JP2002145891A - ステロイドスルファターゼインヒビター - Google Patents
ステロイドスルファターゼインヒビターInfo
- Publication number
- JP2002145891A JP2002145891A JP2001277335A JP2001277335A JP2002145891A JP 2002145891 A JP2002145891 A JP 2002145891A JP 2001277335 A JP2001277335 A JP 2001277335A JP 2001277335 A JP2001277335 A JP 2001277335A JP 2002145891 A JP2002145891 A JP 2002145891A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ester
- estrone
- pharmaceutical composition
- polycyclic
- phosphonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】インビトロおよびインビボでステロイドスルフ
ァターゼ活性を阻害し得る新規化合物、エステロゲン依
存性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物、乳ガンの
治療において有効な薬学的組成物、哺乳動物、特にヒト
のエステロゲン依存性腫瘍を治療する方法、哺乳動物、
特に女性の乳ガンを治療する方法を提供すること。 【解決手段】次式のスルホネートエステルおよびホスホ
ネートエステルおよびそれらの薬学的に受容可能な塩： 【化１】 ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニルおよびアリールから選択され；Ｘは、ＰまたはＳで
あり；Ｙは、ＸがＰであるとき、ＯＨであり；そしてＸ
がＳであるとき、Ｏである；そして−Ｏ−多環基は、多
環式アルコールの残基を表し、該多環式アルコールは、
そのスルフェートが、ステロイドスルファターゼ活性を
有する酵素の基質である多環式アルコールである。
ァターゼ活性を阻害し得る新規化合物、エステロゲン依
存性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物、乳ガンの
治療において有効な薬学的組成物、哺乳動物、特にヒト
のエステロゲン依存性腫瘍を治療する方法、哺乳動物、
特に女性の乳ガンを治療する方法を提供すること。 【解決手段】次式のスルホネートエステルおよびホスホ
ネートエステルおよびそれらの薬学的に受容可能な塩： 【化１】 ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニルおよびアリールから選択され；Ｘは、ＰまたはＳで
あり；Ｙは、ＸがＰであるとき、ＯＨであり；そしてＸ
がＳであるとき、Ｏである；そして−Ｏ−多環基は、多
環式アルコールの残基を表し、該多環式アルコールは、
そのスルフェートが、ステロイドスルファターゼ活性を
有する酵素の基質である多環式アルコールである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】（発明の分野）本発明は、ス
テロイドスルファターゼインヒビターとして用いられる
新規化合物、および該化合物を含有する薬学的組成物に
関する。
テロイドスルファターゼインヒビターとして用いられる
新規化合物、および該化合物を含有する薬学的組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】（背景および先行技術）ステロイド核の
３−位にスルフェート基を有するステロイド前駆体、ま
たはプロホルモン（本明細書中で以後ステロイドスルフ
ェートという）は、ヒト体内におけるステロイド代謝の
中間体として重要な役割を果たすことが知られている。
例えば、エストロンスルフェートおよびデヒドロエピア
ンドロステロン（ＤＨＡ）スルフェートは、体内におい
てエストロンおよびエストラジオールのようなエストロ
ゲンの生成における中間体として重要な役割を果たすこ
とが知られている。例えば、エストロンスルフェート
は、特に、閉経後の女性に特有な主要な循環エストロゲ
ン前駆体の一つを表し、そして乳房の腫瘍におけるエス
トロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わ
る他の酵素より１００〜１０００倍大きい（Ｊａｍｅｓ
ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５０，２６９−２７９（１９８
７））。
３−位にスルフェート基を有するステロイド前駆体、ま
たはプロホルモン（本明細書中で以後ステロイドスルフ
ェートという）は、ヒト体内におけるステロイド代謝の
中間体として重要な役割を果たすことが知られている。
例えば、エストロンスルフェートおよびデヒドロエピア
ンドロステロン（ＤＨＡ）スルフェートは、体内におい
てエストロンおよびエストラジオールのようなエストロ
ゲンの生成における中間体として重要な役割を果たすこ
とが知られている。例えば、エストロンスルフェート
は、特に、閉経後の女性に特有な主要な循環エストロゲ
ン前駆体の一つを表し、そして乳房の腫瘍におけるエス
トロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わ
る他の酵素より１００〜１０００倍大きい（Ｊａｍｅｓ
ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５０，２６９−２７９（１９８
７））。
【０００３】これだけでなく、エストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生
成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており（Ｂ
ｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎ
ｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｌｌ編，ｐ
ｐ．１５６−１７２，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８６）を
参照のこと）、そしてエストロゲン生成のコントロール
は、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手術（例
えば、卵巣摘出および副腎摘出）の特定の標的である。
内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの努力
は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があっ
た。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロマ
ターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添付
のエストロゲン代謝経路図（図１）に示すように、アン
ドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよび
テストステロンからエストロンおよびエストラジオール
ヘのそれぞれの変換に関わっている。
ラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生
成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており（Ｂ
ｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎ
ｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｌｌ編，ｐ
ｐ．１５６−１７２，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８６）を
参照のこと）、そしてエストロゲン生成のコントロール
は、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手術（例
えば、卵巣摘出および副腎摘出）の特定の標的である。
内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの努力
は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があっ
た。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロマ
ターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添付
のエストロゲン代謝経路図（図１）に示すように、アン
ドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよび
テストステロンからエストロンおよびエストラジオール
ヘのそれぞれの変換に関わっている。
【０００４】最近出版された国際出願第ＷＯ９１／１３
０８３号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、と
いうよりはむしろ、２つの異なる箇所を標的とすること
が提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファター
ゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインビ
ターとしての３−モノアルキルチオホスホネート、より
詳細には、エストロン−３−モノメチルチオホスホネー
トを用いて、ＤＨＡスルフェートおよびエストロンスル
フェートのそれぞれＤＨＡおよびエストロンヘの変換の
箇所を標的とすることが提案されてきた。
０８３号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、と
いうよりはむしろ、２つの異なる箇所を標的とすること
が提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファター
ゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインビ
ターとしての３−モノアルキルチオホスホネート、より
詳細には、エストロン−３−モノメチルチオホスホネー
トを用いて、ＤＨＡスルフェートおよびエストロンスル
フェートのそれぞれＤＨＡおよびエストロンヘの変換の
箇所を標的とすることが提案されてきた。
【０００５】次式のステロイドエノールエステルもま
た、抗腫瘍剤として提案されている（米国特許第４ １
５０ １２６号を参照のこと）。
た、抗腫瘍剤として提案されている（米国特許第４ １
５０ １２６号を参照のこと）。
【０００６】
【化１】
【０００７】ここで、Ｒ1は、（Ｃ2−Ｃ4）β−または
γ−ハロアルキルであり；Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンであり；Ａは、
γ−ハロアルキルであり；Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンであり；Ａは、
【０００８】
【化２】
【０００９】とＸの間にＣ1−Ｃ4炭化水素鎖を提供し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；ｋおよびｍ＝０または１、た
だしｍ＝１のとき、ｋ＝１であり；そしてＳｔは、エス
テル基が３−位に結合し、そしてこのステロイドＡ環に
二重結合が隣接するステロイド骨格である。
Ｘは、ＯまたはＳであり；ｋおよびｍ＝０または１、た
だしｍ＝１のとき、ｋ＝１であり；そしてＳｔは、エス
テル基が３−位に結合し、そしてこのステロイドＡ環に
二重結合が隣接するステロイド骨格である。
【００１０】しかしながら、これらの化合物の抗腫瘍活
性に対して、メカニズムの説明は行われていない。この
開示では、そのようなステロイドおよびエステルは、特
に次式のステロイド−３−スルホネートのエステル交換
により調製され得ることが簡単に述べられている。
性に対して、メカニズムの説明は行われていない。この
開示では、そのようなステロイドおよびエステルは、特
に次式のステロイド−３−スルホネートのエステル交換
により調製され得ることが簡単に述べられている。
【００１１】
【化３】
【００１２】ここで、Ｓｔは、上記で定義されたステロ
イド核であり、そしてＲ3は、クロロまたはフルオロ置
換基を必要に応じて含有する低級アルキル、またはクロ
ロ、フルオロまたは低級アルキルで必要に応じて置換さ
れるフェニルである。しかしながら、本特許に記載のス
