D-mannit der Formel I beträgt bei intraperitone"aler Verabreichung 1 000 mg/kg und bei peroraler Verabreichung 1 100 mg/kg; der geringe Unterschied zwischen dem intraperitonealen
- 14 -
909846/0708
und dem peroralen LD^Q-Wert ist ein Beweis für die gute orale Eesorbierbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung. Die angegebenen Werte wurden an Gruppen von je 10 Mäusen (5 Männchen und 5 Weibchen) ermittelt; die Tiere wurden während 3 Wochen unter Beobachtung gehalten. Von den Vergleichsverbindungen zeigte das 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy- -dulcit an denselben Tierarten einen intraperitonealen LDcQ-Wert von 900 mg/kg und einen peroralen LDt-Q-Wert von 1 500 mg/kg (vergleiche L. Nemeth und Mitarbeiter: Cancer Chemother. Rep. 56 [Ϊ972] , 593 bis 602).
Die als Vergleichsverbindungen herangezogenen 1 ,6-Dibrom-didesoxy-D-mannit, Λ,6-Di-(0-methansulfonyl)- -D-mannit und 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-dulcit haben eine charakteristische Wirkung auf die Blutbildung, welche sich in erster Linie in einer relativ starken und selektiven Wirkung auf die myeloide Bildung von weißen Blutzellen (Bildung von weißen Blutzellen im Knochenmark) offenbart. Bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4—di-(O-methyl)-D-mannit der Formel I wurde festgestellt, daß diest. Verbidnung nur eine schwache Wirkung auf· das Blutbild zeigt und ihre Wirkung im Gegensatz zu den erwähnten Vergleichsverbindungen nicht selektiv ist. Die bei der Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf das periphere Blutbild von Ratten erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengesteilt.
- 15 909846/0708
- 15 Tabelle 4·
Wirkung von 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3»4~di-(O-methyl)-D-mannit auf das
periphere Blutbild von Ratten
Dosis
in
mg/kg		 Maximale Senkung der
Granulocytenzahl
in		 Dauer der
Wirkung
in
Tagen		 Maximale Senkung der
Lymphocytenzahl
in		 Dauer der
Wirkung
in
Tagen
30 38,8 1 26 2
100 38,8 1 47 VJl
300 52,1 3 (4 bis 7) 38 VJI
OO CD O
Es ist auf Grund der in den obigen Tabellen 1 bis zusammengestellten Versuchsergebnisse festzustellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1,6-Di-(0-methansulfonyl)- -3,4~di-(O-methyl)-D-mannit der Formel I bei ihrer starken cytostatischen Wirksamkeit wenig toxisch und gefahrlos therapeutisch anwendbar ist.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-di-(0-methyl)-D-mannit
Stufe a)
1,6-Di-(0-methansulfonyl)-2,5-di-(0-acetyl)-3,4- -di-(O-methyl)-D-mannit
j_Formel III mit R = Methylrest]
Es wurden 105 g kristallines 3»4—Di-(O-methyl)-D-mannit (vergleiche J. Am. Chem. Soc. ^76 [Ϊ95\]' 2 ^0"1 bis 2 705; J. Org. Chem. 33 [j968]« 3 714- bis 3 718) in 1 500 cm5 absolutem Pyridin gelöst und dieser Lösung wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen bei -100C 85 cm* Methansulfonylchlorid während 1 Stunde zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur
- 17 909848/0708
des Reaktionsgemisches auf O0C erhöht und das Gemisch 30 Minuten aif dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurden unter erneutem Kühlen und Rühren beziehungsweise Schütteln 150 cm Essigsäureanhydrid in einem solchen Tempo zugegeben, daß dabei die Temperatur des Gemisches O C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 00C gehalten und dann in 5 1 Eiswasser eingegossen. Die ausgeschiedene ölige Substanz wurde mit 1 1 Chloroform extrahiert, die abgetrennte wäßrige Phase wurde 3-mal mit je 200 cur Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformauszüge wurden mit der ursprünglichen Chloroformphase vereinigt. Die so erhaltene Chloroformlösung wurde mit einer eiskalten η Schwefelsäure bis zur bleibenden sauren Reaktion, dann mit V/asser, mit einer eiskalten 5%-igen. Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde im 2-fachen Volumen Äthylacetat unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde bis zur auftretenden Trübung mit Petroläther versetzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. So wurden 161 g (71»5% der Theorie) rohes 1,6-Di-(0-metl ansulfonyl)-2,5-<li-(0-acetyl)- -3,4-di-(0-methyl)-D-mannit mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1010C erhalten. Diese rohe Produkt konnte ohne Umkristallisieren in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt werden. Gegebenenfalls konnte es aus dem 3-fachen Volumen Äthanol umkristallisiert werden; das so gereinigte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 101 bis 103°C, einen jöcg -Wert von +18,7° (c = 1, Chloroform) und einen R^-Wert von 0,5 (Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Volumverhältnis von 1:2).
- 18 -
909846/0708
Analyse:
Für c-*i4H26°12S2 (Molekulargewicht 450,48):
berechnet: C = 57,35%, H = 5,82%, S = 14,24%; gefunden: C = 37,45%, H = 5,91%, S = 14,43%.
Stufe b)
1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-di-(0-methyl)-D-mannit
Es wurden 45 g nach der vorstehenden Stufe a) erhaltenes rohes 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-2,5-di-(0-acetyl)-3,4-di- -(O-methyl)-D-mannit in 450 cnr einer wasserfreien methanolischen 7,5 &■ Chlorwasserstofflösung suspendiert und die Suspension wurde auf einem Dampfbad unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Erhitzen zum Sieden wurde nach dem völligen Lösen der suspendierten Substanz noch 10 Minuten fortgesetzt, worauf die erhaltene Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in wenig Äthanol aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet. So wurden 25 B (68% der Theorie) roher 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-di- -(O-methyl)-D-mannit mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102°C erhalten.
Zur Reinigung wurde dieses rohe Produkt aus dem 7-fachen Volumen Ithanol umkristallisiert. So wurden 22 g (60% der Theorie) reines 1,6-Di-(0-methansulfony])-3,4-di- -(O-methyl)-D-mannitprodukt mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 114°C und einem [p6]pO-Wert von +35° (c = 1, Methanol) erhalten.
- 19 909846/0708
Analyse:
Für cioH22°1OS2 (Molekulargewicht 366,41):
berechnet: C = 32,78%, H = 6,05%, S = 17,50%; gefunden: C = 32,81%, H = 6,08%, S = 17,65%.
Beispiel 2
Arzneimittelpräparate
a) Tabletten
Zur Herstellung von zur peroralen Verabreichung geeigneten Arzneimitteltabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 250 mg wurden die folgenden Stoffe verwendet, wobei die angegebenen Mengen auf 1 Tablette bezogen sind:
1,6-Di-(0-methänsulfonyl)-3,4- -di-(O-:methyl)-D-mannit
Milchzucker
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon Kolloidales Siliciumdioxyd Magnesiumstearat
Durchschnittsgewicht einer Tablette: 500 mg
- 20 -
909846/0708
250 mg
50 mg
180 mg
10 mg
5 mg
5 mR
- 2Q-
Die nach üblichen pharmazeutischen Verfahrensweisen bereiteten Tabletten der obigen Zusammensetzung konnten mit einer Film- oder Zuckerschicht überzogen werden.
b) Injektionspräparate
Es wurden in eine mit einem Gummiverschluß versehene 5 cm Pulverampulle unter sterilen Bedingungen 200 mg
1,6-Di-(0-methansulfonyl)-3,4-di-(0-methyl)-D-mannit abgefüllt.
Vor dem Gebrauch wurde der Inhalt der Ampulle in Q sterilen Wasser gelöst.
3 cm sterilem für Injektionen geeignetem destilliertem
Patentansprüche
§09846/0708

Claims (4)

  1. 291789Q
    Pat ent ansprüche
    j 1,6-Di-(0-methansxafonyl)-3,4-(ii-(0-methyl)-D-maiinit der Formel
    H0C - 0 - S - CH 2' O2
    HO-C-H Η,σ - 0 - C - H
    H-C-O-
    H-C-OH
    H0C - 0 - S - CH 2 °2
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach An-
    spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß manVdas Mannit derivat 3,4-Di-(0-methyl)-D-mannit der Formel
    - 22 -
    9098A6/0708
    - OH
    HO-C-H
    H,C - O - C - H
    H-C-O-CH,
    H-C-OH
    - OH
    II
    partiell methansulfoniert und anschließend acyliert und den erhaltenen gemischten Ester 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-2,5-di-(0-acyl)-3,4~di-(O-methyl)- -D-mannit der allgemeinen Formel
    H/i /-\ Q /"1TT
    O
    Il
    R-C-     O - ( Ü2 R     H3C - 0 - ( CH3 H - C -CH3 H - C 0
    Il
    -C-     H2C σ
    °2     3 - H 5 - H J - 0 ; - o ; - ο
    III
    909846/070
    worxn
    B einen niederen gesättigten aliphatischen ■ Rest bedeutet,
    durch Behandlung mit einem Alkohol in einem sauren Medium desacyliert.
  3. 3.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Des acylierung des 1,6-Di-(0-methansulfonyl)-2,5-di-(0-acyl)-3,4-di-<0-methyl)-D- -mannites der allgemeinen Formel III mit trockenes Chlorwasserstoffgas enthaltendem Methanol bei der Siedetemperatur des Gemisches durchführt.
  4. 4.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konf ektionierungsmitteln..
    909846/0708
    ORIGINAL INSPECTED
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