FI65785C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade steroid-spiro-oxazolidinon-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade steroid-spiro-oxazolidinon-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65785C FI65785C FI791051A FI791051A FI65785C FI 65785 C FI65785 C FI 65785C FI 791051 A FI791051 A FI 791051A FI 791051 A FI791051 A FI 791051A FI 65785 C FI65785 C FI 65785C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- betecknar
- spiro
- och
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
.. ku u lutusj ulkaisu , r^nc 2«* W (11) UTLÄCCNINCSSKRIPT 6b/05 c y- Pa tontti cySr.r.c tty 10 07 1934 ^ Patent cieddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/tofcCL3 C 07 j 43/00, 21/00 SUOMI—FINLAND (21) ft*un«rt»k*mu« — PiMManaBkiilii| 791051 (22) HtktmbpUv·—Ameknlng^ag 29.03.79 (23) AlkupUvl—Glklfh«t*dt| 29.03.79 (41) Tullut julklMlul — Bllvh offtntHg 02.10 79
Pntanttt- )· rekittarihallltu· /44) Nlhttrtktlp*** j.kuuLjull*** pum.- ,’8ll
Patent· och ragistaratjrralaan ’ An*ök*nuthgdochuti.*krHt*npubiiemd ju.uj.04 (32)(33)(31) Pyy4*ty ituoll«ii-aug«N prior** 01.04.78
Unkari-Ungern(HU) 60-1397 (71) Richter Gedeon Vegydszeti Gyär R.T., 19 Gyömröi ut, Budapest X,
Unka r i-Ungern(HU) (72) Sändor SÖlyom, Budapest, Lajos Toldy, Budapest,
Katalin Szilägyi nde Faragö, Budapest, Inge Schafer, Budapest,
Eleonöra Szondy, Budapest, Jänos Borvenddg, Budapest,
Ilona Hermann nde Szente, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen steroidi --spi rcnoksatsolidinoni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstäi 1ning av terapeutiskt användbara substituerade steroid-spi ro-oxazolidinon-derivat Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien substituoitujen steroidi-spiro-oksatsolidinoni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on O a»-N-R3 1 1 K.2sX'’ z2 1 (I) z3 1 2 3 jossa R merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, R ja R merkitsevät C -alkyyliryhmää, 1 2 J 1 Z ja Z molemmat merkitsevät vetyatomia tai Z merkitsee vety- 2 65785 2 4 atomia ja Z on R -S-ryhmä, 3 4 3 Z ja Z molemmat merkitsevät vetyatomia tai Z merkitsee vety- 4 4 atomia ja Z on R -S-ryhmä, jolloin kuitenkin ainakin toinen 2 4 4 ryhmistä Z ja Z on R -S-ryhmä, ja 4 R merkitsee C -,-alkyyli- tai C_ .-asyyliryhmää, sillä edelly- J 1 2 4 tyksellä, että kun Z merkitsee vetyatomia ja Z R -S-ryhmää, silloin R^ voi olla vain metyyliryhmä, .
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden piiri kattaa myös kaikki niiden stereoisomeerit ja isomeeriset seokset.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niillä on arvokkaita farmakologisia toimintoja, ennen kaikkea antialdosteronivaikutuksia.
On tunnettua, että aldosteroni, lisämunuaiskuoren hormoni, aiheuttaa natriumin pidättämistä ja kiihottaa kaliumin erittymistä. Tietyissä lisämunuaisen patologisissa tiloissa esiintyy hyperaldo-steronismia, joka on vastuussa useiden maksa-, munuais- ja sydänperäisten ödeemojen ilmenemisestä. Tällaisissa tapauksissa aldo-steronin pitoisuus veressä on suuri.
Aldosteroni-antagonistivaikutukselliset yhdisteet pystyvät inhiboimaan näissä patologisissa tiloissa erittyneen hormonin haitalliset vaikutukset. Nämä yhdisteet parantavat natriumionien erittymistä munuaisen putkimaisten solujen läpi tyhjentäen tällöin ödeemat. Siten aldosteroni-antagonisteilla on diureettisia vaikutuksia ja ne edustavat erikoisen tärkeää diureettien ryhmää.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet kuuluvat tähän arvokkaaseen biologisesti aktiivisten aineiden joukkoon.
