BG108323A - Единична доза инхибитор на ароматаза за лечение на безплодие - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до използването на инхибитор на ароматаза (Al) за получаването на лекарство за предизвикване на овулация при жени, страдащи от безплодие, поради липса на овулация, което включва приложение на единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза. Използва се инхибитор на ароматаза (Al) за получаването на лекарство, което включва единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза (Al) за приложение в един или повече менструални цикъла. Такова лекарство може да бъде приложено в комбинация с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон (FSH), като нивата на дозите от него могат да бъдат намалени. Изобретението се отнася и до използването на инхибитор на ароматаза (Al) за получаването на лекарство за приложение при жени със слаба реакция към FSH, като се включва комбинация от единична доза инхибитор на ароматаза (Al) с множество дневни дози от FSH. Изобретението се отнася до фармацевтични състави и пакети, съдържащи посочените съединения. а

Description

Единична доза инхибитор на ароматаза за лечение на безплодие

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Това изобретение се отнася до използуване на единична доза от инхибитори на ароматаза (Als) за предизвикване и усилване на овулация при жени с безплодие вследствие неовулация и необяснимо безплодие. Описва се също така използуването на инхибитори на ароматаза (Als) едновременно с фоликулостимулиращ хормон (FSH) за подобряване на реакция за контролирана хиперстимулация на яйчници. Описват се също така фармацевтични състави, които включват инхибиторите на ароматаза и методи за тяхното приложение към жени.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

При жени с WHO тип II безплодие вследствие неовулация, като син~ дром на поликистозен яйчник (PCOS), лечението от първи избор за преди_ звикване на овулация е анти-естроген. Обикновенно най-използуваното лекарство е кломифен цитрат (СС). Обаче, 20 до 25 процента от жени не овулират с кломифен цитрат (СС). В допълнение, клинични данни показват несъответствие между степента на овулация и зачеване по време на лечение с кломифен цитрат (СС/ и по-високо от очакваното разпространение на помятане в циклите на зачеване². Тези наблюдения са отдадени на анти-естрогенния механизъм на действие на кломифен цитрат (СС), изразяващ се в дълготрайно изчерпване на рецептор на естроген. Така, кломифен цитрат може да има отрицателен ефект върху качеството и количеството на цервикалната слуз³, върху развитието на ендометриума⁴ и върху други такива, като още неопределени фактори на безплодие, тъй като кломифен цитрат (СС) се ^w акумулира в тялото в резултат от неговия дълъг полуживот⁵.

При неуспехите с кломифен цитрат (СС), като второ направление на лечение за индуциране на овулация се използуват гонадотропинови състави, като човешки менопаузен гонадотропин (hMG) или чист фоликулостимулиращ хормон (FSH). При жени със синдром на поликистозен яйчник, поради високата чувствителност на яйчниците към гонадотропин стимулиране, лечението с човешки менопаузен гонадотропин (hMG) или чист фоликулостимулиращ хормон (FSH) е трудно и характеристично предизвиква множество фоликули. Резултатът е висока честота от множество забременявания и повишен риск от синдром на хиперстимулация на яйчниците (OHSS)⁶. Поради това, просто орално лечение, което може да бъде използувано без риск от хиперстимулация и с минимално контролиране е първото предпочетено направление на терапия.

Допълнително, лечение с кломифен цитрат (СС) се прилага широко при жени с необяснено безплодие, често без ултразвуков контрол, с цел да се предизвика развитието на множество фоликули⁷ въпреки, че е доказано процентите на забременяване за жени, които взимат кломифен цитрат (СС) са по-малки отколкото се очаква на базата на процентите на овулация. Използуването на кломифен цитрат (СС) при тезиткени може да бъде неуспешно поради анти-естрогенни ефекти върху развитието на ендометриума. Наско^- рошно изследване переспективно прилага морфометричен анализ на ендометриума, който е количествен и обективен метод за изследване на ефекта на кломифен цитрат (СС) върху ендометриума в група от нормални жени. В това изследване е намерено, че кломифен цитрат (СС) има вреден ефект върху ендометриума, демонстрирано посредством намаляване на плътността на жлеза и повишаване на броя на празни клетки⁸. В някои изключителни случаи жени с нормална овулация могат да получат 6 до 12 цикъла на кломифен цитрат (СС) преди окончателно да е определено, че анти-естрогенните ефекти на кломифен цитрат (СС) върху ендометриума действително причиняСват анти-зачеващо действие. По тези причини също така се изисква проста, евтина и сигурна алтернатива на кломифен цитрат (СС) за използуване при жени с нормална овулация, при които често циклично контролиране е трудно.

Предизвикването на овулация замества жизнеспособната част на управлението на безплодието. За съжаление, най-съвременните терапевтични подходи за предизвикване на овулация са емпирични⁹. За над 40 години кломифен цитратът (СС) е обикновенно най-използуваното лечение за предизвикване и усилване на овулация, пресмятайки за около две трети от предписаните лекарства за плодовитост в САЩ¹⁰. Обаче, механизма(ите) и мястотоката) на действие на кломифен цитрата (СС) са само частично изяснени, въпреки обширните клинични изследвания¹¹.

Механизъм на действие на СС

Смята се, че двата изомера на кломифен цитрат (СС) проявяват или анти-естрогенен ефект (Z-кломифен) или слаб естроген агонистичен ефект (Екломифен) при местата на свързване на естрогена в хипофизата и хипоталамуса, така освобождавайки хипоталамични/хипофизни оси от инхибиторния ефект на основния циркулиращ естроген, естрадиол (Е₂)¹². При жени със синдром на поликистозен яйчник (PCOS), предизвикана от кломифен цитрат (СС) овулация~се придружава от повишено отделяне на лутенизиращ хормон (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH) с намалено отделяне на естроген.

Повишена импулсна амплитуда на лутенизиращ хормон (LH) след кломифен цитрат (СС), заедно с намалена хипофизна чувствителност към GnRH хапче предполага, че кломифен цитратьт (СС) действува преимуществено върху хипоталамуса до причиняване на по-големи импулси на GnRH в хипофизната входна състема¹³. Подобни открития са докладвани за жени с нормална овулация¹⁴. Предложени са разнообразни механизми на действие на кломифен цитрат (СС) на нивото на хипофизата и/или яйчниците. По-специално, действието на кломифен цитрата (СС) върху яйчниците не е широко оценено¹⁵. Обаче, механизмът на действие на кломифен цитрата (СС) върху яйчниците може да бъде сумата от неговите ефекти върху хипоталамуса, хипофизата и яйчниците, като е обсъдено от Adashi¹⁶.

Подходи за подобряване на резултата от бременност посредством СС.

С цел да се подобри резултата от лечение посредством кломифен цитрат (СС) са предложени различни подходи за преодоляване на антиестрогенния ефект на кломифен цитрат (СС). Един от подходите е да се приложи естроген едновременно през време на лечение с кломифен цитрат (СС) до постигане на високи нива на естроген до преодоляване на антиестрогенния ефект на кломифен цитрат (СС). Някои изследователи докладват успех с този подход¹⁷, докато други докладват липса на полезност¹⁸ или дори вреден ефект на приложението на естроген¹⁹. Друг подход за намаляване на вредните ефекти е да се приложи кломифен цитрат (СС) по-рано по време на менструалния цикъл по-скоро, отколкото започване на 5-я ден²⁰, с надеждата да се позволи на анти-естрогенният ефект постепенно да изчезне до някаква степен. Трети подход е да се комбинира друг селективен естрогенен рецепторен модулатор подобно на тамоксифен, който има по-голям естроген агонистичен ефект върху ендометриума с кломифен цитрат (СС)²¹.-Обаче, никоя от споменатите горе стратегии не осигурява това да бъде напълно успешна при отстраняване на страничните анти-естрогенни ефекти на кломифен цитрат (СС). В допълнение към несъответствието между скоростите на овулация и бременност при лечение скломифен цитрат (СС), 20% до 25% неовулиращи жени са резистентни към СС и не успяват да овулират при дневни дози до 150 mg. При неуспехите с кломифен цитрат (СС) като второ направление на лечение за предизвикване на овулация са използувани гонадотропини. Обаче, те са свързани с висок риск от множествена бременност и тежък синдром на хиперстимулация на яйчниците, особено при жени с поликистозен яйчник (PCOS). Поради това проста орална алтернатива на кломифен цитрат (СС), която може да бъде използувана без риск, и която изисква минимален контрол би могла да бъде предпочетено направление на лечение за предизвикване на овулация.

Инхибитор на ароматаза

Група от високо селективни инхибитори на ароматаза (Als) е одобрена за използуване при жени с рак на гърдата следменопауза за подтискане на произвеждането на естроген. Тези Als имат сравнително къс полуживот (приблизително 48 часа) в сравнение с кломифен цитрат (СС) и поради това могат да бъдат елиминирани от тялото бързо²². В допълнение, тъй като не става отдолу-регулиране на рецептор на естроген може да се очаква, че няма вредни ефекти върху тъканите, които са мишена на естрогена, както се наблюдава при лечение на цикли с кломифен цитрат (СС).

физиология на ензима ароматаза

Ароматаза е цитохром Р-450 хомопротеин-съдържащ ензимен комплекс, който катализира скорост-определящия етап при призвеждане на естрогени, т.е. превръщането на андростендион и тестостерон посредством три етапа на хидроксилиране до естрон и естрадиол²³. Ароматаза активност присъствува в много тъкани, като яйчниците, мастните тъкани, мускулите, черния дроб, тъканите на гърдата и злокачественитетумори на гърдата. Глав_ните източници на циркулиращи естрогени са яйчниците при жени в пред менопауза и мастната тъкан в жени в след-менупауза²⁴. Въпреки, че ароматазата има общи свойства с други стероидогенни Р-450 ензими, хеми-свързващата област има само 17.9 ± 23.5% амино киселини, които са идентични на онези от други стероидогенни Р-450 ензими. Това наблюдение предполага, че Р-450аром принадлежи към отделно генетично семейство, което е обозначено CYP19²⁵. Ароматаза катализира превръщането на андрогени до естрон (Ει), който по-нататък се превръща до мощният естроген естрадиол (Е₂) посредство ензима 17p-HSD тип 1 в клетките на зърната.

Разработване на инхибитори на ароматаза

Ароматаза е добра цел за селективно инхибиране, защото произвеждането на естроген е краен етап в биосинтетична поредица. Има два типа инхибитори на ароматаза; стероидни (тип I инхибитори) и нестероидни инхибитори (тип II инхибитори). Всички стероиден тип I инхибитори на ароматаза са производни на андростендион, който действува като лъжлив субстрат и се свързва необратимо към андроген-свързващо място с продължаваща обработка. По тази причина, те се наричат също така самоубиващи се инхибитори. Доказано е, че 4-хидроксиандростендиона, който е първият селективен стероиден инхибитор на ароматаза използуван клинично е ефективен при пациенти с рак на гърдата, които са тамоксифен-резистентни и е достъпен в много страни в света²⁶. Тип II нестероидни инхибитори на ароматаза проявяват тяхната функция посредством свързване към хеми-остатъка на цитохромния Р450 ензим. Първият от тези инхибитори използуван клинично е аминоглутетимид, който предизвиква медицинска адренапектомия посредством инхибиране на много други ензими включени в стероидната биосинтеза²⁷. Въпреки, че аминоглутетимидът е активно хормонално средство при рак на гърдата след-менопауза, неговото използуване е усложнено поради необходимостта за конкурентно кортикостероидно заместване, в допълнение към страничните ефектй, като.летаргия, обриви, повръщане и температура, които се появяват в 8 -15% от пациентите спиращи лечението. Късметът.от специфичността и неблагоприятния токсичен профил на аминоглутетимида води до търсенето на по-специфични инхибитори на ароматаза. В допълнение, споменатите по-горе инхибитори на ароматаза нямат възможност напълно да инхибират активността на ароматаза в пациенти в предменопауза²⁸.

