EA011310B1

EA011310B1 - Однократная доза ингибитора ароматазы для лечения бесплодия

Info

Publication number: EA011310B1
Application number: EA200301128A
Authority: EA
Inventors: Роберт Ф. Каспер; Мохамед Ф.М. Митволли
Original assignee: Арес Трейдинг С.А.
Priority date: 2001-04-17
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2009-02-27
Also published as: EE200300505A; EP1383578A1; KR20040025916A; PL366744A1; WO2002083241A1; US8008333B2; CA2444980C; DE60229047D1; CA2444980A1; ES2311599T3; NZ552873A; BG108323A; YU81203A; NO20034246L; ATE409066T1; HUP0304003A2; MXPA03009447A; US20040171660A1; DK1383578T3; BR0208920A

Abstract

Применение ингибитора ароматазы (ИА) для изготовления лекарственного средства для использования при индукции овуляции у особи женского пола, страдающей ановуляторным бесплодием, включающее введение указанной особи женского пола однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и воразола. Применение ингибитора ароматазы (ИА) для изготовления лекарственного средства, содержащего однократную дозу по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА) для введения овулирующей особи женского пола, страдающей бесплодием невыясненной этиологии или другими типами овуляторного бесплодия, в начале одного или более менструальных циклов. Такое лекарственное средство также можно вводить особи женского пола с ановуляцией в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), в силу чего могут быть снижены уровни дозирования ФСГ. Также описано применение ИА для изготовления лекарственного средства для введения особи женского пола, которая слабо реагирует на ФСГ, которое включает комбинацию однократной дозы ИА с множеством суточных доз ФСГ. Также описаны соответствующие фармацевтические препараты и упаковки.

Description

Данное изобретение относится к применению однократной дозы ингибиторов ароматазы (ИА) для индукции и усиления овуляции у особей женского пола с ановуляторным бесплодием или бесплодием невыясненной этиологии. Также описано применение ИА вместе с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) для улучшения ответа на контролируемую овариальную (яичнековую) гиперстимуляцию. Также раскрыты фармацевтические составы, содержащие ингибиторы ароматазы, и способы введения их особям женского пола.

Предпосылки к созданию изобретения

У женщин с \νΗΘ ановуляторным бесплодием типа II, таким как синдром, обусловленный поликистозом яичников (РСО8), терапией выбора для индукции овуляции является антиэстрогенная терапия. Лекарственное средство, используемое чаще всего, представляет собой кломифен цитрат (СС) (с1ош1рЬепе С11га1е). Однако у 20-25% женщин под действием СС овуляция не происходит. Кроме того, клинические данные показывают несоответствие между овуляцией и коэффициентом зачатия во время лечения СС¹, и выше ожидаемого процент выкидышей в циклах зачатия². Эти наблюдения объяснялись антиэстрогенным механизмом действия СС, приводящим, в результате, к продолжительному истощению рецепторов эстрогена. Таким образом, СС может оказывать отрицательное воздействие на качество и количество цервикальной слизи³, на развитие эндометрия⁴, и на другие, до сих пор не установленные факторы фертильности, поскольку СС накапливается в организме, как результат его длительного периода полувыведения⁵.

При недостаточности СС, были использованы препараты гонадотропина, как например менопаузный гонадотропин человека (11МС) или очищенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), в качестве терапии второго плана для индукции овуляции. У женщин с синдромом, обусловленным поликистозом яичников, вследствие высокой чувствительности яичников к стимуляции гонадотропином, лечение 11МС или чистым ФСГ трудно контролировать и обычно индуцирует множественные фолликулы. Результатом является высокая частота многоплодных беременностей и повышенный риск синдрома озариальной гиперстимуляции (ОН88)⁶. Следовательно, простое пероральное лечение, которое могло быть использовано без риска гиперстимуляции и с минимальным мониторингом, является терапией первого плана.

Кроме того, хотя было установлено, что коэффициент беременности у женщин, принимающих СС, меньше ожидаемого на основании коэффициента овуляции, СС терапия широко применяется у женщин с бесплодием невыясненной этиологии, часто без ультразвукового мониторинга, для того, чтобы индуцировать развитие множественных фолликулов⁷. Применение СС у этих женщин может быть неудачным, вследствие антиэстрогенных воздействий на развитие эндометрия. В недавнем исследовании был перспективно применен морфометрический анализ эндометрия, который представляет собой количественный и объективный способ изучения воздействия СС на эндометрий в группе нормальных женщин. В этом исследовании было обнаружено, что СС оказывает вредное воздействие на эндометрий, показанный снижением плотности железы и увеличением количества вакуолизированных клеток⁸. В некоторых исключительных случаях женщины с нормальной овуляцией могут получать от 6 до 12 циклов СС до окончательного установления, что антиэстрогенные воздействия СС на эндометрий на самом деле оказывают противозачаточное действие. По этим причинам также требуется простая, недорогая и безопасная альтернатива СС для использования у женщин с нормальной овуляцией, у которых затруднен частый мониторинг циклов.

Индукция овуляции составляет необходимую часть лечения бесплодия. К сожалению, большинство существующих в настоящее время терапевтических подходов для индукции овуляции были эмпирическими⁹. В течение более 40 лет, кломифен цитрат (СС) использовался чаще всего при лечении для индукции и усиления овуляции, составляя около двух третьих фертильных лекарственных средств, принятых в Соединенных Штатах¹⁰. Однако механизм(ы) и место(а) действия СС были выяснены только частично, несмотря на повсеместное клиническое исследование¹¹.

Механизм действия СС

Полагают, что 2 изомера СС оказывают либо антиэстрогенный эффект (ζυ-кломифен), либо слабый эффект агониста эстрогена (еп-кломифен) в местах связывания эстрогена в гипофизе и гипоталамусе, таким образом, освобождая гипоталамо/гипофизарный ствол от ингибирующего влияния основного циркулирующего эстрогена, эстрадиола (Е₂)¹². У женщин с РСО8, овуляция, индуцированная СС, сопровождалась повышенной секрецией ЛГ и ФСГ с усиленной секрецией эстрогена. Повышенная пульсовая амплитуда ЛГ после СС, вместе с пониженной чувствительностью гипофиза к болюсу СпКН, дает возможность предположить, что СС действовал преимущественно на гипоталамус, вызывая высвобождение огромных импульсов СпКН в гипофизарно-портальную систему¹³. Подобные результаты сообщались и для женщин с нормальной овуляцией¹⁴. Были предложены разнообразные механизмы действия СС на уровне гипофиза и/или яичников. В частности, действия СС на яичники не были приняты во внимание в большой степени¹⁵. Однако общий механизм действия СС может быть суммой его воздействий на гипоталамус, гипофиз и яичники, как рассмотрено АбакЫ¹⁶.