テロイドエノールエステルの調製において、そのような
ステロイド−３−スルホネートを中間体として使用する
例は全く提供されておらず、さらに、そのようなステロ
イド−３−スルホネート自身がステロイドスルファター
ゼ活性を阻害し得、それゆえエストロゲン依存性腫瘍の
治療において潜在的に価値があることは、何の示唆もさ
れていない。
イド核であり、そしてＲ3は、クロロまたはフルオロ置
換基を必要に応じて含有する低級アルキル、またはクロ
ロ、フルオロまたは低級アルキルで必要に応じて置換さ
れるフェニルである。しかしながら、本特許に記載のス
テロイドエノールエステルの調製において、そのような
ステロイド−３−スルホネートを中間体として使用する
例は全く提供されておらず、さらに、そのようなステロ
イド−３−スルホネート自身がステロイドスルファター
ゼ活性を阻害し得、それゆえエストロゲン依存性腫瘍の
治療において潜在的に価値があることは、何の示唆もさ
れていない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】（本発明の目的）本発
明の第１の目的は、インビトロおよびインビボでステロ
イドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供
することである。
明の第１の目的は、インビトロおよびインビボでステロ
イドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供
することである。
【００１４】本発明の第２の目的は、インビトロおよび
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物を提供する
ことである。
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物を提供する
ことである。
【００１５】本発明の第３の目的は、エステロゲン依存
性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供するこ
とである。
性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供するこ
とである。
【００１６】本発明の第４の目的は、乳ガンの治療にお
いて有効な薬学的組成物を提供することである。
いて有効な薬学的組成物を提供することである。
【００１７】本発明の第５の目的は、哺乳動物、特にヒ
トのエステロゲン依存性腫瘍を治療する方法を提供する
ことである。
トのエステロゲン依存性腫瘍を治療する方法を提供する
ことである。
【００１８】本発明の第６の目的は、哺乳動物、特に女
性の乳ガンを治療する方法を提供することである。
性の乳ガンを治療する方法を提供することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明により、次式のス
ルホネートエステルおよびホスホネートエステルおよび
それらの薬学的に受容可能な塩が提供される：
ルホネートエステルおよびホスホネートエステルおよび
それらの薬学的に受容可能な塩が提供される：
【００２０】
【化４】
【００２１】ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアル
キル、アルケニルおよびアリールから選択され；Ｘは、
ＰまたはＳであり；Ｙは、ＸがＰであるとき、ＯＨであ
り；そしてＸがＳであるとき、Ｏである；そして−Ｏ−
多環基は、多環式アルコールの残基を表し、該多環式ア
ルコールは、そのスルフェートが、ステロイドスルファ
ターゼ活性を有する酵素の基質である多環式アルコール
である。
キル、アルケニルおよびアリールから選択され；Ｘは、
ＰまたはＳであり；Ｙは、ＸがＰであるとき、ＯＨであ
り；そしてＸがＳであるとき、Ｏである；そして−Ｏ−
多環基は、多環式アルコールの残基を表し、該多環式ア
ルコールは、そのスルフェートが、ステロイドスルファ
ターゼ活性を有する酵素の基質である多環式アルコール
である。
【００２２】１つの実施形態では、前記多環式アルコー
ルがステロールである、スルホネートおよびホスホネー
トが提供される。
ルがステロールである、スルホネートおよびホスホネー
トが提供される。
【００２３】１つの実施形態では、ステロールが３−ス
テロールである、スルホネートおよびホスホネートが提
供される。
テロールである、スルホネートおよびホスホネートが提
供される。
【００２４】１つの実施形態では、前記ステロールが、
エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換エス
トロンおよび置換デヒドロエピアンドロステロンからな
る群より選択される、スルホネートおよびホスホネート
が提供される。
エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換エス
トロンおよび置換デヒドロエピアンドロステロンからな
る群より選択される、スルホネートおよびホスホネート
が提供される。
【００２５】１つの実施形態では、Ｒが、１０個までの
炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキルまたはア
リールである、上記のいずれかに記載のスルホネートお
よびホスホネートが提供される。
炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキルまたはア
リールである、上記のいずれかに記載のスルホネートお
よびホスホネートが提供される。
【００２６】１つの実施形態ではＲが、Ｃl−Ｃ5アルキ
ル、フェニルまたはトリルである、スルホネートおよび
ホスホネートが提供される。
ル、フェニルまたはトリルである、スルホネートおよび
ホスホネートが提供される。
【００２７】１つの実施形態では、Ｒがメチルである、
スルホネートおよびホスホネートが提供される。
スルホネートおよびホスホネートが提供される。
【００２８】１つの実施形態では、本発明は以下を提供
する：エストロン−３−スルホネート；エストロン−３
−メチルスルホネート；エストロン−３−エチルスルホ
ネート；エストロン−３−ｎ−ブチルスルホネート；エ
ストロン−３−ｐ−トリルスルホネート；エストロン−
３−カンフォリルスルホネート；エストロン−３−ホス
ホネート；エストロン−３−フェニルホスホネート；エ
ストロン−３−メチルホスホネート；またはエストロン
−３−エチルホスホネート。
する：エストロン−３−スルホネート；エストロン−３
−メチルスルホネート；エストロン−３−エチルスルホ
ネート；エストロン−３−ｎ−ブチルスルホネート；エ
ストロン−３−ｐ−トリルスルホネート；エストロン−
３−カンフォリルスルホネート；エストロン−３−ホス
ホネート；エストロン−３−フェニルホスホネート；エ
ストロン−３−メチルホスホネート；またはエストロン
−３−エチルホスホネート。
【００２９】本発明は、エストロゲン依存性腫瘍の治療
のための薬学的調製物を提供する。この薬学的調製物
は、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と混合される
ステロイドスルファターゼインヒビターを含有し、該ス
テロイドスルファターゼインヒビターが、本発明の有効
量のスルホネート、ホスホネートまたはホスホネート塩
であるか、またはそれらを包含し得る。
のための薬学的調製物を提供する。この薬学的調製物
は、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と混合される
ステロイドスルファターゼインヒビターを含有し、該ス
テロイドスルファターゼインヒビターが、本発明の有効
量のスルホネート、ホスホネートまたはホスホネート塩
であるか、またはそれらを包含し得る。
【００３０】本発明は、哺乳動物のエストロゲン依存性
腫瘍を治療する方法を提供する。この方法は、該哺乳動
物に、インビボでのステロイドスルファターゼ活性のイ
ンヒビターを、必要に応じて併用治療レジメの一部とし
て１つまたはそれ以上の他の化学療法剤または他の薬学
的活性化合物と混合または同時に投与し、その改善方法
が、ステロイドスルファターゼインヒビターとして有効
量の以下の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩の使用を包含し得る：
腫瘍を治療する方法を提供する。この方法は、該哺乳動
物に、インビボでのステロイドスルファターゼ活性のイ
ンヒビターを、必要に応じて併用治療レジメの一部とし
て１つまたはそれ以上の他の化学療法剤または他の薬学
的活性化合物と混合または同時に投与し、その改善方法
が、ステロイドスルファターゼインヒビターとして有効
量の以下の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩の使用を包含し得る：
【００３１】
【化５】
【００３２】ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアル
キル、アルケニルおよびアリールから選択され；Ｘは、
ＰまたはＳであり；Ｙは、ＸがＰであるとき、ＯＨであ
り、そしてＸがＳであるとき、Ｏである；そして−Ｏ−
多環基は多環式アルコールの残基を表し、該多環式アル
コールは、そのスルフェートが、ステロイドスルファタ
ーゼ活性を有する酵素の基質である多環式アルコールで
ある。
キル、アルケニルおよびアリールから選択され；Ｘは、
ＰまたはＳであり；Ｙは、ＸがＰであるとき、ＯＨであ
り、そしてＸがＳであるとき、Ｏである；そして−Ｏ−
多環基は多環式アルコールの残基を表し、該多環式アル
コールは、そのスルフェートが、ステロイドスルファタ
ーゼ活性を有する酵素の基質である多環式アルコールで
ある。
【００３３】１つの実施形態において、本発明のステロ
イドスルファターゼインヒビターの式において、Ｏ−多
環基は３−ステロール残基を表す。
イドスルファターゼインヒビターの式において、Ｏ−多
環基は３−ステロール残基を表す。
【００３４】１つの実施形態において、前記３−ステロ
ール残基は、３−エストロンおよび３−デヒドロエピア
ンドロステロン残基から選択される。
ール残基は、３−エストロンおよび３−デヒドロエピア
ンドロステロン残基から選択される。
【００３５】１つの実施形態において、前記ステロイド
スルファターゼインヒビターは、エストロン−３−スル
ホネートおよびエストロン−３−ホスホネート、エスト
ロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスルホネートおよびエ
ストロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルホスホネート、デ
ヒドロエピアンドロステロン−３−スルホネートおよび
デヒドロエピアンドロステロン−３−ホスホネート、お
よびデヒドロエピアンドロステロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）
アルキルスルホネートおよびデヒドロエピアンドロステ
ロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルホスホネートからなる
群より選択される、請求項１９に記載の方法。２３．前
記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロ
ン−３−ホスホネート、エストロン−３−メチルホスホ
ネート、エストロン−３−エチルホスホネート、エスト
ロン−３−フェニルホスホネート、エストロン−３−メ
チルスルホネートおよびエストロン−３−トリルスルホ
ネートからなる群より選択される。
スルファターゼインヒビターは、エストロン−３−スル
ホネートおよびエストロン−３−ホスホネート、エスト
ロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスルホネートおよびエ
ストロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルホスホネート、デ
ヒドロエピアンドロステロン−３−スルホネートおよび
デヒドロエピアンドロステロン−３−ホスホネート、お
よびデヒドロエピアンドロステロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）
アルキルスルホネートおよびデヒドロエピアンドロステ
ロン−３−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルホスホネートからなる
群より選択される、請求項１９に記載の方法。２３．前
記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロ
ン−３−ホスホネート、エストロン−３−メチルホスホ
ネート、エストロン−３−エチルホスホネート、エスト
