KR20100068287A - 폐경기 전 여성의 에스트로겐 의존성 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에스트로겐-의존성 질환에 대해 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I)로 치료할 때, 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성의 난소 주기 장애, 에스트로겐의 연장된 비길항성 분비 및/또는 난소 여포 낭종 형성의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 에스트로겐-의존성 질환에 대해 스테로이드 설파타제 억제제(steroid sulfatase inhibitor, STS-I)로 치료할 때, 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성의 난소 주기 장애, 에스트로겐의 연장된 비길항성(un-opposed) 분비 및/또는 난소 여포 낭종 형성의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
폐경기 전 여성에게서 발생하는 수개의 심각한 질환은 에스트로겐-의존성이다. 이는 자궁내막증, 선근종, 자궁근종 및 양성 유방 섬유낭성 이형성과 같은 양성 질환 뿐만 아니라 유방암, 자궁내막암, 난소암과 같은 악성 질환을 포함한다.
자궁내막증은 자궁강의 외부에서, 가장 빈번하게는 복막강 내에서 자궁내막-유사 조직의 존재를 특징으로 한다. 자궁내막은 거의 전적으로 폐경기 전 여성에게 영향을 미친다. 자궁내막증은 매우 널리 퍼져 있고 매우 과소평가된 질환이다. 미국에서는 700만 명의 자궁내막증 환자가 추산되며, 유럽에서는 1200-1400만 명의 자궁내막증 환자가 추산되며, 세계의 나머지에서는 8000만 명이 추산된다. 자궁내막증은 만성 골반 통증, 성교통 및 낮은 생식력의 주요인이다. 자궁내막 조직의 증식 및 성장은 에스트로겐-의존성이다.
현재 자궁내막증의 치료는 난소에 의한 에스트로겐 생성 및 월경을 억제하는 것을 목적으로 한다. 이는 다나졸 및 프로게스틴 또는 GnRH 효능제에 의해 달성된다. 이 생성물은 환자의 절반에게서 통증 증상을 완화시켜준다. 그러나, 이 생성물의 사용은 골 미네랄 밀도에 대해 잠재적인 부작용 때문에 GnRH 효능제에 대해 6개월로 제한되며, 다나졸에 의한 치료는 또한 그의 안드로겐성 부작용 때문에 제한된다. 또한, 치료 중단의 5년 내에 다수의 환자에게서 증상 재발이 보고된다. 따라서, 더 양호한 장기간의 치료법에 대해 충족되지 않은 유의적인 요구가 남아있다. STS 활성은 정상적인(동소성의) 그리고 과형성된 자궁내막 뿐만 아니라 이소성 자궁내막, 즉 골반 자궁내막증에서 관찰되었다. 또한, 체외에서, STS-I(즉, STX64)는 동소성 및 이소성 자궁내막에 존재하는 설파타제 활성을 제거하는 것으로 입증되었다(A. Purohit et al., 2005; World Congress of Endometriosis, Maastricht & Annual Meeting Endocrine Society, San Diego, 2005). 또한, 상기 저자는 STS 활성이 CYP19 보다 자궁내막증에서 훨씬 더 지속적이고 정량적으로 관찰된다는 것을 보고하였다.
STS 발현은 또한 자궁내막증의 다른 형태, 즉 선근종에서 입증되었다(K. Ezaki et al., Obstetrics and Gynecology 2001; 98: 815-819).
따라서, 본 출원인은 자궁내막증을 갖고 있는 폐경기 전 여성에게서 STS 활성 억제의 치료적 연관성을 평가하였다.
유방암은 폐경기 이전 및 이후의 여성 모두와 관련된, 매우 널리 퍼져 있는 질환이다. 이는 여성의 일생동안 8명 중 1명 꼴로 발생하는 주된 건강 문제이다. 매년 전세계에서 100만의 새로운 케이스와 함께, 유방암은 여성의 가장 흔한 악성종양이며, 여성의 모든 암의 18%를 구성한다. 이는 매년 400,000명을 초과하는 여성들을 사망하게 하는 원인이다.
유방암의 전체 발생정도는 나이에 따라 증가하며, 일생의 40대 동안 빠르게 증가하고 그 이후에 지속적으로 증가하지만, 50대, 60대 및 70대에는 더 천천히 증가한다.
미국에서, 유방암의 새로운 진단의 25%는 50세 미만의 여성(대부분 폐경기 전 여성)이며, 유방암의 새로운 진단의 75%는 50세 이상의 여성(대부분 폐경기 후 여성)이다.
치료는 수술, 방사선 치료, 화학요법 및 호르몬요법을 포함한다.
대다수의 유방암은 에스트로겐 수용체를 발현하며, 종양 성장은 에스트로겐에 의존적이다. 따라서, 에스트로겐 저해제, 예컨대 아로마타제 억제제의 사용은 유방암 아쥬반트 요법의 중추이다.
스테로이드 설파타제 효소(STS) 발현은 유방암 종양에서 증가되며, 설파타제 활성은 폐경기 후 유방암 환자에서 아로마타제 활성보다 유의적으로 더 높다는 것이 잘 알려져 있다(JR Pasqualini et al. J Clin Endocrinol Metab 81:1460-1464, 1996). 상기 종양에서 STS 발현은 예후적 중요성을 갖는다. STS mRNA 발현은 에스트로겐-수용체 양성 종양에서만 불량한 예후와 유의적으로 연관된다(Y. Miyoshi et al. Clin Cancer Res, 9: 2288-2293, 2003). 종양 성장을 뒷받침하는 STS의 역할은 잠재적인 STS 억제제의 발달을 유도한다. 유방암이 진행된 단계에 있는 환자에게서 잠재적인 비가역적 설파타제 억제제의 최초의 성공적인 테스트가 최근에 보고되었다(S.J. Stanway et al., Clin Cancer Res 2006; 12 (5)). 따라서, 본 출원인은 유방암을 갖고 있는 폐경기 전 여성에게서 STS 활성 억제의 치료적 연관성을 평가하였다.