Инхибитори на ароматаза, като анастрозол, ZN 1033, (Arimidex®), летрозол, CGS 20267, (Femara®) и варозол (Rivizor®) са селективни инхибитори на ароматаза възможни за клинично използуване в Северна Америка и други части от света за лечение на следменопаузен рак на гърдата. Тези производни на триазола (притивогъбични) са обратими, конкурентни инхибитори на ароматаза, които са с висока мощност и селективност (104,106)²⁹. Тази същеф ствена мощ е забележително по-голяма отколкото тази на аминоглутетимида и при дози от 1 - 5 mg/ден инхибират нивата на естрогена посредством 97% до >99%. Това ниво на инхибиране на ароматаза дава като резултат концентрации на естрадиол под откриваемите чрез най-чувствителните имунотестове. Високият афинитет на инхибиторите на ароматаза за ароматаза се смята да пребивава при N-4 азота на триазоловия пръстен, който координира с хеми-железния атом на ароматаза ензимния комплекс. Инхибиторите на ароматаза са напълно абсорбирани след орално приложение с крайна средна стойност ti/₂ от приблизително 50 часа (интервал, 30 - 60 часа). Те се очистват • от системната циркулация главно посредством черния дроб. Друг търговски достъпен инхибитор на ароматаза е екземестан (Aromasin™).

При изследвания с животни, летрозолът дава като резултат повишение на фоликулостимулиращ хормон (FSH) и лутенизиращ хормон (LH), когато се дава на напълно развити женски плъхове и около 30% нарастване на теглото на яйчниците³⁰. При качулатата маймуна, лечението с инхибитори на ароматаза за предизвикване на дефицит на естрадиол води до развитие на множество нормални фоликули на Graafian in vivo и нормална реакция на гранулоза и обвивката на клетките към гонадотропини in vitrcT. Данни in vivo описват цялостно инхибиране на ароматаза с аминоглутетимид (90%), воразол (93%), анастрозол (97%) и21етрозол (98.5%), показвайки нарастваща мощ и специфичност³². Летрозолът има 1С₅₀ от 11.5 пМ in vitro и ED₅₀ от 1 - 3 mg/kg in vivo, когато се дава орално. Същността.на орално приложен летрозол в здрави жени в след-менопауза се характеризира чрез стабилно състояние на плазмени концентрации за 4 до 8 часа и полуживот от приблизително 45 часа. Абсолютната системна бионаличност на летрозола след орално приложение е 100% в сравнение със същата доза дадена интравенозно³³. Дози до 30 mg се приемат добре³⁴. Леталната доза при мишки и плъхове е приблизително 2000 mg/kg. Няма опити при хора със свръхдоза на летрозол³⁵.

Докладвано е успешно инхибиране на ароматаза чрез летрозол за предизвикване на овулация при жени с поликистозен яйчник (PCOS)^3e. В серия от 10 пациенти с поликистозен яйчник (PCOS), които или не успяват да овулират (п = 4) или овулират с ендометриална дебелина < 5mm (η = 6) в отговор на приложение на кломифен цитрат (СС), става овулиране в 7 от 10 обработвани с летрозол цикли (70%), с клинична бременност 2 пациента и химическа бременност в един пациент. Средният брой на развити фоликули е

2.6, обхващащи от 1 до 4 фоликула в 7-те цикъла на овулация. Средното ниво на естрадиол в деня на приложение на hCG е 1076 pmol/l със средна стойност естрадиол за фоликул от 378 pmol/l. Това ниво на естрадиол позволява растежа на ендометриума до адекватна дебелина, която е в интервала от 0.7 cm до 0.9 cm в деня на приложение на hCG, показвайки отсъствие на антиестрогенни ефекти, както се видя с кломифен цитрат (СС).

Във второ изследване, сравним успех на летрозол при предизвикване на овулация в 12 жени с поликистозен яйчник (PCOS), в допълнение към успеха с усилване на овулация в група от 10 овулиращи жени. Пациенити и в двете групи са опитали кломифен цитрат (СС) в предварителни цикли на лечение с неадекватна реакция. При лечение с летразол овулация става в 9 от 12 цикъла (75%) и се постига бременност при 3 пациента (25%) в група с поликистозен яйчник (PCOS). В овулиращата група летразолът дава в резултат среден брой от 2.3 развити фоликули и средна дебелина на ендометриума от 0.8 cm. Постига се бременност при един пациент (10%)³⁷. Ние също така изследвахме използуването на летрозол заедно с фоликулостимулиращ хормон (FSH) за контролирана свръховулация на яйчниците в и двете овулиращи жени с необяснено безплодие и неовулиращи жени с поликистозен яйчник (PCOS)³⁸. Използуването на летрозол е свързано със значително по-ниска доза фоликулостимулиращ хормон (FSH) изисквана за постигане на адекватна свръховулация на яйчниците. Скоростта на забременяване и дебрелината на ендометриума при лечение с летрозол и фоликулостимулиращ хормон (FSH) е подобно на това само с фоликулостимулиращ хормон (FSH). Ние показахме също така, че подобряването на реакцията на яйчниците към стимулация с фоликулостимулиращ хормон (FSH) с използуването на летрозол в слабо реагиращи по време на стимулация на яйчниците³⁹.

В патент на САЩ № 5,583,128 приет на 10 декември 1996, за Bhatnagar, е описано използуването на инхибитори на ароматаза за предпазване от забременяване при женски примати на репродуктивна възраст без съществено повлияване на менструалния цикъл на женския примат. Действието на инхибиторите на ароматаза за предпазване от забременяване е обратимо, което е да се каже, че прекъсване на бременност при тяхното използуване може да стане при лечение на примати, толкова рано, колкото следващия цикъл.

В патент на САЩ № 5,491,136 приет на 13 февруари 1996, за Peet et al., е описано използуването на инхибитори на ароматаза за лечението на рак на гърдата.

Разкритията на всички разгледани цитати са включени тук посредством отпратка.

ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение имитира действието на кломифен цитрат, без изчерпване на рецептори на естроген, посредством приложение на инхибитор на ароматаза (AI) в ранната част на менструалния цикъл. Смята се, че това се проявявав освобождаване на хипоталамична/хипофизна ос от естрогенна отрицателна обратна връзка, повишавайки по такъв начин отделянето на гонадотропин и давайки като резултат стимулиране на яйчникови фоликули. В допълнение, може да присъствува също така страничен механизъм на действие на нивото на яйчниците, вторично да предпазва превръщането на ан-дроген до естроген и повишаване на вътрешно-яйчната концентрация на андроген. Показано е, че в яйчници на примати андрогенът повишава гранулоза клетки на фоликулостимулиращ хормон (FSH) рецептори^40,41, като по този на-чин повишава реакцията на яйчниците към фоликулостимулиращ хормон (FSH).

Настоящето изобретение предлага подобряване в сравнение с познатото с многократна дневна доза приложение на инхибитор на ароматаза за лечение на безплодие при жени. Единичната доза осигурява висока първоначална доза на инхибитор на ароматаза с по-добро или равно изчезване от тялото в сравнение с лечението с многократна дневна доза през критичното време на възстановяване и стимулация. Обикновенно това включва период от 7 дни от започване на менструалния цикъл. Единичната доза е по-удобна и осигурява по-доброто приемане на пациента. Намерено е, че количеството на инхибитора на ароматаза, което остава в тялото при единична дозирана форма в сравнение с многократна дневна дозирана форма е почти еквивалентно.

Така, настоящето изобретение предлага метод за предизвикване на овулация при жени страдащи от безплодие поради неовулация, който включва приложение към такива жени на единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза (AI).

В друга форма настоящето изобретение предлага метод за усилване на овулация при овулиращи жени страдащи от необяснимо безплодие или друг тип овулаторно безплодие, който включва приложение към такива жени на единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза (AI) рано в един или повече менструални цикъла. ’ _

В друга срана изобретението предлага метод за съществено намаляване на нивата на дозиране на фоликулостимулиращ хормон (FSH) за приложение към жена претърпяваща лечение на безплодие, който включва приложение на комбинация от единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза (AI) с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон (FSH).

Изобретението предлага също така метод за повишаване на реакцията към фоликулостимулиращ хормон (FSH) при жена, която слабо реагира на стимулиране на фоликули, който включва приложение на комбинация от единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза (AI) с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон (FSH).

В друга срана изобретението предлага фармацевтичен състав за лечение на безплодие при жена, който включва единична доза от инхибитор на ароматаза за предизвикване или усилване на овулация, заедно с фармацевтично приемлив носител.

В друга срана изобретението предлага двукомпонентен фармацевтичен състав за лечение на безплодие при жена, който включва единична доза от инхибитор на ароматаза заедно с фармацевтично приемлив носител в комбинация с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон заедно с фармацевтично приемлив носител.

В друга страна изобретение предлага използуването на единична доза от инхибитор на ароматаза за лечение на безплодие при жена, като всяка доза включва ефективно количество от инхибитор на ароматаза за предизвикване или усилване на овулация.

В друга страна изобретение предлага използуването на единична доза от инхибитор на ароматаза в комбинация с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон за лечение на безплодие при жена, където количеството на фоликулостимулиращ хормон е съществено намалено в сравнение с използуването на фоликулостимулиращ хормон самостоятелно.

В друга страна изобретението предлага използуването на единична доза от инхибитор на ароматаза в комбинация с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон за лечение на жена, която слабо реагира на стимулиране на фоликули, за повишаване на производството на фоликули.

В друга страна изобретението предлага използуването на единична доза от инхибитор на ароматаза за приготвянето на лекарство за лечението на безплодие при жена.

В друга страна изобретение предлага използуването на единична доза от инхибитор на ароматаза в комбинация с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон за приготвянето на лекарство за лечението на безплодие при жена.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Изискваните дневни дози за настоящето изобретение зависят от изцяло от типа на инхибитора на ароматаза, който се използува и от пациента. Някои инхибитори са по-активни, отколкото други и следователно по-малки количества от първите могат да бъдат използувани.

, Инхибиторът на ароматаза е избран от инхибитори на ароматаза, които имат полуживот от около 8 часа до около 4 дни, по-предпочетено от инхибитори на ароматаза, които имат полуживот от около 2 дни. Най-полезни са онези инхибитори на ароматаза избрани от нестероидни и обратими инхибиф тори на ароматаза. Повече подробности за типовете инхибитори на ароматаза, които могат да бъдат използувани в методите, употребата и съставите от настоящето изобретение се появяват впоследствие тук.

Инхибитор на ароматаза

Инхибиторите на ароматаза, които е намерено да са най-полезни от търговски достъпните форми са онези в орална форма. Тази форма предлага ясни преимущества пред другите, включително удобство и съгласие на пациента. Предпочетени инхибитори на ароматаза ет онези, които са търговски ~ достъпни включват.анастрозол, летрозол, ворозол и екземестан. Инхибито_ рът на ароматаза екземестан е стероиден инхибитор.

Посредством “инхибитори на ароматаза” трябва да бъдат разбирани вещества, които инхибират ензима ароматаза (синтезиране на естроген), което е отговорно за превръщане на андрогенй до естрогени.

Инхибиторите на ароматаза могат да имат нестероидна или стеройдна химична структура. Съгласно настоящето изобретение могат да бъдат използувани и двата, нестероидни инхибитори на ароматаза и стероидни инхибитори на ароматаза.

Чрез инхибитори на ароматаза трябва да бъдат разбирани по-специално вещества, които при определяне на in vitro инхибиране на активността на ароматаза показват 1С₅₀ стойности от 10'⁵ М или по-ниски, специално 10’⁶ М или по-ниски, предпочетено 10‘⁷ М или по-ниски и най-специално 10'⁸ М или по-ниски.