ロン−３−フェニルホスホネート、エストロン−３−メ
チルスルホネートおよびエストロン−３−トリルスルホ
ネートからなる群より選択される。
【００３６】
【発明の実施の形態】（発明の要旨）本発明は、ステロ
イドスルファターゼ阻害活性を有する新規化合物の発見
に基づいている。これらの化合物は、多環式アルコール
のスルホネートエステルおよびホスホネートエステルで
あり、多環式アルコールのスルフェートはステロイドス
ルファターゼ活性を有する酵素の基質である。
イドスルファターゼ阻害活性を有する新規化合物の発見
に基づいている。これらの化合物は、多環式アルコール
のスルホネートエステルおよびホスホネートエステルで
あり、多環式アルコールのスルフェートはステロイドス
ルファターゼ活性を有する酵素の基質である。
【００３７】広く言えば、本発明の新規化合物は、式
（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩で
あり：
（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩で
あり：
【００３８】
【化６】
【００３９】ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアル
キル、アルケニルおよびアリールから選択され；Ｘは、
ＰまたはＳであり；ＸがＰであるとき、Ｙは−ＯＨであ
り、そしてＸがＳであるとき、Ｙは＝Ｏである；そして
Ｏ−多環基は多環式アルコールの残基を表し、そのスル
フェートは、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵
素の基質である。
キル、アルケニルおよびアリールから選択され；Ｘは、
ＰまたはＳであり；ＸがＰであるとき、Ｙは−ＯＨであ
り、そしてＸがＳであるとき、Ｙは＝Ｏである；そして
Ｏ−多環基は多環式アルコールの残基を表し、そのスル
フェートは、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵
素の基質である。
【００４０】本明細書中で用いられるとき、そのスルフ
ェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の
基質である多環式アルコールとは、そのスルフェート
が、以下のものである多環式アルコールに言及してい
る。すなわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であ
り、ステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２とｐ
Ｈ７．４および３７℃でインキュベートされるときに、
５０μｍｏｌより小さいＫｍ値を提供する。
ェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の
基質である多環式アルコールとは、そのスルフェート
が、以下のものである多環式アルコールに言及してい
る。すなわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であ
り、ステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２とｐ
Ｈ７．４および３７℃でインキュベートされるときに、
５０μｍｏｌより小さいＫｍ値を提供する。
【００４１】
【化７】
【００４２】（詳細な説明）１つの局面では、本発明
は、新規化合物として、多環式アルコールのスルホン酸
エステルおよびホスホン酸エステルを提供し、その多環
式アルコールは、そのスルフェートが、既に与えられた
定義に従って、ステロイドスルファターゼ活性を有する
酵素の基質である多環式アルコールである。これらの化
合物は上記で示された式Ｉである。
は、新規化合物として、多環式アルコールのスルホン酸
エステルおよびホスホン酸エステルを提供し、その多環
式アルコールは、そのスルフェートが、既に与えられた
定義に従って、ステロイドスルファターゼ活性を有する
酵素の基質である多環式アルコールである。これらの化
合物は上記で示された式Ｉである。
【００４３】好ましくは、この多環基は、最大約４０個
の炭素原子、より通常には約３０個以下の炭素原子を含
む全ての置換基を含有する。好ましい多環式化合物は、
ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェナン
トレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、この
ホスホネート基またはスルホネート基または置換ホスホ
ネート基または置換スルホネート基は、その骨格の３−
位に結合され、すなわち、式ＩＩの化合物である。
の炭素原子、より通常には約３０個以下の炭素原子を含
む全ての置換基を含有する。好ましい多環式化合物は、
ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェナン
トレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、この
ホスホネート基またはスルホネート基または置換ホスホ
ネート基または置換スルホネート基は、その骨格の３−
位に結合され、すなわち、式ＩＩの化合物である。
【００４４】
【化８】
【００４５】ここで、Ｒ、ＸおよびＹは、上記で定義さ
れたものであり、そしてこの環系ＡＢＣＤは、置換また
は非置換、飽和または不飽和のステロイド核を表し、好
適には、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステロ
ンを表す。
れたものであり、そしてこの環系ＡＢＣＤは、置換また
は非置換、飽和または不飽和のステロイド核を表し、好
適には、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステロ
ンを表す。
【００４６】他の適切なステロイド環系は以下の通りで
ある：置換エストロン、すなわち： ２−ＯＨ−エストロン ２−メトキシ−エストロン ４−ＯＨ−エストロン ６α−ＯＨ−エストロン ７α−ＯＨ−エストロン １６α−ＯＨ−エストロン １６β−ＯＨ−エストロン エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわ
ち： ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−メトキシ−１７β−エストラジオール ４−ＯＨ−１７β−エストラジオール ６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６α−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール １７β−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち： エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール ２−メトキシ−エストリオール ４−ＯＨ−エストリオール ６α−ＯＨ−エストリオール ７α−ＯＨ−エストリオール 置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち： ６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン 一般的な用語では、ステロイド環系ＡＢＣＤは、種々の
非妨害性置換基を含有し得る。特に、この環系ＡＢＣＤ
は、１つまたはそれ以上の以下の置換基を含有し得る：
ヒドロキシ、アルキル、特に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、およびｎ
−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体、アルコキシ、特
に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど、アルキニル、例えば、エチニ
ル、またはハロゲン、例えば、フルオロである。
ある：置換エストロン、すなわち： ２−ＯＨ−エストロン ２−メトキシ−エストロン ４−ＯＨ−エストロン ６α−ＯＨ−エストロン ７α−ＯＨ−エストロン １６α−ＯＨ−エストロン １６β−ＯＨ−エストロン エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわ
ち： ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−メトキシ−１７β−エストラジオール ４−ＯＨ−１７β−エストラジオール ６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６α−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール １７β−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち： エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール ２−メトキシ−エストリオール ４−ＯＨ−エストリオール ６α−ＯＨ−エストリオール ７α−ＯＨ−エストリオール 置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち： ６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン 一般的な用語では、ステロイド環系ＡＢＣＤは、種々の
非妨害性置換基を含有し得る。特に、この環系ＡＢＣＤ
は、１つまたはそれ以上の以下の置換基を含有し得る：
ヒドロキシ、アルキル、特に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、およびｎ
−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体、アルコキシ、特
に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど、アルキニル、例えば、エチニ
ル、またはハロゲン、例えば、フルオロである。
【００４７】他の適切な非ステロイド環系は、ジエチル
スチルボエストロール、スチルボエストロールおよびス
テロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２を用いて５
０μｍｏｌより小さいＫｍ値を有するスルフェートを提
供する他の環系を包含する。
スチルボエストロール、スチルボエストロールおよびス
テロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２を用いて５
０μｍｏｌより小さいＫｍ値を有するスルフェートを提
供する他の環系を包含する。
【００４８】本発明の化合物では、Ｒは、好ましくは、
最大１０個の炭素原子を含有する。Ｒがアルキルである
とき、好ましいのは、１〜５個の炭素原子を含有する低
級アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピルな
どである。Ｒは、好ましくは、Ｈまたはメチルである。
Ｒがアリールであるとき、代表的なのは、フェニルまた
はトリル（ｐ−ＰｈＣＨ3）である。
最大１０個の炭素原子を含有する。Ｒがアルキルである
とき、好ましいのは、１〜５個の炭素原子を含有する低
級アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピルな
どである。Ｒは、好ましくは、Ｈまたはメチルである。
Ｒがアリールであるとき、代表的なのは、フェニルまた
はトリル（ｐ−ＰｈＣＨ3）である。
【００４９】これらのアルキル、シクロアルキルおよび
アリールの中では、置換アルキル、置換シクロアルキル
および置換アリール、すなわち、当該化合物のスルファ
ターゼ阻害活性を妨害しない１つまたはそれ以上の置換
基を含有するアルキル、シクロアルキルまたはアリール
が挙げられる。非妨害性置換基の例としては、ヒドロキ
シ、カルボキシ、ケト、アミノ、ハロ、アルコキシ、ア
ルキルおよびアリールが挙げられる。Ｒに適切な置換シ
クロアルキル基の例は、カンフォリル（ｃａｍｐｈｏｒ
ｙｌ）である。
アリールの中では、置換アルキル、置換シクロアルキル
および置換アリール、すなわち、当該化合物のスルファ
ターゼ阻害活性を妨害しない１つまたはそれ以上の置換
基を含有するアルキル、シクロアルキルまたはアリール
が挙げられる。非妨害性置換基の例としては、ヒドロキ
シ、カルボキシ、ケト、アミノ、ハロ、アルコキシ、ア
ルキルおよびアリールが挙げられる。Ｒに適切な置換シ
クロアルキル基の例は、カンフォリル（ｃａｍｐｈｏｒ
ｙｌ）である。