- 1 011310

Подходы для улучшения исходов беременности под действием СС

Для улучшения результатов лечения СС были предложены различные подходы для преодоления антиэстрогенного действия СС. Один подход состоял в сопутствующем применении эстрогена во время лечения СС для достижения высоких уровней эстрогена для преодоления антиэстрогенного действия СС. Некоторые исследователи сообщали об успешности такого подхода¹⁷, тогда как другие сообщали об отсутствии пользы¹⁸ или даже о вредном влиянии введения эстрогена¹⁹. Другой подход для снижения неблагоприятных воздействий состоял в применении СС раньше во время менструального цикла, а не начиная с 5 дня²⁰, в надежде, что это позволит до некоторой степени смягчить антиэстрогенное действие. Третий подход состоял в комбинировании другого селективного модулятора рецептора эстрогена, как тамоксифен, который оказывает большее воздействие агониста эстрогена на эндометрий, с СС²¹. Однако ни одна из вышеупомянутых стратегий не позволила полностью избежать периферических антиэстрогенных воздействий СС. Кроме того, несоответствие между овуляцией и коэффициентом беременности при лечении СС, 20-25% женщин с ановуляцией резистентны к СС и овуляция не происходит при дозах до 150 мг ежедневно. При недостаточности СС используются гонадотропины в качестве терапии второго плана для индукции овуляции. Однако они связаны с высоким риском многоплодной беременности и тяжелого синдрома овариальной гиперстимуляции, главным образом у женщин с РСО8. Поэтому в отношении СС, простая альтернатива перорального приема, которая может использоваться без высокого риска и которая требует минимального мониторинга, была бы предпочтительной терапией первого плана для индукции овуляции.

Ингибитор ароматазы

Группа высоко селективных ИА была разрешена для использования у женщин в период постменопаузы с раком груди для подавления продукции эстрогена. Эти ИА обладают относительно коротким периодом полувыведения (приблизительно 48 ч) по сравнению с СС, и, следовательно, быстро выводились бы из организма²². Кроме того, поскольку не происходит отрицательная обратная регуляция эстрогенового рецептора, можно ожидать, что не произойдет неблагоприятного воздействия на целевые ткани эстрогена, как наблюдалось при терапевтических циклах СС.

Физиология ароматазного фермента

Ароматаза представляет собой цитохром Р-450 гемопротеинсодержащий ферментный комплекс, который катализирует скорость-лимитирующую стадию в продукции эстрогенов, т.е. превращение андростендиона и тестостерона через три стадии гидроксилирования в эстрон и эстрадиол²³. Активность ароматазы присутствует во многих тканях, таких как яичники, жировая ткань, мышечная, печень, ткань молочной железы и в злокачественных опухолях груди. Основными источниками циркулирующих эстрогенов являются яичники женщин в предклимактерическом периоде и жировая ткань у женщин в период после менопаузы²⁴. Хотя ароматаза имеет характерные особенности, общие с другими стероидогенными ферментами Р-450, гем-связывающая область имеет только 17,9±23,5% аминокислот, идентичных таковым других стероидогенных ферментов Р-450. Это наблюдение дает возможность предположить, что Р-450агот принадлежит отдельному семейству генов, которое было названо СУР19²⁵. Ароматаза катализирует превращение андрогенов в эстрон (Е₁), который в дальнейшем превращается в сильный эстроген эстрадиол (Е₂) под действием фермента 17β-Η8Ό типа 1 в зернистой клетке.

Разработка ингибиторов ароматазы

Ароматаза представляет собой хорошую мишень для селективного ингибирования, поскольку продукция эстрогена является конечным этапом в последовательности биосинтеза. Существует два типа ингибиторов ароматазы: стероидные (ингибиторы I типа) и нестероидные ингибиторы (ингибиторы II типа). Все стероидные ингибиторы ароматазы I типа являются производными андростендиона, действующими в качестве ложного субстрата, и необратимо связываются с андрогенсвязывающим сайтом при продолжении лечения. По этой причине их также называют суицидными ингибиторами. 4гидроксиандростендион, первый селективный стероидный ингибитор ароматазы, который был использован клинически, подтвердил эффективность у пациентов с раком груди, резистентных к тамоксифену, и является доступным во многих странах по всему миру²⁶. Тип II нестероидных ингибиторов ароматазы осуществляет функцию через связывание с компонентом гема фермента цитохром Р-450. Первый из этих ингибиторов, который был использован клинически, представлял собой аминоглютетимид, индуцирующий медицинскую резекцию надпочечника путем подавления многих других ферментов, вовлеченных в биосинтез стероидов²⁷. Несмотря на то, что аминоглютетимид является эффективным гормональным агентом при раке груди в период постменопаузы, его применение усложнено необходимостью проведения сопутствующей кортикостероидной заместительной терапии, помимо побочных эффектов, как сонливость, сыпь, тошнота и лихорадка, которые в результате приводят 8-15% пациентов к прекращению лечения. Недостаточная специфичность и неблагоприятный профиль токсичности аминоглютетимида привели к поискам более специфичных ингибиторов ароматазы. Кроме того, вышеупомянутые ингибиторы ароматазы не обладали способностью полностью ингибировать активность ароматазы у пациентов в период пременопаузы²⁸.

Ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, ΖΝ 1033, (Айтйех®), летрозол, СС8 20267, (Ретага®) и ворозол (Κίνίζοτ®) представляют собой селективные ИА, доступные для клинического ис

- 2 011310 пользования в Северной Америке и других частях света для лечения рака груди в период постменопаузы. Эти соединения, (противогрибковые) производные триазола, являются конкурентными ИА, являющиеся сильнодействующими и селективными (104,106)²⁹. Присущая им эффективность является значительно большей, чем эффективность аминоглютетимида, и в дозах 1-5 мг/день они ингибируют уровни эстрогена на 97% до >99%. Этот уровень ингибирования ароматазы в результате приводит к концентрациям эстрадиола ниже определяемых наиболее чувствительными иммунологическими исследованиями. Думали, что высокая аффинность ИА к ароматазе свойственна N-4 азоту триазольного кольца, который согласовывается с атомом железа гема в ароматазном ферментном комплексе. ИА полностью всасываются после перорального введения со средним конечным ί_1/2 приблизительно 50 ч (интервал, 30-60 ч). Они выводятся из системного кровотока через печень. Другим ИА, доступным коммерчески, является экземестан (Агошаып™).

В исследованиях на животных при введении половозрелым самкам крыс летрозол приводил в результате к снижению ФСГ и ЛГ и примерно 30% увеличению веса яичников³⁰. У обезьян Ьоппс! лечение ингибиторами ароматазы вызывает дефицит эстрадиола, приводящий к развитию множественных нормальных везикулярных яичниковых фолликулов ίη νίνο, нормальному ответу зернистых клеток яичника и текаклеток на гонадотропины ίη νίίτο³¹. Ιη νίνο данные описывают континуум ингибирования ароматазы действием аминоглютетимида (90%), ворозола (93%), анастрозола (97%) и летрозола (98,5%) отображающие увеличение эффективности и специфичности³². Летрозол имеет ИК₅₀ 11,5 нМ ίη νίίτο и ЭД₅₀ 1-3 мкг/кг ίη νίνο при пероральном приеме. Распределение перорально введенного летрозола у здоровых женщин в период постменопаузы характеризуется устойчивыми концентрациями в плазме в течение 4-8 ч и периодом полувыведения приблизительно 45 ч. Абсолютная системная биодоступность летрозола после перорального введения составила 100% по сравнению с теми же дозами, введенными внутривенно³³. Дозы вплоть до 30 мг хорошо переносились³⁴. Летальная доза у мышей и крыс составляет приблизительно 2000 мг/кг. У людей не отмечается случаев, связанных с передозировкой летрозола³⁵.