In vitro инхибирането на активността на ароматаза може да бъде демонстрирано, например при използуване на методите описани в J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) или в J. Enzyme Inhib. 4,169 (1990). В допълнение, IC_S0 стойности за инхибиране на ароматаза могат да бъдат получени например in vitro посредством метод на директно изолиране на продукт свързан с инхибиране на превръщането на 4-¹⁴С-андростендион до 4-¹⁴С-оестрон в човешки плацентни микрозоми.

Чрез инхибитори на ароматаза трябва да бъдат разбирани най-специално вещества, за които минималната ефективна доза в случая на in vivo инхибиране на ароматаза е 10 mg/kg или по-малко, специално 1 mg/kg или по-малко, предпочетено 0.1 mg/kg или по-малко и най-специално 0.01 mg/kg или по-малко.

In vivo инхибиране на ароматаза може да бъде определено, например чрез следващия-метод [виж J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: андростендион (30 mg/kg подкожно) се прилага самостоятелно или заедно със съединение от изобретението (орално или подкожно) към сексуално недоразвити женски плъхове за период от 4 дни. След четвъртото приложение плъховете се убиват и матката се изолира и се измерва нейното тегло. Инхибирането нааро14 матаза се определя чрез уголемяването, до което хипертрофията на матката предизвикано от прилагането на андростендион самостоятелно е подтиснато или намалено чрез едновременното приложение на съединението, съгласно изобретението.

Следващите групи от съединения са изредени, като примери на инхибтори на ароматаза. Всяка отделна група оформя група от инхибитори на ароматаза, които могат да бъдат използувани успешно в съгласие с настоящето изобретение:

(а) Съединенията с формули I и I*, както са дефинирани в ЕР-А-165 904. Това са особено съединенията с формула I

където Ri е водород, по-нисш алкил; по-нисш алкил заместен с хидрокси, понисш алкокси, по-нисш алканоилокси, по-нисш алканоил, амино, по-нисш алкиламино, ди-по-нисш алкиламин, халоген, сулфо, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил, карбамоил или чрез циано; нитро, халоген, хидрокси, по-нисш алкокси, по-нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, по-нисш алкилсулфонилокси, меркапто, по-нисш алкилтио, по-нисш алкилсулфинил, по-нисш алкилсулфонил, по-нисшалканоилтио, амино, по-нисш алкиламин, ди- понисш алкиламин, по-нисш алкиленамин, N-морфолин, N-тиоморфолин, Nпиперазин, който е незаместен или по-нисш алкил-заместен в 4-положение, три- по-нисш алкиламонио, сулфо, по-нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, понисшалкилсулфамоил, ди- по-нисш алкилсулфамоил, формил; иминометил, който е незаместен или заместен при азотния атом с хидрокси, по-нисш алкокси, по-нисш алканоилокси, по-нисш алкил, фенил или чрез амино; С₂ С₇ алканоил, бензоил, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, понисш алкйлкарбамоил, ди- по-нисш алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, незаместен или по-нисш алкил-заместен 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил; и

R₂ е водород, по-нисш алкил, фенил- по-нисш алкил, карбокси- по-нисш алкил, по-нисш алкоксикарбонил- по-нисш алкил, халоген, хидрокси, по-нисш алкокси, по-нисш алканоилокси, меркапто, по-нисш алкилтио, фенил-по-нисш алкилтио, фенилтио, по-нисш алканоилтио, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил или по-нисш алканоил; техни 7,8-дихидро производни;

и съединенията с формула I*

където η е 0,1,2, 3 или 4; и Ri и R₂ са, както е определено по-горе за формула I; възможно е за фениловият пръстен в радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил- по-нисш алкил, фенил- по-нисш алкилтио и фенилтио да бъдат незаместени или заместени с по-нисш алкил, по-нисш алкокси или с халоген; възможно е в съединение с формула I* за двата заме стителя C₆H₄-Ri и R₂ да бъдат свързани към всеки от наситените въглеродни атоми на наситения пръстен, или и двата към един и същ въглероден атом или двата към различни въглеродни атома, и техни фармацевтично прием ливи соли.

Отделни съединения, които могат специално да бъдат споменати тук са:

(1) 5-(пара-цианфенил)-имидазо-[1,5-а]-пиридин, (2) 5-(пара-етоксикарбонилфенил)-имидазо-[1,5-а]-пиридин, (3) 5-(пара-карбоксифенил)-имидазо-[1,5-аЬпиридин, (4) 5-(пара-трет-бутиламинкарбонилфенил)-имидазо-[1,5-а]-пиридин, (5) 5-(пара-етоксикарбонилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]пиридин, (6) 5-(пара-карбоксифенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (7) 5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (8) 5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (9) 5-(пара-хидроксиметилфенил)-имидазо-[1,5-а]-пиридин, (10) 5-(пара-цианфенил)-7,8-дихидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (11) 5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (12) 5-(пара-хидроксиметилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (13) 5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (14) 5-(пара-цианфенил)-5-метилтио-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]- пиридин, (15) 5-(пара-цианфенил)-5-етоксикарбонил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]пиридин, (16) 5-(пара-аминофенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (17) 5-(пара-формилфенил)-имидазо-[1,5-а]-пиридин, (18) 5-(пара-карбамоилфенил)-имидазо-[1,5-а]-пиридин, (19) 5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)-6,7-дихидропирол-[1,2-с]имидазол, (20) 5Н-5-(4-цианфенил)-6,7-дихидропирол-[1,2-с]-имидазол, (21) 5Н-5-(4-цианфенил)-6,7,8,9-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-азепин, (22) 5-(4-цианфенил)-6-етоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5а]-пиридин, (23) 5-(4-цианфенил)-6-карбоксиметил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]пиридин, (24) 5-бензил-5-(4-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (25) 7-(пара-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (26) 7-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин, (27) 5-(пара-цианфенил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-[1,5-а]-пиридин (=фадразол).

(б) Съединенията с формула I, както са определени в ЕР-А 236 940. Това са особено съединенията с формула I

R

(I) където R и Ro независимо един от друг са всеки водород или по-нисш алкил, или R и Ro при съседни въглеродни атоми, заедно с бензеновия пръстен, към който те са свързани образуват нафталенов или тетрахидронафталенов пръстен; където R₁ е водород, по-нисш алкил, арил, арил-по-нисш алкил или понисш алкенил; R₂ е водород, по-нисш алкил, арил, арил-по-нисш алкил, (понисш алкил, арил- по-нисш апкил)-тио или по-нисш алкенил, или където R_t и R₂ заедно са по-нисш алкилиден или С₄ - С₆алкилен; където W е 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,2,3)-триазолил, 3-пиридил или един от споменатите хетероциклични радикали заместени с по-нисш алкил; и арил в контекста на горните определения има следващите значения: фенил, който е незаместен или заместен с един или два заместителя от групата по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, по-нисш алканоилокси, нитро, амино, халоген, трифлуорметил, циано, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-по-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди- по-нисш алкилкарбамоил, по-нисш алканоил, бензоил, по-нисш алкилсулфонил, сулфамоил, N-по-нисш алкилсулфамоил и Ν,Νди-по-нисш алкилсулфамоил; също тиенил, индолил, пиридил или фурил, или един от четирите последно-споменати хетероциклични радикали монозаместени с по-нисш алкил, по-нисш алкокси, циано или с халоген; и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения, които могат специално да бъдат споменати тук са:

(1) 4-[алфа-(4-цианфенил)-1 -имидазолилметил]-бензонитрил, (2) 4-[алфа-(3-пиридил)-1 -имидазолилметил]-бензонитрил, (3) 4-[алфа-(4-цианбензил)-1 -имидазолилметил]-бензонитрил, (4) 1 -(4-цианфенил)-1 -(1 -имидазолил)-етилен, (5) 4-[алфа-(4-цианфенил)-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил, (6) 4-[алфа-(4-цианфенил)-3-пиридилметил]-бензонитрил.

(в) Съединенията с формула I, както са определени в ЕР-А-408 509. Това са особено съединенията с формула I

където Tetr е 1- или 2-тетразолил, който е незаместен или заместен в 5-положение с по-нисш алкил, фенил- по-нисш алкил или с по-нисш алканоил; R и R₂ независимо един от друг са всеки водород; по-нисш алкил, който е незаместен или заместен с хидрокси, по-нисш алкокси, халоген, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил, (амино, по-нисш алкиламино или ди- по-нисш алкиламино)карбонил или с циано; по-нисш алкенил, арил, хетероарил, арил-по-нисш ал-.

кил, С₃ - С₆-циклоалкил, С₃ - С₆-циклоалкил- по-нисш алкил, по-нисш алкилтио, арилтио или арил- по-нисш алкилтио; или 1^ и R₂ заедно са С₄ - С₆ -алкилен с права верига, който е незаместен или заместен с по-нисш алкил, или са група -(СН₂)_т-1,2-фенилен-(СН₂)_п-, където пит независимоедин от друг са всеки 1 или 2 и 1,2-фенилен е незаместен или заместен по същият начин, като фенил в определението на арил по-долу, или са по-нисш алкилиден, който е незаместен или моно- или ди-заместен с арил; и R и R_o независимо един от друг са всеки водород; по-нисш алкил; или R и R_o заедно , локализирани при съседни въглеродни атоми на бензеновия пръстен са бензо група, която е незаместена или заместена по същият начин, както фенил в определението на арил долу; арил в горните определения е фенил, който е незаместен или заместен с един или повече заместителя от групата състояща се от по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, по-нисш апканоилокси, нитро, амино, хало-ген, трифлуорметил, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил, (амино, по-нисш алкиламино или ди- по-нисш алкиламино)-карбамоил, циано, по-нисш алканоил, бензоил, по-нисш алкилсулфонил и (амино, по-нисш алкиламино или дипо-нисш алкиламино)-сулфонил; хетероарил в горните определения, който е ароматен хетероцикличен радикал от групата състояща се от пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензтриазолил, бензфуранил, бензтиенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензоксадиазолил, бензтиадиазолил, хинолил и изохинолил, който е незаместен или заместен по същия начин, както фенила в определението за арил по-горе; и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 4-(2-тетразолйл)-метил-бензонитрил, (2) 4-[а-(4-цианфенил)-(2-тетразолил)-метил]-бензонитрил, ~ . (3) 1-циан-4-(1-тетразолил)-метил-нафтален, _ (4) 4-[а-(4-цианфенил)-(1-тетразолил)-метил]-бензонитрил.

(г) Съединенията с формула I, както е определено в Европейска патентна заявка № 91810110.6. Те са особено съединенията с формула I

(I) къдетоХехалоген, циано, карбамоил, N-по-нисш алкилкарбамоил, Nцилклоалкил-по-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди- по-нисш алкилкарбамоил, Nарилкарбамоил, хидрокси, по-нисш алкокси, арил- по-нисш алкокси или арилокси, където арил е фенил или нафтил всеки, от които е незаместен или заместен с по-нисш алкил, хидрокси, по-нисш алкикси, халоген и/или с трифлуорметил; Y е група -СН₂-А, където А е 1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил), 1(1,3,4-триазолил), 1-(1,2,3-триазолил), 1-(1,2,5-триазолил), 1-тетразолил или 2тетразолил, или Y е водород, Rt и R₂ независимо един от друг са всеки един водород, по-нисш алкил или група -СН₂-А, както е определено за Y, или Ri и R₂ е група -СН₂-А със следваща уговорка, че в група -СН₂-А, като значение на Ri или R₂, А е различно от 1-имидазолил, когато X е бром, циано или карбамоил, и с уговорката, че в група -СН₂-А, като значение на Y, А е различно от 1имидазолил, когато X е халоген или по-нисш алкикси, Ri е водород и R₂ е водород или по-нисш алкил, и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 7-циан-4-[1-(1,2,4-триазолил)-метил]-2,3-диметилбензофуран, (2) 7-циан-4-(1-имидазолилметил)-2,3-диметилбензофуран, (3) 7-карбамоил-4-(1-имидазолилметил)-2,3-диметилбензофуран, (4) 7-1М-(циклохексилметил)-карбамоил-4-(1-имидазолилметил)-2,3диметилбензофуран.