【００５０】それら化合物の薬学的に受容可能な塩、例
えば、ＹがＯＨである場合の塩、例えば、非毒性金属
塩、アンモニウム塩およびアミン塩もまた、本発明の範
囲内に包含される。
えば、ＹがＯＨである場合の塩、例えば、非毒性金属
塩、アンモニウム塩およびアミン塩もまた、本発明の範
囲内に包含される。
【００５１】最も好ましくは、式ＩＩＩおよびＩＶの化
合物である：
合物である：
【００５２】
【化９】
【００５３】
【化１０】
【００５４】ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ま
たはアリール、例えば、フェニルまたはトリルであり、
すなわち、エストロン−３−スルホネートおよびエスト
ロン−３−ホスホネートおよびデヒドロエピアンドロス
テロン−３−スルホネートおよびデヒドロエピアンドロ
ステロン−３−ホスホネートであり、そして特に、Ｒ
が、Ｈ、メチル、エチルまたはフェニルであり、ＸがＰ
であり、そしてＹが−〇Ｈである化合物であり、そして
Ｒがメチル、エチル、フェニルまたはトリルであり、Ｘ
がＳであり、そしてＹが＝Ｏである化合物である。
たはアリール、例えば、フェニルまたはトリルであり、
すなわち、エストロン−３−スルホネートおよびエスト
ロン−３−ホスホネートおよびデヒドロエピアンドロス
テロン−３−スルホネートおよびデヒドロエピアンドロ
ステロン−３−ホスホネートであり、そして特に、Ｒ
が、Ｈ、メチル、エチルまたはフェニルであり、ＸがＰ
であり、そしてＹが−〇Ｈである化合物であり、そして
Ｒがメチル、エチル、フェニルまたはトリルであり、Ｘ
がＳであり、そしてＹが＝Ｏである化合物である。
【００５５】本発明の化合物は、対応する多環式アルコ
ール（ステロール）のエステル化を含み、そして可能な
らば、１つまたはそれ以上の予備工程でもって、この多
環式アルコール内の他の官能基を保護するのに適切な保
護基を導入し、そして反応終了時に保護基が除去される
ことを含む種々の異なる反応により得られ得る。
ール（ステロール）のエステル化を含み、そして可能な
らば、１つまたはそれ以上の予備工程でもって、この多
環式アルコール内の他の官能基を保護するのに適切な保
護基を導入し、そして反応終了時に保護基が除去される
ことを含む種々の異なる反応により得られ得る。
【００５６】ホスホネートの場合には、広く言えば、２
つの調製経路がある。その経路の１つは、式（ＩＩ）の
Ｒがアルキルまたはアリールである場合のホスホネート
の合成に適しており、アルキルまたはアリールホスホン
酸クロライドまたはジクロライドなどの五価リン含有試
薬を用いている。例えば、反応スキームＩ：
つの調製経路がある。その経路の１つは、式（ＩＩ）の
Ｒがアルキルまたはアリールである場合のホスホネート
の合成に適しており、アルキルまたはアリールホスホン
酸クロライドまたはジクロライドなどの五価リン含有試
薬を用いている。例えば、反応スキームＩ：
【００５７】
【化１１】
【００５８】であり、そして他の経路としては、三価リ
ン試薬を用いて、Ｒ＝Ｈの場合の合成に適している。例
えば、反応スキームＩＩ：
ン試薬を用いて、Ｒ＝Ｈの場合の合成に適している。例
えば、反応スキームＩＩ：
【００５９】
【化１２】
【００６０】である。
【００６１】スルホネートは、この場合、以下の反応ス
キームＩＩＩに従って、多環式アルコール（ステロー
ル）をアルキルまたはアリールスルホニルクロライドＲ
ＳＯ2Ｃｌと反応させること以外は、反応スキームＩと
類似の方法で得られる。
キームＩＩＩに従って、多環式アルコール（ステロー
ル）をアルキルまたはアリールスルホニルクロライドＲ
ＳＯ2Ｃｌと反応させること以外は、反応スキームＩと
類似の方法で得られる。
【００６２】
【化１３】
【００６３】反応スキームＩを行うための条件は以下の
通りである：ホスホン酸ジクロライドを０℃でエストロ
ンの無水ピリジン溶液に攪拌しながら滴下して加える。
次に、反応液を室温まで加温し、そしてさらに２４時間
攪拌し続ける。反応混合物を氷に注ぎ、得られた水溶液
を酢酸エチルで抽出する。併せた有機抽出物を無水Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下蒸発させ、
そしてトルエンと共蒸発させてガム状粗生成物が得られ
る。この残渣にＫ2ＨＰＯ4を加え、この混合物をゆっく
りと暖めて白濁した溶液を得る。水溶液を酢酸エチルで
洗浄し、そして２Ｍの塩酸（水）溶液を加えて酸性にす
る。そうすると、溶液からに固形物が沈澱し、これを吸
引濾過で集める。次に、生成物を乾燥し、そして最後に
再結晶により精製する。
通りである：ホスホン酸ジクロライドを０℃でエストロ
ンの無水ピリジン溶液に攪拌しながら滴下して加える。
次に、反応液を室温まで加温し、そしてさらに２４時間
攪拌し続ける。反応混合物を氷に注ぎ、得られた水溶液
を酢酸エチルで抽出する。併せた有機抽出物を無水Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下蒸発させ、
そしてトルエンと共蒸発させてガム状粗生成物が得られ
る。この残渣にＫ2ＨＰＯ4を加え、この混合物をゆっく
りと暖めて白濁した溶液を得る。水溶液を酢酸エチルで
洗浄し、そして２Ｍの塩酸（水）溶液を加えて酸性にす
る。そうすると、溶液からに固形物が沈澱し、これを吸
引濾過で集める。次に、生成物を乾燥し、そして最後に
再結晶により精製する。
【００６４】反応スキームＩＩを行うための条件は以下
の通りである：イミダゾールを乾燥アセトニトリルに溶
解し、そして氷浴中で０℃まで冷却する。三塩化リンを
この溶液に加え、そして混合物を１５分間攪拌する。ト
リエチルアミンをこの反応液に加え、次いでさらに１５
分間攪拌したままにする。最後に、エストロンの乾燥ア
セトニトリルの懸濁液を加え、そして反応混合物を室温
まで加温し、さらに２０時間攪拌し続ける。次に、この
反応液に蒸留水を０℃で注意深く加え、そして溶液を室
温で１時間攪拌したままにする。その後、この混合物を
まずトリメチルアミンと、次いでトルエンと共蒸発させ
て、油状残渣が得られ、この残渣は放置して固体とな
る。この残渣をクロロホルムに溶解し、そして水で洗浄
する。次に、この水層をクロクホルムで再抽出し、併せ
た有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を減
圧下蒸発させて、白色でガラス状の固形物が得られる。
この固形物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、無色の粘性油として所望の化合物を得る。
の通りである：イミダゾールを乾燥アセトニトリルに溶
解し、そして氷浴中で０℃まで冷却する。三塩化リンを
この溶液に加え、そして混合物を１５分間攪拌する。ト
リエチルアミンをこの反応液に加え、次いでさらに１５
分間攪拌したままにする。最後に、エストロンの乾燥ア
セトニトリルの懸濁液を加え、そして反応混合物を室温
まで加温し、さらに２０時間攪拌し続ける。次に、この
反応液に蒸留水を０℃で注意深く加え、そして溶液を室
温で１時間攪拌したままにする。その後、この混合物を
まずトリメチルアミンと、次いでトルエンと共蒸発させ
て、油状残渣が得られ、この残渣は放置して固体とな
る。この残渣をクロロホルムに溶解し、そして水で洗浄
する。次に、この水層をクロクホルムで再抽出し、併せ
た有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を減
圧下蒸発させて、白色でガラス状の固形物が得られる。
この固形物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、無色の粘性油として所望の化合物を得る。
【００６５】反応スキームＩＩＩを行うための条件は以
下の通りである：スルホニルクロライドを０℃でエスト
ロンの無水ピリジン溶液に攪拌しながら滴下して加え
る。次に、反応液を室温まで加温し、そしてさらに２４
時間攪拌し続ける。反応混合物を氷に注ぎ、得られた水
溶液を酢酸エチルで抽出する。併せた有機抽出物を無水
ＭｇＳＯ4上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下蒸発さ
せ、さらにトルエンと共蒸発させて粗結晶物質を得、こ
れは再結晶により精製される。
下の通りである：スルホニルクロライドを０℃でエスト
ロンの無水ピリジン溶液に攪拌しながら滴下して加え
る。次に、反応液を室温まで加温し、そしてさらに２４
時間攪拌し続ける。反応混合物を氷に注ぎ、得られた水
溶液を酢酸エチルで抽出する。併せた有機抽出物を無水
ＭｇＳＯ4上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下蒸発さ
せ、さらにトルエンと共蒸発させて粗結晶物質を得、こ
れは再結晶により精製される。
【００６６】必要な場合には、多環式アルコール（ステ
ロール）内の官能基は、周知の方法で保護され得、そし
てその保護基または保護基群は反応終了時に除去され
る。
ロール）内の官能基は、周知の方法で保護され得、そし
てその保護基または保護基群は反応終了時に除去され
る。
【００６７】本発明のステロイドスルファターゼインヒ
ビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製
剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用い
て、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化
され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれ
ぞれの活性に依存して、平均体重（７０ｋｇ）の患者に
対して、１００〜８００ｍｇ／日の範囲内である。好適
でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、２０
０〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは、２００〜５０
０ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日
の範囲内である。それらは、１回投与レジメ、分割投与
レジメおよび／または数日間にわたる多回投与レジメで
投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当
たり１００〜５００ｍｇの化合物を含有する錠剤、カプ
セル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。あるい
は、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非経
口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そし
て１日投与量を２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００
〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範
囲で提供するために製剤化される。しかしながら、その
ような有効な１日投与量は、活性成分の固有の活性およ
び患者の体重に依存して変わり、そのような変化は、医
者の技術と判断の範囲内にある。
ビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製
剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用い
て、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化
され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれ
ぞれの活性に依存して、平均体重（７０ｋｇ）の患者に
対して、１００〜８００ｍｇ／日の範囲内である。好適
でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、２０
０〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは、２００〜５０
０ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日
の範囲内である。それらは、１回投与レジメ、分割投与
レジメおよび／または数日間にわたる多回投与レジメで
投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当
たり１００〜５００ｍｇの化合物を含有する錠剤、カプ
セル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。あるい
