CN117858887A - 17β-HSD7的新型抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了新化学试剂。更具体地，本文公开了一种新的17β‑HSD7抑制剂，其用于降低乳腺癌细胞中的雌二醇浓度，同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度。在具体的实施方案中，17β‑HSD7的抑制剂具有以下结构。还公开了制备17β‑HSD7的新抑制剂的方法以及它们在制备药物制剂和/或组合中的用途。

Description

17β-HSD7的新型抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月16日提交的美国临时申请63/202,568的权益。所引用的申请的内容通过引用并入本申请。
背景
1.领域
本公开涉及医药学、药理学、化学和肿瘤学领域。更具体地但不排他地，本公开广泛地涉及人17β-HSD7的新抑制剂。仍然更具体地但不是排他地，本发明广泛涉及能够降低乳腺癌细胞中雌二醇浓度同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度的17β-HSD7的新抑制剂。具体地，公开了一种新的17β-HSD7抑制剂、包含其的组合物和治疗方法。
2.相关技术
乳腺癌(BC)是最常诊断的癌症，是世界范围内女性中癌症相关死亡的第二大原因。大部分BC最初是雌激素依赖性的；这些占绝经前妇女BC病例的60％，占绝经后妇女BC病例的75％。在后者中，卵巢衍生的雌激素显著降低，并被类固醇生成酶以内分泌方式从前体类固醇合成的雌激素所替代。雌二醇(E2)是最有效的雌激素，其通过雌酮(E1)的还原和/或睾酮(T)的芳构化形成，在BC中发挥双重作用，作为通过与雌激素受体(ERs)结合刺激细胞增殖的激素，以及作为诱导基因损伤和突变的致癌物质。
因此，用类固醇生成酶的特异性抑制剂如芳香酶抑制剂(AI)阻断E2产生，构成两种目前可用的标准疗法之一。另一种方法包括用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)阻断ER。
与主要通过ER促进乳腺癌生长的E2相反，最近报道了非芳香雄激素二氢睾酮(DHT)通过激活p21WAF1/cip1和/或抑制细胞周期蛋白D1、经雄激素受体(AR)发挥抗增殖作用。事实上，AR在约80％的原发性BC中表达，高于表达ER的比例(70％)。
系统荟萃分析已经证明，AR在女性乳腺肿瘤中的共表达与更好的预后和结果相关。此外，DHT的代谢物如5α-雄甾烷-3β,17β-二醇(3β-二醇)通过与ER结合，对MCF-7细胞显示出弱雌激素作用，这被认为是诱导芳香酶抑制剂(AI)耐药性的可能机制。因此，已经出现了通过联合靶向E2(减少)和DHT(恢复)的治疗BC的新概念。
雌激素合成的内分泌途径包括：(i)“芳香酶途径”，其将雄激素转化为雌激素；(ii)“硫酸酯酶途径”，将脱氢表雄酮硫酸盐(DHEA-S)和雌酮硫酸盐(E1-S)脱硫酸，然后通过整合到将E1转化为有效的E2的这两条途径中的还原性17β-HSD1和17β-HSD7的作用。因此，参与E2生物合成最后步骤的芳香酶、类固醇硫酸酯酶(STS)和还原性17β-HSD是阻断E2产生的主要靶标。
芳香酶抑制剂已经用于临床，具有良好的结果；然而，对AI的抗性已变成不可避免的事件。因此，靶向其它酶的方法可有效降低雌激素合成。17β-HSD1已经被接受为阻断E2产生的关键治疗靶标。基于结构的研究表明，17β-HSD1选择性地结合DHT并使其失活，这为这种长期存在的“雌激素酶”的双重催化功能提供了基础。另一种双功能酶17β-HSD7也将E1转化为E2，并催化DHT明显失活为弱雌激素，3β-二醇。
已经报道了人17β-HSD7在卵巢、胎盘、乳腺、肝和脑中的表达。目前，普遍认为17β-HSD7主要参与胆固醇合成而不是类固醇生成。这对涉及该酶的研究方向具有显著的影响，并解释了为什么致力于其在类固醇激素生物合成和包括BC在内的相关疾病中的功能的研究的数量有限。17β-HSD7在大鼠中首先被检测为促乳素受体相关蛋白。在怀孕小鼠的黄体中检测到高表达水平支持了其在E2合成中的作用的假设。17β-HSD7主要参与胆固醇代谢而不是性类固醇合成，这得到了进一步的支持，即尽管17β-HSD7敲除的小鼠具有生育能力，但由于脑中原位胆固醇生物合成缺陷，它们孕育出无法存活的胎儿。
概述