Uudet yleisen kaavan (I) mukaiset steroidijohdannaiset valmistetaan keksinnön mukaan saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste: 3 65785 O = I-N-R3 O, ,1
z2' r^PS
,1^(II> o ^ ^ z4 z3’ jossa 12 3 R , R ja R ovat kuten yllä on määritelty; 1' 2' Z ja Z molemmat tarkoittavat vetyatomia tai yhdessä muodostavat valenssisidoksen; 3 > 4 * Z ja Z molemmat tarkoittavat vetyatomia tai yhdessä muodostavat valenssisidoksen, sillä edellytyksellä, että vähin- 11 2' 3' 4' tään toinen pareista Z -Z ja Z -Z tarkoittaa valenssisi-dosta; reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen tiolin kanssa: R4-SH (III) 4 jossa R on kuten on määritelty yllä. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai puuttuessa, vapaavalintaisesti katalysaattorin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisen edullisen menetelmän mukaan yleisen kaavan (II) mukaista Δ4'^-, Δ^,4_ tai '4'^-tyydyttämätöntä steroidi-spiro-oksatsolidinonia lämmitetään varovaisesti tiolialkaanikarboksyylihapossa,kuten tioetikkahappo tai tiopro-pionihappo, ja saatu additiotuote erotetaan. Tätä menetelmää voidaan soveltaa esim. 7©C-, lo( - tai 1,7-bis(alkanoyylitio)-androst-4-eeni-3-oni-spiro-oksatsolidinonijohdannaisten valmis- tukseen.
Kun lähtöaineena yllämainitussa menetelmässä käytetään 19-nor-steroidi-spiro-oksatsolidinonia, rakenteeltaan Δ4'6- 3-oni, 65785 saadaan vastaavat yleisen kaavan (I) mukaiset 7 ®C-alkanoyylitio-yhdisteet.
Kun yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan alkyylimerkaptaanin kanssa, tarvitaan yleensä pitempää lämmitystä reaktion päätökseen saattamiseksi. Tällaisissa tapauksissa reaktio suoritetaan edullisesti emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, kuten piperidiini tai kvaternäärinen ammonium-tyyppinen ioninvaihtohartsi hydroksivaiheessa. Tällä tavalla esim.
7 oc-alkyylitio-steroidi-17-spiro-oksatsolidinonijohdannaisia voidaan valmistaa.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan valmistaa belgialaisen patenttijulkaisun no. 864,689 kuvaamalla tavalla.
Uusien keksinnön mukaisten yhdisteiden aldosteroni-antago-nistivaikutuksia tutkittiin C.M. Kagawa'n menetelmän mukaan (C.M. Kagawa et ai.; J.Pharmacol. Exp. Ther. 123/1959/).
Rottien lisämunuaisrauhanen poistettiin 18 tuntia ennen käsittelyä. Tutkittavaa yhdistettä annettiin eläimille yhdessä deoksikortikosteroniasetaatin (DOCA), 12,5 ^ug ihonalaisena annoksena, kanssa, aine, joka kykenee täydentämään aldosteronivaiku-tuksen, ja natriumin ja kaliumin pitoisuus virtsassa määritettiin liekkifotometrisesti. Vertailevassa kokeessa annettiin annoksena suun kautta 480 ^ug spironolaktonia (17°^-karboksietyyli-17 -hydr-oksi-7 o<.-asetyylitio-androst-4-en-3-oni-laktoni) . Tulokset arvioitiin laskemalla log (10 Na+/K+)-arvot. Tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 1.
65785 ω 3
3 -H
x oi tj1 XX σ o 0 ai a £ Ό ω i o i r-i 01 C \
Eh Ή
03 3 I -P
I (C 3 oo vo tn (N
< & .y o σ r~ oo U H ·Η # I i-Η | gfl 3 0) > + « + 3
Z
o m <n n o tn σ ή r* tn rj> vo o o ^ 'x ^ * *, *. ·,
tn O M >H O ΓΗ rH
O
rH
C M <13 :m P :m c g W Ä 00 00 00 00 00 00 Ή 3
Ι-H H H
O
m m x -p 3 G -P -h
H Ή3 C
3 :m (0 o
<0 Ή Ai +J
E-1 0) Q) o O O O Ai O "n. G oo oo 00 00(0 CCr>3 I's* ^ | rr «a· i—(
C 3 3 O
< 'Nti) β 0
P
H
Di
Ui
il I
H1 - I I -H Q3 I tn -P O H c
Pii o) p ή P O -H O -H >, (0
w PH p CU-P
<13 -H >1 Ό tn 03 (0 I CU >1 G I e >
Otn-P^ Ιί m | Λ (0 •H ·Η I Q) ·Η -H I - -H 4-1 G -Ρ m S G G OM*l fi r-l
O Ή I -H O ‘H rH | -H -H
4-1 ,H f" - -H 4-3 4-> I O ·Η 0)
V >ιΗ (O Ό X -H -H 03 Ό M
<0iPll-H flj --I G A! -rl O
Ή 4-3 -H O H r-t >1 O O Ή M
<u O 03 G ti) O OSnIIO
-P G m ox m G 4-3 m - en II
oi O <0 i O -P O o I (N 43 H <Pirniro c P I c ^ (0 Du 3 y -H -v i - tn U-H-,<0IO) tn £ Q CU ^ g (N λ; Q Du 0 l - a! \ 5-1 Qcnr^ai'—o i D to ίγ tn o En 65785 6
Yllä olevasta taulukosta käy ilmi, että 7c< -asetyyli-tio-estr-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsoli-diini) ja 7c(-etyyli-tio-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiini) inhiboivat merkittävästi DOCA'n mineraalikortikoidivaikutusta rotissa. Jälkimmäisen yhdisteen inhiboiva vaikutus mitattuna rotissa on suurempi kuin spirono-laktonin vaikutus. Samanaikaisesti keksinnön mukaiselta yhdisteeltä puuttuu kaikki haitalliset endokriiniset sivuvaikutukset, kuten antiestrogeeninen, androgeeninen tai antiandrogeeninen vaikutus.
7 o(-etyylitio-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5' - (2 ’-okso-31-metyyli-oksatsolidiinin) endokrinologisen tutkimuksen tulokset on lueteltu alla.
Yhdisteen uterotroojpiset ja antiestrogeeniset vaikutukset tutkittiin naaraspuolisilla hiirenpoikasilla Edgren'in menetelmällä (R.Dorfman: Methods in Hormone Research, Acad. Press, 1962). Uterotrooppista vaikutusta ei voitu havaita annettaessa yhdistettä päivittäisinä ihonalaisina annoksina 30 mg/kg. Antiestro-geenisen vaikutuksen tutkiminen osoitti, ettei yhdiste merkittävästi vähennä estrodiolibentsoaatin uterotrooppista vaikutusta annettuina samanaikaisesti 3 päivän ajan päivittäisinä annoksina 0,1 ^ug/eläin.
Yhdisteen androgeeninen ja antiandrogeeninen vaikutus tutkittiin kastroiduilla urosrotilla Dorfman'in menetelmän mukaan (R.Dorfman: Methods in Hormone Research, Acad. Press, 1962). Androgeenistä vaikutusta ei voitu havaita annettaessa yhdistettä 7 päivän ajan päivittäisinä ihonalaisina annoksina 1 mg/eläin. Tässä kokeessa yhdiste ei inhiboinut päivittäisinä 50 ^,ug annoksina annetun testosteronipropionaatin androgeenistä vaikutusta.
Kun spironolaktonia annettiin eläimille päivittäisinä ihonalaisina annoksina 1 mg, voitiin huomata merkittävä samanaikaisesti spironolaktonin kanssa annetun testosteronipropionaatin androgeenisen vaikutuksen väheneminen. Androgeeninen vaikutus arvioitiin mittaamalla lisäsukupuolirauhasten (rakkularauhanen, vatsanpuoleinen eturauhaslohko) painon lisäys eläimillä. Näiden rauhasten painot olivat 49,2 % ja 42,5 % pienemmät, vastaavasti, verrattuna niihin rauhasiin, jotka oli poistettu eläimiltä, jotka saivat pelkkää testosteronipropionaattia.
7 65785
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa enteraalisesti tai parenteraalisesti annettaviksi farmaseuttisiksi seoksiksi. Nämä farmaseuttiset seokset voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä valmisteita, kuten tabletteja, päällystettyjä tabletteja, kapseleita, pillereitä, suppositorioita, emulsioita, suspensioita, ruiskeliuoksia, jne., ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäviä inerttejä kantaja-aineita, kuten talkkia, laktoosia, magnesiums tearaattia, tärkkelystä, vettä, kasvisöljyjä, vahoja, jne. ja/tai muita lisäaineita, kuten säilytysaineita, stabilisaatto-reita, makua antavia aineita, pinta-aktiivisia aineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi, jne.
Keksintöä selvennetään yksityiskohtaisesti seuraavien suoritusesimerkkien avulla.
Esimerkki 1 7 c(-asetyylitio-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso- 3 *-metyyli-oksatsolidiini)
Seosta, joka sisältää 3,50 g androst-4,6-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-31-metyyli-oksatsolidiinia) ja 3,5 ml tioetik-kahappoa, lämmitetään höyryhauteella 1,5 tunnin ajan. Ylimääräinen tioetikkahappo haihdutetaan tyhjössä, jäännös jauhetaan isopropyy-lieetterin kanssa ja erottunut aine suodatetaan pois. Saatu 4,03 g raakatuotetta liuotetaan 120 mlraan lämmintä etyyliasetaattia, liuoksen väri poistetaan hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan lopulliseen noin 35 ml tilavuuteen. Väkevöitteestä erottuu 2,20 g 7cxf -asetyylitio-androst-4- en-3-oni-17S-spiro-5' — (2'-okso-31 -metyyli-oksatsolidiinia) ; sp. 218-219°C, /~o(= -48° (c = 0,5, kloro-
- Ft-ΠΗ U
formissa) , UV pl = 237 ,um (E = 16 500).
, ItlclX · /
Esimerkki 2 loi-asetvvlitio-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'—(2'-okso- 3'-metyyli-oksatsolidiini)
Edetään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 4,0 g androst-1,4-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia). Saadaan 3,55 g raakaa 1 - asetyylitio-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso- 3'-metyyli-oksatsolidiinia); sp. 204-205°C. Tämä raakatuote liuotetaan 35 ml:aan etyyliasetaattia, ja liuos haihdutetaan neljäsosaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Saadaan 2,37 g puhdistettua 65785 tuotetta; sp. 204-206°C, /o£7^ = +43,8° (c:l, kloroformissa), UV Λ Et0H = 240 ,um (E = 16 300) . max. /
Esimerkki 3
If ,7J -bis(asetyylitio)-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)
Seosta, joka sisältää 1,20 g androst-l,4,6-trien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia) ja 2 ml tio-etikkahappoa, lämmitetään höyryhauteella 1,5 tunnin ajan. Ylimäärä tioetikkahappoa haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös jauhetaan isopropyylieetterin kanssa, sitten erottunut kiteinen aine suodatetaan pois ja pestään kylmällä isopropyyli-eetterillä. Saatu raakatuote, joka painaa 1,64 g, liuotetaan 10 ml:aan asetonia huoneen lämpötilassa, liuos tehdään värittömäksi hiilellä, suodatetaan, haihdutetaan puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa, ja 14 ml isopropyylieetteriä lisätään väkevöitteeseen. Erottunut tuote suodatetaan pois, saadaan 1,10 g puhdasta 1,7^ -bis(asetyvli-tio)-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia) . Tuotteen spektroskooppiset arvot ovat seuraavat: UV Λ Et°H = 237 ,um (E = 17 000) IHclX /
IrO „ = 1615 (C=C) , 1760 ja 1690 (C=0) cm"1, max NMR (CDC13): Ö = 2,85 (3H, s. -NCH3), 2,40 (6H, s, asetyyli-tio) , 5,75 (1H,leveä, Δι) =4Hz, =CH) ppm.