は、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非経
口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そし
て１日投与量を２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００
〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範
囲で提供するために製剤化される。しかしながら、その
ような有効な１日投与量は、活性成分の固有の活性およ
び患者の体重に依存して変わり、そのような変化は、医
者の技術と判断の範囲内にある。
【００６８】特定の用途としては、本発明のステロイド
スルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼイ
ンヒビターと、または、例えば、４−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（４−ＯＨＡ）のようなアロマターゼイ
ンヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いら
れ得る。
スルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼイ
ンヒビターと、または、例えば、４−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（４−ＯＨＡ）のようなアロマターゼイ
ンヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いら
れ得る。
【００６９】以下の調製の実施例および試験データによ
り本発明を例示する。
り本発明を例示する。
【００７０】
【実施例】（実施例１） （エストロン−３−ヒドロゲンホスホネートの調製）イ
ミダゾール（１．７９ｇ；２６．３４ ｍｍｏｌ）を乾
燥アセトニトリル（１７ ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０
℃まで冷却した。三塩化リン（０．６０ ｍｌ；７．９
５ ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、そして混合物を１５
分間攪拌した。トリエチルアミン（３．８８ ｍｌ；２
７．８４ ｍｍｏｌ）をこの反応液に加え、その後さら
に１５分間攪拌したままにした。最後に、エストロンの
乾燥アセトニトリル（１７ ｍｌ）の懸濁液（０．５
ｇ；１．８５ ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を
室温まで加温し、さらに２０時間攪拌し続けた。
ミダゾール（１．７９ｇ；２６．３４ ｍｍｏｌ）を乾
燥アセトニトリル（１７ ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０
℃まで冷却した。三塩化リン（０．６０ ｍｌ；７．９
５ ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、そして混合物を１５
分間攪拌した。トリエチルアミン（３．８８ ｍｌ；２
７．８４ ｍｍｏｌ）をこの反応液に加え、その後さら
に１５分間攪拌したままにした。最後に、エストロンの
乾燥アセトニトリル（１７ ｍｌ）の懸濁液（０．５
ｇ；１．８５ ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を
室温まで加温し、さらに２０時間攪拌し続けた。
【００７１】次に、０℃で反応液に蒸留水（１２．５
ｍｌ）を注意深く加え、そしてその溶液を室温で１時間
攪拌したままにした。次に、この混合物を、まずトリエ
チルアミン（５０ ｍｌ）と、次いでトルエン（３×３
０ ｍｌ）と共蒸発させ、油状残渣を得、これは放置し
て固体となる。この残渣をクロロホルム（２０ ｍｌ）
に溶解し、そして水（２０ ｍｌ）で洗浄した。次に、
水層をクロロホルム（３×２０ ｍｌ）で再抽出し、そ
して併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。
溶媒を減圧下蒸発させて、白色でガラス状の固形物を得
た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（８
９：１０：１、クロロホルム：メタノール：トリエチル
アミン）により精製して、無色の粘性油として所望の化
合物（０．５５ ｇ；６８％）を得た。この生成物の分
析結果は以下の通りであった： 融点：２０８−２１０℃
ｍｌ）を注意深く加え、そしてその溶液を室温で１時間
攪拌したままにした。次に、この混合物を、まずトリエ
チルアミン（５０ ｍｌ）と、次いでトルエン（３×３
０ ｍｌ）と共蒸発させ、油状残渣を得、これは放置し
て固体となる。この残渣をクロロホルム（２０ ｍｌ）
に溶解し、そして水（２０ ｍｌ）で洗浄した。次に、
水層をクロロホルム（３×２０ ｍｌ）で再抽出し、そ
して併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。
溶媒を減圧下蒸発させて、白色でガラス状の固形物を得
た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（８
９：１０：１、クロロホルム：メタノール：トリエチル
アミン）により精製して、無色の粘性油として所望の化
合物（０．５５ ｇ；６８％）を得た。この生成物の分
析結果は以下の通りであった： 融点：２０８−２１０℃
【００７２】
【数１】
【００７３】（実施例２） （エストロン−３−エチルホスホネートの調製）エチル
ホスホニルジクロライド（３当量）を０℃でエストロン
（１当量）の無水ピリジン溶液に攪拌しながら滴下して
加えた。次に、この反応液を室温まで加温し、そしてさ
らに２４時間攪拌し続けた。
ホスホニルジクロライド（３当量）を０℃でエストロン
（１当量）の無水ピリジン溶液に攪拌しながら滴下して
加えた。次に、この反応液を室温まで加温し、そしてさ
らに２４時間攪拌し続けた。
【００７４】反応混合物を氷に注ぎ、得られた水溶液を
酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下蒸発させ、そ
してトルエンと共蒸発させて、ガム状粗生成物が得られ
た。
酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下蒸発させ、そ
してトルエンと共蒸発させて、ガム状粗生成物が得られ
た。
【００７５】この残渣にＫ2ＨＰＯ4緩衝液（０．２５
Ｍ；ｐＨ８．６９）を加え、この混合物をゆっくり暖め
て白色で濁った溶液が得られた。水溶液を酢酸エチルで
洗浄し、そして２Ｍの塩酸（水）溶液を加えることによ
り酸性（ｐＨ ２）にした。そうすると、溶液から固形
物が沈澱し、これを吸引濾過で集めた。次に、生成物を
乾燥し、そして最後に再結晶により精製した。この生成
物の分析結果は以下の通りであった： 融点：２０８−２１０℃
Ｍ；ｐＨ８．６９）を加え、この混合物をゆっくり暖め
て白色で濁った溶液が得られた。水溶液を酢酸エチルで
洗浄し、そして２Ｍの塩酸（水）溶液を加えることによ
り酸性（ｐＨ ２）にした。そうすると、溶液から固形
物が沈澱し、これを吸引濾過で集めた。次に、生成物を
乾燥し、そして最後に再結晶により精製した。この生成
物の分析結果は以下の通りであった： 融点：２０８−２１０℃
【００７６】
【数２】
【００７７】（実施例３） （エストロン−３−メチルスルホネート（エストロン−
３−メシレート）の調製）メチルスルホニルクロライド
（２当量）を０℃でエストロン（１当量）の無水ピリジ
ン溶液に攪拌しながら滴下して加えた。次に、この反応
液を室温までに加温し、そしてさらに２４時間攪拌し続
けた。
３−メシレート）の調製）メチルスルホニルクロライド
（２当量）を０℃でエストロン（１当量）の無水ピリジ
ン溶液に攪拌しながら滴下して加えた。次に、この反応
液を室温までに加温し、そしてさらに２４時間攪拌し続
けた。
【００７８】反応混合物を氷に注ぎ、得られた水溶液を
酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下蒸発させ、そ
してトルエンと共蒸発させて粗結晶物質を得た。この物
質を再結晶により精製した。この生成物の分析結果は以
下の通りであった： 融点：１５２−１５４℃
酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下蒸発させ、そ
してトルエンと共蒸発させて粗結晶物質を得た。この物
質を再結晶により精製した。この生成物の分析結果は以
下の通りであった： 融点：１５２−１５４℃
【００７９】
【数３】
【００８０】（実施例４） （ＭＣＦ−７細胞におけるエストロン−３−ホスホネー
トによるステロイドスルファターゼ活性の阻害）ステロ
イドスルファターゼは、ステリルスルファターゼＥＣ
３．１．６．２として定義されている。
トによるステロイドスルファターゼ活性の阻害）ステロ
イドスルファターゼは、ステリルスルファターゼＥＣ
３．１．６．２として定義されている。
【００８１】活性ＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を用いてイ
ンビトロでステロイドスルファターゼ活性を測定する。
このホルモン依存性細胞系は、ヒト乳ガン細胞の成長の
コントロールを研究するために広く使用されている。そ
の細胞は、著しいステロイドスルファターゼ活性を有し
（ＭａｃＩｎｄｏｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，
１２３，１２８１−１２８７（１９８８）；Ｐｕｒｏｈ
ｉｔ ＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５
０，９０１−９０５（１９９２））、そして米国では、
アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｎ（ＡＴＣＣ））により、および英国では、例えば、イ
ンペリアルキャンサーリサーチファンド（Ｔｈｅ Ｉｍ
ｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｕ
ｎｄ）により入手可能である。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，
５％ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、非必須アミノ
酸および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含有する最小
必須培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ， Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中で細胞を
維持した。３０個までのレプリケートの２５ｃｍ2組織
培養フラスコに上記培地を用いてフラスコ１個当り約１
×１０5個の細胞を接種した。細胞を８０％集密度まで
生育させ、そして培地を３日目毎に交換した。
ンビトロでステロイドスルファターゼ活性を測定する。
このホルモン依存性細胞系は、ヒト乳ガン細胞の成長の
コントロールを研究するために広く使用されている。そ
の細胞は、著しいステロイドスルファターゼ活性を有し
（ＭａｃＩｎｄｏｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，
１２３，１２８１−１２８７（１９８８）；Ｐｕｒｏｈ
ｉｔ ＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５
０，９０１−９０５（１９９２））、そして米国では、
アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｎ（ＡＴＣＣ））により、および英国では、例えば、イ
ンペリアルキャンサーリサーチファンド（Ｔｈｅ Ｉｍ
ｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｕ
ｎｄ）により入手可能である。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，
５％ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、非必須アミノ
酸および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含有する最小
必須培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ， Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中で細胞を