本公开广泛地涉及17β-HSD7的新抑制剂。更具体地但不排他地，本公开涉及能够降低乳腺癌细胞中雌二醇浓度同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度的17β-HSD7的新抑制剂。本公开还涉及17β-HSD7抑制剂的合成。此外，本公开涉及包含17β-HSD7抑制剂的组合物和药物制剂。此外，本公开涉及包含17β-HSD7抑制剂的组合物和药物制剂，其用于降低乳腺癌细胞中雌二醇浓度、同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度。此外，本公开涉及治疗方法，包括使用17β-HSD7的抑制剂。此外，本公开涉及治疗方法，包括使用17β-HSD7的抑制剂以降低乳腺癌细胞中雌二醇浓度、同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度。
在一个方面，本公开涉及具有式I结构的17β-HSD7的抑制剂：
其中R为烷基(C≤12)或环烷基(C≤12)；X为O或S；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的17β-HSD7抑制剂具有结构：
在一个方面，本公开涉及一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受量的如本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
在一个方面，本公开涉及如本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物用于预防或治疗疾病的用途。在本公开的一个实施方案中，所述疾病与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关。在本公开的另一个实施方案中，所述疾病包括乳腺癌。
在一个方面，本公开涉及包含药学上可接受量的如本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物用于预防或治疗疾病的用途。在本公开的一个实施方案中，所述疾病与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关。在本公开的另一个实施方案中，所述疾病包括乳腺癌。
在一个方面，本公开涉及治疗受试者疾病的方法，包括给予受试者如本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。在本公开的一个实施方案中，17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物通过静脉内、动脉内、皮下、外用(topically)或肌内施用。在本公开的一个实施方案中，17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物通过全身、区域性地(regionally)施用至肿瘤/疾病部位、局部(locally)施用至肿瘤/疾病部位、施用至肿瘤/组织脉管系统中或瘤内施用。在本公开的另一个实施方案中，所述疾病与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关。在本公开的另一个实施方案中，所述疾病包括乳腺癌。在本公开的又一实施方案中，所述受试者是人。在本公开的又一实施方案中，所述受试者是非人动物。
在一方面，本公开涉及减少赘生性细胞(neoplastic cell)增殖和/或诱导赘生性细胞死亡的方法，包括使所述赘生性细胞接触一种或多种本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在一方面，本公开涉及一种或多种如本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病。在本公开的另一个实施方案中，所述疾病包括乳腺癌。
在一个方面，本公开涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种如本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在一方面，本公开涉及一种混合物，其包含有效量的一种或多种如本文所公开的17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
可以预期，本说明书中讨论的任何实施方案可以相对于本说明书中讨论的任何方法或组合物来实现，反之亦然。此外，预期本说明书中讨论的组合物和试剂盒可以用于实现本说明书中讨论的方法，反之亦然。
本公开的上下文中公开了实施方案1至25。
实施方案1是17β-HSD7的抑制剂，其中所述抑制剂具有式I的结构：
其中R为烷基(C≤12)或环烷基(C≤12)；X为O或S；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
实施方案2是实施方案1的抑制剂，具有以下结构：
实施方案3是治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用实施方案1或2的抑制剂。
实施方案4是实施方案3的方法，其中所述癌症是雌激素敏感性癌症。
实施方案5是实施方案4的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方案6是实施方案5的方法，其中所述抑制剂是实施方案2的抑制剂。
实施方案7是实施方案3的方法，其还包括用第二癌症疗法(secondary cancertherapy)治疗所述受试者。
实施方案8是实施方案6的方法，其还包括用第二癌症疗法治疗所述受试者。
实施方案9是实施方案7或8的方法，其中所述第二癌症疗法选自化学疗法、毒素疗法、放射疗法、激素或抗激素疗法、手术、冷冻疗法或免疫疗法。
实施方案10是实施方案3至9中任一项的方法，其还包括至少第二次施用所述抑制剂。
实施方案11是实施方案3至9中任一项的方法，其中将所述抑制剂通过静脉内、动脉内、皮下、外用或肌内施用。
实施方案12是实施方案3至9中任一项的方法，其中将所述抑制剂全身性地、区域性地施用至肿瘤/疾病部位、局部地施用至肿瘤/疾病部位、施用至肿瘤/组织脉管系统中或肿瘤内。
实施方案13是实施方案3至12中任一项的方法，其中所述癌症是多药抗性的。
实施方案14是实施方案3至12中任一项的方法，其中癌症是转移性的。
实施方案15是实施方案3至12中任一项的方法，其中所述癌症是复发的。
实施方案16是实施方案3至12中任一项的方法，其中治疗包括抑制癌症生长、杀死癌细胞、降低肿瘤负荷、减小肿瘤大小、改善所述受试者的生活质量或延长所述受试者的寿命。
实施方案17是实施方案3至16中任一项的方法，其中所述受试者是人。
实施方案18是实施方案3至16中任一项的方法，其中所述受试者是非人动物。
实施方案19是一种药物组合物，其包含药学上可接受量的根据实施方案1或2的抑制剂和药学上可接受的载体。
实施方案20是根据实施方案1或2的抑制剂用于预防或治疗疾病的用途。
实施方案21是实施方案20的用途，其中所述疾病与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关。
实施方案22为实施方案21的用途，其中所述疾病包括乳腺癌。
实施方案23为实施方案19的药物组合物用于预防或治疗疾病的用途。
实施方案24是实施方案23的用途，其中所述疾病与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关。
实施方案25是实施方案24的用途，其中所述疾病包括乳腺癌。
当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”结合使用时，词语“一”或“一个”可以表示“一个”，但它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致，除非内容另外明确地指明。类似地，除非内容另外明确地指明，否则词语“另一个”可以表示至少第二个或更多。
如本说明书和权利要求中所使用的，词语“包含”(以及包含的任何形式，例如“comprise”和“comprises”)、“具有”(以及具有的任何形式，例如“have”和“has”)、“包括”(以及包括的任何形式，例如“include”和“include”)或“含有”(以及含有的任何形式，例如“contain”和“contains”)是包括性的或开放式的，并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。
如本说明书和权利要求中所使用的，词语“组成”及其派生词是用于表示存在所述特征、元件、部件、组、整体和/或步骤的封闭术语，并且还排除存在其它未述特征、元件、部件、组、整体和/或步骤。
如本文所用，术语“基本上由…组成”旨在指定所述特征、元件、组分、群组、整体和/或步骤的存在，以及那些本质上不影响这些特征、元件、组分、群组、整体和/或步骤的基本和新颖特性的特征。
如本文所用，术语“约”、“基本上”和“近似”是指所修饰术语的合理偏差量，使得最终结果不会显著改变。如果偏差不会否定其所修饰的词的含义，这些程度术语应该被解释为包括所修饰术语的至少±5％的偏差。
在参考附图阅读以下对本公开的说明性实施例的非限制性详细描述后，本公开的前述和其他优点和特征将变得更加明显。然而，应当理解，详细描述和说明性实施例虽然指示本公开的具体实施方案，但仅以说明的方式给出，因为根据本描述，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图简要说明
以下附图/图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步展示本说明书的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合详细描述，可以更好地理解本说明书。在附图/图形中：
图1示例17β-HSD1的各种抑制剂(INH7-10、INH7-81和INH7-464)在144小时内对MCF-7细胞增殖的作用。
图2为INH7-464的1H NMR光谱。
图3示例17β-HSD7抑制剂INH7(10)，INH7(80)和INH7(81)的化学结构。
图4示例17β-HSD1的各种抑制剂(INH7-10和INH7-464)历经22天在裸鼠中对人MCF-7乳腺肿瘤生长的作用；示例在OVX裸鼠中MCF-7异种移植肿瘤生长退化(参见表1)。生长消退曲线代表响应于INH7(INH7-10和INH7-464)处理(第4和5组)的肿瘤体积的减少。组1对照：E1 0.1μg/小鼠/天；组2：E2 0.1μg/小鼠/天；组3：OVX(进行卵巢切除术的小鼠组)；组4：E1 0.1μg/小鼠/天；INH7(10)5mg/kg/天；组5：E1 0.1μg/小鼠/天；INH7(464)5mg/kg/天。肿瘤体积＝0.52x(长度x宽度2)。通过单向ANOVA分析的统计学显著性通过**P＜0.01显示。
图5示例17β-HSD1的各种抑制剂(INH7-10和INH7-464)历经22天在裸鼠中对人T47D乳腺肿瘤生长的作用；示例OVX裸鼠中T47D异种移植肿瘤生长的消退(见表2)。生长消退曲线代表响应于INH7(INH7-10和INH7-464)处理(第4和5组)的肿瘤体积的减少。组1对照：E1 0.1μg/小鼠/天；组2：E2 0.1μg/小鼠/天；组3：OVX(进行卵巢切除术的小鼠组)；组4：E1 0.1μg/小鼠/天；INH7(10)5mg/kg/天；组5：E1 0.1μg/小鼠/天；INH7(464)5mg/kg/天。通过单向ANOVA分析的统计学显著性通过**P＜0.01显示。
图6A示例22天期间用INH7-47处理人MCF-7和T47D乳腺肿瘤后裸鼠的体重。如果有的话，没有体重减轻表示INH-47(INH7-10和INH7-464)抑制剂是无毒的。(图6B)示例OVX裸鼠(进行了卵巢切除术的小鼠)22天期间的体重。OVX小鼠未用INH7抑制剂处理，而是每日皮下注射载体(0.4％甲基纤维素/DMSO(92/8))。
图7示例22天期间在裸鼠中用17β-HSD1的各种抑制剂(INH7-10和INH7-464)处理人T47D乳腺肿瘤后子宫、阴道、肝和肾的重量。
图8示例22天期间在裸鼠中用17β-HSD1的各种抑制剂(INH7-10和INH7-464)处理人MCF-7乳腺肿瘤后子宫、阴道、肝和肾的重量。
图9A示例INH7-464抑制剂对MCF-7细胞系的细胞毒性。图9B示例INH7-464抑制剂对MCF-10A细胞系的细胞毒性。紫杉醇(PTX)用作参比化合物，并溶解于DMSO中作为储备溶液。随后用培养基将储备溶液稀释成多种浓度，以获得1nM-100μM的最终所需浓度范围。培养时间为3天。使用迭代最小二乘回归法计算IC50值(在该值下观察到抑制50％细胞增殖的50％细胞生长抑制-浓度)(参见表3)。不同细胞系中，INH7-464抑制剂的细胞毒性值低于紫杉醇(PTX)的细胞毒性值(参见表3)。
图10示例INH7-464抑制剂在21天期间、在不同浓度下对小鼠(8只小鼠/组)的毒性。对照组：0.4％甲基纤维素/DMSO(92/8)。INH7-464组：第1天：20mg/kg(INH7-464)；第8天：30mg/kg(INH7-464)；第15天：60mg/kg(INH7-464)。在每周皮下注射给药(20-60mg/kg，3周)后，观察到INH7-464耐受性非常好，在60mg/天/小鼠(皮下)没有明显毒性。通过T检验的统计学显著性由***P＜0.001表示。
图11示例按照图10说明的毒性实验，INH7-464抑制剂对肝、肾、卵巢和子宫重量的作用(毒性)。如果有的话，不存在体重降低指示INH7-464抑制剂无毒性。
示例性实施方案详细说明
本公开涉及17β-HSD7的新抑制剂。更具体地但非排他地，本公开涉及能够降低乳腺癌细胞中雌二醇浓度同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度的17β-HSD7的新抑制剂。本公开还涉及17β-HSD7抑制剂的合成。此外，本公开涉及包含17β-HSD7抑制剂的组合物和药物制剂。此外，本公开涉及包含17β-HSD7抑制剂的组合物和药物制剂，其用于在乳腺癌细胞中降低雌二醇浓度，同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度。此外，本公开涉及治疗方法，包括使用17β-HSD7的抑制剂。此外，本公开涉及治疗方法，包括使用17β-HSD7的抑制剂在乳腺癌细胞中降低雌二醇浓度同时恢复二氢睾酮(DHT)浓度。
在一个具体的方面，本公开涉及具有式I结构的17β-HSD7的抑制剂：
其中R为烷基(C≤12)或环烷基(C≤12)；X为O或S；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在另一个具体的方面，本发明涉及17β-HSD7的抑制剂，其具有结构：
以下更详细地描述本公开的这些和其他方面。
本公开的17β-HSD7抑制剂例如在上文概述部分和下文实施例和权利要求中示出。INH7-464可根据例如以下实施例部分中所述的方法合成。
构成本公开的INH7-464和其它17β-HSD7抑制剂的原子旨在包括这些原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
INH7-464和本公开的其它17β-HSD7抑制剂也可以以前药形式存在。由于已知前药增强药物的许多所需性质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，INH7-464如果需要可以以前药形式递送。因此，本公开考虑本公开的17β-HSD7抑制剂的前药。本公开的INH7-464和其它17β-HSD7抑制剂的前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，修饰的方式是在常规操作中或在体内将修饰裂解成母体化合物。因此，前药包括例如本文所述的化合物，其中氨基或羧基与任何基团键合，当将前药施用于受试者时，所述基团裂解以分别形成氨基或羧基。
应当认识到，形成INH7-464或本公开的任何其它17β-HSD7抑制剂的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子，不是关键的，只要该盐作为整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐的其它实例及其制备和使用方法在Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(2002)中给出，其通过引用并入本文。
有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，在所述溶剂中它们反应或者它们从所述溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”，例如，与水的复合物被称为“水合物”。INH7-464或本公开的任何其它17β-HSD7抑制剂的溶剂化物在本公开的范围内。有机化学领域的技术人员还将理解，许多有机化合物可以以多于一种的结晶形式存在。例如，晶型可以随溶剂化物的不同而不同。因此，本公开的INH7-464或任何其它17β-HSD7抑制剂或其药学上可接受的溶剂合物的所有结晶形式均在本发明的范围内。
合成方法
在一些方面，本公开的INH7-464或任何其它17β-HSD7抑制剂可以使用本申请中描述的有机化学方法合成。这些方法可以使用本领域技术人员应用的有机化学原理和技术进一步改进和优化。这样的原理和技术例如在March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中教导，其通过引用并入本文。
方法扩大
使用本领域技术人员应用的工艺化学的原理和技术，可以进一步改进和优化本文所述的合成方法，用于制备性、中试或大规模生产。这样的原理和技术例如在PracticalProcess Research&Development(2000)中教导，其通过引用并入本文。本文所述的合成方法可用于生产制备规模量的INH7-464或本公开的任何其它17β-HSD7抑制剂。
化学定义
当用于化学基团的上下文中时：“氢”表示-H；“羟基”表示-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”是指-C(＝O)-；“羧基”是指-C(＝O)OH(也写为-COOH或-CO2H)；“卤素”独立地表示-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”是指-NH2；“羟氨基”是指-NHOH；“硝基”表示-NO2；“亚氨基”是指＝NH；“氰基”是指-CN；“异氰酸酯”是指-N＝C＝O；“叠氮基”表示-N3；在单价的语境中，“磷酸盐/酯”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价语境中，“磷酸盐/酯”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”表示-SH；和“硫代”是指＝S；“硫酸根合”是指-SO3H，“磺酰氨基(sulfamido)”是指-S(O)2NH2，“磺酰基”是指-S(O)2-；和“亚磺酰基”是指-S(O)-。
在化学式的上下文中，符号是指单键，/>是指双键，和/>是指三键。符号“----”表示任选的键，如果存在的话，其为单键或双键。符号/>表示单键或双键。本申请中所示结构的原子上的任何未定义的化合价隐含地表示与该原子键合的氢原子。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”表示衍生自直链或支链饱和烃的单价基团，所述饱和烃包含1至12个碳原子，并且示例为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基、壬基等，并且可以任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代。
除非另有说明，本文所用的术语“环烷基”代表三至12个碳原子的一价饱和或不饱和非芳族环烃基，其例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基等。本公开的环烷基可以任选地被取代。
“烷烃”或“环烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基或环烷基，这些术语如上所定义。当这些术语中的任何一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被基团取代，其非限制性实例包括-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。下列基团是取代烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。
实施例
包括以下实施例以说明本公开的优选实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术，因此可以认为构成了其实践的优选模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施例进行许多改变，并且仍然获得相同或类似的结果。
实施例1：INH7-464的合成
(4aR,4bS,6aS,7R,9aS,9bR,11aR)-4a,6a-二甲基-3'-壬基十四氢螺环
[茚并[5,4-f]喹啉-7,5'-噁唑烷]-2,2'(1H)-二酮(INH 464)：向冰冷却的N-壬基氨基-4-氮杂甾族化合物(84mg，0.18mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入DMAP(2mg)和三光气(80mg，0.27mL)。随后除去冷却浴，将所得混合物在室温搅拌10小时。然后将反应混合物倒入冰中，用DCM萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发后，粗制化合物通过快速色谱法用DCM/MeOH(99:1)纯化，得到60mg(69％收率)INH 464，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.39(s,1H,NH),3.48(d,J＝9.2Hz,1H,N-CH2),3.25(d,J＝9.2Hz,1H,N-CH2),3.22(t,J＝7.4Hz,2H,N-CH2-CH2),3.06(dd,J＝4.1and 11.8Hz,1H,H5),2.47-2.33(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.96-1.22(m,26H),1.06(m,1H),0.90(s,3H),0.88(s,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H,CH2-CH3),0.72(s,3H).MS(APCI positive)m/z[M+H]473.8。HPLC纯度＝95.3％。
各种INH7抑制剂对癌细胞增殖的作用的比较
各种抑制剂、包括INH7-464对MCF-7细胞增殖历经144小时的影响如图1所示。激素源E1(雌酮)的浓度为0.1nM。数据以DNA合成相对于对照(0.1nM E1)(100％)的％报道。对于每种条件使用四个孔，并在三个独立实验中重复。误差棒代表SD。*，相对于对照P<0.05；**，相对于对照P＜0.001,基于Student’s检验。INH7-464显示对MCF-7细胞增殖的抑制最强，在2μM时显示显著的抑制。
进一步研究INH7-10和INH7-464对两种异种移植乳腺肿瘤细胞模型MCF-7和T47D的作用。对于MCF-7异种移植物模型，在第22天，用INH7-10(59％±5％)和INH7-464(60％±5％)都可观察到肿瘤尺寸相对于对照(E1)减小60％以上，对于T47D异种移植物模型，在第22天，用INH7-464(51％±5％)可观察到肿瘤尺寸相对于对照(E1)减小51％以上。对于T47D异种移植模型，第22天，用INH7-10(31％±6％)可观察到肿瘤尺寸相对于对照(E1)降低超过31％。INH7-464因此在减少由MCF-7和T47D乳腺癌细胞系诱导的异种移植肿瘤中显示了显著的效力。
INH7-464的毒性分析
紫杉醇(PTX)用作参比化合物，并溶解在DMSO中作为储备溶液。随后用培养基将储备溶液稀释成多种浓度，以获得1nM-100μM的最终所需浓度。培养时间为3天。使用迭代最小二乘回归方法计算IC50值(在该值下观察到抑制50％细胞增殖的50％细胞生长抑制-浓度)。在不同测试细胞系中，INH7-464抑制剂的细胞毒性值低于紫杉醇(PTX)的细胞毒性值[581.6nM(MCF-7)；和2669nM(MCF-10A)(参见表3)。
随后在小鼠(8只小鼠/组)中以各种浓度评价INH7-464的毒性，发现每周皮下注射各种浓度(20-60mg/kg)后在21天期间耐受性非常好；在60mg/天/小鼠下没有明显毒性(图10)。在毒性研究后，在肝、肾、卵巢和子宫中没有观察到显著的重量变化(图11)。
一般方法和材料
试剂和溶剂获自商业供应商(Sigma Aldrich、Strem、Combi-Blocks、AlfaAesar)，不经进一步纯化使用，除非另有说明。所有对水分和空气敏感的反应都在氩气气氛下、在火焰干燥的玻璃器皿中进行。通过薄层层析(TLC)、使用EMD硅胶60F254铝板监测反应进程。用UV光(254nm)观察斑点，然后用钼酸铈铵(CAM)溶液或高锰酸钾溶液染色，然后在热板上加热。R10030B 230-400目硅胶(Québec，QC，加拿大)用于快速色谱。在Shimadzu Prominence仪器(京都，日本)上使用二极管阵列检测器和Altima C18分析反相柱进行化学纯度的高效液相色谱(HPLC)分析。对于1H NMR，在Bruker Avance 400数字光谱仪(Billerica，MA，USA)上在400MHz下记录核磁共振(NMR)谱。使用以下缩写表示多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽。在装有Shimadzu LCMS-2020质谱仪和APCI(大气压化学电离)探针的Shimadzu Prominence仪器(京都，日本)上记录低分辨率质谱(LRMS)。
INH7-464通过皮下注射给药。首先将INH7-464溶解于DMSO中，然后加入0.4％甲基纤维素以获得终浓度为8％的共溶剂(甲基纤维素/DMSO(92/8))。注射体积为0.1mL。将该方案应用于2组(8只小鼠/组)，并如下划分：对照组：每周给药载体，通过皮下注射0.4％甲基纤维素/DMSO(92:8)3周；INH7-464组：每周给药INH7-464，通过皮下注射(20、30和60mg/kg)，连续3周。每天称重所有小鼠。在3周治疗后收集并称重肝脏、肾脏、卵巢和子宫。
在异氟烷诱导的麻醉下切除雌性无胸腺裸鼠(4周)的卵巢。卵巢切除(OVX)后一周，将悬浮在100ml Matrigel(BD)/培养基(50:50)混合物中的5×106MCF-7细胞或10×106T47D细胞通过皮下注射给予每只小鼠的两侧。所有小鼠均每天皮下注射0.1μg雌二醇(E2)补充5周。组1-对照：E1 0.1μg/小鼠/天；组2：E20.1μg/小鼠/天；组3：OVX(进行卵巢切除术的小鼠组)；组4：E1 0.1μg/小鼠/天；INH7(10)5mg/kg/天；组5：E1 0.1μg/小鼠/天；INH7(464)5mg/kg/天。在第23天将动物安乐死，随后收集肿瘤样本和血液样品。取出雌激素敏感的器官(子宫和阴道)、肝和肾，切除脂肪并称重。对肿瘤样本拍照并称重。E1：雌酮；E2：雌二醇；OVX：具有卵巢切除术的小鼠组不用INH7抑制剂处理，而是每天皮下注射载体(0.4％甲基纤维素/DMSO(92/8))。
根据本公开内容，本文公开和要求保护的所有化合物和/或方法可以在没有过度实验的情况下制备和实施。虽然本公开的化合物和方法已经根据优选实施方案进行了描述，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所述的化合物和/或方法以及方法的步骤或步骤顺序进行改变，而不脱离本公开的概念、精神和范围。更具体地说，显然化学上相关的某些试剂可以替代本文所述的试剂，同时将获得相同或相似的结果。所有这些对本领域技术人员显而易见的类似替代和修改被认为在由所附权利要求限定的本公开的精神、范围和概念内。
表1：17b-HSD1的各种抑制剂(INH7-10和INH7-464)历经22天对人MCF-7乳腺肿瘤在裸鼠中生长的影响，表示为初始生长的％。
表2：17b-HSD1的各种抑制剂(INH7-10和INH7-464)历经22天对人T47D乳腺肿瘤在裸鼠中生长的影响，表示为初始生长的％。
天数 E1 E2 OVX INH7(10) INH7(464)
0 100 100 100 100 100
5 93.64 112.55 105.67 89.41 100.51
9 113.43 120.84 81.8141 98.79362 78.1158
12 112.0519 121.306 78.6751 80.3944 76.9139
15 122.0034 150.417 69.5895 87.12289 63.5165
19 112.9356 144.117 68.5695 80.2485 67.9195
22 112.831 138.919 67.985 75.3021 50.9558
表3：INH7-464抑制剂对MCF-7和MCF-10A细胞系的细胞毒性
细胞毒性 紫杉醇(PTX) INH7(464)
IC50(MCF-7) 3.082nM 581.6nM
IC50(MCF-10A) 0.6373nM 2669nM
参考文献
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Claims (25)

1.一种17β-HSD7的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有式I的结构：
其中R为烷基(C≤12)或环烷基(C≤12)；且X是O或S；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
2.权利要求1的抑制剂，具有以下结构：
3.治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1或2的抑制剂。
4.权利要求3的方法，其中所述癌症是雌激素敏感性癌症。
5.权利要求4的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
6.权利要求5的方法，其中所述抑制剂是权利要求2的抑制剂。
7.权利要求3的方法，进一步包括用第二癌症疗法治疗所述受试者。
8.权利要求6的方法，进一步包括用第二癌症疗法治疗所述受试者。
9.权利要求7或8的方法，其中所述第二癌症疗法选自化学疗法、毒素疗法、放射疗法、激素或抗激素疗法、手术、冷冻疗法或免疫疗法。
10.权利要求3至9中任一项的方法，进一步包括至少第二次施用所述抑制剂。
11.权利要求3至9中任一项的方法，其中将所述抑制剂静脉内、动脉内、皮下、局部或肌内施用。
12.权利要求3至9中任一项的方法，其中将所述抑制剂全身地、区域性地施用于肿瘤/疾病部位、局部施用于肿瘤/疾病部位、施用于肿瘤/组织脉管系统中或肿瘤内。
13.权利要求3至12任一项的方法，其中所述癌症是多重耐药性的。
14.权利要求3至12任一项的方法，其中所述癌症是转移性的。
15.权利要求3至12任一项的方法，其中所述癌症是复发性的。
16.权利要求3至12任一项的方法，其中治疗包括抑制癌症生长、杀死癌细胞、减少肿瘤负荷、减小肿瘤大小、改善所述受试者的生活质量或延长所述受试者的寿命。
17.权利要求3至16任一项的方法，其中所述受试者是人。
18.权利要求3至16任一项的方法，其中所述受试者是非人类动物。
19.药物组合物，其包含药学上可接受量的根据权利要求1或2的抑制剂和药学上可接受的载体。
20.根据权利要求1或2的抑制剂用于预防或治疗疾病的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述疾病与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病包括乳腺癌。
23.权利要求19的药物组合物用于预防或治疗疾病的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述疾病与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关。
25.权利要求24的用途，其中所述疾病包括乳腺癌。
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