놀랍게도, 이들은 성체 암컷인 인간 외의 영장류 및 폐경기 전 여성에게 스테로이드 설파타제 억제제를 투여하는 것이 배란 및 월경 주기를 방해하며, 이는 배란의 지연 또는 부재 및 월경의 지연 또는 부재를 야기한다는 것을 발견하였다. 또한, 난소 낭종 형성이 관찰되었다.
이러한 부정적인 결과는 불쾌하며, 인생의 질을 감소시키고 환자에게 불안감을 발생시킬 수 있다. 또한, 이는 통증 및 비틀림을 수반할 수 있는 지속적 난소 낭종과 같은 더 유의적인 합병증을 잠재적으로 야기할 수 있다. 또한, 이는 에스트로겐 의존 조직을 높은 수준의 순환 에스트로겐에 노출시킴으로써 STS-I의 치료적 이점을 부분적으로 상쇄할 수 있는 변동적이고 지속적인 에스트로겐 수준과 연관된다.
따라서, 양성 또는 악성의 에스트로겐-의존성 질환에 대해 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I)로 치료할 때, 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성에게서 상기 STS-I 치료의 안전성 및 효율성을 개선시킬 필요가 있었다.
상기 목적은 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성에게 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I), 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물을 공-투여하고 치료함으로써 달성되었다.
본 발명은 에스트로겐-의존성 질환에 대해 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I) 또는 그의 활성 대사산물로 치료할 때, 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성의 난소 주기 장애, 에스트로겐의 연장된 비길항성 분비 및/또는 난소 여포 낭종 형성의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I) 또는 그의 활성 대사산물, 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물 또는 상기 화합물의 활성 대사산물의 조합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 자궁내막증, 유방암, 자궁근종 및 유방 양성 섬유낭성 이형성의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 에스트로겐-의존성 질환에 대해 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I) 또는 그의 활성 대사산물로 치료할 때, 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제(OC 정제) 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물 또는 상기 화합물의 활성 대사산물을 공-투여하는 것을 포함하는, 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성의 난소 주기 장애, 에스트로겐의 연장된 비길항성 분비 및/또는 난소 여포 낭종 형성의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 하기의 정의는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위하여 제공된다.
"난소 또는 월경 주기 장애": 인간의 월경 주기는 여포 성장, 배란 및 황체기를 포함하는 난소의 정확하게 정기적인 일련의 사건에 기인한다. 건강한 여성에게서, 전체 과정은(월경의 제1일부터 다음 월경의 전일까지) 평균 28일이 걸린다. 여성 개개인들은 그들의 월경 주기의 기간(일수) 면에서 통상적으로 최소의 차이를 갖는다. 인간의 월경 주기의 평균 기간은 28일이지만, 이는 21 내지 35일 사이에서 상이할 수 있다. 난소 또는 월경 주기 장애는 주기 기간의 연장 또는 축소에 의한 개개의 월경 주기 기간의 변형이다.
"에스트로겐의 연장된 비길항성(un-opposed) 분비": 월경 주기의 여포기 동안, 성장하는 여포는 에스트로겐의 양을 점증적으로 분비한다. (중기-주기에서) 배란 후에, 상기 에스트로겐 분비는 감소하며, 프로게스테론은 난소에 의해 매우 많이 분비된다. 프로게스테론은 에스트로겐-유도 세포 증식과 같은 많은 에스트로겐 효과를 상쇄한다. 배란 메카니즘의 혼란은 연장된 에스트로겐 분비를 야기하며, 이는 프로게스테론 분비의 적절한 단계로 이어지지 않는다. 에스트로겐의 연장된 비길항성 분비는 프로게스테론의 적절한 순차적인 분비 없이, 14일의 정상적인 기간을 초과한 에스트로겐의 분비이다.
"난소 여포 낭종 형성": 난소 여포는 난모세포(난자)를 포함하는 구조이다. 상기 구조의 중앙은 유체(여포액)으로 가득차 있다. 배란은 복강으로의 여포의 파열 및 난모세포의 방출이다. 만약 배란이 일어나지 않는다면, 배란기 이전에서 정상적인 크기(즉, 직경 20-25 mm)를 초과하여 잘 성장하는 여포 내에 유체가 축적된다. 확대된 여포는 크기가 직경 10 cm를 초과할 수 있는 낭종이다.
"폐경기 전 여성": 폐경기 전 여성은 배란가능한 난소를 가진 여성이다. 이는 사춘기부터 폐경기까지를 포함한다.