維持した。３０個までのレプリケートの２５ｃｍ2組織
培養フラスコに上記培地を用いてフラスコ１個当り約１
×１０5個の細胞を接種した。細胞を８０％集密度まで
生育させ、そして培地を３日目毎に交換した。
【００８２】トリプリケートの２５ｃｍ2組織培養フラ
スコ中のＭＣＦ−７細胞の無損傷の単層をイーグルの平
衡塩類溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａ
ｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎ）（ＥＢＳＳ，ＩＣＮ Ｆｌｏｗ
製，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．）で洗浄し、
そして無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）において５ｐｍｏｌ
（７×１０5 ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エストロン−
３−スルフェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．から
市販され、比活性６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）および
１０μＭの以下の４つのエストロン−３−ホスホネート
のそれぞれとを一緒に３７℃で３−４時間インキュベー
トした。
スコ中のＭＣＦ−７細胞の無損傷の単層をイーグルの平
衡塩類溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａ
ｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎ）（ＥＢＳＳ，ＩＣＮ Ｆｌｏｗ
製，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．）で洗浄し、
そして無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）において５ｐｍｏｌ
（７×１０5 ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エストロン−
３−スルフェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．から
市販され、比活性６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）および
１０μＭの以下の４つのエストロン−３−ホスホネート
のそれぞれとを一緒に３７℃で３−４時間インキュベー
トした。
【００８３】
【表１】
【００８４】インキュベートした後、各フラスコを冷却
し、そして培地（１ｍｌ）を［14Ｃ］エストロン（７×
１０3 ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒ
ｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から市販され、比活性
９７ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）を含有する別々の試験管
にピペットで移した。この混合物をトルエン（５ｍｌ）
と共に３０秒間充分に振盪した。実験は、この処理によ
り９０％より多い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％よ
り少ない［3Ｈ］エストロン−３−スルフェートが水相
から除去されることを示した。有機相の一部（２ｍｌ）
を除去し、蒸発させて、そして残渣の3Ｈおよび14Ｈ含
有量をシンチレーション分光計で測定した。得られた3
Ｈのカウント数（用いられた培地および有機相の容量、
および加えられた［14Ｃ］エストロンの回収量に対して
補正された）および基質の比活性から、加水分解された
エストロン−３−スルフェートの量を計算した。実験の
各バッチには、スルファターゼ陽性のヒト胎盤から調製
されたミクロソーム（陽性コントロール）および（基質
の見かけの非酵素的加水分解を評価するために）細胞の
ないフラスコのインキュベーションが含まれた。細胞単
層をザポニン（Ｚａｐｏｎｉｎ）で処理した後、コウル
ターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）を
用いてフラスコ１個当りの細胞核数を測定した。トリパ
ンブルー排除法（Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ ｅｘｃｌｕ
ｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， Ｈ．
Ｊ．（１９７３）著：Ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ
ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．［Ｋｒｕｓｅ，
Ｄ．Ｆ．＆Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．編］；ｐｐ．
４０６−，４０８； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を用いて、細胞膜状態および生存率
を評価するために、各バッチにおいて１個のフラスコを
使用した。
し、そして培地（１ｍｌ）を［14Ｃ］エストロン（７×
１０3 ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒ
ｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から市販され、比活性
９７ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）を含有する別々の試験管
にピペットで移した。この混合物をトルエン（５ｍｌ）
と共に３０秒間充分に振盪した。実験は、この処理によ
り９０％より多い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％よ
り少ない［3Ｈ］エストロン−３−スルフェートが水相
から除去されることを示した。有機相の一部（２ｍｌ）
を除去し、蒸発させて、そして残渣の3Ｈおよび14Ｈ含
有量をシンチレーション分光計で測定した。得られた3
Ｈのカウント数（用いられた培地および有機相の容量、
および加えられた［14Ｃ］エストロンの回収量に対して
補正された）および基質の比活性から、加水分解された
エストロン−３−スルフェートの量を計算した。実験の
各バッチには、スルファターゼ陽性のヒト胎盤から調製
されたミクロソーム（陽性コントロール）および（基質
の見かけの非酵素的加水分解を評価するために）細胞の
ないフラスコのインキュベーションが含まれた。細胞単
層をザポニン（Ｚａｐｏｎｉｎ）で処理した後、コウル
ターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）を
用いてフラスコ１個当りの細胞核数を測定した。トリパ
ンブルー排除法（Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ ｅｘｃｌｕ
ｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， Ｈ．
Ｊ．（１９７３）著：Ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ
ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．［Ｋｒｕｓｅ，
Ｄ．Ｆ．＆Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．編］；ｐｐ．
４０６−，４０８； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を用いて、細胞膜状態および生存率
を評価するために、各バッチにおいて１個のフラスコを
使用した。
【００８５】エストロン−３−ホスホネートに関する結
果を表Ｉおよび図２に示す。結果は、１０6個の細胞に
対しては、インキュベーション期間（２０時間）中に形
成された全生成物（エストロン＋エストラジオール）の
計算された平均±１Ｓ．Ｄ．として表され、そして統計
的有意を示す値に対しては、エストロン−３−ホスホネ
ートを含まないインキュベーションに対する減少（阻
害）の百分率で表される。結果の統計的有意を検定する
ために、対応のないスチューデントのｔ−検定（ｕｎｐ
ａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）を用
いた。
果を表Ｉおよび図２に示す。結果は、１０6個の細胞に
対しては、インキュベーション期間（２０時間）中に形
成された全生成物（エストロン＋エストラジオール）の
計算された平均±１Ｓ．Ｄ．として表され、そして統計
的有意を示す値に対しては、エストロン−３−ホスホネ
ートを含まないインキュベーションに対する減少（阻
害）の百分率で表される。結果の統計的有意を検定する
ために、対応のないスチューデントのｔ−検定（ｕｎｐ
ａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）を用
いた。
【００８６】
【表２】
【００８７】（実施例５） （ＭＣＦ−７細胞におけるエストロン−３−スルホネー
トによるステロイドスルファターゼ活性の阻害）インキ
ュベーションが、エストロン−３−ホスホネートの代わ
りに以下の５つのエストロン−３−スルホネートのそれ
ぞれを含むこと以外は、実施例４に記載の同一の実験プ
ロトコールを用いてエストロン−３−スルホネートに関
する実験を得た。
トによるステロイドスルファターゼ活性の阻害）インキ
ュベーションが、エストロン−３−ホスホネートの代わ
りに以下の５つのエストロン−３−スルホネートのそれ
ぞれを含むこと以外は、実施例４に記載の同一の実験プ
ロトコールを用いてエストロン−３−スルホネートに関
する実験を得た。
【００８８】
【表３】
【００８９】エストロン−３−スルホネートに関する結
果は、表ＩＩおよび図３に示され、そして表Ｉおよび図
２と同じ方浩によりそれぞれ表される。
果は、表ＩＩおよび図３に示され、そして表Ｉおよび図
２と同じ方浩によりそれぞれ表される。
【００９０】
【表４】
【００９１】（実施例６） （胎盤ミクロソームにおけるエストロン−３−ホスホネ
ートによるステロイドスルファターぜ活性の阻害）正常
妊娠期のスルファターゼ陽性のヒト胎盤（Ｏｂｓｔｅｔ
ｒｉｃ Ｗａｒｄ，Ｓｔ．Ｍａｒｙ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔ
ａｌ，Ｌｏｎｄｏｎ）をはさみで充分に切り刻み、そし
て冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４，５０ ｍＭ）で一回洗
浄し、次いで冷リン酸緩衝液（５ ｍｌ／ｇ組織）に再
懸濁させた。氷中に２分間の冷却時間によって分離され
た３つの１０秒バースト（ｂｕｒｓｔ）を用いて、Ｕｌ
ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモゲナイザーによってホモゲナ
イゼーションを行った。核および細胞破片を３０分間、
２０００ｇ回転で遠心分離（４℃）することにより除去
し、そして上清の部分（２ｍｌ）を−２０℃で保存し
た。この上清のタンパク濃度をＢｒａｄｆｏｒｄの方法
（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４
（１９７６））によって測定した。
ートによるステロイドスルファターぜ活性の阻害）正常
妊娠期のスルファターゼ陽性のヒト胎盤（Ｏｂｓｔｅｔ
ｒｉｃ Ｗａｒｄ，Ｓｔ．Ｍａｒｙ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔ
ａｌ，Ｌｏｎｄｏｎ）をはさみで充分に切り刻み、そし
て冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４，５０ ｍＭ）で一回洗
浄し、次いで冷リン酸緩衝液（５ ｍｌ／ｇ組織）に再
懸濁させた。氷中に２分間の冷却時間によって分離され
た３つの１０秒バースト（ｂｕｒｓｔ）を用いて、Ｕｌ
ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモゲナイザーによってホモゲナ
イゼーションを行った。核および細胞破片を３０分間、
２０００ｇ回転で遠心分離（４℃）することにより除去
し、そして上清の部分（２ｍｌ）を−２０℃で保存し