Esimerkki 4 7 c<-asetyylitio-estr-4-en-3-oni-17S-splro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiini)
Seosta, joka sisältää 0,96 g estr-4,6-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3’-metyyli-oksatsolidiinia) ja 1 ml tioetikkahappoa, lämmitetään höyryhauteella 1 tunnin ajan. Ylimääräinen tio-etikkahappo tislataan pois 50°C:ssa alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen kahdesti asetonista. Saadaan 0,17 g 7<X -asetyylitio-estr-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(21-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia) ; sp. 203-206°C, = -89,7° (c = 0,5, kloro- pi.AU ^ formissa), UV A = 236 ,um (E = 20 600).
max /
Esimerkki 5 7oC-asetyylitio-13^ -etyyli-gon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiini)
Seosta, joka sisältää 1,4 g 13/3-etyyli-gona-4,6-dien- 9 65785 3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia) ja 1,4 ml tioetikkahappoa lämmitetään höyryhauteella 1 tunnin ajan. Ylimäärä tioetikkahappo tislataan pois tyhjössä 50°C:ssa, ja öljy-mäinen jäännös jauhetaan 1:1 seoksen etyyliasetaattia ja isopro-pyylieetteriä kanssa. Saatu kiinteä aine kiteytetään uudelleen 1:1 seoksesta metanolia ja isopropyylieetteriä. Saadaan 0,71 g 7Οζ-asetyylitio-13y3 -etyyli-gon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia); sp. 135-138°C, = -73,1°, (c = 0,5, kloroformissa), UV ^ Et0H = 236 ,um (E = 18 800) .
' max /
Esimerkki 6 7°i -etyylitio-androst-4-en-3-oni-17S-spiro-51-(21-okso- 3'-metyyli-oksatsolidiini)
Seosta, joka sisältää 2,1 g androst-4,6-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia), 1,3 ml piperidii-niä ja 12 ml etyylimerkaptaania, keitetään palautusjäähdyttäen 48 tunnin ajan. Tänä aikana keltainen kiinteä aine erottuu seoksesta. Reaktion lopussa erottunut aine liuotetaan lisäämällä 50 ml bentseeniä seokseen, ja saatu liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään jauhamalla se kylmän etyyliasetaatin kanssa. Erottunut kiteinen tuote, joka painaa 1,02 g, suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen 35 ml:sta etyyliasetaattia. Saadaan 0,55 g To(-etyylitioandrost-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia) ; sp. 265-266°C, = -30,8° (c = 1, klo roformissa), UV λ Et0H = 238 ,um (E = 14 600).
1 max /
Esimerkki 7 7 o( -etvvlitio-estr-4-en-3-oni-17S-spiro-5'—(21-okso-31- metyyli-oksatsolidiini)
Seosta, joka sisältää 2,17 g estr-4,6-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiinia),1,3 ml piperidiiniä ja 12 ml etyylimerkaptaania, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja erottunut raakatuote suodatetaan pois. Raakatuote, joka painaa 1,87 g, kiteytetään uudelleen 35 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 1,62 g puhdasta 7o(-etyylitio-estr-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3 '-metyyli-oksatsolidiiniä) } sp. 216-218°C, = -57,7° (c = 0,5, kloroformissa) , UV Ε^ΟΗ _ 237 um (j; = 33 000) .
mex /
Claims (1)
10 65785 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen steroidi-spiro-oksatsolidinoni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaavan on ttr3 o/VY!< 1 2 3 jossa R merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, R ja R merkitsevät C1 --alkyyliryhmää, 1 2"J 1 Z ja Z molemmat merkitsevät vetyatomia tai Z merkitsee vety- 2 4 atomia ja Z on R -S-ryhmä, 3 4 3 Z ja Z molemmat merkitsevät vetyatomia tai Z merkitsee vetyato- 4 4 mia ja Z on R -S-ryhmä, jolloin kuitenkin ainakin toinen ryhmistä 2 4 4 Z ja Z on R -S-ryhmä, ja 4 R merkitsee C1 ,-alkyyli- tai C„ .-asyyliryhmää, sillä edellytyk- 2 4 sellä, että kun Z merkitsee vetyatomia ja Z R -S-ryhmää, silloin R1 voi olla vain metyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on _ 0=i-N-R3 Z 1 I 11 (z4' Z3' 1 2 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 1 1 2' Z ja Z molemmat merkitsevät vetyatomia tai yhdessä valenssi- sidosta, ja 3' 4' Z ja Z molemmat merkitsevät vetyatomia tai yhdessä valenssi- sidosta, sillä edellytyksellä, että vähintään toinen pareista 1 ' 2' 31 4' Z -Z ja Z -Z merkitsee valenssisidosta, saatetaan reagoimaan tiolin kanssa, jonka kaava on -SH (III) 4 1 jossa R merkitsee samaa kuin edellä. 65785 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade steroid-spirooxazolidinon-derivat med formeln Ob=j-N-R3 o y 7,21 (i) väri R1 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, 2 3 R och R betecknar en C, ..-alkylgrupp, 1 2 1 Z och Z vardera betecknar en väteatom eller Z betecknar en 2 4 väteatom och Z är en R -S-grupp, 3 4 3 Z och Z vardera betecknar en väteatom eller Z betecknar en 4 4 väteatom och Z är en R -S-grupp, varvid dock ätminstone en av 2 4 4 grupperna Z och Z är en R -S-grupp, och 4 R betecknar en C^^-alkyl- eller C2_ .-acylgrupp med villkor att da Z2 betecknar en väteatom och Z är en R4-S-grupp, kan R^ endast stä för en metylgrupp, kännetecknat därav, att en förening med formeln TT' 2 3 2 van R , R och R betecknar detsamma som ovan,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1397A HU178397B (en) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Process for preparing substituted derivatives of steroid-spiro-oxazolidione derivatives |
| HUGO001397 | 1978-04-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791051A FI791051A (fi) | 1979-10-02 |
| FI65785B FI65785B (fi) | 1984-03-30 |
| FI65785C true FI65785C (fi) | 1984-07-10 |
Family
ID=10996851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791051A FI65785C (fi) | 1978-04-01 | 1979-03-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade steroid-spiro-oxazolidinon-derivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4218446A (fi) |
| JP (1) | JPS54132565A (fi) |
| AT (1) | AT366392B (fi) |
| AU (1) | AU523226B2 (fi) |
| BE (1) | BE875091A (fi) |
| CA (1) | CA1118767A (fi) |
| CH (1) | CH640247A5 (fi) |
| DE (1) | DE2912835A1 (fi) |
| DK (1) | DK131379A (fi) |
| ES (1) | ES479170A1 (fi) |
| FI (1) | FI65785C (fi) |
| FR (1) | FR2421181A1 (fi) |
| GB (1) | GB2017708B (fi) |
| HU (1) | HU178397B (fi) |
| IL (1) | IL56913A (fi) |
| IT (1) | IT1113203B (fi) |
| NL (1) | NL7902528A (fi) |
| NO (1) | NO791059L (fi) |
| SE (1) | SE7902788L (fi) |
| SU (1) | SU852176A3 (fi) |
| YU (1) | YU73579A (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179980B (en) * | 1979-12-28 | 1983-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
| HU181066B (en) * | 1980-03-12 | 1983-05-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing steroid -spiro-oxathiazolidine derivatives |
| FR2493324B1 (fi) * | 1980-11-05 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | |
| EP0116974B1 (de) * | 1983-02-18 | 1986-10-29 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JP4606408B2 (ja) * | 2003-01-21 | 2011-01-05 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体 |
| WO2007025780A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Recordati Ireland Limited | Aldosterone receptor antagonists |
| CA3223165A1 (en) * | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Universite Laval | Novel inhibitors of 17.beta.-hsd7 and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3272801A (en) * | 1964-11-19 | 1966-09-13 | American Home Prod | Steroidal spiro-oxazolidinones |
| DE2253170C2 (de) * | 1972-10-30 | 1988-12-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren und Vorrichtung zum Behandeln einer frei schwebend geführten Materialbahn |
| HU179711B (en) * | 1977-03-14 | 1982-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
-
1978
- 1978-04-01 HU HU78GO1397A patent/HU178397B/hu unknown
-
1979
- 1979-03-20 IL IL56913A patent/IL56913A/xx unknown
- 1979-03-21 AT AT0213579A patent/AT366392B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 BE BE1/9330A patent/BE875091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 FR FR7907741A patent/FR2421181A1/fr active Granted
- 1979-03-28 YU YU00735/79A patent/YU73579A/xx unknown
- 1979-03-28 SE SE7902788A patent/SE7902788L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-29 US US06/025,080 patent/US4218446A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-29 SU SU792744750A patent/SU852176A3/ru active
- 1979-03-29 FI FI791051A patent/FI65785C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 AU AU45648/79A patent/AU523226B2/en not_active Ceased
- 1979-03-30 NO NO791059A patent/NO791059L/no unknown
- 1979-03-30 JP JP3829879A patent/JPS54132565A/ja active Pending
- 1979-03-30 GB GB7911132A patent/GB2017708B/en not_active Expired
- 1979-03-30 DE DE19792912835 patent/DE2912835A1/de not_active Withdrawn
- 1979-03-30 CH CH296379A patent/CH640247A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 CA CA000324686A patent/CA1118767A/en not_active Expired
- 1979-03-30 DK DK131379A patent/DK131379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-03-30 NL NL7902528A patent/NL7902528A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-30 IT IT21432/79A patent/IT1113203B/it active
- 1979-03-31 ES ES479170A patent/ES479170A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7921432A0 (it) | 1979-03-30 |
| FR2421181B1 (fi) | 1982-10-22 |
| JPS54132565A (en) | 1979-10-15 |
| FI791051A (fi) | 1979-10-02 |
| AT366392B (de) | 1982-04-13 |
| DK131379A (da) | 1979-10-02 |
| GB2017708A (en) | 1979-10-10 |
| SU852176A3 (ru) | 1981-07-30 |
| AU4564879A (en) | 1979-10-25 |
| CA1118767A (en) | 1982-02-23 |
| YU73579A (en) | 1982-10-31 |
| FI65785B (fi) | 1984-03-30 |
| CH640247A5 (de) | 1983-12-30 |
| GB2017708B (en) | 1982-10-27 |
| BE875091A (fr) | 1979-09-26 |
| IL56913A0 (en) | 1979-05-31 |
| ATA213579A (de) | 1981-08-15 |
| SE7902788L (sv) | 1979-10-02 |
| US4218446A (en) | 1980-08-19 |
| NL7902528A (nl) | 1979-10-03 |
| AU523226B2 (en) | 1982-07-15 |
| HU178397B (en) | 1982-04-28 |
| ES479170A1 (es) | 1979-07-01 |
| FR2421181A1 (fr) | 1979-10-26 |
| IT1113203B (it) | 1986-01-20 |
| NO791059L (no) | 1979-10-02 |
| IL56913A (en) | 1982-08-31 |
| DE2912835A1 (de) | 1979-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CELLA et al. | Steroidal aldosterone blockers. II1 | |
| FI65785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade steroid-spiro-oxazolidinon-derivat | |
| PL133414B1 (en) | Process for preparing novel ketal and thioketal mercaptoacyl derivatives of proline | |
| AT395853B (de) | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0004648B1 (de) | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD145538A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen | |
| EP0165902B1 (de) | Epoxysteroide | |
| US4328221A (en) | Substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| EP0410554A2 (de) | 14,17 alfa-Ethano- und Ethanoestratriene, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| EP0013955B1 (de) | Neue Analoga von Prostacyclin, deren Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| DE3438244A1 (de) | 4-chlor-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungen | |
| DE2356005A1 (de) | Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US4246278A (en) | Medicaments having an antiphlogistic action | |
| EP0213295A1 (de) | Neue Thieno-1,2-thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3484524A (en) | Carboxylic acid - n - methyl-piperazides and their utilization as anthelmintics | |
| EP0014966B1 (de) | Neue deA-Steroide, ihre Herstellung und deA-Steroide zur Verwendung als Pharmazeutika | |
| SU1079177A3 (ru) | Способ получени производных стероидспирооксатиазолидинов в виде их стереоизомеров или их смесей или их солей | |
| IE42419B1 (en) | Triazolobenzocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| US3931172A (en) | 1-Tertiary-butyl-3-morpholino-3-phenyl-2,1-benzisoxaxolines | |
| US3499965A (en) | 7alpha - lower alkylthio - 17beta - hydroxy - 17alpha- methyl - 5alpha - androstano(3,2 - c)pyrazole and novel intermediates useful in the preparation thereof | |
| EP0244833B1 (de) | 4(R)-substituierte 6(S)-Phenoxymethyl-, 6(S)-beta-Phenyläthyl- und 6(S)-beta-Styryl-tetrahydropyran-2-one, ein hochstereoselektives Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
| US3366654A (en) | 17-alkoxyalkyl and hydroxyalkyl ethers of 3-substituted-1, 3, 5(10) estratrienes | |
| US3511871A (en) | Glycyrrhetinic acid derivatives | |
| EP0006971B1 (de) | Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT. |