"기능성 난소": 난소는 배란할 때 기능성이다. 일반적으로, 난소는 사춘기와 폐경기 사이에 기능성이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 모두 치료적 처치 및 예방 또는 방지 조치를 의미한다. 치료를 요하는 대상은 장애를 이미 갖고 있는 대상 뿐만 아니라 장애가 예방된 대상을 포함한다. 따라서, 본원에서 치료되는 대상은 장애를 갖는 것으로 진단될 수 있거나, 또는 장애를 일으킬 성향이 있거나 일으키기 쉬울 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "에스트로겐"은 자연적(natural) 에스트로겐, 예컨대 에스트론, 에스트론 설페이트, 에스트론 설페이트 피페라진 염, 에스트라디올 및 에스트리올, 및 그의 에스테르 뿐만 아니라, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 컨쥬게이트 에퀸(conjugated equine) 에스트로겐, 에스테르화된 에스트로겐, 에스트로피페이트, 17[알파]-에티닐에스트라디올, 17[알파]-에티닐에스트라디올의 에스테르 및 에테르, 예를 들어 17[알파]-에티닐에스트라디올 3-디메틸아미노 프로피오네이트, 17[알파]-에티닐에스트라디올 3-시클로펜틸 에테르(퀴네스트롤) 및 17[알파]-에티닐에스트라디올 3-메틸 에테르(메스트라놀), 에스트라디올-17베타, 에스트라디올 발레레이트, 피페라진 에스트론 설페이트, 에스트리올 숙시네이트, 및 폴리에스트롤 포스페이트 및 기타 에스트로겐 등가물 및 에스트로겐 효능제 및 길항제를 포함한다.
"에스트로겐-의존성 질환"은 개시, 및/또는 증식 및/또는 성장이 에스트로겐에 의해 자극받는 질병, 질환, 종양을 의미한다.
"에스트로겐-의존성 질환은 양성 질환 또는 악성 질환이다": 에스트로겐-의존성인 질환은 양성(전이가 없는 국소 증식) 이거나 악성(전이를 수반한 국소 증식) 일 수 있다. 악성 질환은 일반적으로 암이다.
"조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제": 경구적 활성 피임은 기능성 난소를 갖는 여성에게서 배란을 억제하여 수정을 예방하는 것을 목적으로 한다. 이는 합성 에스트로겐 및 합성 프로게스틴의 조합된 투여에 의해 달성된다.
용어 "포함하다"는 함유하다의 의미로 일반적으로 사용되며, 이는 하나 이상의 특징 또는 성분의 존재를 허용하는 것을 말한다.
본원에 사용되는 "하나" 또는 "하나의"는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
용어 "SPRM"은 선택적 프로게스테론 수용체 조절인자(selective progesterone receptor modulator)를 의미하며, 이는 연구된 생물학적 작용에 의존하는 체내 환경에서 다양한 프로게스테론 목표 조직에 대해 임상적으로 관련있는 조직-선택적 프로게스테론 효능제, 길항제 또는 부분(혼합된) 효능제/길항제 효과를 발휘하는 일종의 프로게스테론 수용체 리간드를 나타낸다(Smith CL and O'Malley BW, 2004, Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators in Endocr Rev 25:45-71).
본원에 사용된 "활성 대사산물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내에서 물질대사를 통해 생성된 산물이며, 이는 특정 화합물과 동일한 생물학적 활성을 나타낸다.
활성 대사산물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 동정될 수 있으며, 그의 활성은 테스트를 이용하여 측정될 수 있다. 상기 대사산물은, 예를 들어 투여된 STS-I, 또는 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 STS-I, 또는 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물의 활성 대사산물을 포함하며, 본 발명의 화합물을 포유동물에 충분한 기간 동안 접촉시켜 그의 물질대사 산물을 생성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물을 포함한다. 또한, 상기 대사산물은 상응하는 STS-I, 또는 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화 또는 효소 분해에 의해 체외에서 생성될 수 있다.
프로게스테론 길항제 또는 SPRM 의 활성 대사산물의 예가 하기 표 1에 나타나있다:
이는 예를 들어 스테로이드 설파타제 억제제 E2MATE(에스트라디올 설파메이트) 의 '활성 대사산물'인 스테로이드 설파타제 억제제 E1MATE(에스트론 설파메이트) 또는 SPRM CDB2914 의 '활성 대사산물'인 SPRM 모노탈메틸화된 CDB2914 또는 SPRM CDB4124 의 '활성 대사산물'인 SPRM CDB-4453(모노탈메틸화된 CDB4124) 이며, 본 발명의 화합물에 포함된다(단, 이에 한정되지 않는다).
본 발명에서 적용되는 "공-투여"는 둘 이상의 약학적 제제 또는 조성물을 대상체, 바람직하게는 인간에게 동시에, 개별적으로 또는 수반하여 접촉시키는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 대상체에서 증상, 질병 또는 장애를 개선, 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다.
본원에 사용되는 "프로게스테론 수용체 효능제" 또는 "프로게스테론 효능제"는 프로게스테론 수용체의 활성을 활성화시키는 화합물 또는 제제를 의미한다. "프로게스테론 효능제" 및 "프로게스틴"은 본원에서 상호교환하여 사용된다.
놀랍게도, 본 출원인은 프로게스틴, 조합된 에스트로겐 및 프로게스타겐 경구 피임 정제 또는 GnRH 유사체, 또는 상기 화합물의 활성 대사산물의 공-투여가 주기 불규칙성, 낭종 형성 및 불규칙한 에스트로겐 분비를 예방하고, 이에 따라 상기 STS-I으로 치료된 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성에게서 STS-I의 안정성 및 효율성을 강화시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명에서, 설파타제 억제제(STS-I) 는 스테로이드 설파타제 효소를 억제함으로써, 활성 에스트로겐이 그의 생물학적으로 불활성인 설페이트화된 형태로부터 형성되는 것을 저해하고, 활성 안드로겐이 그의 생물학적으로 불활성인 설페이트화된 형태로부터 형성되는 것을 저해하는 화합물로서 정의된다.
스테로이드 설파타제 효소(STS)는 아릴 및 알킬 스테로이드 설페이트가 가수분해되도록 하며, 이에 따라 생물학적으로 활성인 스테로이드의 형성을 조절하는데 중추적인 역할을 갖는다. STS는 에스트론 설페이트 및 데히드로에피안드로스테론 설페이트가 에스트론 및 데히드로에피안드로스테론으로 각각 가수분해되도록 한다. 에스트론은 에스트로겐으로서 생물학적으로 활성이며, 또한 가장 강력한 에스트로겐인 에스트라디올로 전환될 수 있으며, DHEA 는 에스트로겐 활성을 갖는 스테로이드로 전환될 수 있다(MJ Reed Endocrine Reviews 26: 171-202, 2005).
STS 활성은 암컷의 생식 관 및 외피의 대부분의 조직, 유방을 포함하는 많은 조직들에서 관찰되었다. 높은 STS 활성이 자궁내막증 조직 및 유방암 조직에서 발견되었다.
설페이트화된 에스트로겐 및 안드로겐은 매우 많으며, STS 효소는 이들을 활성 형태로 전환시킨다.
스테로이드 설파타제 억제제(STS-I)의 예에는 하기가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다:
● 이메이트(EMATE), 예컨대 WO93/05063(Sterix Limited) 및 WO93/05064(Sterix Limited) 에 기재된 E1MATE 또는 E2MATE
● 안지오메이트(ANGIOMATE), 예컨대 WO98/24802(Sterix Limited) 및 WO00/066095(Sterix Limited) 에 기재된 화합물 1
● 우레아메이트(UREAMATE), 예컨대 WO03/033518(Sterix Limited) 및 WO00/232409(Sterix Limited) 에서 청구된 화합물 2
● 코우메이트(COUMATE), 예컨대 WO97/30041(Sterix Limited) 에 기재된 667COUMATE(STX-64)
● D-링 설파메이트(D-RING SULFAMATE), 예컨대 WO02/16392(Sterix Limited) 에 기재된 화합물 3
● 크로마노메이트(CHROMANOMATE), 예컨대 WO99/52890(Novartis AG) 에 기재된 화합물 4
● 벤자졸메이트(BENZAZOLMATE), 예컨대 WO01/36398(Novartis AG) 에 기재된 화합물 5
● 노르트로피닐설포니우레아(NORTROPINYLSULFONYUREA), 예컨대 WO2006/097292(Novartis AG) 에 기재된 화합물 6
● WO03/082842(Novartis AG) 에 기재된, 바람직하게는 R1= Br, Cl, F (단일 또는 이치환됨), CF3 이고 R2= COOtBu 또는 아릴인, 식 (I)의 피페리딘설포닐우레아(PIPERIDINESULFONYLUREA)
● WO04/043968(Novartis AG) 에 기재된, 바람직하게는 R1=R2=아릴인, 식 (II)의 티아졸로설포닐우레아(THIAZOLOSULFONYLUREA)
● WO03/031397(Novartis AG) 에 기재된, 바람직하게는 R1 = Br, Cl, F (단일 또는 이치환됨), CF3 이고 R2 = COOtBu 또는 아릴 아미드인 식 (III)의 브리지드 피페리딘설포닐우레아(BRIDGED PIPERIDINESULFONYLUREA)
● 이중 설파타제 및 아로마타제 억제제(Dual Sulfatase and Aromatase inhibitor, DASI), 예컨대 WO03/045925(Sterix Limited), WO05/118560(Sterix Limited) 및 WO05/115996(Sterix Limited) 및 WO05/058842(LABORATOIRE THERAMEX) 에 기재된 화합물 7 및 8.
● 비페닐설파메이트(BIPHENYLSULFAMATE), 예컨대 WO07068905(Sterix Limited) 에 기재된 화합물 9
상기 인용된 문헌 모두는 본 명세서/발명에 참조로 삽입된다.
STS-I 또는 그의 활성 대사산물의 투여용량은 가변적이며, 사용되는 화합물, 그의 약동학적 및 약력학적 특징 뿐만 아니라 그의 투여 방법에 기본적으로 의존될 것이다. 통상적으로, STS-I 은 매주 경구 0.25mg 내지 10mg 의 용량으로 투여된다(용량은 실시예 1에 기재된 원숭이의 0.2mg/kg - 2.0/kg 의 범위와 비교됨).
본원에서 사용된 "프로게스틴"은 프로게스테론의 작용의 일부 또는 전부를 모방하는 자연적(natural) 또는 합성의 프로게스테론성 물질로 정의된다. 프로게스틴의 예에는 19-노르테스토스테론의 유도체, 예컨대 에스트란 및 고난, 및 17α-아세톡시프로게스테론의 유도체(프레그난) 가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 에스트란의 예에는 하기가 포함된다: 노르에틴드론 및 그의 아세테이트, 및 에티노디올 디아세테이트. 고난의 예에는 노르게스트렐 및 레보노르게스트렐 및 레보노르게스트렐의 안드로겐성이 더 낮은 유도체, 예컨대 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 및 게스토덴이 포함된다. 드로스피레논은 합성 프로게스틴의 또다른 예이다.
프로게스틴 또는 그의 활성 대사산물의 투여량은 가변적이며, 사용된 화합물, 그의 약동학적 및 약력학적 특징 뿐만 아니라 그의 투여 방법에 기본적으로 의존될 것이다. 통상적으로, 프로게스틴은 0.05 내지 0.20 mg/일의 용량으로 투여된다.
바람직하게는, 프로게스틴은 0.05 내지 0.15 mg/일, 바람직하게는 0.1 mg/일의 용량으로 투여되는 레보노르게스트렐이다.
프로게스틴의 특정 군은 부분 효능제 및 길항제 특징을 나타내는 선택적 프로게스테론 수용체 조절인자이다. 본 발명에서 고려되는 SPRM은 CDB2914, 미페프리스톤, 아소프리스닐, 프로엘렉스, 오나프리스톤, org33628, 탄프로게트, 타나프로게트-콤보, WAY 166989, NSP 989, NSP-콤보 및 11[베타]-벤즈알독심 치환 SPRM, 또는 상기 SPRM의 활성 대사산물을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
SPRM 또는 그의 활성 대사산물의 투여량은 가변적이며, 사용된 화합물 뿐만 아니라 그의 투여 방법에 기본적으로 의존될 것이다. 통상적으로, SPRM은 2.5 내지 20 mg/일의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, SPRM은 2.5 내지 20 mg/일, 바람직하게는 10 mg/일의 용량으로 투여되는 CDB2914이다.
통상적으로 사용되는 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제(OC 정제) 는 하기를 함유하는 정제를 포함한다: (i) 에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론; (ii) 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트; (iii) 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐; (iv) 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐; (v) 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴; (vi) 에티닐 에스트라디올 및 노르게스트렐; (vii) 메스트라놀 및 노르에틴드론.
바람직하게는, 조합 정제는 0.015 내지 0.100 mg/일의 용량의 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐이고, 바람직하게는 0.020 mg/일의 에티닐 에스트라디올 및 0.05 내지 0.15 mg/일, 바람직하게는 0.1 mg/일의 레보노르게스트렐이다.
본 발명에서, 용어 "GnRH"는 시상하부라고 불리는 뇌의 특정 영역에 의해 분비되는 펩티드성 호르몬인 고나도트로핀(Gonadotrophin) 방출 호르몬을 의미한다. 이러한 데카펩티드는 많은 종, 특히 인간의 생식 메카니즘에서 중추적인 역할을 한다.
"GnRH 유사체"는 GnRH 수용체의 효능제 또는 길항제, 자연적(natural) (또는 천연(native)) 또는 합성 유사체로 정의된다. 자연적(natural) GnRH는 i) 자연원 (예컨대, 소변, 시상하부, 태반 또는 생식샘으로부터 유래됨), ii) 화학 합성(예컨대, 펩티드 합성), 또는 iii) GnRH 아미노산 서열이 클로닝된 유전자에 의해 인코딩되고 발형 세포로부터 발현되고 복구되는 재조합 기술과 같은 상이한 원으로부터 수득될 수 있다. 상기 후자의 2가지 경우(ii 및 iii) 에서, GnRH는 자연원으로부터 수득된 GnRH와 동일한 아미노산 서열을 공유한다.
상기 GnRH 유사체는 또한 천연(native) GnRH 유사체로부터 유래될 수 있다. 상기 경우에, 이러한 비-천연(또는 비-자연적) GnRH 유사체는 천연(native) GnRH의 아미노산 서열과 상이한 천연(native) GnRH로부터 유래된 아미노산 서열을 함유한다.
천연(native) GnRH 구조로부터 유래된 유사체는 천연(native) 펩티드에 비해 강화된 효능제 활성을 위해 합성되고 선택되었다. 상기 증가된 활성은 주로 분해에 대해 강화된 내성 및 뇌하수체 GnRH 수용체에 대한 더 높은 친화도에 기인한다(Loumaye E et al., 1982, Binding affinity and biological activity of gonadotropin releasing hormone agonists in isolated pituitary cells. Endocrinology; 111: 730-736).
천연(native) GnRH로부터 유래된 GnRH 유사체 효능제의 예에는 부세렐린, 트립토렐린, 나파렐린, 류프롤리데, 히스토렐린, 고세렐린 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 GnRH 유사체는 부세렐린, 트립토렐린, 나파렐린, 류프롤리데, 히스토렐린, 고세렐린 등의 서방형(slow release form, SRF) 또는 속방형(immediate release form, IRF)이다. 천연(native) GnRH로부터 유래된 GnRH 유사체 효능제는 바람직하게는 류프롤리데, 더 바람직하게는 류프롤리데의 SRF이다.
용어 "GnRH 길항제"는 GnRH 수용체를 인식하고 불활성화시키거나 블러킹하는 능력을 갖는, 천연(native) GnRH의 합성 또는 자연적 유사체 또는 천연(native) GnRH로부터 유래된 유사체를 의미한다. GnRH 유사체 길항제의 예에는 세트로렐릭스, 가니렐릭스, 데가렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스 등의 SRF 및 IRF 형태가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 GnRH 길항제는 데가렐릭스의 SRF이다.
또한, STS-I, 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제(OC 정제) 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물의 투여 빈도가 중요하며, 그의 약동학적 및 약력학적 특징 뿐만 아니라 그의 제형을 고려하여 STS-I 및 공-투여된 화합물에 대해 각각 한정되어야 한다. 통상적으로, 상기 투여는 적어도 3 내지 6개월 동안 지속적으로 수행된다. 그러나, 1 또는 2년 동안의 치료가 또한 예상된다. 2년을 초과하는 치료가 고려된다.