た。この上清のタンパク濃度をＢｒａｄｆｏｒｄの方法
（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４
（１９７６））によって測定した。
【００９２】１００μｇ／ｍｌのタンパク濃度、２０μ
Ｍ［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェート（Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏ
ｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．から市販され、比活性６
０ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）の基質濃度を用いて３７℃
で２０分間のインキュベーション時間によりインキュベ
ーション（１ｍｌ）を行った。以下のエストロン−３−
ホスホネートを５０％阻害レベルに及ぶように各々調節
された濃度範囲で別々のサンプルに加えた。
Ｍ［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェート（Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏ
ｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．から市販され、比活性６
０ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）の基質濃度を用いて３７℃
で２０分間のインキュベーション時間によりインキュベ
ーション（１ｍｌ）を行った。以下のエストロン−３−
ホスホネートを５０％阻害レベルに及ぶように各々調節
された濃度範囲で別々のサンプルに加えた。
【００９３】
【表５】
【００９４】インキュベーション後、各サンプルを冷却
し、そして培地（１ｍｌ）を［14Ｃ］エストロン（７×
１０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒ
ｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から市販され、比活性
９７ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）を含有する別々の試験管
にピペットで移した。この混合物をトルエン（５ｍｌ）
と共に３０秒間充分に振盪した。実験は、この処理によ
り、９０％より多い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％
より少ない［3Ｈ］エストロン−３−スルフェートが水
相から除去されることを示した。有機相の一部（２ｍ
ｌ）を除去し、蒸発させて、そして残渣の 3Ｈおよび14
Ｃ含有量をシンチレーション分光計で測定した。得られ
た3Ｈのカウント数（用いられた培地および有機相の容
量、および加えられた［14Ｃ］エストロンの回収量に対
して補正された）および基質の比活性から、加水分解さ
れたエストロン−３−スルファターゼの量を計算した。
し、そして培地（１ｍｌ）を［14Ｃ］エストロン（７×
１０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒ
ｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から市販され、比活性
９７ Ｃｉ／ｍｍｏｌである）を含有する別々の試験管
にピペットで移した。この混合物をトルエン（５ｍｌ）
と共に３０秒間充分に振盪した。実験は、この処理によ
り、９０％より多い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％
より少ない［3Ｈ］エストロン−３−スルフェートが水
相から除去されることを示した。有機相の一部（２ｍ
ｌ）を除去し、蒸発させて、そして残渣の 3Ｈおよび14
Ｃ含有量をシンチレーション分光計で測定した。得られ
た3Ｈのカウント数（用いられた培地および有機相の容
量、および加えられた［14Ｃ］エストロンの回収量に対
して補正された）および基質の比活性から、加水分解さ
れたエストロン−３−スルファターゼの量を計算した。
【００９５】ステロイドスルファターゼ活性に関する結
果は、ＩＣ50の計算値として表ＩＩＩに（すなわち、コ
ントロールに対して５０％阻害を生じるエストロン−３
−ホスホネート濃度）で表される。
果は、ＩＣ50の計算値として表ＩＩＩに（すなわち、コ
ントロールに対して５０％阻害を生じるエストロン−３
−ホスホネート濃度）で表される。
【００９６】
【表６】
【００９７】（実施例７） （胎盤ミクロソームにおけるエストロン−３−スルホネ
ートによるステロイドスルファターゼ活性の阻害）イン
キュベーションが、エストロン−３−ホスホネートの代
わりに以下の２種の代表的エストロン−３−スルホネー
トを含むこと以外は、実施例６の記載と同一の実験プロ
トコールを用いてエストロン−３−スルホネートに関す
る結果を得た。
ートによるステロイドスルファターゼ活性の阻害）イン
キュベーションが、エストロン−３−ホスホネートの代
わりに以下の２種の代表的エストロン−３−スルホネー
トを含むこと以外は、実施例６の記載と同一の実験プロ
トコールを用いてエストロン−３−スルホネートに関す
る結果を得た。
【００９８】
【表７】
【００９９】ステロイドスルファターゼ活性に関する結
果は、ＩＣ50の計算値として表ＩＶ（すなわち、コント
ロールに対して５０％阻害を生じるエストロン−３−ス
ルホネート濃度）で表される。
果は、ＩＣ50の計算値として表ＩＶ（すなわち、コント
ロールに対して５０％阻害を生じるエストロン−３−ス
ルホネート濃度）で表される。
【０１００】
【表８】
【０１０１】（実施例８）本明細書中、実施例４〜７で
既に言及され、そしてステロイドスルファターゼ活性を
阻害することが示される次の化合物を実施例２の一般的
方法により調製した。
既に言及され、そしてステロイドスルファターゼ活性を
阻害することが示される次の化合物を実施例２の一般的
方法により調製した。
【０１０２】（エストロン−３−トシレート（エストロ
ン−３−ｐ−トルエンスルホネート）） 分析データ：
ン−３−ｐ−トルエンスルホネート）） 分析データ：
【０１０３】
【数４】
【０１０４】（エストロン−３−フェニルホスホネー
ト） 分析データ：
ト） 分析データ：
【０１０５】
【数５】
【０１０６】（エストロン−３−メチルホスホネート） 分析データ：
【０１０７】
【数６】
【０１０８】
【発明の効果】本発明により、インビトロおよびインビ
ボでステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化
合物が提供される。
ボでステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化
合物が提供される。
【図１】図１は、代謝経路、酵素およびインビボでのエ
ストラジオールの生成に関連するステロイド中間体を示
す図式化した図である。ステロイドスルファターゼイン
ヒビターとしての本化合物の活性は添付の図面に示され
ている：
ストラジオールの生成に関連するステロイド中間体を示
す図式化した図である。ステロイドスルファターゼイン
ヒビターとしての本化合物の活性は添付の図面に示され
ている：
【図２】図２は、インビトロでヒトＭＣＦ−７細胞のス
テロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−
ホスホネートの阻害効果を示すヒストグラムである。
テロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−
ホスホネートの阻害効果を示すヒストグラムである。
【図３】図３は、インビトロでヒトＭＣＦ−７細胞のス
テロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−
スルホネートの阻害効果を示すヒストグラムである。
テロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−
スルホネートの阻害効果を示すヒストグラムである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｊ 31/00 Ｃ０７Ｊ 31/00 (72)発明者 バリー ビクター ロイド ポッター イギリス国 エイボン ビーエイ１ ７ユ ーイー，バース，バースフォード，ドーバ ーズ パーク 95 Ｆターム(参考） 4C086 AA03 EA19 MA01 NA14 ZB26 4C091 AA02 BB03 BB04 BB06 CC03 DD01 EE03 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM01 NN01 PA09 QQ01 4H050 AA01 AB20 AB28
Claims (15)
- 【請求項１】 エステルまたはその薬学的に受容可能な
塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとの混合
物中に含む薬学的組成物であって、該エステルは、下式
のホスホネートエステルであり、 【化１０１】 ここで、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、およびアリールから選択され；XはPであり；YはOH
であり；そして−O−多環が多環式アルコールの残基で
あり；ここで、該多環式アルコールは、 該多環式アルコール上の該ホスホネート基が、スルフェ
ート多環式アルコールを形成するためにスルフェート基
と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドス
ルファターゼ酵素（E.C. 3.1.6.2）とインキュベートさ
れた場合、50μM未満のKm値を提供し；ただし、該多環
式アルコールがステロイドであるとき、Rはメチルでは
ない、薬学的組成物。 - 【請求項２】 ホスホネートエステルまたはその薬学的
に受容可能な塩であって、 該エステルは、下式のホスホネートエステルであり： 【化１０２】 ここで、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、およびアリールから選択され；XはPであり；YはOH
であり；そして−O−多環が多環式アルコールの残基で
あり；ここで、該多環式アルコールは、 該多環式アルコール上のホスホネート基が、スルフェー
ト多環式アルコールを形成するためにスルフェート基と
置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスル
ファターゼ酵素（E.C. 3.1.6.2）とインキュベートされ
た場合、50μM未満のKm値を提供し、ここで、 該多環式アルコールがステロイドであるとき、Rはメチ
ルではなく、そして該エステルは、コレスト−５−ｎ−
３−オール（３β−水素ホスホネート）ではない、ホス
ホネートエステルまたはその薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項３】 エステルまたはその薬学的に受容可能な
塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとの混合
物中に含む薬学的組成物であって、該エステルは、下式
のスルホネートエステルであり、 【化１０３】 ここで、Rは、Hまたはアルケニルであり；XはSであり；
YはOであり；そして−O−多環が多環式アルコールの残
基であり；ここで、該多環式アルコールは、 該多環式アルコール上の該スルホネート基またはホスホ
ネート基が、スルフェート多環式アルコールを形成する
ためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および3
7℃にてステロイドスルファターゼ酵素（E.C. 3.1.6.
2）とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提
供する、薬学的組成物。 - 【請求項４】 スルホネートエステルまたはその薬学的
に受容可能な塩であって、 該エステルは、下式のスルホネートエステルであり： 【化１０４】 ここで、Rは、独立して、Hまたはアルケニルであり；X
はSであり；YはOであり；そして−O−多環が多環式アル
コールの残基であり；ここで、該多環式アルコールは、 該多環式アルコール上の該スルホネート基またはホスホ
ネート基が、スルフェート多環式アルコールを形成する
ためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および3
7℃にてステロイドスルファターゼ酵素（E.C. 3.1.6.