Сообщалось об успешном ингибировании ароматазы летрозолом при индукции овуляции у женщин с РСО8³⁶. В ряду из 10 пациентов с РСО8, у которых либо недостаточная овуляция (η=4), либо овуляция с толщиной эндометрия <5 мм (η=6) в ответ на введение СС, овуляция происходила в 7 из 10 циклов лечения летрозолом (70%), с клинической беременностью у 2 пациентов и химической беременностью у одного пациента. Среднее число зрелых фолликулов составило 2,6, в интервале от 1 до 4 фолликулов в 7 циклах овуляции. Средний уровень эстрадиола в день введения 11СС составил 1076 пмоль/л со средним значением эстрадиола на фолликул 378 пмоль/л. Этот уровень эстрадиола давал возможность росту эндометрия до соответствующей толщины, которая находится в интервале от 0,7 до 0,9 см в день введения 11СС. показывая отсутствие антиэстрогенных воздействий, которые наблюдаются с СС.

Во втором исследовании, сопоставимый успех летрозола при индукции овуляции у 12 женщин с РСО8, помимо успешного усиления овуляции в группе из 10 овуляторных женщин. Пациенты в обеих группах испытывали СС в предыдущих циклах лечения с недостаточной ответной реакцией. При лечении летрозолом овуляция происходила в 9 из 12 циклов (75%) и беременность наступила у 3 пациентов (25%) в группе с РСО8. В овуляторной группе летрозол в результате приводил к среднему числу 2,3 зрелых фолликулов, средняя толщина эндометрия составила 0,8 см. Беременность наступила у одного пациента (10%)³⁷.

Мы также изучили применение летрозола, связанного с ФСГ, для контролируемой овариальной суперовуляции как у овуляторных женщин с бесплодием невыясненной этиологии, так и у ановуляторных женщин, страдающих РСО8³⁸. Применение летрозола было ассоциировано со значительным снижением дозы ФСГ, необходимой для достижения соответствующей овариальной суперовуляции. Коэффициент беременности и толщина эндометрия при лечении летрозолом и ФСГ был сходным с таковым при лечении одним ФСГ. Мы также показали улучшение овариальной чувствительности к стимуляции ФСГ с применением летрозола при слабой реакции во время овариальной стимуляции³⁹.

В патенте США № 5583128, выданном ВйаШадаг 10 декабря 1996 г., описано применение ингибиторов ароматазы для контрацепции у самок приматов репродуктивного возраста без существенного воздействия на менструальный цикл самки примата. Контрацептивное действие ингибиторов ароматазы обратимо, что говорит о том, что при однократном прерывании их использования беременность у приматов, получивших лечение, может наступить уже со следующим циклом.

В патенте США № 5491136, выданном Рееί οί а1., 13 февраля 1996 г., описано применение ингибиторов ароматазы при лечении рака груди.

Раскрытие всех ссылок, которые упоминаются в описании, включены в качестве ссылок.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение воспроизводит действие СС, без угнетения рецепторов эстрогена, путем введения ингибитора ароматазы (ИА) в начальной фазе менструального цикла. Ингибитор ароматазы выбирают из летрозола, анастрозола и ворозола. Полагают, что в результате это приводит к освобождению гипоталамо/гипофизарного ствола от отрицательной обратной связи эстрогена, тем самым увеличивая секрецию гонадотропина и приводя, в результате, к стимуляции овариальных фолликулов. Кроме того, также может быть представлен периферический механизм действия на уровне яичника, в дополне

- 3 011310 ние к предупреждению превращения андрогена в эстроген и увеличению интраовариальной концентрации андрогена. Было показано, что в яичнике приматов андроген увеличивает количество ФСГ рецепторов зернистой клетки яичника^40,41, тем самым увеличивая чувствительность яичников к ФСГ.

Настоящее изобретение предлагает усовершенствование по сравнению с известным многократным приемом суточных доз ингибитора ароматазы для лечения бесплодия у особей женского пола. Однократная доза обеспечивает высокую начальную дозу ИА с лучшим или равным выведением из организма по сравнению с лечением многократными дозами в период предельного времени для сбора фолликулов и стимуляции. Обычно это охватывает период около 7 дней в начале менструального цикла. Однократная доза является более удобной и позволяет пациенту лучше следовать схеме лечения. Было обнаружено, что количество ингибитора ароматазы, которое находится в организме в форме однократной дозы по сравнению с множественными дозами, примерно одинаково.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ индукции овуляции у особи женского пола, страдающей ановуляторным бесплодием, который включает введение указанной особи женского пола однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА).

В другом виде настоящее изобретение предлагает способ усиления овуляции у овулирующей особи женского пола, страдающей бесплодием невыясненной этиологии или другим типом овуляторного бесплодия, который включает введение указанной особи женского пола однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА), в начале одного или более менструальных циклов.

В другом аспекте данное изобретение предлагает способ существенного снижения уровней дозировки фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) для введения особи женского пола, подвергающейся лечению бесплодия, который включает введение комбинации однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА) и множества суточных доз фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Данное изобретение также предлагает способ повышения чувствительности к фолликулостимулирующему гормону у особи женского пола, которая слабо отвечает на стимуляцию фолликулов, который включает введение комбинации однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА) с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

В другом аспекте данное изобретение предлагает фармацевтический препарат для лечения бесплодия у особи женского пола, содержащий однократную дозу ингибитора ароматазы, индукции или усиления овуляции, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В другом аспекте данное изобретение предлагает двухкомпонентный фармацевтический препарат для лечения бесплодия у особи женского пола, содержащий однократную дозу ингибитора ароматазы, вместе с фармацевтически приемлемым носителем в комбинации с множеством ежедневных доз фолликулостимулирующего гормона вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы для лечения бесплодия у особи женского пола, каждая доза содержит эффективное количество ингибитора ароматазы для индукции или усиления овуляции.

В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона для лечения бесплодия у особи женского пола, причем количество фолликулостимулирующего гормона существенно снижено по сравнению с применением одного фолликулостимулирующего гормона.

В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона для лечения особи женского пола, слабо реагирующей на фолликулярную стимуляцию, для увеличения продукции фолликулов.

В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы для изготовления лекарственного средства для лечения бесплодия у особи женского пола.

В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона для изготовления лекарственного средства для лечения бесплодия у особи женского пола.

Подробное описание изобретения

Суточные дозы, необходимые для настоящего изобретения, полностью зависят от типа применяемого ингибитора ароматазы и от пациента. Некоторые ингибиторы ароматазы являются более активными, чем другие, и, следовательно, могут быть использованы более низкие количества первых ингибиторов.

Ингибитор ароматазы выбран из ингибиторов ароматазы, имеющих период полувыведения от примерно 8 ч до примерно 4 дней, более предпочтительно из ингибиторов ароматазы, имеющих период полувыведения около 2 дней. Ингибиторы ароматазы выбирают из летрозола, анастрозола и ворозола.

Ингибитор ароматазы.

Как было обнаружено, что наиболее коммерчески используемыми ингибиторами ароматазы являются пероральные формы. Эта форма предлагает очевидные преимущества по сравнению с другими, в том числе удобство и соблюдение пациентом схемы приема. Предпочтительные ингибиторы ароматазы из коммерчески доступных включают анасторозол, летрозол, ворозол.

- 4 011310

Под «ингибиторами ароматазы» следует понимать вещества, ингибирующие фермент ароматазу (эстроген синтетазу), который ответственен за превращение андрогенов в эстрогены.

Ингибиторы ароматазы могут иметь нестероидную или стероидную химическую структуру. В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы нестероидные ингибиторы ароматазы.

Под ингибиторами ароматазы здесь следует понимать главным образом те вещества, которые при определении ингибирования активности ароматазы ίη νίίτο, показывают значения 1С₅₀ (ИК₅₀) 10^-5 М или ниже, главным образом 10^-6 М или ниже, предпочтительно 10^-7 М или ниже и в особенности 10^-8 М или ниже.

Ингибирование активности ароматазы ίη νίίτο может быть продемонстрировано, например, с использованием методов, описанных в 1. ΒίοΙ. Сйет. 249, 5364 (1974) или в 1. Еп7уте 1пЫЬ. 4, 169 (1990). Кроме того, значения 1С₅₀ для ингибирования ароматазы могут быть получены, например, ίη νίίτο путем прямого метода отделения продукта, относящегося к ингибированию превращения 4-¹⁴С-андростендиона в 4-¹⁴С-эстрон в микросомах плаценты человека.

Под ингибиторами ароматазы следует понимать в основном вещества, для которых минимальная действующая доза в случае ингибирования ароматазы ίη νίνο составляет 10 мг/кг или менее, особенно 1 мг/кг или менее, предпочтительно 0,1 мг/кг или менее и главным образом 0,01 мг/кг или менее.

Ингибирование ароматазы ίη νίνο может быть определено, например, следующим способом [§ее 1. Еηζуте 1п1иЬ. 4, 179 (1990)]: андростендион (30 мг/кг подкожно) вводят отдельно или вместе с соединением данного изобретения (перорально или подкожно) неполовозрелой самке крысы в течение периода 4 дней. После четвертого введения крыс умерщвляли и извлекали матки и взвешивали. Ингибирование ароматазы определяли по степени супрессии или уменьшения гипертрофии матки, вызванной введением только андростендиона, под действием одновременного введения соединения по данному изобретению.

Дозы, необходимые для настоящего изобретения, полностью зависят от используемого типа ингибитора ароматазы. Некоторые ингибиторы являются более активными, чем другие, и, следовательно, могут быть использованы меньшие количества первых. Уровни дозирования также зависят от пациента.

Обычно количество ингибитора ароматазы может быть выбрано из количеств, которые снижают уровни эстрогена до уровней постклимактерического периода у особи женского пола, например количество ингибитора ароматазы может быть выбрано из количеств, понижающих уровень эстрогена до или около 100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа.

Ингибитор ароматазы вводят в однократной дозе в количествах, предпочтительно выбранных из количеств в интервале от или около 5 мг до или около 500 мг и суточные дозы фолликулостимулирующего гормона в интервале от или около 25 до или около 600 единиц или эквивалентные дозировки в другой форме введения.

Можно сказать, что количество ингибитора ароматазы выбрано из количеств, снижающих уровни эстрогена до уровней постклимактерического периода у особи женского пола. Например, количество ингибитора ароматазы может быть выбрано из количеств, снижающих уровни эстрогена примерно до 100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа. Обычно ингибитор ароматазы может быть введен в однократной дозе, выбранной из количеств, содержащих 10, 20, 25 или 30 мг.

В примерах предпочтительных дозировок для однократных доз в тех случаях, когда ингибитор ароматазы представляет собой летрозол, однократно вводимая доза составляет от 5 мг или около до или около 100 мг. В тех случаях, когда ИА представляет собой анастрозол, он может быть введен в однократной дозе от или около 5 мг до или около 50 мг. В тех случаях, когда ИА представляет собой ворозол, однократная доза может составлять от или около 10 мг до или около 200 мг. Предпочтительным применением является введение однократной дозы в любой с 1 по 5 день менструального цикла. Отдельные дозы ИА и ФСГ могут быть введены одновременно, последовательно, раздельно или непрерывно, с интервалами или без.

«Слабо реагирующим» считается пациент, у которого недостаточная овуляция или у которого недостаточно развивается соответствующее количество предовуляторных фолликулов после по меньшей мере одного цикла одного ФСГ или ФСГ плюс ЬН от средней ежедневной дозы до типичных максимальных доз, например 600 МЕ ФСГ во время проведения методики вспомогательной репродукции, описанной ниже.

Способы вспомогательной репродукции (СВР) (АВТ).

Способы вспомогательной репродукции (СВР) включают, например, следующие методики.

Оплодотворение ίη νίίτο (ΙΥΡ), в котором овоциты аспирируют из предовуляционных фолликулов, объединяют со спермой ίη νίίτο и жизнеспособные эмбрионы отбирают и помещают в матку.

Процедура переноса гамет в фаллопиеву трубу (ΟΙΕΤ), в которой овоциты и сперма объединяются в катетере и помещаются в фаллопиеву трубу так, что зачатие происходит в фаллопиевой трубе.

Процедура переноса зиготы в фаллопиеву трубу (ΖΙΕΤ), в которой собранные овоциты объединяют со спермой, и оплодотворенные эмбрионы переносят в фаллопиеву трубу.

Интрацитоплазматическое введение спермы (1С81), при котором в каждый овоцит напрямую вводят один сперматозоид через микроскопическую иглу, и жизнеспособные эмбрионы отбирают для помеще

- 5 011310 ния в матку или фаллопиеву трубу.

Внутриматочное осеменение (ВМО) (ΐυΐ).

Внутриматочное осеменение (ВМО) представляет собой процедуру оплодотворения, при которой подвижные сперматозоиды промывают, концентрируют и вводят прямо в матку женщины.

Терапевтическое донорное осеменение (ТДО) включает применение рассчитанного по времени осеменения спермой донора вместо спермы мужа.

Контролируемая овариальная гиперстимуляция (СОН) для спланированного по времени полового сношения, для ВМО или для других процедур СВР, таких как ΙΥΡ, осуществляет концепцию методической и регулируемой индукции суперовуляции, а также относится к образованию гормональной реакции, в результате которой происходит образование множественных яйцеклеток в яичниках женщины и который благоприятствует имплантации эмбриона в эндометрий.

Особь женского пола, нуждающаяся в лечении, предпочтительно является женщиной, но особи женского пола других видов могли получить пользу от лечения по данному изобретению, и, следовательно, данное изобретение охватывает такие применения, в тех случаях, когда это целесообразно.

Фармацевтические составы

Фармацевтические композиции, которые могут быть приготовлены в соответствии с данным изобретением, представляют собой композиции для энтерального, такого как пероральное или ректальное, введения, также для трансдермального или сублингвального введения и для парентерального введения, например внутривенного, подкожного и внутримышечного введения. Подходящие стандартные дозированные формы, главным образом для перорального и/или сублингвального введения, например драже, таблетки или капсулы, содержат предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 20 мг, особенно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг одного из вышеупомянутых соединений или их фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Предпочтительной формой введения является пероральная. Доля активного ингредиента в таких фармацевтических композициях может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 60%, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%.

Подходящими эксципиентами для фармацевтических композиций для перорального введения являются главным образом наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трифосфат кальция или кислый фосфат кальция, и связующие вещества, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или гидроксипропилцеллюлоза, разрыхлители (дезинтеграторы), такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, и/или целлюлоза, например в форме кристаллов, главным образом в форме микрокристаллов, и/или регуляторы текучести и смазывающие вещества, например кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или их соли, такие как стеарат магния или кальция, целлюлоза и/или полиэтиленгликоль.

Ядра драже могут быть даны с подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями, среди прочего используются концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или покрывающие растворы в подходящих растворителях или смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Другие фармацевтические композиции, применяемые перорально, представляют капсулы с сухим наполнением, содержащие желатин, а также мягкие герметические капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Капсулы с сухим наполнением могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например в примеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и, если требуется, стабилизаторы. В мягких капсулах, активное вещество предпочтительно растворено или суспендировано в подходящих масляных эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, к которым могут быть также добавлены стабилизаторы и/или антибактериальные агенты. Также могут быть использованы капсулы, которые легко раскусываются, для обеспечения посредством сублингвального приема активного вещества, быстрого действия, насколько это возможно.

Подходящие фармацевтические композиции для ректального применения представляют собой, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного вещества с основой суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Также могут быть использованы желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию активного вещества с основным веществом. Подходящими основными веществами являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или углеводороды парафинового ряда.

Подходящие составы для трансдермального применения содержат активное вещество вместе с носителем. Лучше когда носители содержат абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители,

- 6 011310 которые облегчают прохождение через кожу хозяина.

Трансдермальные системы обычно находятся в виде повязки, которая содержит подложку, снабжающий контейнер, содержащий активное вещество, если необходимо, вместе с носителями, необязательно разделяющее устройство, которое высвобождает активное вещество на кожу хозяина с контролируемой и определенной скоростью в течение относительно длительного периода времени, и средства для обеспечения защитной системы для кожи.

Подходящими для парентерального введения являются, главным образом, водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например в форме водорастворимой соли, а также суспензии активного ингредиента, такого как соответствующие масляные инъекционные суспензии, используемые подходящие липофильные растворители или наполнители, такие как жирные масла, например кунжутное масло, или эфиры синтетических жирных кислот, например этилолеат, или триглицериды, или водные инъекционные суспензии, которые содержат вещества, увеличивающие вязкость, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран, и, необязательно, стабилизаторы.

К фармацевтическим композициям могут быть добавлены красители или пигменты, главным образом к таблеткам или к покрытиям для драже, например с целью идентификации или для указания различных доз активного вещества.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены известными способами, например посредством процессов обычного смешивания, гранулирования, смешивания с сиропом, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для перорального приема могут быть получены путем объединения активного вещества с твердыми носителями, с необязательным гранулированием полученной в результате смеси, и обработкой смеси или гранул, если требуется, или необходимо после добавления подходящих эксципиентов, для получения таблеток или ядер драже.

Заявленное изобретение подробно описано в следующем примере, который предназначен только для иллюстрации данного изобретения, а не для его ограничения.

Пример. Семь пациентов, страдающих бесплодием (3 с РСО8 и 4 с бесплодием невыясненной этиологии), подвергающиеся овариальной стимуляции и мониторингу цикла для внутриматочного осеменения, получали летрозол в виде однократной дозы 20 мг на 3 день менструального цикла в течении 9 лечебных циклов. Для запуска овуляции вводили 10000 МЕ ЬСС. За развитием фолликулов наблюдали с помощью трансвагинального ультразвукового исследования и исследования гормонов эстрогена и ЛГ. Различные параметры лечебных циклов с однократной дозой сравнивали с исторически (Й181ог1са1) контрольной группой, которая включала в себя 105 лечебных циклов, в которых вводили летрозол в дозе 2,5 мг/день с 3 по 7 день менструального цикла.

Овуляция происходила в 8 из 9 лечебных циклов с однократной дозой, и беременность наступила у одного пациента. В исторически контрольной группе (33 пациента с РСО8 прошли 42 лечебных цикла и 51 пациент с бесплодием невыясненной этиологии прошел 63 цикла), процент овуляции составил 83,7% в группе с РСО8 и процент беременности составил 13,3% (14% в группе с РСО8 и 12,7% в группе с бесплодием невыясненной этиологии). Не было существенного различия в различных параметрах лечебных циклов с однократной дозой с 5 дня лечебного цикла летрозола.

Было показано, что ингибитор ароматазы летрозол является эффективным при стимуляции развития овариального фолликула. Полагают, что вследствие снижения синтеза эстрогена без прямого антиэстрогенного действия, приводящего к устранению отрицательной обратной связи эстрогена и гипофиза и/или гипоталамуса, происходит повышение секреции гонадотропинов. Введение летрозола в виде однократной дозы на третий день менструального цикла имеет преимущество, дающее возможность быстрого выведения летрозола из организма, благодаря его короткому периоду полувыведения (около двух дней). Это приводит к незначительным уровням летрозола в организме в околоовуляционный период и период раннего эмбриогенеза. Кроме того, более удобно применение более безопасной однократной дозы.

Таблица

	Циклы с однократной дозой летрозола	Летрозол 5 дневный цикл
День введения ЬСЗ	12,9 (2,9)	13,2 (2,5)
Толщина эндометрия в день ЬСС (см)	0,9 (0,11)	0,9 (0,2)
Фолликулы > 1,5 см	2,29 (1,3)	1,9 (0,2)
Эстрадиол в день ЬСС (пмоль/л)	831 (359)	919 (782)
Эстрадиол/зрелый фолликул (пмоль/л)	390 (74)	462 (257)
ЛГ (МЕ/л)	19,1 (12,7)	18,2 (16,2)

- 7 011310

Поскольку данное изобретение было описано с отдельной ссылкой на определенный вариант его осуществления, понятно, что могут быть сделаны изменения и модификации обычным специалистом в данной области в пределах объема и сущности следующей формулы изобретения.

В формуле изобретения слово «содержащий» означает «включающий следующие элементы (в организме), но не исключающий другие»; фраза «состоящий из» означает «исключая в большей степени следовые остатки других компонентов, чем перечисленных»; и фраза «состоящий по существу из» означает «исключая неспецифические компоненты, которые, по существу, влияют на основные характеристики композиции».

Литература ¹ 6агс1а 1., 1опек 6.8. апб \Усп1х А.С. Тйе ике оГ с1от1рйепе сйга!е. Еегб1 8!егб 1977, 28:707-17 ² 6о1бГагЬ А.Р., Мога1ек А., КакоГГ А.Е. апб Рго!ок Р. СгЫса1 ге\зе\\· оГ 160 с1о1шр11епе-ге1а1еб ргедпапс1ек. ОЬк!е! 6упесо1 1968, 31:342-345.

³ Капба11 1.М., Тетр1е1оп А. Сегуюа1 тисик ксоге апб ш уйго крегт тисик т!егасбоп ш кроп!апеоик апб сют1рйепе сйга!е сус1ек. РегШ 81егй 1991; 56:465-8; апб 6е1е1у Т1 апб Виуа1ок КР.Тйе еГГес! оГ сютй рйепе сйга!е апб тепораика1 допабоборшк оп сегу1са1 тисик ш оуи1а!огу сус1ек. Регй1 81егб 1993,60:471476.

⁴ 6опеп Υ., Сакрег К.Р. 8оподгарй1с Пе!егттабоп оГ ап Абуегке ЕГГес! оГ Сют1рйепе Сйга1е оп Епботе1па1 6го\\Л1. Нит Кергоб 1990; 5:670-4.

⁵ М1кке1коп Т.Р, КгоЬо1й Ρ.Ό., Сатегоп V.!, Όί!Κ6 Ε.ν., Сйипд1 V., МапЬегд Р.1. 8шд1е-боке рйагтасокшебск оГсют1рйепе сйга!е т погта1 уойнНеегк. Еегб1 81егб 1986; 46:392-6.

⁶ Р1икег М.К., Игтап В., МасЫппоп М. е! а1. Еходепоик допабоборт !йегару т Vо^1б Неайй ОгдатхаОоп бгоирк I апб II оуи1а!огу б1когбегк. ОЬк!е! 6упесо1 1994; 83:189-96.

⁷ Р1ксй Р., Сакрег К.Р., Вго\гп 8.Е., V^^xоп V., СоШпк 1.А., Ке1б К.Ь., 81тркоп С. ипехр1ашеб тГеППйу: еуа1иабоп оГ !геа!теп! тейй сют1рйепе сйга!е апб йитап сйопошс допабоборш. Еегб1 81егй 1989; 51(5): 828-33.

⁸ 8егеераропд V., Тпга!апасйа! 8., 8атра1апики1 Р., Ргиккапапопба К., Воопкакеткапб К. апб Кешргауооп Ό. ЕГГес!к оГ сют1рйепе сйга!е оп !йе епботебшт оГ геди1аг1у сусйпд \\'отеп. ЕегШ 81егй 2000; (73): 287-91.

⁹ Таутог М.Ь. Тйе гедШабоп оГ ГоШс1е дгоЩй: коте сйшса1 трбсабопк ш гергобисбуе епбосбпо1оду. Регб1 8!еп1 1996; 65(2): 235-47 ¹⁰ \Vуко\νкк^ П.Е. Ике оГ ГегбШу бгидк ш !йе Ипйеб 81а1ек, 1979 1йгоидй 1991. Еегб1 81егй 1993;60:1096-98.

¹¹ АбакЫ: Сют1рйепе сйга!е: тесйаЫкт(к) апб кйе(к) оГ асбоп-а йуро!йек1к ге\зкйеб. РегШ 81егй 1984; 42(3):331-44 ¹² Пюкеу К.Р., Vо^ук Ν., 81еуепк ν.6, Вексй Р.К., Натта 6.1., И11егу 1.С. ОЬкегуабопк оп !йе тесйашкт оГ асбоп оГ сют1рйепе (МКЬ-41). РегШ 81еШ 1965;16:485-94 ¹³ Ке!!е1 Ь.М., КокеГГ 8.1., Вегда 8.Й., Мог!о1а РР., Υеп 8.8. Нуро1па1ат1с-рйийагу-оуаг1ап гекропке !о с1от1рйепе сйга!е ш \\'отеп та!й ро1усукбс оуагу купбготе. РегШ 81еШ 1993;59(3):532-8.

¹⁴ Агсйег П.Р., НоГтапп 6., Вгхукк! К., Кокк В., 8сой К.Т., РЫ1ри! С.В., ОейЫпдег 8., \νηΐΌ 1.С. ЕГГес!к оГ с1от1рйепе сйга!е оп ер1коб1с 1и1е1п1х1 пд йогтопе кесгебоп !йгоидйои! !йе тепк!гиа1 сус1е. Ат 1 ОЬк!е! 6упесо1 1989;161(3):581-9.

¹⁵ АбакЫ: С1от1рйепе сйга!е: тесйаЫкт(к) апб кйе(к) оГ асбоп-а йуроШеык ге\зкйеб. РегШ 81еШ 1984; 42(3):331-44 ¹⁶ АбакЫ: С1от1рйепе сйга!е: тесйаЫкт(к) апб кйе(к) оГ асбоп-а йуроШеык ге\зкйеб. РегШ 81еп1 1984; 42(3):331-44 ¹⁷ Υаде1 8., Веп-Сйебй А., Ап!еЬу Е., 2аси! Ό., Носйпег-СеШЫег Ό. апб Коп М. Тйе еГГес! оГ е!Ыпу1 ек!габю1 оп епботебга1 1Ыскпекк апб Ыебпе уо1ите бшгпд охШабоп тбисбоп Ьу с1от1рйепе сйга!е. РегШ 8!еп1 1992, 57:33-36.

¹⁸ Веп-Ат1 М., 6ек1е\зс11 Υ., МаШкку М., ВаШпо 8., Vе^пе^ Е. е! а1. Еходепоик екбодеп !йегару сопсиггеп! тейй с1от1рйепе сйга!е-1аск оГ еГГес! оп кегит кех йогтопе 1еуе1к апб епботебЫ Шюкпекк. 6упесо1 ОЬк!е! 1пуек!. 1994;37(3): 180-2.

¹⁹ Ва!етап В.6., ШЫеу ν.6 1г апб Ко1р Ь.А. Еходепоик екбодеп Шегару Гог 1геа1теп1 оГ с1от1рйепе сйга!е-тбисеб сегуюа1 тисик аЬпогтаббек: 1к Й еГГесбуе? Регб1 81еп1 1990, 54:577-9 ²⁰ νυ С.Н., \ν6ι1^1 С.А. Тйе еГГес! оГ !йегару 1Ыбабоп бау оп с1от1рйепе сйга!е Шегару. РегШ 81еп1 1989;52:564-568 ²¹ 8а1ей А., В11)ап М.М., Тап 888Ь апб Ти1апб1 Т. ЕГГес!к оГ ТатохГеп (Тх) оп Епботебга1 ТЫскпекк апб Ргедпапсу Ка!ек т Vотеп Ипбегдошд 8ирегоуи1абоп тейй С1от1рйепе Сйга!е (СС) апб 1п1гаи1еппе 1пкетшабоп (ΐυΐ). РегШ 8!еп1 2000; 74(81):890 ²² 8юпГ1 А., баибисйеаи Ν., Ршеаи V., е! а1.: АЬко1и!е ЬюауаПаЫШу оГ 1е1гохо1е ш йеаййу рок!тепораика1 \\'отеп. Вюрйагт Пгид П1крок 1997; 18:779-89; апб 8юий А., 8апбгепап Ν. бобЬШоп 1., Тгипе! Р., СхепбНк С., Но\га1б Н., Рйк!ег С., Еххе1 Р. Сотрагабуе ЬюауабаЬбйу оГ 1е1гохо1е ипбег Геб апб Гакбпд сопбйюпк т 12 йеа1!йу киЬ)ес1к аГ!ег а 2.5 тд кшд1е ога1 абт1Ык!габоп. Вюрйагт Пгид П1крок 1997; 18(6):

- 8 011310

489-97.

²³ Со1е Р.А., ВоЫпкоп С.Н. МесЬашкт апй ййпЬйюп о! суЮсНготе Р-450 агота!аке, 1. Мей. СЬет. 33 (1990) 2933-2944; апй АкНаг М., И)аг УСО, ХУпдН ΕΝ. МесЬашкйс кТпйтек оп агота!аке апй ге1а!ей С-С Ьопй с1еаутд Р-450 еп/утек, 1 8!его1й ВюсЬет Мо1 Вю1 1993; (44): 375-387.

²⁴ 8ап1еп Р.1.. Мапп А., Нагуеу Н., Вейтопй С. Епйосгше 1геа1теп1 о! Ьгеак! сапсег т уотеп. Епйосгше Кеу 1990;11:1-45.

²⁵ №Ьей ЭЛУ., №1коп Б.В., Сооп М.Е, Ек!аЬгоок В.У., Ееуегекеп К., е! а1. ТЬе Р-450 кирег!ат11у: ирйа!е оп пеу кедиепсек, депе тарршд апй гесоттепйей потепс1а1иге, ΌΝΑ Мо1. Вю1. 10 (1991) 1-14.

²⁶ В.С. СоотЬек. Р. Сокк. М. Боукей, ЕС. Сахе!, А.М.Н. Вгой1е, 4-Нуйгохуапйгок!епей1опе 1геа1теп1 о! рок!тепораика1 райеп!к уйЬ айуапсей Ьгеак! сапсег. ТЬе Ьапсе! 2.1984.1237-1239.

²⁷ 8ап1еп В.Е Ыр!оп А., Кепйа11 1. 8иссекк!и1 тей1са1 айгепа1ес!оту уйЬ ат1под1и!е1Ь1т1йе: го!е о! а11егей йгид те!аЬойкт. 1 Ат Мей Аккос 1974;230:1661.

²⁸ Натк А.Ь. Боуке!! М. 8тйЬ 1.Е. е! а1. АттодЕпеЙппийе ш саг-ргетепораика1 райеп!к уйЬ Ьгеак! сапсег: епйосгше кШНек апй 1итоиг гекропке. Сапсег СЬето!Ьег РНагтасо1 1980:5:23.

²⁸ Майу М. СегкНапоу1сН М., Сатрок В., Воттеп С., Йипе Н., ВопатепШга Т., е! а1. А1к, а пеу ро!еп!, ке1есйте агота!аке ййпЬйог кирегюг !о ат1под1и!е1Ь1т1йе (АС) т рок!тепораика1 уотеп уйЬ айуапсей Ьгеак! сапсег ргеуюик1у 1геа!ей уйЬ апйекйодепк. Ргос Ат 8ос Сйт Опсо1 1997;16:156; апй Боукей М. Вю1од1са1 Ьаскдгоипй !о агота!аке тЫЬйюп. ТЬе Вгеак! 1996; 5:196-201.

³⁰ 8йй1а 8. Каке!а 1., 8ап1пег Ь.М. е! а1.: ЕГГесТк о! СС820267 оп оуапап агота!аке апй допайо!горт 1еуе1к т !Ье га!. Вгеак! Сапсег Кек Тгеа! 1998; 48:45-51.

³¹ 8Ье!!у С., КпкНпатийНу Н., КпкНпатийНу Н.К е! а1.: ЕГГес! о! екйодеп йерпуаПоп оп !Ье гергойисЦуе рЬукю1оду о! та1е апй !ета1е рптаТек. 1 8!его1й ВюсЬет Вю1 1997; 61:157-66.

³² Се1к1ег 1., Ктд Ν., Боуке!! Ме! а1. 1пЕиепсе о! апак1гохо1е (Апт1йех), а ке1есйуе, поп-к!его1йа1 агота!аке шЫЬйог, оп ш утуо аготайкайоп апй р1акта ек!годеп 1еуе1к т рок!тепораика1 уотеп уйЬ Ьгеак! сапсег. Вг 1 Сапсег 1996; 74:1286-91.

³³ 8юий А., СаийисЬеаи Ν., Ршеаи V., е! а1.: АЬко1и!е ЫоауайаЬййу о! 1ейохо1е т Ьеа1!Ьу рок!тепораика1 уотеп. ВюрЬагт Бгид Б1крок 1997; 18:779-89.

³⁴ Тгипе! Р.Е., Мие11ег Р., ВЬа!падаг Р.8., Бюкек I., Моппе! С. апй УЬйе С. Ореп йоке-йпйшд к!ийу о! а пеу ро!еп! апй ке1есйуе попк!его1йа1 агота!аке 1пЫЬйог, СС8 20 267, ш Ьеа1!Ьу та1е киЬ.)ес!к. 1 Сйпс Епйосгто1 Ме!аЬ 1993; 77: 319-323.

³⁵ Еетага рго!еккюпа1 1п!огта!1оп ЬгосЬиге. №уагйк РЬагтасеи!1са1к Согрогайоп. Еак! Напоуег, №у 1егкеу 2000.

³⁶ Мйуайу МЕМ. апй Сакрег В.Е. ТЬе Ике о! ап Агота1аке 1пЫЬйог !ог 1пйис!юп о! Омйайоп т Сакек о! С1от1рЬепе Сйга!е Еайиге. [АЬкйас! питЬег О-178] 1п: Ргодгат апй аЬк!гас!к о! ТЬе 16^!Ь Аппиа1 Меейпд о! !Ье Еигореап 8ос1е1у !ог Нитап Вергойисйоп апй ЕтЬгуо1оду (Е8НВЕ), 1ипе 2000, Во1одпа, 1!а1у. (2) Мйуа11у МЕМ. апй Сакрег В.Е. Агота1аке 1пЫЫйоп: А поуе1 Ме!Ьой о! Оуи1айоп 1пйис!юп т Уотеп УйЬ Ро1усук!1с Оуапап 8упйготе Вергой ТесЬпо1 2000; 10(5) 1п Ргекк.

³⁷ Мйуайу МЕМ. апй Сакрег В.Е. ТЬе Агота!аке 1пЫЬйог, Ее1гохо1е: а Рготкшд Айегпайуе !ог С1от1рЬепе Сйга!е !ог 1пйисйоп о! Оуи1а!юп. [АЬк!гас! питЬег О-091] 1п: Ргодгат апй аЬкйас!к о! ТЬе 56'^ЬАппиа1 Меейпд о! Не Атепсап 8ос1е1у !ог Вергойисйуе Мейкте (А8ВМ), Ос!оЬег 2000, 8ап Б1едо, СА, И8А. ХУйшег о! !Ье Рпхе рарег ауагй о! !Ье 8ос1е1у о! Вергойисйуе Епйосгто1оду апй ШегйНу; апй Мйуайу МЕМ апй Сакрег ВЕ: Ике о! ап агота!аке 1пЫЬйог !ог шйисйоп о! омйайоп т райеп!к уйЬ ап тайедиа1е гекропке !о с1от1рЬепе сйга!е. Еегй1 81егй 2001; 75(2): 305-9.

³⁸ Мйуайу МЕМ. апй Сакрег В.Е. ТЬе Агота!аке 1пЫЬйог, Ьейохок, Бесгеакек Е8Н Боке Ведтгей !ог Оуапап 8ирегоуи1а!юп. ТЬе 46Й1 Аппиа1 Меейпд о! !Ье Сапай1ап Еейййу апй Апйгоюду 8ос1е1у. №у!оипй1апй, Сапайа. 8ер!етЬег 2000; апй Мйуайу МЕМ. апй Сакрег В.Е. Агота!аке 1пЬ1Ыйоп йесгеакек Е8Н йоке пеейей йшгпд сопйойей оуапап Ьурегкйти1айоп: А соп1го11ей ргокресйуе 1па1. Меейпд о! Не 8ос1е1у !ог Супесо1од1с 1пуекйдайоп, МагсЬ 2001, Тогоп!о, Сапайа. ХУтпег о! !Ье Ргетйеп! Ргекеп!ег'к Ауагй ³⁹Мйуайу МЕМ. апй Сакрег В.Е. Агота1аке 1пЫЫйоп 1тргоуек Оуапап Векропке !о Е8Н: А Ро!епйа1 Орйоп !ог Ьоу Векропйегк Бшгпд Оуапап 8йти1айоп. ТЬе 48Й1 теейпд о! Не РасНс Соак! Еейййу 8ос1е1у Меейпд, ВапсЬо Ьак Ра1так Векой апй 8ра, СА, И8А. Арп1 2001.

⁴⁰ ХУей 8.; Уепйо1а К.; 2Ьои 1.; Вопйу С.А. Апйгодеп апй !о1йс1е-кйти1айпд Ьогтопе йиегасйопк т рпта!е оуапап !о1йс1е йеуе1ортеп1. 1 Сйп Епйосгто1 Ме!аЬ 1999;84(8):2951-6.

⁴¹ Уепйо1а К.А., 2Ьои 1., Айекапуа О.О., ХУей 8.Е, Вопйу С.А. Апйгодепк кйти1а!е еаг1у к!адек о! !о1йси1аг дгоу!Ь ш Не рпта!е оуагу. 1 Сйп 1пуек! 1998;101(12):2622-9.

Claims

1. Применение ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и ворозола, для изготовления лекарственного средства для индукции овуляции у особи женского пола, страдающей ановуляторным бесплодием, где указанное лекарственное средство вводят в виде однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы в любой с 1 по 5 день менструального цикла, где доза ингибитора

- 9 011310 ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.

2. Применение ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и воразола для изготовления лекарственного средства для усиления овуляции у овулирующей особи женского пола, страдающей бесплодием невыясненной этиологии или другими видами овуляторного бесплодия, где лекарственное средство предназначено для введения указанной особи женского пола в виде однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы в любой с 1 по 5 день одного или более менструальных циклов и где доза ингибитора ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.

3. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для применения с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ).

4. Применение однократной дозы ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и воразола, для изготовления лекарственного средства для использования с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) при лечении бесплодия у особи женского пола, причем считается, что указанная особь женского пола слабо реагирует на ФСГ, и где лекарственное средство предназначено для введения в однократной дозе в любой с 1 по 5 день менструального цикла, и где доза ингибитора ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.

5. Применение по любому из пп.3, 4, где дозы ингибитора ароматазы и ФСГ вводят одновременно, раздельно или последовательно.

6. Применение по любому из пп.1, 2, где ингибитор ароматазы предназначен для введения в однократной дозе, выбранной из количеств в интервале от или около 5 до или около 500 мг, предпочтительно из количеств, включающих 5, 10, 20, 25 или 30 мг.

7. Применение по любому из пп.1-3, где ингибитор ароматазы представляет собой летрозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 5 до или около 100 мг; анастрозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 5 до или около 100 мг, предпочтительно от или около 5 до или около 50 мг; или ворозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 10 до или около 200 мг или от или около 5 до или около 100 мг.

8. Применение по любому из пп.3-5, где ингибитор ароматазы вводят в дозе, выбранной из количеств в интервале от или около 5 до или около 500 мг, предпочтительно из количеств, включающих 5, 10, 20, 25 или 30 мг, и где суточные дозы фолликулостимулирующего гормона находятся в интервале от или около 25 до или около 600 единиц или эквивалентная дозировка в другой форме введения.

9. Применение по любому из пп.3-6 или 8, где ингибитор ароматазы представляет собой летрозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 5 до или около 100 мг; анастрозол, предназначенный для введения в однократной дозе от примерно 5 до примерно 100 мг; и ворозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 10 до или около 200 мг или от или около 5 до или около 100 мг, и где суточные дозы фолликулостимулирующего гормона находятся в интервале от или около 25 до или около 600 единиц или эквивалентная дозировка в другой форме введения.

10. Применение по любому из пп.1-9, где ингибитор ароматазы предназначен для орального введения.

11. Применение по любому из пп.1-10, где количество ингибитора ароматазы выбрано из количеств, снижающих уровни эстрогена до уровней предпочтительно до или около 100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа.

12. Применение по любому из пп.1-11, где лекарственное средство вводят в 3-й день менструального цикла.

13. Набор для лечения бесплодия у особи женского пола, содержащий однократную дозу ингибитора ароматазы, выбранного из лерозола, анастрозола или ворозола вместе с фармацевтически приемлемым носителем в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона вместе с фармацевтически приемлемым носителем, где доза ингибитора ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.

14. Фармацевтическая упаковка, содержащая однократную дозу ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и ворозола, и инструкции для ее применения для индукции овуляции, где доза ингибитора ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.

15. Фармацевтическая упаковка по п.14, дополнительно содержащая множество доз ФСГ.

16. Фармацевтическая упаковка по п.15, где указанный пациент женского пола слабо реагирует на ФСГ.