STS-I 개시 전에 치료적 유효량의 화합물의 공-투여가 개시되는 것이 고려된다. 통상적으로, 치료적 유효량의 화합물의 투여는 STS-I 투여에 수반하여 개시된다. 선택적으로는, 치료적 유효량의 화합물의 투여는 STS-I 투여와 중복되거나 중복되지 않은 채 그 다음에 또는 순차적으로 개시된다.
또한, STS-I 또는 그의 활성 대사산물과 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 활성 대사산물의 조합물을 함유하는 약학 조성물이 본 발명에 포함된다. 상기 약학 조성물은 하기와 같이 제형화될 수 있다: (i) 단일 제형 내에 함께 혼합된 STS-I 및 프로게스틴; (ii) 단일 제형 내에 함께 혼합된 STS-I 및 OC 정제; (iii) 단일 제형 내에 함께 혼합된 STS-I 및 GnRH 유사체; 또는 (iv) 동시의 또는 일련의 투여를 위해 개별적으로 제형화된 각각의 성분.
본원에 기재된 방법에 사용하기 위한, STS-I, 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물의 조합물을 함유하는 약학 조성물은, 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 부형제, 담체 및/또는 활성 화합물이 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공될 수 있게 하는 보조제를 포함할 수 있는 약학 조성물의 형태이다.
허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제는 상기 이용된 용량 및 농도에서 수용체에 대해 비독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 의 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 상대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN®, PLURONICS® 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
약학 조성물의 투여 형태는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물의 투여는 다양한 경장 또는 비경구 경로, 예컨대 경구, 질, 직장, 피하, 정맥내, 피내, 근육내, 복강내, 비강내, 경피, 구강 경로 또는 주입된 장치를 통할 수 있으며, 또한 연동운동 방법에 의해 운반될 수 있다.
또한, 본 발명에서 정의된 약학 조성물의 프로게스테론 효능제 및 SPRM의 지연되고 조절된 방출에 적합한 약학 조성물이 본 발명의 하나의 변형으로 고려된다. 상기 프로게스테론 효능제 및 SPRM은, 예를 들어 지연되고 조절된 방출을 가능하게 하는 생체적합성 중합체의 매트릭스 내에 포함될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 모든 생체적합성 중합체가 본 발명에서 사용되기 위한 잠재적인 후보물질이다.
서방성 제제가 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적절한 예에는 매트릭스가 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 형상화된 물질의 형태인, 프로게스테론 효능제 또는 SPRM을 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함된다. 서방성 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 히드로겔(예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드(미국특허 제3,773,919호), L-글루타민산 및 [감마] 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT(TM)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리데 아세테이트로 구성된 주사가능 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다. 체내 투여를 위해 사용되는 제형은 살균되어야 한다. 이는 예를 들어 살균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
본 발명의 약학 조성물의 적절한 투여량은 이를 필요로 하는 여성의 나이, 건강 및 체중, 만약 있다면 동시 치료의 종류 및 원하는 효과의 성질에 의존될 것으로 여겨진다. 또한, 적절한 투여 형태는 질병, 약학 조성물 및 투여 방법에 의존될 것이다; 정제, 예컨대 알약, 캡슐, 로젠지(lozenge), 치아용 페이스트, 좌약, 흡입제, 용액, 연고 및 비경구적 저장형이 포함될 수 있다.
선택적으로 또는 부가적으로는, 약학 조성물은 치료되는 질환에 따라 단독으로 또는 다른 처치, 치료법 또는 제제와 조합되어 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
부가적으로, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 키트가 고려된다:
i) 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I), 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물의 조합물을 함유하는 약학 조성물, 및
ii) 임의적으로 시약 및/또는 사용설명서.
또한, 하기의 치료방법이 본 발명의 범위 내에 포함된다:
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴(0.1mg - 10mg, 매일 경구 투여)의 투여를 포함하는 자궁내막증,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 경구의 조합된 에스트로겐(에티닐에스트라디올, 10μg - 100μg 매일 경구 투여) 및 프로게스틴 피임 정제(0.1mg - 10mg 매일 경구 투여)의 투여를 포함하는 자궁내막증,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 효능제(속방형: 500-1500μg 매일; 서방형: 1mg-5mg 매월)의 투여를 포함하는 자궁내막증,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 길항제(0.1mg-5mg 매일 피하 또는 근육내)의 투여를 포함하는 자궁내막증,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴(0.1mg - 10mg, 매일 경구 투여)의 투여를 포함하는 유방암,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제(0.1mg - 10mg, 매일 경구 투여)의 투여를 포함하는 유방암,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 효능제의 투여를 포함하는 유방암,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 길항제의 투여를 포함하는 유방암,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴의 투여를 포함하는 자궁근종,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제의 투여를 포함하는 자궁근종,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 효능제의 투여를 포함하는 자궁근종,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 길항제의 투여를 포함하는 자궁근종,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 효능제의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성,
- STS-I(0.25mg - 8mg, 매주 경구 투여) 및 GnRH 길항제의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성.
또한, 에스트로겐-의존성 질환에 대해 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I)로 치료할 때, 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성의 난소 주기 장애, 에스트로겐의 연장된 비길항성 분비 및/또는 난소 여포 낭종 형성의 치료 및/또는 예방을 위한, 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I), 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물의 조합물을 함유하는 약학 조성물의 용도가 본 발명에서 고려된다.
본 발명의 또다른 목적은 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I), 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물의 조합물을 함유하는 약학 조성물을 자궁내막증, 유방암, 자궁근종 및 유방 양성 섬유낭성 이형성의 치료를 위해 사용하는 것이다.
상기 기재는 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 이 실시예는 본 발명을 수행하는 방법의 예시이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
1
에스트라디올 설파메이트(E2MATE) 는 잠재적인 스테로이드 설파타제 억제제이다. 8마리의 암컷 시노몰구스(Cynomolgus) 원숭이(마카카 파시쿨라리스, Macaca fascicularis)의 3개의 군에 대해, 각각 E2MATE 를 10 mL/kg의 적용 부피를 사용하여 매일 0.2, 0.8 및 2.0 mg/kg의 투여량으로 약 39주의 기간에 걸쳐 위 내에서 치료하였다. 4번째 군(대조군)은 상기 동일한 실험조건 하에서 상기 비히클(vehicle)의 등가 부피를 받았다.
난소 주기 및 기능에 대한 영향은 다음과 같았다:
0.2 mg/kg/일부터 계속하여, 핏자국이 있는 질 분비물의 빈도 및 발생정도가 감소되었으며, 완전한 무월경(즉, 월경의 부재) 까지 월경 주기의 연장을 수반하였다.
0.2 mg/kg의 낮은 투여량에 대해, 동물의 6/8에서는 월경 주기 길이의 화합물-관련 연장이 관찰된 반면, 동물의 2/8는 치료 기간 동안 무월경이 되었다.
각각 0.8 mg/kg 및 2.0 mg/kg의 중간 및 가장 높은 투여량에 대해, 대부분의 동물들은 전체 치료 기간 동안 월경 주기 패턴에서 지속적인 무월경이 우세하였다.
39주의 치료 후에, 부검에서 현미경을 이용한 상태는 하기와 같았다:
* 황체(들)은 배란에 대한 조직학적 증거이다.
비-인간 영장류에서의 상기 연구는 잠재적인 스테로이드 설페이트 억제제인 E2MATE의 투여가 배란을 방해하고 무배란 및 무월경을 유도한다는 것을 명백하게 입증한다. 이는 다수의 여포 성장 및 때로는 난소 낭종 형성을 갖는 대상체의 유의적인 부분과 관련된다.
실시예 2
규칙적인 배란 월경 주기를 갖는 35세의 건강한 여성을 그녀의 월경 주기의 제2일부터 계속 STS-I에 노출시켜, 상기 화합물의 약동학을 평가하였다. 상기 STS-I은 1 mg/주의 투여량으로 투여된 스테로이드성 아릴설파메이트 화합물이다. 여포 발달은 빈번한 혈청 에스트라디올 측정 및 난소의 질-경유 초음파로 관찰하였다. 여포기 동안 그녀의 혈청 에스트라디올 프로파일은 에스트라디올 수준이 비정상적으로 느리게 증가하는 반면, 수개의 여포 성장을 동시에 나타낸다. 그녀의 주기의 제14일에서, 질-경유 초음파는 수개의 큰 여포(직경 14 내지 25 mm 의 범위임) 의 존재 및 여포 발달의 연장 동안 예상외로 낮은 혈청 에스트라디올 수준을 나타낸다. 상기 주기의 제21일에서, 여포는 여전히 존재하지만 더 크며(20 내지 40 mm 의 범위임), 에스트라디올은 높은 정도로 남아있다. 유의적인 프로게스테론 혈청 수준은 측정되지 않는다. 상기의 모든 것은 배란의 부재를 나타낸다. 제28일에, 그녀는 월경을 하지 않았으며, 에스트라디올은 높은 정도로 남아있다. 제35일에, 그녀는 몇몇의 반점을 갖기 시작하고 1개의 낭종이 각각의 난소에 존재한다.
7일 동안 프로게스틴의 투여에 의한 월경의 유도 후에, 대상체는 아릴설파메이트 화합물과 함께 OC 정제를 개시하였다. 상기 낭종은 자발적으로 분해되었다. 상기 공-투여 동안, 여포 발달이 관찰되지 않았으며, 혈청 에스트라디올은 낮은 정도(약 50 pg/ml)로 남아 있다. 월경 출혈은 규칙적으로 매월 간격으로 발생한다.
실시예 3
아이를 낳지 않은 32세의 여성이 만성 골반 통증, 성교통 및 불임 동안 수행된 복강경 검사에서 중등증/중증 복막 및 난소의 자궁내막증이 진단되었다. 복강경 검사 동안 상기 병변의 세심한 제거에도 불구하고, 상기 증상이 지속되었으며, 의료적 치료가 권고되었다. STS-I, E2MATE를 1.0 mg/주로 투여하였다. 증상들은 부분적으로 완화되었으나, 불규칙적인 경증이지만 고통스러운 질 출혈이 관찰되었다. 혈청 에스트라디올 측정은 수백의 pg 범위에서 변동적인 혈청 E2를 나타내었다. 프로게스틴, 노르게스트렐(0.1 mg/일)은 E2MATE와 공동으로 혈청 에스트라디올 수준 및 출혈 증상의 감소를 가져오며, 환자의 증상을 추가로 개선시킨다.
실시예 4
42세의 여성에게서, 아로마타제 억제제 및 GnRH 효능제의 투여에도 불구하고 전이성 유방암이 진행되었다. 수술시에, 종양은 에스트로겐 수용체 및 STS 발현에 양성적인 것으로 입증되었다. 화합물의 코우메이트(coumate) 과(family)의 STS-I인 STX64를 매일 기준으로 투여하였다. GnRH 효능제가 유지되었으며, 여포 발달은 관찰되지 않았으며, 그녀의 혈청 에스트라디올 수준은 낮은 정도(20 내지 30 pg/ml)로 남아있다.
Claims (36)
- 에스트로겐-의존성 질환에 대해 스테로이드 설파타제 억제제(steroid sulfatase inhibitor, STS-I) 또는 그의 활성 대사산물로 치료할 때, 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물 또는 상기 화합물의 활성 대사산물을 공-투여하는 것을 포함하는, 기능성 난소를 갖는 폐경기 전 여성의 난소 주기 장애, 에스트로겐의 연장된 비길항성 분비 및/또는 난소 여포 낭종 형성의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제2항에 있어서,
상기 GnRH 유사체가 천연(native) 또는 비-천연인 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 GnRH 유사체가 GnRH의 효능제 또는 길항제인 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물이 개별적으로 또는 수반되어 공-투여되는 것인 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 에스트로겐-의존성 질환이 양성 질환 또는 악성 질환인 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 STS-I이 이메이트(EMATE), 안지오메이트(ANGIOMATE), 우레아메이트(UREAMATE), 코우메이트(COUMATE), D-링 설파메이트(D-RING SULFAMATE), 크로마노메이트(CHROMANOMATE), 벤자졸메이트(BENZAZOLMATE), 노르트로피닐설포니우레아(NORTROPINYLSULFONYUREA), 피페리딘설포닐우레아(PIPERIDINESULFONYLUREA), 티아졸로설포닐우레아(THIAZOLOSULFONYLUREA), 브리지드 피페리딘설포닐우레아(BRIDGED PIPERIDINESULFONYLUREA), 이중 설파타제 및 아로마타제 억제제(Dual Sulfatase and Aromatase inhibitor, DASI) 및 비페닐설파메이트(BIPHENYLSULFAMATE), 또는 그의 활성 대사산물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 프로게스틴이 19-노르테스토스테론의 유도체, 17α-아세톡시프로게스테론의 유도체(프레그난), 레보노르게스트렐, 드로스피레논 및 선택적 프로게스테론 수용체 조절인자(selective progesterone receptor modulator, SPRM) 를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제6항에 있어서,
상기 19-노르테스토스테론의 유도체가 에스트란 및 고난을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제7항에 있어서,
상기 에스트란이 노르에틴드론 및 그의 아세테이트, 및 에티노디올 디아세테이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제7항에 있어서,
상기 고난이 노르게스트렐 및 레보노르게스트렐 및 레보노르게스트렐의 안드로겐성이 더 낮은 유도체(데소게스트렐, 노르게스티메이트 및 게스토덴)를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제6항에 있어서,
상기 선택적 프로게스테론 수용체 조절인자(SPRM)가 CDB2914, 미페프리스톤, 아소프리스닐, 프로엘렉스, 오나프리스톤, org33628, 탄프로게트, 타나프로게트-콤보, WAY 166989, NSP 989, NSP-콤보 및 11[베타]-벤즈알독심 치환 SPRM을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 OC 정제가, (i) 에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론; (ii) 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트; (iii) 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐; (iv) 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐; (v) 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴; (vi) 에티닐 에스트라디올 및 노르게스트렐; (vii) 메스트라놀 및 노르에틴드론을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 GnRH 효능제가 부세렐린, 트립토렐린, 나파렐린, 류프롤리데, 히스토렐린, 고세렐린 등의 서방형(slow release form, SRF) 및 속방형(immediate release form, IRF)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 GnRH 길항제가 세트로렐릭스, 가니렐릭스, 데가렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스 등의 서방형(slow release form, SRF) 및 속방형(immediate release form, IRF)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 STS-I의 개시 전에 상기 치료적 유효량의 화합물의 공-투여가 개시되는 것인 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료적 유효량의 화합물의 투여가 상기 STS-I 투여에 수반되어 개시되는 것인 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료적 유효량의 화합물의 투여가 상기 STS-I의 투여와 중복되거나 중복되지 않은 채 그 다음에 또는 순차적으로 개시되는 것인 방법. - 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I), 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물의 조합물을 함유하는 약학 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 GnRH 유사체가 GnRH의 효능제 또는 길항제인 약학 조성물.
- STS-I 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴의 투여를 포함하는 자궁내막증의 치료 방법.
- STS-I 및 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제의 투여를 포함하는 자궁내막증의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 효능제의 투여를 포함하는 자궁내막증의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 길항제의 투여를 포함하는 자궁내막증의 치료 방법.
- STS-I 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴의 투여를 포함하는 유방암의 치료 방법.
- STS-I 및 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제의 투여를 포함하는 유방암의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 효능제의 투여를 포함하는 유방암의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 길항제의 투여를 포함하는 유방암의 치료 방법.
- STS-I 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴의 투여를 포함하는 자궁근종의 치료 방법.
- STS-I 및 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제의 투여를 포함하는 자궁근종의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 효능제의 투여를 포함하는 자궁근종의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 길항제의 투여를 포함하는 자궁근종의 치료 방법.
- STS-I 및 SPRM을 포함하는 프로게스틴의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성의 치료 방법.
- STS-I 및 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 효능제의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성의 치료 방법.
- STS-I 및 GnRH 길항제의 투여를 포함하는 유방 양성 섬유낭성 이형성의 치료 방법.
- 하기를 포함하는 키트:
i) 스테로이드 설파타제 억제제(STS-I) 또는 그의 활성 대사산물, 및 프로게스테론 효능제(프로게스틴), 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 경구 피임 정제 및/또는 GnRH 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물 또는 상기 화합물의 활성 대사산물의 조합물을 함유하는 약학 조성물, 및
ii) 임의적으로 시약 및/또는 사용설명서.
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