2）とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提
供する、スルホネートエステルまたはその薬学的に受容
可能な塩。 - 【請求項５】 前記多環式アルコールがステロールまた
は置換ステロールを表す、請求項１〜４のいずれか１項
に記載の薬学的組成物またはエステル。 - 【請求項６】 前記ステロールが3-ステロールまたは置
換3−ステロールである、請求項５に記載の薬学的組成
物またはエステル。 - 【請求項７】 前記ステロールが、エストロン、デヒド
ロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換
デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択され
る、請求項６に記載の薬学的組成物またはエステル。 - 【請求項８】 前記Rが、Ｈ、または１０炭素原子まで
を含む、アルキル、シクロアルキルもしくはアリールで
ある、請求項１〜７のいずれか１つに記載の薬学的組成
物またはエステル。 - 【請求項９】 前記Rが、ＨまたはC1-C5アルキル、フェ
ニルまたはトリルである、請求項８に記載の薬学的組成
物またはエステル。 - 【請求項１０】 前記Rが、Ｈまたはメチルである、請
求項９に記載の薬学的組成物またはエステル。 - 【請求項１１】 前記ステロールが１つ以上のアルキル
またはアルコキシで置換されている、請求項５〜１０の
いずれか１項に記載の薬学的組成物またはエステル。 - 【請求項１２】 前記アルキルは、メチルまたはエチル
である、請求項１１に記載の薬学的組成物またはエステ
ル。 - 【請求項１３】 前記アルコキシはメトキシである、請
求項１１に記載の薬学的組成物またはエステル。 - 【請求項１４】 前記エステルがエストロン-3-スルホ
ネート、エストロン-3-メチルスルホネート、エストロ
ン-3-エチルスルホネート、エストロン-3-ｎ-ブチルス
ルホネート、エストロン-３−ｐ−トリルスルホネー
ト、エストロン-3-カムホリルスルホネート、エストロ
ン-3-ホスホネート、エストロン-3−フェニルホスホネ
ート、エストロン−3−メチルホスホネート、またはエ
ストロン−3−エチルホスホネートである請求項１〜１
３のいずれか１つに記載の薬学的組成物またはエステ
ル。 - 【請求項１５】 前記エステルは、２−メトキシエスト
ロン、２−メトキシ−１７β−エストラジオールおよび
２−メトキシエストリオールのいずれか１つである、請
求項１〜１４のいずれか１つに記載の薬学的組成物また
はエステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9118465,5 | 1991-08-29 | ||
| GB919118465A GB9118465D0 (en) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Steroid sulphatase inhibitors |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50503193A Division JP3583776B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | ステロイドスルファターゼインヒビター |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002145891A true JP2002145891A (ja) | 2002-05-22 |
| JP3786855B2 JP3786855B2 (ja) | 2006-06-14 |
Family
ID=10700597
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50503193A Expired - Fee Related JP3583776B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | ステロイドスルファターゼインヒビター |
| JP2001277335A Expired - Fee Related JP3786855B2 (ja) | 1991-08-29 | 2001-09-12 | ステロイドスルファターゼインヒビター |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50503193A Expired - Fee Related JP3583776B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | ステロイドスルファターゼインヒビター |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5604215A (ja) |
| EP (1) | EP0602123B1 (ja) |
| JP (2) | JP3583776B2 (ja) |
| AT (1) | ATE191221T1 (ja) |
| AU (1) | AU2494992A (ja) |
| DE (1) | DE69230857T2 (ja) |
| GB (1) | GB9118465D0 (ja) |
| WO (1) | WO1993005063A1 (ja) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| US6011024A (en) * | 1991-08-28 | 2000-01-04 | Imperial College Of Science Technology & Medicine | Steroid sulphatase inhibitors |
| US6476011B1 (en) | 1991-08-28 | 2002-11-05 | Sterix Limited | Methods for introducing an estrogenic compound |
| US6903084B2 (en) | 1991-08-29 | 2005-06-07 | Sterix Limited | Steroid sulphatase inhibitors |
| US5449712A (en) * | 1993-01-13 | 1995-09-12 | Thoro System Products, Inc. | Organosilicon emulsions for rendering porous substrates water repellent |
| GB9422777D0 (en) * | 1994-11-11 | 1995-01-04 | Imperial College | Assay |
| FR2730734B1 (fr) * | 1995-02-17 | 1997-03-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux composes manifestant des proprietes inhibitrices de farnesyl transferase et microorganisme du genre chrysosporium susceptible d'etre utilise pour les preparer |
| WO1997008187A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-06 | Eli Lilly And Company | N-butylsulfonate esters of estrogens |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| US20040127473A1 (en) * | 1996-12-05 | 2004-07-01 | Reed Michael John | Compound |
| US6642220B1 (en) | 1996-12-05 | 2003-11-04 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same |
| US6376687B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-04-23 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| US6288050B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-09-11 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| GB2331988B (en) * | 1997-12-04 | 2003-04-16 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase |
| GB2331987B (en) * | 1997-12-04 | 2002-11-27 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors of oestrone sulphatase |
| AU4093799A (en) | 1998-05-22 | 1999-12-13 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| US6248780B1 (en) | 1998-10-01 | 2001-06-19 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same |
| AU3477300A (en) | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Supergen, Inc. | Phosphocholine surfactants and their use |
| JP2000309599A (ja) | 1999-04-13 | 2000-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体 |
| US7078395B1 (en) | 1999-06-16 | 2006-07-18 | Sterix Limited | Methods for treating or preventing cancer by preventing, inhibiting or arresting cell cycling |
| EP1173182A2 (en) | 1999-04-30 | 2002-01-23 | Sterix Limited | Use of estrone derivatives as antitumour agents |
| GB9913536D0 (en) * | 1999-06-10 | 1999-08-11 | Sterix Ltd | Use |
| WO2001044268A1 (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-21 | Sterix Limited | Halogenated sulphamate-, phosphonate-, thiophosphonate-, sulphonate- and sulphonamide- compounds as inhibitors of steroid sulphatase |
| US7335650B2 (en) * | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| US6953785B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Estra-1,3,5(10)-triene derivatives |
| GB0020498D0 (en) | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
| US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| WO2005020928A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | The Regents Of The University Of California | Agents and methods for enhancing bone formation by oxysterols in combination with bone morphogenic proteins |
| GB0412492D0 (en) | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
| PT1889198E (pt) | 2005-04-28 | 2015-03-06 | Proteus Digital Health Inc | Sistema fármaco-informático |
| US8030298B2 (en) | 2005-05-26 | 2011-10-04 | Abbott Products Gmbh | 17β-HSD1 and STS inhibitors |
| GB0511190D0 (en) * | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| EP1993558B1 (en) | 2006-02-27 | 2014-07-30 | The Regents of The University of California | Oxysterol compounds and the hedgehog pathway |
| GB0604142D0 (en) | 2006-03-01 | 2006-04-12 | Sterix Ltd | Compound |
| GB0624105D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Sterix Ltd | Use |
| KR20100068287A (ko) | 2007-09-17 | 2010-06-22 | 쁘레글렘 에스.아. | 폐경기 전 여성의 에스트로겐 의존성 질환의 치료 |
| CA2707663C (en) | 2007-12-03 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of California | Oxysterols for activation of hedgehog signaling, osteoinduction, antiadipogenesis, and wnt signaling |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| GB0914767D0 (en) | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| US9717742B2 (en) | 2012-05-07 | 2017-08-01 | The Regents Of The University Of California | Oxysterol analogue OXY133 induces osteogenesis and hedgehog signaling and inhibits adipogenesis |
| US9683009B2 (en) | 2013-05-02 | 2017-06-20 | The Regents Of The University Of California | Bone-selective osteogenic oxysterol-bone targeting agents |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE120016C (ja) * | ||||
| DE201143C (ja) * | ||||
| FR2133484A2 (en) * | 1969-04-29 | 1972-12-01 | Jenapharm Veb | 3-17 and 21-sulphonyloxy-steroids - with androgenic anabolic progestogenic and oestrogen activity of long duration |
| DK127417B (da) * | 1969-11-21 | 1973-11-05 | Glaxo Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 9α- og/eller 9β-hydroxy-11β-nitrooxysteroider med aromatisk A-ring. |
| BE779841R (en) * | 1972-02-25 | 1972-06-16 | Jenapharm Veb | Sulphonyloxy-13-beta-ethyl-gonanes - as oestrogenic-genic anti-fecundity and anti-lipaemic agents |
| GB1398026A (en) * | 1972-11-10 | 1975-06-18 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| DD120016A2 (ja) * | 1975-02-17 | 1976-05-20 | ||
| GB1527161A (en) * | 1976-02-19 | 1978-10-04 | Leo A | Enol esters of steroids |
| DD201143B1 (de) * | 1981-11-17 | 1986-12-17 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von 9,11-tritiummarkierten gonatriensulfonaten |
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| GB9003939D0 (en) * | 1990-02-21 | 1990-04-18 | Imperial College | Sulphatase inhibitors |
| US5177064A (en) * | 1990-07-13 | 1993-01-05 | University Of Florida | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
-
1991
- 1991-08-29 GB GB919118465A patent/GB9118465D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-28 AT AT92918634T patent/ATE191221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 US US08/196,191 patent/US5604215A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 EP EP92918634A patent/EP0602123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 JP JP50503193A patent/JP3583776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 DE DE69230857T patent/DE69230857T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 WO PCT/GB1992/001586 patent/WO1993005063A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-28 AU AU24949/92A patent/AU2494992A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-05-31 US US08/456,122 patent/US5861390A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-20 US US09/044,984 patent/US6017904A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-12 JP JP2001277335A patent/JP3786855B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69230857T2 (de) | 2000-11-02 |
| JPH07501514A (ja) | 1995-02-16 |
| US5604215A (en) | 1997-02-18 |
| JP3583776B2 (ja) | 2004-11-04 |
| US6017904A (en) | 2000-01-25 |
| DE69230857D1 (de) | 2000-05-04 |
| WO1993005063A1 (en) | 1993-03-18 |
| EP0602123A1 (en) | 1994-06-22 |
| US5861390A (en) | 1999-01-19 |
| AU2494992A (en) | 1993-04-05 |
| GB9118465D0 (en) | 1991-10-16 |
| EP0602123B1 (en) | 2000-03-29 |
| JP3786855B2 (ja) | 2006-06-14 |
| ATE191221T1 (de) | 2000-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3786855B2 (ja) | ステロイドスルファターゼインヒビター | |
| JP3581821B2 (ja) | ステロイドスルファターゼインヒビター | |
| US5281587A (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| US20020177619A1 (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| CA2084292A1 (en) | Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5.alpha.-reductase inhibitors | |
| AU668882C (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| AU726811B2 (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| AU723707B2 (en) | Steroid sulphatase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040610 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040906 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040910 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040916 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060301 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060322 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |