DE2912835A1 - Steroidspirooxazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Steroidspirooxazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
DR. STEPHAN G. BESZgDES PATENTANWALT
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P 1 206
B e s ehr e i b u η g
zur Patentanmeldung
EICHTER GEDEON VEGIESZETI GIAR RT,
Budapest, Ungarn
betreffend
Steroidspirooxazolidinonderivate, Verfahren
zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Steroidspirooxazolidinonderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel, insbesondere Diuretica.
Es ist bekannt, daß das Nebennierenrindenhormon
Aldosteron eine Natriumretention herbeiführt und die
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Ί 29Ί2835
Ausscheidung von Kalium steigert. In pathologischen Fällen
kann ein Hyperaldosteronismus, welcher für das Entstehen von
zahlreichen verschiedenen mit der Unzulänglichkeit der Leber- beziehungsweise Nierenfunktion oder mit den Herzfunktionen
zusammenhängenden Ödemen verantwortlich ist, entstehen. In solchen Fällen kann immer eine abnormale Erhöhung
des Aldosterongehaltes im Blut nachgewiesen werden. Die schädlichen Wirkungen von Aldosteron können in solchen Fällen
durch die Verabreichung von Aldosteron entgegenwirkenden beziehungsweise antagonisierenden Mitteln gehemmt werden.
Diese Mittel fördern die Ausscheidung von Natriumionen durch die Tubuluszellen der Nieren beziehungsweise Nierenkanälchen;
dadurch wird auch die Entleerung der Ödeme beschleunigt. Auf diese Weise üben die Aldosteron entgegenwirkenden Verbindungen
eine diuretische Wirkung aus und bilden dadurch eine besonders bedeutsame Gruppe von Diuretica.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische, insbesondere Aldosteron entgegenwirkende,
Wirkungen aufweisende neue Steroidspirooxazolidinonderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende
Arzneimittel vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel
909ÖÄ1/0778
für Wasserstoff oder einen Methylrest steht,
Wasserstoff oder einen Alkylrest
mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
- und Z, • 0
für Wasserstoff stehen,
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Z2 Wasserstoff oder einen Rest
der Formel
in weichletzterer
R^ Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-
oder AcyIrest mit jeweils höchstens
7 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet und
für Wasserstoff oder einen Rest der Formel II steht oder
Zy. und Z^ zusammen oder
Z, und Z1. zusammen eine zweite chemische Bindung
darstellen,
mit den weiteren Maßgaben, daß
mindestens 1 von Z„ und Z2
für Wasserstoff steht und mindestens 1 von Zp und Z1,
einen Rest der Formel II bedeutet und,
im Falle daß Z^ und Z2
909841/0778
zusammen eine zweite chemische
Bindung darstellen oder Zy, für Wasserstoff
steht und Zp einen Rest der Formel II "bedeutet,
IL nur einen Methylrest darstellen kann,
sowie ihre stereoisomeren Formen und deren Gemische.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den Rg stehen kann,
ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den IU stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
ist.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkenylrest, für den R-, stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den
B, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere
i oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise ist der Alkenylrest, für den R^, stehen
kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen.
Als Aralkylrest, für den R^ stehen kann, kommt der
Benzylrest in Frage.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Acylrest, für den
R^, stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere
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2 oder J, Kohlenstoffatomen ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß ein Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen iormel
Z'
N-R.,
III ,
worin
und Z
oben festgelegt sind,
je 1 Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite chemische Bindung
bedeuten und
Z' und Z1
je 1 Wasserstoffatom oder beide zusammen
eine zweite chemische Bindung bedeuten,
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mit der weiteren Maßgabe, daß
entweder Z1^ und Z'2 zusammen
oder Z' -τ und Z1^ zusammen
eine zweite chemische Bindung bedeuten,
mit einem Thiol der allgemeinen Formel
S4-SH ■ Π,
worin R4 wie oben festgelegt ist, mit oder ohne Verwendung
von Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren umgesetzt wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungßgemäßen
Verfahrens werden Steroidspirooxazolidinonderivate mit Δ * - oder Δ ' - beziehungsweise Δ * ' -Doppelbindungen
als Ausgangsstoffe eingesetzt und in 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Thioalkancarbonsäuren, zum Beispiel
Thioessigsäure oder Thiopropionsäure, mäßig erwärmt, wodurch
jeweils ein Additionsprodukt entsteht, welches dann isoliert wird. Auf diese Weise können zum Beispiel
7i(,- und io^-Acylthioandrost-4—en-3-onspirooxazolidinonderivate
sowie ilJ7^-Dis-(-A-cylthio)-androst-4-en-3-onspirooxazolidinonderivate
hergestellt werden.
Aus 19-Mor-steroidspirooxazolidinonen mit Δ ' -3-on-
-Struktur können auf ähnliche Weise erfindungsgemäße
7«cCAcylthio)-Verbindungen hergestellt werden.
Wenn diese Additionsreaktion mit Alkylmercaptanen durchgeführt wird, ist es im allgemeinen erforderlich, das
Reaktionsgemisch längere Zeit zu erwärmen. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysators
durchzuführen. Als solche Katalysatoren kommen bei-
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spielsweise Piperidin und Ionenaustauscher vom quaternären
Ammoniumtyp in der OH-Phase in Betracht. Auf diese Weise können zum Beispiel 7*-(Älkylthio)-steroid-17-spirooxazolidinonderivate
hergestellt werden.
Die Ausgangs verb indungen des erfindungsgemäßen Verfahrens
und ihre Herstellung sind zum Beispiel in der
belgischen Patentschrift 864 689 beschrieben.
belgischen Patentschrift 864 689 beschrieben.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere
diuretische, Wirkungen.
Die Aldosteron entgegenwirkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Verfahrensweise von
C. M. Eagawa (J. Pharmacol. Exp. Ther. 126 p959l, 123)
untersucht. An den Ratten wurde 18 Stunden vor der Behandlung mit den zu untersuchenden Substanzen ein Nebennierenausschneiden
beziehungsweise eine Nebennierenektomie durchgeführt. Gleichzeitig mit den zu untersuchenden Verbindungen
wurde auch Desoxycorticosteronacetat (DOCA) als Ersatz für die Aldosteronwirkung verabreicht. Dann wurde im Urin der
Tiere der Na+- und K+-Gehalt mittels Flammenphotometrie
bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde den Tieren
480 ug/Tier 17o(-(Carboxyäthyl)-17ß-hydroxy-7«-(acetylthio)-
-androst-^-en-J-onlacton |3-(3' -Oxo-7 'o^-acetylthio-17· ß-
-hydroxyandrost-41 -en-17 '«X-yl) -propionsäure-j^-lactonj
i Spironolactonl peroral verabreicht. Die Ergebnisse der
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Na 10 Messungen wurden an Hand der Werte von log τ
ausge-
K+
wertet. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden
Tabelle zusammengestellt.
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- 10 Tabelle
| Verbindung | Perorale Dosis in |
Zahl der Tieie |
K+ | Desoxjcorti- cosberon- aoetat- de Widaing in |
Bezugsindex log ~—^ der erfindungsgemäßen Verbindung K |
Na^* .10 K+ |
0,94 |
| 7cKAcetylthio)-östr-4-en-3- -meäiyliixHzolidin)] {ffpfinfhiTigBgF<Tqßp Verbindung des Beispieles 4} |
480 | 8 | 1,43 | 96 | - | ||
| -BndcOet-4-en-3-on]acton fSpironolacton} [VergleiohssubstanzJ |
480 | 8 | 1,52 | 108 | - | ||
| Desoxy corticcEbecnacet at [AUostercnvdikuDgssisatzJ |
- | 8 | 0,73 | - | 1,04 | ||
| 7i<-(Atbyltbio)-airlroEb-4-en- l Tf^i Dft "TjTHPJPi^1 ßft V^jiHt) ryfiipg |
480 | 8 | 1,56 | 82 | - | ||
| des Beispieles *] | 480 | 8 | 1,50 | 75 | - | ||
| -bydracy-7b(-(aoetjlbhio)- -andro£fc-4—en-3-onlacton {Spironolaoton\ [VergleichssubstanzJ |
- | 8 | 0,60 | - | |||
| Desoxy oortioosteronacetat [Aldoetercnwirlaiigs ersatz] |
in
- 11 -
Aus den Daten der obigen Tabelle ist klar ersichtlich,
daß die mineralcortieoide Wirkung von Desoxycorticosteron—
acetat durch 7*-(Acetylthio)-östr-4-en-3-on-17S-spiro-£511-
-(2* -oxo-3' -methyloxazolidin)] und 7<K-(A'thylthio) -androst-
-4~en-3-on-17S-spiro-[5'-(21 -oxo-31 -methyloxazolidin)J an
Ratten bedeutend gehemmt wurde. Die Hemmwirkung der letzteren Verbindung an Ratten übertrifft die Hemmwirkung von
17<3(- ( Carboxy äthyl) -17ß-hydroxy-7o(- ( acetylthio) -androst-
-4-en-3-onlacton |Spironolacton], während die der ersteren
nahe an die Hemmwirkung von 17ö(~(Carboxyäthyl)-17ß-hydroxy-
-7<X-( acetyl thio)-androst-^—en^-onlacton {Spironolacton}
herankommt. Dabei haben die erfindungsgemäßen Verbindungen
keine unerwünschten endokrinen, zum Beispiel antiÖstrogenen, androgenen oder antiandrogenen, Wirkungen, sie sind also
schon deswegen vorteilhafter als die Vergleichssubstanz.
Die uterotrope beziehungsweise antiöstrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an -jungen weiblichen
Mäusen nach der Verfahrensweise von Edgren (vergleiche
R. Dorfman: Methods in Hormone Research, 1962, Acad. Press) untersucht. Die Verbindung 7«<-(Äthylthio)i-androst~4-en-3-
-on-17S-spir°-[5l"-(2l— oxo-31 -methyloxazolidin)] zeigte in
subkutanen Dosen von 30 mg/kg pro iDag keine uterotrope
Wirkung. Bei der Prüfung der antiÖstrogenen Wirkung wurde festgestellt, daß diese Verbindung die uterotrope Wirkung
des gleichzeitig in Dosen von 0,1 ug/Iier pro 3 Tage verabreichten östradiolbenzoates nicht signifikant hemmte.
Die androgene beziehungsweise antiandrogene Wirkung derselben
Verbindung wurde an kastrierten männlichen Ratten nach der Verfahrensweise von Dorfman (R. Dorfman: Methods
in Hormone Research, 1962, Acad. Press) geprüft. In subkutanen Dosen von 1 mg/Tier pro Tag zeigte diese Verbindung
nach 7-tägiger Behandlung keine androgene Wirkung und
hemmte in solchen Dosen die androgene Wirkung von gleich-
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zeitig verabreichten täglichen Dosen von 50 MS Testosteronpropionat
auch nicht.
Demgegenüber verminderte
-hydroxy-7<X-( acetylthio) -androst-4-en-3-onlacton (Spironolacton} in parallel in gleicher Weise durchgeführten Versuchen in subkutanen Dosen von 1 mg/Tag die androgene Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Testosteronpropionat, welche auf Grund der Gewichtszunahme der akzessorisehen Geschlechtsdrüsen (Samenblase und vesikuläre Lappe der Prostata) bestimmt wurde, signifikant. Das Gewicht der erwähnten Drüsen war bei den in dieser Weise behandelten !Tieren um 49,2 beziehungsweise 42,5% kleiner als bei den nur mit Testosteronpropxonat behandelten Tieren.
-hydroxy-7<X-( acetylthio) -androst-4-en-3-onlacton (Spironolacton} in parallel in gleicher Weise durchgeführten Versuchen in subkutanen Dosen von 1 mg/Tag die androgene Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Testosteronpropionat, welche auf Grund der Gewichtszunahme der akzessorisehen Geschlechtsdrüsen (Samenblase und vesikuläre Lappe der Prostata) bestimmt wurde, signifikant. Das Gewicht der erwähnten Drüsen war bei den in dieser Weise behandelten !Tieren um 49,2 beziehungsweise 42,5% kleiner als bei den nur mit Testosteronpropxonat behandelten Tieren.
Aus den obigen Versuchen geht eindeutig die überlegene Aldosteron entgegenwirkende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
7<^-(Acetylthio)-androst-4-en-3-on-17S-spiro-
- [5' - ( 2' -oxo-3' -methyloxazolidin)J
Es wurden 3,50 g Androsta-4,6-dien-3-on-17S-spiro- -[5'-(21-oxo-31-methyloxazolidinj] in 3»5 cm* Thioessigsäure
1,5 Stunden lang in einem Wasserbad erwärmt. Dann wurde der Thioessigsäureüberschuß unter Vakuum verdampft
und der Rückstand mit Isopropyläther verrieben und abgenutscht. Das erhaltene Rohprodukt (4,03 ß) wurde in
120 cur Äthylacetat warm gelöst und die Lösung wurde mit
- 13 909841/0778
Aktivkohle behandelt, filtriert und auf ein Volumen von
etwa 35 cm? eingeengt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgetrennt.
So wurden 2,20 g 7oc-(Acetylthio)-androst-4-en- -3-on-17S-spiro-[5'-(2l-oxo-3l-methyloxazolidin)J mit einem
Schmelzpunkt von 218 bis 219°C, einem Jo<3pO-Wert von -48°
(c = 0,5» in Chloroform) und einem
UV-Spektralkennwert Χ°2Η5°Η von 237 «m (E = 16 500) erhalten.
UV-Spektralkennwert Χ°2Η5°Η von 237 «m (E = 16 500) erhalten.
max
«m
lo^-(Acetylthio) -androst—^—en^-on-^S-spiro-
-[51 -(21 -oxo-3' -methyloxazolidin)!
Es wurden 4,0 g Androsta-1,4-dien-3-on-17S-spiro-f5'-
-(2'-oxo-3'-iaethyloxazolidin)] in der im Beispiel 1 beschriebenen
Weise mit 3i5 cnr Thioessigsäure behandelt. Das
Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es wurden 3,55 S Rohprodukt (Schmelzpunkt:
204 bis 205°C) erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in 35 cnr Äthylacetat gelöst, dann wurde die Lösung auf ^ ihres
Volumens eingeengt und das ausgeschiedene Produkt wurde abgetrennt. So wurden 2,37 6 1o(-(Acetylthio)-androst-4-en-
-3-on-17S-spiro-£5'-(2' -oxo-31 -methyl oxaz ο lidin) mit einem
Schmelzpunkt von 204 bis 206°C, einem joC]p°-Wert von +43,8°
(c = 1, in Chloroform) xind einem
UV-Spektralkennwert ^2H5°H von 240 pm (E = 16 300) erhalten.
UV-Spektralkennwert ^2H5°H von 240 pm (E = 16 300) erhalten.
max
um
-bis-(Acetylthio)-androst-4-en-3-on-17S- -spiro-[5*-(21-oxo-31-methyloxazolidxn)]
Es wurden 1,20 g Androsta-1,4,6-trien-3-on-17S-spiro-•[5'-(2l-oxo-3l-methyloxazolidin)]J
in 2 cnr Thioessigsäure
- 14 -
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ao
1,5 Stunden lang in einem Wasserbad erwärmt. Der Thioessigsäureüberschuß
vrurde unter Vakuum verdampft und der ölige'
Rückstand vrurde mit Isopropyläther verrieben. Das kristalline
Produkt wurde abgenutscht und mit kaltem Isopropyläther gewaschen.
Das so erhaltene Rohprodukt (1,64 g) wurde in 10 cnr Aceton bei Raumtemperatur gelöst und die Lösung
wurde mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt.
■z
Die eingeengte Lösung wurde mit 14 cnr Isopropyläther versetzt
und das gefällte Produkt wurde abgenutscht. So wurden 1,10 g 1j,7^-bis-(Acetylthio)-androst-4-en-3-on-17S-spiro-
-£5'-(2'-oxo-31-methyloxazolidin)3 mit den folgenden Spektren
erhalten»
. CpH1-OH UV-Spektrum: K p = 237 um (E = 17 000) .
HiGLiC ι
Ultrarotspektrum: VC=O: 1 760 cm"1 und 1 690 cm"1 und
V C = C : 1 615 cm"1 .
Magnetisches Kernresonanz
sp ektrum
(CDCl3): S NCH3: 2,85 s (3H),
δ SAC: 2,40 s (6H) und £ ( = CH): 5,75 (breit,
4 Hz; 1H) .
7o^-(Acetylthio)-östr-4-en-3-on-17S-spiro-p?·-
-(2'-oxo-31-methyloxazolidin)3
Es wurde 0,96 g Östra-4,6-dien-3-on-17S-spiro-[5'-(21-
-oxo-31 -methyloxazolidin])] in 1 cnr Thioessigsäure 1 Stunde
- 15 909841/0778
lang in einem Wasserbad erwärmt. Der Thioessigsäureüberschuß
vmrde unter Vakuum bei 500C abdestilliert und der
Rückstand wurde aus Aceton 2-mal umkristallisiert. So wurde 0,17 g 7o(-(Acetylthio)-östr-4-en-3-on-17S-spiro-[5l-
-(21-oxo-31-methyloxazolidin)] mit einem Schmelzpunkt von
203 bis 206°C, einem [<x]|°-Wert von -89,7° Cc = 0,5,
in Chloroform) und einem
UV-Spektralkennwert Κ°^5°Ε von 236 um (E = 20 600) erhalten.
max J
7^-(Acetylthio)-13ß-äthylgon-4-en-3-on-7
-spiro-P?1 -(21 -oxo-31 -methyloxazolidin)]
Es wurden 1,4 g 13ß-lthylgona-4,6-dien-3-on~17S-spiro-
-[5' -(2l-oxo-3'-methyloxazoiidin)] in 1,4 cm^ Thioessigsäure
1 Stunde lang in einem Wasserbad erwärmt. Der Thioessigsäureüberschuß
wurde unter Vakuum bei 50°C abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in einem Gemisch
von Äthylacetat und Isopropyläther im Volumverhältnis von
1 : 1 verrieben, worauf das Rohprodukt erstarrte. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hethanol und Isopropyläther
im Volumverhältnis von 1 : 1 wurde 0,71 g
7o(-(Acetylthio)-13ß-äthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-£5l -(2'-oxo-3l-Diethyloxazolidin)3
mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138°C, einem [oc]^°-Wert von 73,1°
(c = 0,5» in Chloroform) und einem
UV-Spektralkennwert JcC2H5°H von 236 yum (E = 18 800) erhalten.
max '
max
- 16 90984170778
7 οί- (Äthylthio) -androst^-en^-on-i 7S- spiro-
-[5'-(21-oxo-31-methyloxazolidin)]
Es wurde ein Gemisch, aus 2,1 g Androsta-4,6-dien-3-
-on-17S-spiro-f5'-(2'-oxo-3l-methyloxazolidin)3 , 1,3 cnr
Piperidin und 12 cnr Äthylmercaptan 48 Stunden lang unter Bückfluß zum Sieden erhitzt. Während der Reaktion schied
sich aus der Lösung eine gelbe Substanz aus, die nach der Beendigung der Reaktion durch Zugabe von 50 cnr Benzol
wieder in Lösung gebracht wurde. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit kaltem
Äthylacetat verrieben und das kristallisierte Rohprodukt (1,02 g) wurde abgenutscht. Nach dem Umkristallisieren
aus 35 cnr Äthylacetat wurde 0,55 6 7«<-(Äthylthio)-androst-
-4~en-3-on-17S-spiro-[5' -(21 -oxo-31 -methyloxazolidin)]
mit einem Schmelzpunkt von 265 ois 266°C, einem
J.vtert von -30,8° (c = 1, in Chloroform) und einem
UV-Spektralkennwert ^G^0E von 238 pm (E = 14 600) erhalten.
max /
7o^-(Äthylthio)-östr-4-en-3-on-17S-spiro-[5·-
-(2' -oxo-31 -methyloxazolidinj]
Es wurde ein Gemisch aus 2,17 g östra-4,6-dien-3-on-
-17S-spiro-[5' -(2· -oxo-3' -methyloxazolidin)"] ,1,3 cnr
Piperidin und 12 cnr Äthylmercaptan unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4 Stunden lang unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das ausgeschiedene Rohprodukt
Ci87 g) abgenutscht. Nach dem Umkristallisieren aus
- 17 909841/0778
35 cur Äthanol wurden 1,62 g 7c<-(Ä'thylthio)-östr-4-en-3-
-on-^S-spiro-f^' -(21 -oxo-31 -methyloxazolidin)] mit einem
Schmelzpunkt von 216 bis 218°C, einem [cs(]20_Wert von -57,7°
(c = 0,5» in Chloroform) und einem
UV-Spektralkennwert X C^OE VOn 237 im (E = 18 000) erhalten.
max /
Beispiel 8 Arzneimitteltabletten
Es wurden zur peroralen Verabreichung geeignete Arzneimitteltabletten
mit einem Wirkst off gehalt von je 25 mg
der folgenden Zusammensetzung bereitet:
7t*-(Äthylthio) -androst-4-en-
-3-on-17S-spiro-[5'-(21-oxo- -J'-methyloxazolidin)] 25 mg
Maisstej?ke 128 mg
Polyäthylenglykol 6 000 40 mg
Talk 6 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Durchschnittsgewicht von 1 Tablette 200 mg
Die in üblicher Weise durch Vermischen, Granulieren und
Pressen hergestellten Tabletten konnten, falls es erwünscht war, mit einem Lack- oder Zuckerüberzug versehen
werden.
Patentansprüche
9098*1
Claims (11)
1.)] Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel
Ii -"Ε.,
worin H, für Wasserstoff oder
einen Methylrest stent,
Wasserstoff oder einen Älkylrest mit i ~b±s 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
- 19 -
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2912335
einen Alkenylrest mit 2 Ms 4· Kohlenstoffatomen
darstellt,
und Z, für Wasserstoff stehen,
Wasserstoff oder einen Best der Formel
R4 - S - II ,
in weichletzterer
R^, Wasserstoff oder einen Alkyl-,
Alkenyl-, Aralkyl— oder Acylrest mit jeweils
höchstens 7 Koh-1enstoffatomen
darstellt,
bedeutet und
Z1, für Wasserstoff oder einen
Best der Formel II steht oder
und Zp zusammen oder
Bindung darstellen,
Z1, und Zu zusammen eine zweite chemische
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90Θ8Α1/0778
mit den weiteren Maßgaben, daß
mindestens 1 von Zy, und Ζ-* für Wasserstoff
steht und mindestens 1 von Z2 und Z1. einen Rest
der Formel II bedeutet und,
im Falle daß Z^ und Zp zusammen eine
zweite chemische Bindung darstellen oder Z^ für Wasserstoff
steht und Z2 einen Rest der Formel II bedeutet, R^ nur
einen Methylrest darstellen kann,
sowie ihre stereoisomeren Formen und deren Gemische.
2.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R2
stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
3.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R,
stehen kann, ein solcher mit i oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
4.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch Λ oder 2,
- 21 - '
909841/0776
dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
ist.
5.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R^
stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
6.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest, für den
R1, stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere
2 oder 3i Kohlenstoffatomen ist.
7.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest, für den R^
stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.
8.) 7K-(Acetylthio)-ö'str-4-en-3-on-17S-spiro-[5t-(2l -oxo-
-3' -methyloxazolidin)^.
9.) 7o(-(Äthylthio)-androst-4-en-3-on-/17S-spiro-f5l -(21 -oxo-31
-methyloxazolidxn)3.
10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch Λ bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen
Formel
- 22 -
909841/0778
HT-B-
III ,
worin
festgelegt sind,
Λ und Z*
je 1 Wasserstoff atom oder "beide zusammen eine zweite chemische
Bindung bedeuten und
Z' und
je 1 Wasserstoffatom oder beide
zusammen eine zweite chemische Bindung bedeuten,
mit der weiteren Maßgabe, daß
entweder und Z'2 zusammen
oder Z' -, und Z',. zusammen
eine zweite chemische Bindung
bedeuten, - 23 -
909841/0778
mit einem Thiol der allgemeinen Formel
S4-SH
worin R2, wie in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 7 festgelegt
ist, mit oder ohne Verwendung von Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren umsetzt.
11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch
bis 9 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen,
zweckmäßig zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.
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|---|---|---|---|
| HU78GO1397A HU178397B (en) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Process for preparing substituted derivatives of steroid-spiro-oxazolidione derivatives |
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|---|---|---|---|
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