(д) Съединенията с формула I, както е определено в Швейцарска патентна заявка 1339/90-7. Те са особено съединенията с формула I

Az

(I) където пунктираната линия определя допълнителна връзка или не допълнителна връзка, Az е имидазолил, триазолил или тетразолил свързан чрез пръстенен азотен атом, всеки от онези радикали е незаместен или заместен при въглероди атоми с по-нисш алкил или с арил- по-нисш алкил, Z е карбокси, по-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-по-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-дипо-нисш алкилкарбамоил, N-арилкарбамоил, циано, халоген, хидрокси, понисш алкокси, арил- по-нисш алкокси, арилокси, по-нисш алкил, трифлуорметил или арил- по-нисш алкил, и Ri и R₂ независимо един от друг са всеки един водород, по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген или трифлуорметил; арил е фенил или нафтил всеки, от които е незаместен или заместен с един или два заместителя от групата състояща се от по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген и трифлуорметил; с уговорката, че нито Z нито R₂ е хидрокси в 8-положение, и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 6-циан-1-(1-имидазолил)-3,4-дихидронафтален, (2) 6-циан-1-(1-(1,2,3-триазолил)]-3,4-дихидронафтален, (3) 6-хлор-1-(1-имидазолил)-3,4-дихидронафтален, (4) 6-бром-1 -(1 -имидазолил)-3,4-дихидрднафтален.

(е) Съединенията с формула I, както е определено в Швейцарска патентна заявка 3014/90-0. Те са особено съединенията с формула I

където Z е петчленен, съдържащ азот хетероатомен пръстен избран от групата 5-изотиазолил, 5-тиазолил, 5-изоксазолил, 5-оксазолил, 5-(1,2,3-тиадиазолил), 5-(1,2,3-оксадиазолил), 3-(1,2,5-тиадиазолил), 3-(1,2,5-оксадиазолил), 4изотиазолил, 4-изоксазолил, 4-(1,2,3-тиадиазолил), 4-(1,2,3-оксадиазолил), 2(1,3,4-тиадиазолил), 2-(1,3,4-оксадиазолил), 5-(1,2,4-тиадиазолил) и 5-(1,2,4оксадиазолил); R и R_o са водород; или R и R_o заедно са бензо група, която е незаместена или заместена с по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген или с трифлуорметил; Ri е водород, хидрокси, хлор или флуор; R3 е водород; R₂ е водород, по-нисш алкил или фенил, който е незаместен или заместен с по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген, трифлуорметил или с циано; Ri и R₂ заедно са метил иден; или R₂ и R3 заедно са -(СН₂)₃-; или R] и R₂ и R3 заедно са група =СН-(СН₂)₂--, където единичната връзка е свързана към бензеновия пръстен; X е циано; и X може също да бъде халоген, когато R₂ и R₃ заедно са -(СН₂)₃- или Ri и Ri и R3 заедно са група =СН(СН₂)₂--; и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 4-{а-(4-цианфенил)-а-хидрокси-5-изотиазолилметил]-бензонитрил, _ (2) 4-[а-(4-цианфенил)-5-изотиазолилметил]-бензонитрил, (3) 4-[а-(4-цианфенил)-5-тиазолилметил]-бензонитрил, (4) 1-(4-цианфенил)-1-(5-тиазолил)-етилен, (5) 6-циан-1-(5-изотиазолил)-3,4-дихидронафтален, (6) 6-циан-1-(5-тиазолил)-ЗГ4-дихидронафтален (ж) Съединенията с формула I, както е определено в Швейцарска патентна заявка 3014/90-0. Те са особено съединенията с формула I

където Z е петчленен, съдържащ азот хетероатомен пръстен избран от групата 5-изотиазолил, 5-тиазолил, 5-изоксазолил, 5-оксазолил, 5-(1,2,3-тиадиазолил), 5-(1,2,3-оксадиазолил), 3-(1,2,5-тиадиазолил), 3-(1,2,5-оксадиазолил), 4изотиазолил, 4-изоксазолил, 4-(1,2,3-тиадиазолил), 4-(1,2,3-оксадиазолил), 2(1,3,4-тиадиазолил), 2-(1,3,4-оксадиазолил), 5-(1,2,4-тиадиазолил) и 5-(1,2,4оксадиазолил); R и R_o са водород; или R и R_o заедно са бензо група, която е незаместена или заместена с по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген или с трифлуорметил; R: е водород, хидрокси, хлор или флуор; R3 е водород; R₂ е водород, по-нисш алкил или фенил, който е незаместен или заместен с по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген, трифлуорметил, арил-по-нисш алкокси илиарилокси; или Ri и R₂ заедно са метилиден и W₂ е халоген, хидрокси, по-нисш алкокси, арил-по-нисш алкокси или арилокси; арил във всеки случай, когато е фенил, който е незаместен или заместен с по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген или с трифлуорметил; и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) бис(4,4’-бромфенил)-(5-изотиазолил)-метанол, (2) бис(4,4’-бромфенил)-(5-изотиазолил)-метан, (3) бис(4,4’-бр0мфенил)-(5-тиазолил)-метанол, (4) бис(4,4’-бромфенил)-(5-тиазолил)-метан.

(з) Съединенията с формула I, както е определено в Швейцарска патентна заявка 3923/90-4. Те са особено съединенията с формула I

Z

R (I)

където Z е имидазолил, триазолил, тетразолил, пиролил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензпиразолил, бензтриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил или изохинолинил, всички тези радикали съществуват свързани чрез техния хетероцикличен пръстен и всички тези радикали съществуват незаместени и заместени с понисш алкил, хидрокси, по-нисш алкикси, халоген или с трифлуорметил; Ri и R₂ независими един от друг са всеки водород или нисш алкил; или R, и R₂ заедно са С₃ - С₄ алкилен, или бензо група, която е незаместена или заместена, както е показано по-долу за арил; R е водород, по-нисш алкил, арил или хетероарил и X е циано, карбамоил, N-по-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-дипо-нисш алкилкарбамоил, N,N-по-нисш алкиленкарбамоил; N,N-по-нисш алкиленкарбамоил прекъснат с -0-, -S- или -NR”, където R” е водород, понисш алкил или по-нисш алканоил; N-циклоал кил карбамоил, ^(по-нисш алкил-заместен циклоалкил)-карбамоил, N-циклоалкил-по-нисш алкилкарба25 моил, Ν-(πο-ηηοιι алкил-заместен циклоалкил)-по-нисш алкилкарбамоил, Nарил-по-нисш алкилкарбамоил, N-арилкарбамоил, N-хидроксикарбамоил, хидрокси, по-нисш алкокси, арил-по-нисш алкокси или арилокси; и където X е също халоген, когато Z е имидазолил, триазолил, тетразолил, пиролил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензпиразолил или бензтри-. азолил; където арил е фенил или нафтил, тези радикали съществуват като незаместени или заместени с от 1 до 4 заместителя от групата състояща се от по-нисш алкил, по-нисш алкенил, по-нисш алкинил, по-нисш алкилен (свързан към два съседни въглеродни атома), С₃ - С₈ циклоалкил, фенил-по-нисш алкил, фенил; по-нисш алкил, който е заместен обратно с хидрокси, по-нисш алкокси, фенил- по-нисш алкокси, по-нисш алканоилокси, халоген, амино, понисш алкиламино, ди-по-нисш алкиламино, меркапто, по-нисш алкилтио, понисш алкилсулфинил, по-нисш алкилсулфонил, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N- по-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-по-нисш алкилкарбамоил и/или циано; хидрокси; по-нисш алкокси, хало-по-нисш алкокси, фенил- по-нисш алкокси, феникси, по-нисш алкенилокси, хало- по-нисш алкенилокси, по-нисш алкинилокси, по-нисш алкилендиокси (свързан към два съседни въглеродни атома), по-нисш алканоилокси, фенил- по-нисш алканоилокси, фенилкарбонилокси, меркапто, по-нисш алкилтио, фенил-по-нисш алкилтио, фенилтио, по-нисш алкилсулфинил, фенил- по-нисш алкилсулфинил, фенилсулфинил, по-нисш алкилсулфонил, фенил- по-нисш алкилсулфонил, фенилсулфонил, халоген, нитро, амино, по-нисш алкиламино, С₃ - С₈-циклоалкиламино, фенил- по-нисш алкиламино, фениламино, ди- по-нисш алкиламино, N- по-нисш алкил-И-фениламино, N- по-нисш алкил-И-фенил- по-нисш алкиламино; по-нисш алкиленамино или по-нисш алкиленамино прекъснат с -Ο--, -S- или -NR”- (където R” е водород, по-нисш алкил или по-нисш алканоил); по-нисш алканоиламино, фенил- по-нисш алканоиламмно, фенилкарбониламино, по-нисш алканоил, фенил- по-нисш алканоил, фенилкарбонил, карбокси,-по-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, N-по-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-по-нисш алкилкарбамоил, N,N-по-нисш алкиленкарбамоил; Ν,Ν-πο26 нисш алкиленкарбамоил прекъснат с -0-, -S- или -NR”-, където R” е водород, по-нисш алкил или по-нисш алканоил; N-циклоалкилкарбамоил, Ν-(ποнисш алкил-заместен циклоалкил)-карбамоил, N-циклоалкил-по-нисш алкилкарбамоил, Щпо-нисш алкил-заместен циклоалкил)-по-нисш алкилкарбамоил, N-хидроксикарбамоил, N-фенил-по-нисш алкилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, циан, сулфо, по-нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, Ν- по-нисш алкилсулфамоил, Ν,Ν-ди- по-нисш алкилсулфамоил и N-фенилсулфамоил; фениловите групи се срещат в заместителите на фенил и нафтил обратно съществуващи, като незаместени или заместени с по-нисш алкил, по-нисш алкокси, хидрокси, халоген и/или трифлуорметил; където хетероарил е индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензпиразолил, бензтриазолил, бензо-[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиенил, бензоксазолил или бензтиазолил, тези радикали съществуват, като незаместени или заместени с от 1 до 3 еднакви или различни заместители, избрани от по-нисш алкил,, хидрокси, по-нисш алкокси, халоген, циано или трифлуорметил; и техни фармацевтично приемливи соли.

Тези съединения по-специално са съединенията с формула I, където Ζ е 1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил), 1-(1,3,4-триазолил), 1-(1,2,3-триазолил), 1тетразолил, 2-тетразолил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-пиримидил, 5-пиримидил или 2-пиразинил; Ri и R₂ независими един от друг са всеки водород или нисш алкил; или Rt и R₂ заедно са 1,4-бутилен или бензо група; R е нисш алкил; фенил, който е незаместен или заместен с циан, карбамоил, халоген, по-нисш алкил, трифлуорметил, хидрокси, по-нисш алкокси или с фенокси; или бензтриазолил или бензо[Ь]фуранил, последните два радикала съществуват, като незаместени или заместени с от 1 до 3 еднакви или различни заместители избрани от по-нисш алкил, халоген и циано; й X е циано или карбамоил; и където X също е халоген, когато Z е 1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил), 1(1,3,4-триазолил), 1-(1,2,3-триазолил), 1-тетразолил, 2-тетразолил; и техни фармацевтично приемливи соли.

- Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са: - (1) 4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил, (2) 4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-(2-тетразолил)-метил]-бензонитрил, (3) 4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-(1 -тетразолил)-метил]-бензонитрил, (4) 4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-(1-имидазолил)-метил J-бензонитрил, (5) 1 -метил-6-[а-(4-хлорфенил)-а-флуор-1 _:(1,2,4-триазолил)-метил]бензтриазол, (6) 4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-1 -(1,2,3-триазолил)-метил]-бензонитрил, (7) 7-циан-4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-2,3- ди мети лбен зо[Ь]фуран, (8) 4-[а-(4-бромфенил)-а-флуор-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил, (9) 4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-(5-пиримидил)-метил]-бензонитрил, (10) 4-[а-(4-бромфенил)-а-флуор-(5-пиримидил)-метил]-бензонитрил, (11) 4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-(3-пиридил)-метил]-бензонитрил, (12) 7-бром-4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-(1 -имидазолил)-метил]-2,3- диметилбензо[Ь]фуран, (13) 7-бром-4-[а-(4-цианфенил)-а-флуор-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-2,3- диметилбензо[Ь]фуран, (14) 4-[а-(4-цианфенил)-сс-флуор-(5-пиримидил)-метил]-бензонитрил, (15) 4-[ос-(4-бромфенил)-а-флуор-(5-пиримидил)-метил]-бензонитрил, (16) 4-[а-(4-цианфенил)-1 -(1,2,3-триазолил)-метил]-бензонитрил, (17) 2,3-диметил-4-[а-(4-цианфенил)-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-7-цианбензо[Ь]фуран, (18) 4-[а-(4-цианфенил)-(5-пиримидил)-метил]-бензонитрил, (19) 4-[а-(4-бромфенил)-(5-пиримидил)-метил]-бензонитрил, (20) 2,3-Диметил-4-[а-(4-цианфенил)-(1-имидазолил)-метил]-7-бромбензо[Ь]фуран, (21) 2,3-диметил-4-[а-(4-цианфенил)-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-7-бромбензо[Ь]фуран.

(и) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-114 ОЗЗ.Те са особено съединенията с формула I _

където Ri е водород, R₂ е водород, сулфо, Ci - С₇ алканоил или Ci - С₇ алкансулфонил и R₃ е водород, или където R, е Ci - Ο_Ί2 алкил, С₂ - Ci₂ алкенил, С₂ С₇ алкинил, С₃ - Сю циклоалкил, С₃ - C_w циклоалкенил, С₃ - С₆ циклоалкил- Ci С₄ алкил, С₃ - С₆ циклоалкил- С₂ - С₄ алкенил или С₃ - С₆ циклоалкенил- Ст - С₄ алкил, R₂ е водород, Ci - С₇ алкил, сулфо, Ci - С₇ алканоил или Ci - С₇ алкансулфонил и Яз е водород или Ci - С₇ алкил, и соли на тези съединения.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 1 -(4-аминофенил)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]хексан-2,4-дион, (2) 1 -(4-аминофенил)-3-н-пропил-3-азабицикло[3.1.0]хексан-2,4-дион, (3) 1-(4-аминофенил)-3-изобутил-3-азабицикло[3.1.0]хексан-2,4-дион, (4) 1-(4-аминофенил)-3-н-хептил-3-азабицикло[3.1.0]хексан-2,4-дион, (5) 1 -(4-аминофенил)-3-циклохексилметил-3-азабицикло[3.1.0]хексан-2,4-дион.

(й) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-166 692. Те са особено съединенията с формула I

(I)

където Rt е водород, алкил имащ от 1 до 12 въглеродни атома, алкенил имащ от 2 до 12 въглеродни атома, по-нисш алкинил, циклоалкил или циклоалкенил всеки от тях имащ от 3 до 10 въглеродни атома, циклоалкил-по-нисш алкил имащ от 4 до 10 въглеродни атома, циклоалкил-по-нисш алкенил имащ от 5 до 10 въглеродни атома, циклоалкенил-по-нисш алкил имащ от 4 до 10 въглеродни атома, или арил имащ от 6 до 12 въглеродни атома или арил-по-нисш алкил имащ от 7 до 15 въглеродни атома всеки, от които е незаместен или заместен с по-нисш алкил, хидрокси, по-нисш алкокси, ацилокси, амино, понисш алкиламино, ди-по-нисш алкиламино, ациламино амино или с халоген, R₂ е водород, по-нисш алкил, сулфо, по-нисш алканоил или по-нисш алкансулфонил, сулфонил, R3 е водород или по-нисш алкил и R4 е водород, по-нисш алкил, фенил или фенил заместен с --N(R₂)(R3), и техни соли, радикали, които са описани като “по-нисш” съдържащи до и включително 7 въглеродни атома.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 1 -(4-аминофенил)-3-н-пропил-3-азабицикло[3.1.1 ]хептан-2,4-дион, (2) 1 -(4-аминофенил)-3-метил-3-азабицикло[3.1.1 ]хептан-2,4-дион, (3) 1-(4-аминофенил)-3-н-децил-3-азабицикло[3.1.1 ]хептан-2,4-дион, (4) 1 -(4-аминофенил)-3-циклохексил-3-азабицикло[3.1.1 ]хептан-2,4-дион, (5) 1 -(4-аминофенил)-3-циклохексилметил-3-азабицикло[3.1.1 ]хептан-2,4-дион.

(к) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-356 673. Те са особено съединенията с формула I където W(a) е-2-нафтилов или 1-антрилов радикал, където всеки бензенов пръстен е незаместен или заместен със заместител, който е избран от ха(I)

логен, хидрокси, карбокси, циано и нитро; или (.бета.) е 4-пиридил, 2-пиримидил или 2-пиразинил, всеки от тези радикали съществува, като незаместен или заместен със заместител избран от халоген, циано, нитро, Ci - С₄ алкокси и С₂ - С₅ алкоксикарбонил; и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 5-(2’-нафтил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазол[1,5-а]пиридин, (2) 5-(4’-пиридил)-5,6,7,8-тетрахидроимидазол[1,5-а]пиридин, (л) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-337 929. Те са особено съединенията с формула l/la

(l/la)

където R, е водород, метил, етил, пропил, пропенил, изопропил, бутил, хексил, октил, децил, циклопентил, циклохексил, циклопентилметил, циклохексилметил или бензил, R₂ е бензилокси, З-бром-, 4-бром-, 4-хлор-, 2,3-2,4-, 4,5или 4,6-дихлорбензилокси и R3 е циано; С₂ - Сю алканоил, който е незаместен или моно- или поли-заместен с халоген, метокси, амино, хидрокси и/или с циано; бензоил, който е незаместен или заместен с един или повече заместителя от групата халоген, Ст - С₄ алкил, метокси, амино, хидрокси и циано; карбокси, (метокси, етокси или бутокси)-карбонил, карбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-фенилкарбамрил, N-пиролидилкарбонил, нитро или амино; и техни соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 4-(2,4-дихлорбензилокси)-3-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензонитрил, (2) 4-(4-бромбензилокси)-3-[1-(1-имидазолил)-бутил]-фенил фенил кетон, (3) 4-(4-бромбензилокси)-3-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензанилид, (4) 4-(4-бромбензилокси)-3-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензоена киселина, (5) 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензонитрил, (6) 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензоена киселина метилов естер, (7) 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензоена киселина, (8) 3-(3-бромбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензонитрил, (9) 4-(3-бромбензилокси)-3-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензонитрил, (10) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензоена киселина, (11) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензанилид, (12) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1-(1-имидазолил)-бутил]-фенил фенил кетон, (13) 4-(4-бромбензилокси)-3-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензонитрил, (14) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-бензонитрил, (15) 4-нитро-2-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-фенил-(2,4-дихлорбензил)етер, (16) 4-амино-2-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-фенил-(2,4-дихлорбензил)етер, (17) (2,4-дихлорбензил)-[2-(1 -имидазолил-метил)-4-нитрофенил]-етер, (м) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-337 928. Те са особено съединенията с формула I

(I) където Fh е водород, метил, етил, пропил, пропенил, изопропил, бутил, . хексил, октил; децил, циклопентил, циклохексил, циклопентилметил, цикло32 хексилметил или бензил, R₂ е водород, халоген, циано, метил, хидроксиметил, цианометил, метоксиметил, пиролидинилметил, карбокси, (метокси, етокси или бутокси)-карбонил, карбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, N-пиролидйлкарбонил; С₂ - С₁₀ алканоил, който е незаместен или моно- или поли-заместен с халоген, метокси, амино, хидрокси и/или с циано; или бензоил, който е незаместен или заместен с един или повече заместителя от групата халоген, Ci - С₄ алкил, метокси, амино, хидрокси и циано; R3 е водород, бензилокси, З-бром-, 4-бром-, 4-хлор-, 2,3-, 2,4-, 4,5- или 4,6-дихлорбензилокси и X е --CH=N--; --CH=N(-O)-- или -S-; и техни соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 5-[1 -(1 -имидазолил)-бугил]-тиофен-2-карбонитрил, (2) 2-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-тиофен-4-карбонитрил, (3) 2-[1 -(1 -имидазолил)-бугил]-4-бром-тиофен, (4) 2-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-5-бром-тиофен, (5) 5-(1-(1 -имидазолил)-бугил]-2-тиенил-пентил кетон, (6) 5-(1-(1-имидазолил)-бутил]-2-тиенил-етил кетон, (7) 5-(4-хлорбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-пентил]-пиридин-2-карбонитрил, (8) 3-(4-хлорбензилокси)-4-[1 -(1 -имидазолил)-пентил]-пиридин-2-карбонитрил, (9) 3-(4-хлорбензилокси)-4-(1 -(1 -имидазолил)-пентил]-пиридин-М-оксид, с

(10) 3-(4-хлорбензилокси)-4-[1-(1-имидазолил)-пентил]-пиридин.

(н) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-340 153. Те са особено съединенията с формула I

(I) където Ri е водород, метил, етил, пропил, пропенил, изопропил, бутил, хексил, октил, децил, циклопентил, циклохексил, циклопентилметил, циклохексилметил или бензил, и R₂ е радикал от групата метил, етил, пропил, бензил, фенил и етенил, който е заместен с хидрокси, циано, метокси, бутокси, фенокси, амино, пиролидинил, карбокси, по-нисш алкоксикарбонил или с карбамоил; R₂ е формил или заместен формил, който може да бъде получен чрез взаимодействие на формилната група с амин или амино производно от групата хидроксиламин, О-метилхидроксиламин, О-етилхидроксиламин, Оалилхидроксиламин, О-бензилхидроксиламин, О-4-нитробензилоксихидроксиламин, О-2,3,4,5,6-пентафлуорбензилхидроксиламин, семикарбазид, тиосемикарбазид, етиламин и анилин; ацетил, пропионил, бутирил, валерил, капроил; бензоил, който е незаместен или заместен с един или повече заместители от групата халоген, Ci - С₄ алкил, метокси, амино, хидрокси и циано; карбокси, (метокси, етокси или бутокси)-карбонил, карбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-фенилкарбамоил или N-пиролидилкарбонил; и техни соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 4-(1-(1-имидазолил)-бутил)-бензоена киселина метилов естер, (2) 4-(1-(1-имидазолил)-бутил)-бензоена киселина бутилов естер, (3) 4-(1 -(1 -имидазолил)-бутил)-пентил-ацетонитрил, (4) 4-(1-(1 -имидазолил)-бутил)-бензалдехид, (5) 4-(1-(1-имидазолил)-бутил)-бензилов алкохол, (6) {4-(1-(1-имидазолил)-бутил]-фенил}-2-пропил кетон, (7) 4-(1-(1-имидазолил)-бутил]-фенил-пропил кетон, (8) 4-(1-(1-имидазолил)-бутил]-фенил-бутил кетон, (9) 4-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-фенил-пентил кетон, (10) 4-(1-(1-имидазолил)-бутил]-фенил-хексил кетон.

(о) Съединенията с формула I, както е определено в DE-A-4 -014 006. Те са особено съединенията с формула I

където А е N-атом или СН радикал и W е радикал с формулата

където X е кислороден или серен атом или --СН=СН- група и Y е метиленова група, кислороден или серен атом и Z --(СН₂)_П- група, където п=1,2 или 3 и или a) R3 е W е водороден атом и R, и R₂ независимо един от друг са всеки един водороден атом, Ci -- до Сю алкилова група или С₃ - до С₇ циклоалкилова група, или б) R₂ е като е определено в а) и R, zaedno s R₃ образува --(CH₂)_m-- група, където m=2, 3 или 4, и техни фармацевтично приемливи соли, получени при прибавяне на киселини.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 5-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-1 -индандион, (2) 7-(1-(1-имидазолил)-бутил]-1-индандион, (3) 6-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-1 -индандион, (4) 6-(1 -имидазолил)-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-бензен-[е]-инден-3(2Н)-он, (5) 2-[1 -(1 -имидазОлил)-бутил]-4,5-дихидро-6-оксо-циклопента-[Ь]-тиофен, (6) 6-(1-(1-имидазолил)-бутил]-3,4-дихидро-2Н-нафтален-1-он, - (7) 2-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-6,7-дихидро-5Н-бензо-(Ь] тиофен-4-он,

(8) 6-[1-(1-имидазолил)-бугил]-2Н-бензо-[Ь] тиофен-3-он, (9) 5-[циклохексил-(1-имидазалил)-метил]-1-инданон, (10) 2-[1-(1-имидазолил)-бутил]-4,5-дихидро-6Н-бензо-[Ь] тиофен-7-он, (11) 5-[1 -(1 -имидазолил)-1 -пропил-бутил]-1 -инданон, (12) 2-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-4,5-дихидро-6Н-бензо-[Ь] тиофен-7-он, (13) 2-[1 -(1 -имидазолил)-бутил]-4,5-дихидро-6-оксо-цоклопента-[Ь] тиофен, (14) 5-(1 -имидазолилметил)-1 -инданон, (15) 5-[1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-1 -инданон.

(п) Съединенията с формула I, както е определено в DE-A-3 926 365. Те са особено съединенията с формула I

където W’ е циклопентилиденов, циклохексилиденов, циклохептилиденов или

2-адамантилиденов радикал, X е групировката -СН=СН-, кислороден или серен атом, и Y и Z независимо един от друг са всеки един от тях метинова група (СН) или азотен атом, и техни фармацевтично приемливи соли.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 4-[1-циклохексилиден-1-(имидазолил)-метил]-бензонитрил, (2) 4-[1-циклопентилиден-1-(имидазолил)-метил]-бензонитрил, (3) 4-[Т-циклохептилиден-1-(имидазолил)-метил]- бензонитрил, (4) 4-[2-адамантилиден-_Ь(имидазолил)-метил]- бензонитрил, (5) 4-[1 -циклохексилиден-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил, (6) 4-[1-циклопентилиден-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил, (7) 4-[1 -циклохептилиден-1 -(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил, (8) 4-[2-адамантилиден-1 -(1,2,4-триазолйл)-метил]-бензонитрил, (9) 4-[1-циклохексилиден-1-(1,2,3-триазолил)-метил]-бензонитрил, (10) 4-[1 -циклопентилиден-1 -(1,2,3-триазолил)-метил]-бензонитрил, (11) 5-[циклохексилиден-1 -имидазолилметил]-тиофен-2-карбонитрил.

(р) Съединенията с формула I, както е определено в DE-A-3 740 125. Те са особено съединенията с формула I

R₃ където X е СН или N, FG и R₂ са еднакви или различни и всеки е фенил или халофенил, и R3 е Ci - С₄ алкил; С, - С₄ алкил заместен с CN, С! - С₄ алкокси, бензилокси или Ci - С₄ алкокси-(моно-, ди- или три-)-етиленокси; С, - С₄ алкокси, фенил; фенил, който е заместен с халоген или с циано; С₅ - С₇ циклоалкилова група, която е евентуално кондензирана с бензен, или е метил, пиридил или 2- или 3-индолил; и техни соли получени от прибавяне на киселини.

Отделно съединение от тази група, което може специално да бъде споменато е:

. (1) 2,2-бис-(4-хлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-1-(4-хлорбензоиламино)-етан.

(с) Съединенията с формула Г, както е определено в ЕР-А-293 978. Те са особено-еъединенията с формула I

R

(I) техни фармацевтично приемливи соли и стереохимични изомерни форми, където -Αι=Α₂--Α₃=Α₄-- е двувалентен радикал избран от -CH=N--CH=CH-, CH=N--CH=N- и --CH = N-N-CH-, R е водород или Ст - С₆ алкил; Ri е водород, Ci - Сю алкил, Сз - С₇ циклоалкил, Ar_b Ar₂- Ci - С₆ алкил, С₂ - С₆ алкенил или С₂ - С₆ алкинил: R₂ е водород, Ci - С₁₀ алкил, който е незаместен или заместен с Αιί; Ri е водород, С₃ - С₇ циклоалкил, хидрокси, Ci - С_е алкокси, Αη, С₂ - С₆ алкенил, С₂ - С₆ алкинил, С₃ - С₇ циклоалкил, бицикло[2.2.1]хептан-

2-ил, 2,3-дихидро-1 Н-инденил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, хидрокси; С₂ - С₆ алкенилокси, който е незаместен или заместен с Аг₂; С₂ - С₆ алкинилокси;

пиримидилокси; ди(Аг₂)метокси, (1- Ci - С₄ алкил-4-пиперидинил)окси, Ci - С₁₀ алкокси; или С, - Сю алкокси, който е заместен с халоген, хидрокси, Ci - C_s алкокси, амино, моно- или ди-(С1 - С₆ алкил)амино, трифлуорметил, карбокси, Ci - С₆ алкоксикарбонил, Ar.sub.l, Дг₂--О-, Ar₂--S-, С₃ - С₇ циклоалкил, 2,3дихидро-1,4-бензодиоксинил, 1Н-бензимидазолил, C_t - С₄ алкил-заместен 1 hlбензимидазолил, (1,1’-бифенил)-4-ил или с 2,3-дихидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил; и R₃ е водород, нитро, амино, моно- или ди-(С1 - С₆ алкил)амино, халоген, С, - С₆ алкил, хидрокси или С₄ - С₆ алкокси; къдетоАт, е фенил, заместен фенил, нафтил, пиридил, аминопиридил, имидазолил, триазолил. тиенил, халотиенил, фуранил, Ci - С₆ алкилфуранил, халофуранил или тиазолил; където

Аг₂ е фенил, заместен фенил или пиридил; и където “заместен фенил” е фенил, който е заместен с до 3 заместителя във всеки случай избрани независимо един от друг от групата състояща се от халоген, хидрокси, хидроксйметил, трифлуорметил, С, - С_е алкил, Ci - С₆ алкокси, Ci - С₆ алкоксикарбонил, карбокси, формил, хидроксииминометил, циано, амино, моно- и ди(С1 - С₆ алкил)амино и нитро.

Отделни съединения от тази група, които могат специално да бъдат споменати са:

(1) 6-[(1 Н-имидазол-1 -ил)-фенилметил]-1 -метил-1 Н-бензотриазол, (2) 6-[(4-хлорфенил)-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-метил]-1 -метил-1 Н-бензотриазол.

(т) Съединенията с формула II, както е определено в ЕР-А-250 198, особено (1) 2-(4-хлорфенил)-1,1 -ди(1,2,4-триазол-1-илметил)-етанол, (2) 2-(4-флуорфенил)-1,1 -ди(1,2,4-триазол-1 -илметил)-етанол, (3) 2-(2-флуор-4-трифлуорметилфенил)-1,1 -ди(1,2,4-триазол-1-илметил)-етанол, (4) 2-(2,4-дихлорфенил)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-илметил)-етанол, (5) 2-(4-хлорфенил)-1,1 -ди(1,2,4-триазол-1 -илметил)-етанол, (6) 2-(4-флуорфенил)-1,1 -ди(1,2,4-триазол-1 -илметил)-етанол.

(у) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-281 283, особено (1) (1R*. 2R*)-6-φлyop-2-(4-φлyopφeнил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 -(1 Н-1,2,4-триазол1 -ил-метил)-нафтален, (2) (1R*, 2Р*)-6-флуор-2-(4-флуорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1-(1 Нимидазолилметил)-нафтален, (3) (1R*, 2R*)- и (1R*, 23*)-2-(4-флуорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 -(1 Н-1,2,4триазол-1-илметил)-нафтален-6-карбонитрил, (4) (1R*, 2R*)- и (1R*, 28*)-2-(4-флуорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 -(1 Нимидазолилметил)-нафтален-6-карбонитрил, (5) (1R*, 2R*)- и (1R*, 2S*)-1,2,3,4-тетрахидро-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- нафтален-2,6-дикарбонитрил, 39 (6) (1R*, 2R*)- и (1R*, 23*)-1,2,3,4-тетрахидро-1-(1Н-имидазол-1-илметил)нафтален-2,6-дикарбонитрил, (7) (1R*. 23*)-2-(4-флуорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 -(5-метил-1 Н-имидазолилметил)-нафтален-6-карбонитрил.

(ф) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-296 749, особено (1) 2,2’-[5-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-фенилен]-ди-(2метилпропиононитрил), (2) 2,2’-[5-(имидазол-1 -илметил)-1,3-фенилен]-ди-(2-метилпропиононитрил), (3) 2-[3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-5-(5Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-фенил]-2метилпропиононитрил, (4) 2,2’-[5-дидеутеро-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил-1,3-фенилен]-ди-(2тридеутерометил-ЗДЗ-тридеутеропропиононитрил), (5) 2,2’-[5-дидеутеро-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил-3-фенилен]-ди-(2метилпропиононитрил).

(х) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-299 683, особено (1) (Ζ)-α-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-стилбен-4,4’-дикарбонитрил, (2) (Ζ)-4’-χπορ-α-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-стилбен-4-карбонитрил, (3) (Ζ)-α-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-4’-(трифлуорметил)-стилбен-4-карбонитрил, (4) (Е)-.бета.-флуор-а-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-стилбен-4,4’-дикарбонитрил, (5) (г)-4’-флуор-а-(имидазол-1 -илметил)-стилбен-4-карбонитрил, (6) (г)-2’,4’-дихлор-а-(имидазол-1-илметил)-стилбен-4-карбонитрил, (7) (г)-4’-хлор-а-(имидазол-1 -илметил)-стилбен-4-карбонитрил, (8) (г)-а-(имидазол-1-илметил)-стилбен-4,4’-дикарбонитрил, (9) ^)-ос-(5-метилимидазол-1-илметил)-стилбен-4,4’-дикарбонитрил, (10) (г)-2-[2-(4-цианфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-пропенил]-пиридин-5карбонитрил.

(ц) Съединенията с формула 1,хакто е определено в ЕР-А-299 684, особено 40 (1) 2-(4-хлорбензил)-2-флуор-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан, (2) 2-флуор-2-(2-флуор-4-хлорбензил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1 -ил)-пропан, (3) 2-флуор-2-(2-флуор-4-трифлуорметилбензил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1 -ил)пропан, (4) 3-(4-хлорфенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-буган-2ол, (5) 2-(4-хлор-а-флуорбензил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-2-ол, (6) 2-(4-хлорбензил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан, (7) 4-[2-(4-хлорфенил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-илметил)-етоксиметил]бензонитрил, (8) 1 -(4-флуорбензил)-2-(2-флуор-4-трифлуорметилфенил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-

1- ил)-пропан-2-ол, (9) 2-(4-хлорфенил)-1 -(4-флуорфенокси)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1 -ил)-пропан-2-ол, (10) 1 -(4-цианбензил)-2-(2,4-дифлуорфенил)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1 -ил)-пропан-

2- ол, (11) 2-(4-хлорфенил)-1 -фенил-1,3-ди(1,2,4-триазол-1 -ил)-пропан-2-ол.

(ч) Съединенията, както са определени в претенция 1 на ЕР-А-316 097, особено (1) 1,1 -диметил-8-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-2(1 Н)-нафто[2,1 -Ь]фуранон, (2) 1,2-дихидро-1,1 -диметил-2-оксо-8-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- нафто[2,1-

Ь]фуран-7-карбонитрил, (3) 1,2-дихидро-1,1 -диметил-2-оксо-8-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)- нафто[2,1 Ь]фуран-7-карбоксам ид, (4) 1,2-дихидро-1,1 -диметил-2-оксо-8-[ди-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил)метил]нафто[2,1-Ь]фуран-7-карбонитрил.

(ш) Съединенията с формула I, както са определени в ЕР-А-354 689, особено (1) 4-[2-(4-цианфенил)-3-(1,2,4-триазол-1 -ил)-пропил]-бензонитрил, (2) 4-[1-(4-хлорбензил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-етил]-бензонитрил, (3) 4-[2-(1,2,4-триазол-1 -ил)-1 -(4-трифлуорметил-бензил)-етил]-бевзонитрил,

(4) 4-(2-(1,2,4-триазол-1 -ил)-1 -(4-трифлуорметокси-бензил)-етил]-бензонитрил. (щ) Съединенията с формула I, както са определени в ЕР-А-354 683, особено (1) 6-[2-(4-цианфенил)-3-(1,2,4-трпазол-1 -ил)-пропил]-никотинонитрил (2) 4-(1 -(1,2,4-триазол-1 -илметил)-2-(5-трифлуорметилпирид-2-ил)-етил]бензонитрил.

Примери на стероидни инхибитори на ароматаза, които могат да бъдат споменати са:

(аа) Съединенията с формула I, както е определено в ЕР-А-181 287. Те са особено съединенията с формула I

О

О'

OR (I) където R е водород, ацетил, хептаноил или бензоил. Отделно съединение от тази група, което може специално да бъде споменато е:

(1) 4-хидрокси-4-андростен-3,17-дион.

(аб) Съединенията, както са определени в претенциите на Патент на САЩ №4,322,416, особено 1-(2-пропинил)-оестр-4-ен-3,17-дион.

(ав) Съединенията, както са определени в претенциите на DE-A-3 622 841, особено 6-метиленандроста-1,4-сйеп-3,17-дион.

(аг) Съединенията, както са определени в претенциите на GB-A-2 17 1100, особено 4-амино-андроста-1,4,6-триен-3,17-дион.

Също: (ад) андроста-1,4,6-триен-3,17-дион.

Съдържанието на патентните заявки споменати по-горе под (а) до (щ) и (аа) до (ад), особено подгрупите на съединенията разкрити тук и отделните съединения разкрити тук като примери, са включени тук чрез отпратка в разкритието на настоящето изобретение.

Общите изрази използувани тук преди и след това за определяне на съединенията имат следващите значения:

Органични радикали обозначени чрез изразът “по-нисш” съдържат до и включително 7, предпочетено до и включително 4 въглеродни атома.

Ацил е специално по-нисш аканоил.

Арил е, например фенил или 1- или 2-нафтил всеки, от които е незаместен или заместен с по-нисш алкил, хидрокси, по-нисш алкикси, по-нисш алканоилокси, амино, по-нисш алкиламино, ди-по-нисш алкиламино, по-нисш алканоиламино или с халоген.

фармацевтично приемливи соли на споменатите по-горе съединения са например фармацевтично приемливи соли от прибавяне на киселина или фармацевтично приемливи метални или амониеви соли.

Фармацевтично приемливи соли от прибавяне на киселина са специално онези с подходящи неорганични или органични киселини, например силни минерални киселини, като солна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина, или органични киселини, особено алифатни или ароматни карбоксилови или сулфонови киселини, например мравчена, оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, млечна, хидроксибутандиова, винена, лимонена, малеинова, хидроксималеинова, 2-оксопропионова, фенилоцетна, бензоена, 4-аминобензоена, антранилова, 4-хидроксибензоена, салицилова, 4-аминосалицилова, памоева, глуконова, никотинова, метансулфонова, етансулфонова, халогенбензенсулфонова, пара-толуенсулфонова, нафталенсулфонова, сулфанилова или циклохексилсулфамилова киселина; или с други киселинни органични вещества, например аскорбинова киселина, фармацевтично приемливи соли могат също така да бъдат получени, например с амино кисели- ни, като аргинин или лизин.

Съединения, които съдържат киселинни групи, например свободна карбоксилна или сулфонилна група, могат също така да образуват фармацевтично приемливи метални или амониеви соли, като соли на алкални или алкалоземни метали, например натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви соли, също така амониеви соли произлизащи от амоняк или подходящи органични амини. По-специално се разглеждат алифатни, циклоалифатни, циклоалифатни-алифатни или аралифатни първични, вторични или третични моно-, ди- или поли-амини, като по-нисши алкиламини, например ди- или три-етиламин, хидрокси-по-нисши алкиламини, например 2-хидроксиетиламин, бис-(2ф хидроксиетил)-амин или трис-(2-хидроксиетил)-амин, основни алифатни естери или карбоксилови киселини, например 4-аминобензоена киселина 2-диетиламиноетилов естер, по-нисши алкиленамини, например 1-етилпиперидин, циклоалкиламини, например дициклохексиламин, бензиламини, например Ν,Ν’-дибензилетилендиамин; също така хетероциклични бази, например от пиридиновия тип, например пиридин, колидин или хинолин. Ако присъствуват няколко киселинни или базични групи, могат да се образуват моно- или полисоли. Съединения, съгласно изобретението, които имат киселинна или базична група могат също така да бъдат под формата на вътрешни соли, т.е. да образуват цвитерйони, и друга част от молекулата под формата на нормална С* сол.

В случая на изброените по-горе отделни съединения, фармацевтично приемливите соли са включени във всеки случай дотолкова доколкото отделното съединение има възможността да образува сол.

Изброените съединения, включително споменатите отделни съединения и в двете - в свободната и в солевата форма могат също така да бъдат под формата на хидрати, или техните кристали могат да включват, например разтворителя, който е използуван за кристализация. Настоящето изобретение се отнася също така до всички тези форми.

Много от споменатите по-горе съединения, включително отделните споменати съединения, съдържат най-малко един асиметричен въглероден атом. Поради това, те могат да се срещат под формата на R- или S-енантиомери и като техни енантиомерни смеси, например под формата на рацемат. Настоящето изобретение се отнася до използуването на всички тези форми и използуването на всички следващи изомери, и на смеси на най-малко 2 изомера, например смеси от диастереоизомери или енантиомери, които могат да се срещат, когато има един или повече следващи асиметрични центрове в молекулата. Включени са, също така всички геометрични изимери, например цис- и транс-изомери, които могат да се срещнат когато съединенията съдържат една или повече двойни връзки.

Дозите, които се изискват за настоящети изобретение зависят изцяло от типа на използувания инхибитор на ароматаза. Някои инхибитори са поактивни от други и следователно могат да бъдат използувани по-малки количества от първите. Нивата на дозите зависят също така и от пациента.

Обикновенно, количеството на инхибитора на ароматаза може да бъде избрано от количествата, които понижават нивата на естроген до нива следменопауза при жени. Например, количеството на инхибитор на ароматаза може да бъде избрано от количества, които понижават нивото на естроген до при или около 100 pmoles/litre или по-малки при измерване чрез имуноаналитични техники.

Инхибиторът на ароматаза се прилага в единична доза в количества предпочетено избрани от количества в интервала от при или около 5 mg до при или около 500 mg и дневните дози на фоликулостимулиращ хормон е в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране под фруга форма на приложение.

Може да бъде казано, че количеството на инхибитор на ароматаза се избрира от количествата, които понижават нивата на естроген до нива следменопауза при жени. Например, количеството на инхибитор наароматаза може да бъде избрано от количества, които понижават нивото на естроген до около 100 pmol/l или по-малки при измерване чрез стандартни имунотестови техники. Обикновенно инхибитора на ароматаза може да бъде приложен в единична доза избрана от количества включващи 10 mg, 20 mg, 25 mg или 30 mg.

Примери на предпочетени дозирания за единичните дози са, когато инхибиторът на ароматаза е летрозол, единичната приложена доза е от при -или около 5 mg до при или около 100 mg. Когато инхибиторът на ароматаза е анастрозол, той може да бъде приложен в единична доза от при или около 5 mg до при или около 50 mg. Когато инхибиторът на ароматаза е ворозол, единична доза може да бъде от при или около 10 mg до при или около 200 mg. Ексеместана се прилага предпочетено в дневна доза от при или около 50 до при или около 500 mg. Предпочетено е приложението на единичната доза да бъде приложено на всеки от дните 1 до 5 от менструалния цикъл. Отделните дози инхибитор на ароматаза и фоликулостимулиращ хормон могат да бъдат приложени едновременно, серийно, отделно или последователно с или без пауза.

“Слабо реагиращ” се смята пациент, който не успява да овулира или който не успява да развие адекватен брой пред-овулаторни яйчникови фоликули след най-малко един цикъл само на фоликулостимулиращ хормон или фоликулостимулиращ хормон плюс LH при средна дневна доза до обикновенните максимални дози, например 600 IU от фоликулостимулиращ хормон за подпомагане технологията на репродуктивност, както е описано по-долу.

Технологии за подпомагане на репродуктивността

Технологии за подпомагане на репродуктивността (ART) включват например следващите техники:

In vitro оплождане (IVF), при което яйцеклетки се аспирират от преовулаторни фоликули, комбинирани със сперма in vitro и жизнеспособните зародиши се избират и вкарват в матката.

Метод на Гамете вътрешнофолопиев пренос (GIFT), при който яйцеклетки и сперма се комбинират в катетър и вкарват във фолопиевата тръба така, че зачеването става във фолопиевата тръба.

Метод на Зигота вътрешнофолопиев пренос (ZIFT), при който яйцеклетки се комбинират със сперма и оплодените ембриони се пренасят във фолопиевата тръба.

Вьтрешноцитоплазмено инжектиране на сперма (ICSI), при който всяка яйцеклетка се инжектира с единичен сперматозоид чрез микроскопична игла и жизнеспособните зародиши се избират и вкарват в матката или във фолипиевата тръба.

Вътрешноматочно осеменяване (IUI). Вътрешноматочно осеменяване (IUI) е метод за оплождане, при който подвижна сперма се промива, концентрира и инжектира директно в матката на жената.

Терапевтично донорно осеменяване (TDI) включва съобразено с времето използуване на сперма, която е по-скоро от донор, отколкото от съпруга.

Контролирано свръхстимулиране на яйчниците (СОН) за съобразено с времето полово сношение за вътрешноматочно осеменяване (IUI) или за други технологии за подпомагане на репродуктивността (ART), като in vitro оплождане (IVF), обхващайки консепцията за преднамерено и регулирано предизвикване на свръховулация, но също така се отнася до получаване на хормонална реакция планирана да доведе до получаване на на множество яйца в женските яйчници и да благоприятствува имплантацията на ембриона в ендометриума.

Женският индивид, който има нужда от лечение е предпочетено човек, но женски индивиди от други видове могат да имат полза от лечението от изобретението и следователно изобретението обхваща такива приложения, където са приложими.

Фармацевтични състави

Фармацевтичните състави, които могат да бъдат приготвени съгласно изобретението са състави за ентерално, като перорално или ректално приложение, също така за приложение през кожата (трансдермапно) и под езика, и за парентерално, например венозно, подкожно и мускулно приложение. Подходящи единични форми на доза, по-специално за перорално и/или под езика приложение, например дражета, таблетки или капсули, включвайки предпочетено от приблизително 0.01 mg до приблизително 20 mg, особено от приблизително 0.1 mg до приблизително 10 mg, от едно от споменатите погоре съединения или на техни фармацевтично приемливи соли, заедно с фармацевтично приемливи носители. Предпочетената форма на приложение е оралната. Процентът на активната съставка в такива фармацевтични състави може да бъде в интервала от приблизително 0.001% до приблизително 60%, предпочетено от приблизително 0.1% до приблизително 20%.

Подходящи добавки за фармацевтични състави за орално приложение са специално пълнители, като захари, например лактоза, захароза, манитол или сорбитол, съдържащи целулоза състави и/или калциеви фосфати, например трикалциев фосфат или калциев хидрогенфосфат, и свързващи вещества, като нишестета, например царевично, пшеничено, оризово или картофено нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза и/или хидроксипропилцелулоза, разпръскващи вещества, като споменатите горе нишестета, също така карбоксиметилцелулоза, омрежен поливинилпиролидон, агар, алгинова киселина или техни соли, като натриев алгинат и/или целулоза, например под формата на кристали, особено под формата на микрокристапи, и/или регулатори на потока и смазващи вещества, например салицилова киселина, талк, стеаринова киселина или техни соли, като магнезиев или калциев стеарат, целулоза и/или полиетиленгликол.

Сърцевината на дражета може да бъде снабдена с подходящи евентуално ентерични облицовки, има използувани inter alia концентрирани захарни разтвори, които могат да включват арабик смола, талк, поливинилпиролидон, полиетиленгликол и/или титаниев диоксид, или облицоващи разтвори в подходящи разтворители или смеси от разтворители, или за пригот-.

- вянето на ентерични облицовки, разтвори на подходящи целулозни състави, като фталат на ацетилцелулоза или фталат на хидроксипропилметилцелулоза.

Други фармацевтични състави за орално приложение са сухо-напъл_нени капсули, състоящи се от желатин и също така меки запечатани капсули, състоящи се от желатин и пластификатор, като глицерол или сорбитол. Сухонапълнените капсули могат да съдържат активната съставка под формата на гранули, например в смес с пълнители, като лактоза, свързващи вещества, като нишестета, и/или смазващи вещества, като талк или магнезиев стеарат, и при желание, стабилизатори. В меки капсули, активната съставка предпочетено е разтворена или суспендирана в подходящи маслообразни вещества, като мастни киселини, парафиново масло или течни полиетиленгликоли, към които могат да бъдат прибавени стабилизатори и/ или антибактериални стредства. Могат да бъдат използувани също така капсули, които са лесно разградими, с цел да се постигне посредством вкарване под езика на активната съставка, която има толкова бързо действие, колкото е възможно.

Подходящи фармацевтични състави за ректално приложение са например супозиториите, които се състоят от комбинация от активната съставка със супозиторийна основа. Подходящи супозиторийни основи са например природни или синтетични триглицериди, парафинови въглеводороди, полиетиленгликоли или по-висши алканоли. Могат да бъдат използувани също така желатинови ректални капсули, които съдържат комбинация от активната съставка с основно вещество. Подходящи бещества за основа са например течни триглицериди, полиетиленгликоли или парафинови въглеводороди.

Подходящи фармацевтични състави за приложение през кожата включват активната съставка заедно с носител. Предпочитани носители включват абсорбируеми фармакологично приемливи разтворители, които служат за да улеснят преминаването през кожата на домакина. Системите за преминаване през кожата обикновенно са под формата на превръзка, която включва поддържаща част, доставящ контейнер, съдържащ активната съставка, ако е необходимо заедно с носители, евентуално разделящо съоръже49 ние, което отделя активната съставка върху кожата на домакина при контролирана и оценена скорост за относително дълъг период от време и е предназначен за безопасност на системата към кожата.

Подходящи за парентерално приложение са особено водни разтвори на активната съставка във водоразтворима форма, например под формата на водоразтворима сол и също таке суспензии на активната съставка, като съответните маслени инжекционни суспензии, използувани са подходящи липофилни разтворители и средства, като мастни масла, например сусамово масло, или синтетични естери на мастни киселини, например етилолеат, или триглицериди, или водни инжекционни суспензии, които включват вискозност-повишаващи вещества, например натриев карбоксиметилцелулоза, сорбитол и/или декстран, и евентуално стабилизатори.

Към фармацевтичните състави и особено към облицовката на таблетки или дражета, могат да бъдат прибавени бои или оцветители, например с цел за идентификация, или за определяне на различни дози от активната съставка.

фармацевтични състави от настоящето изобретение могат да бъдат приготвени по известни методи perse, например чрез стандартни методи на смесване, гранулиране, размесване, разтваряне или лиофилизиране. Например, фармацевтични състави за орално приложение могат да бъдат получени чрез обединяване на активната съставка с твърд носител, евентуално гранулиране на получената смес и обработка на сместа или гранулите, ако е желателно или необходимо след прибавянето на подходящи добавки, за оформяне на сърцевината на таблетки и дражета.

Изобретението, за което се претендира, е описано в детайли в следващите примери, които се има предвид да илюстрират изобретението и в никакъв случай да го ограничават. .

ОПИСАНИЕ НА ПРИМЕРИТЕ

Седем безплодни пациента (3 с PCOS и 4 с необяснимо безплодие) претърпяващи стимулиране на яйчниците и цикличен контрол за вътрешно маточно осеменяване, получават летрозол, като единична 20 mg доза на 3-ия ден от менструалния цикъл за 9 цикъла на лечение. HCG 10.000 IU се дава за започване на овулация. фоликулното развитие се контролира чрез трансвагинален ултразвук и хормонални тестове на естроген и HL. Различни параметри на лечение с цикли от единична доза са сравнени с исторически контролна група, която включва 105 лечебни цикъла, в които се прилага летрозол в доза от 2.5 mg/на ден, от 3 до 7 ден от менструалния цикъл.

Овулация става в 8 от 9 цикъла на лечение с единична доза и бременност се постига в един пациент. В исторически контролна група (33 PCOS пациенти преминават 42 цикъла на лечение и 51 пациенти с необяснимо безплодие преминават 63 цикъла), степента на овулация е 83.7% в PCOS групата и степента на бременност е 13.3% (14% в PCOS групата и 12.7% в групата с необяснимо безплодие). Няма значителна разлика в различните характеристики на циклите на лечение с единична доза от 5-дневни лечебни цикли на летрозол.

Показано е, че инхибиторът на ароматаза летрозол е ефективен при стимулиране на яйчното фоликуларно развитие. Смята се, че това се дължи на намаляване на получаването на естроген, което няма директен антиестрогенен ефект, който води до отделяне на естроген отрицателна обратна връзка върху хипофизатаи/или хипоталамуса, изразяващо се в повишаване на отделянето на гонадотропин. Прилагането на летрозол, като единична доза на третия ден от менструалния цикъл има предимуществото, че позволява бързо изчистване на летрозола от тялото, което се дължи на неговия кратък полуживот (около два дни). Това води до незначителни нива на летрозол в тялото около овулацията и ранен период на ембриогенеза. Освен повишената сигурност на приложение на единична доза, тя е и по-удобна.

Таблица 1
	Цикли на единична доза летрозол	5-дневни цикли на летрозол
Ден на приложение на hCG	_ 12.9 (2.9)	13.2(2.5)
Дебелина на ендометриума на hCG ден (cm)	0.9 (0.11)	0.9 (0.2)
фоликули> 1.5 cm	2.29 (1.3)	1.9 (0.2)
Естрадиол на hCG ден (pmol/l)	831 (359)	919 (782)
Естради ол/развит фоликул (pmol/l)	390 (74)	462 (257)
LH (IU/1)	19.1 (12.7)	18.2 (16.2)

Макар, че изобретението е описано със специална отпратка към някои негови съставни части, от специалистите от областта ще бъде разбрано, че могат да бъдат направени промени и модификации в обхвата и духа на следващите претенции.

В претенциите, думата “обхваща” означава “включвайки следващите елементи (в тялото), но не изключва други”; фразата “състоящ се от” означава “изключва повече от следи от друг от цитираните съставки” и фразата “състоящ се съществено от” означава “изключва неспецифицирани съставки, които материално повлияват основните характеристики на състава”.

Литература ¹Gracia J, Jones GS and Wentz AS.The use of clomiphene citrat.

Fertil Steril 1977, 28:707-11 ²Goldfarb A.F., Morales A., Rakoff A.E. and Protos P. Critical review of 160 ciomiphenerelated pregnancies. Obstet Gynecol 1968, 31:342-345.

³Randall JM, Templeton A. Cervical mucus score and invitro sperm mucus interaction in spontaneous and clomiphene citrate cycles. Fertil Steril 1991; 56:4658; and Gelety TJ and Buyalos RP. The effect of clomiphene citrate and menopausal gonadotropins on cervical mucus in ovulatory cycles. Fertil Stsril 1993, 60:471-476.

⁴Gonen Y, Casper R.F. Sonographic Determination of an Adverse Effect of Clomiphene Citrate on Endometrial Growth. Hum Reprod 1990; 5:670-476.

⁵Mikkelson TJ, Kroboth PD, CameronWJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ.Single -dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volnteers. Fertil Steril 1986; 46:392-6.

⁶Fluker MR, Urman B, Mackinnon M et al. Exogenous gonadotropin therapy in World Health Organization Groups I and II ovulatory disorders. Obstet Gynecol 1994; 83:189-96.

⁷ Fisch P., Casper R.F., Brown S.E., WrixonW., Collins J.A., Reid R.L., Simpson C. Unexplained infertility: evaluation of treatment with clomiphene citrate and human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1989; 51(5): 828-33.

⁸ Sereepapong W., Triratachat S., Sampatanukul P., Pruksananoda K, Boonkasemsanti K. and Reinprayoon D. Effects of clomiphene citrate on the endometrium of regulary cicling women. Fertil Steril 2000; (73): 287-91.

⁹ Tymor M.L. The regulation of follicle growth: some clinical implicayions in reproductive endocrinology. Fertil Steril 1996; 65(2): 235-47 ¹⁰ Wysowski D.E. Use of fertility drugs 4n the United States, 1979 through 1991. FertilSteril 1993; 60:1096-98.

¹² Dickey R.P., Vorys N.. Stevens V.C., Besch P.K., Hamwi G.J., Ullery J.C. Observation on the mechanism of action of-clomiphene (MRL-41).

Fertil Steri! 1965; 16: 485-94.

¹³Kettel L.M., Roseff S.J., Berga S.L., Mortola J.E., Yen S.S. Hypothalamicpituitary-ovarian response to clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1993; 59(3): 532-8.

¹⁴Archer D.F., Hofmann G., Brzyski R., Ross B., Scott R.T., Philput C.B., Oehninger S., Ware J.C. Effects of Clomiphene citrate on episodic luteinizing hormone secretion throughout the menstrual cycle. Am. J. Obstet Gynecol. 1989; 161(3): 581-9.

¹⁵ Adashi: Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action-a hypothesis revisited. Fertil Steril 1984; 42(3): 331-44.

¹⁶ Adashi: Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action-a hypothesis revisited. Fertil Steril 1984; 42(3): 331-44.

¹⁷Yagel S., Ben-Chetrit A., Anteby E., Zacut D., Hochner-Celnikier D. and Ron M. The effect of ethinyl estradiol on endometrial thickness and uterine volume during ovulation induction by clomiphene citrate.

Fertil Steril 1992; 57: 33-36.

¹⁸Ben-Ami M., Geslevich Y., Matilsky M., Battino S., Weiner E. et al. Exogenous estrogen therapy concurrent with clomiphene citrate-lack of effect on serum sex hormone levels and endometrial thickness. Gynecol Obstet. Invest. 1994; 37(3): 180-2.

¹⁹Bateman B.G., Nunley W.C.Jr. and Kolp L.A.. Exogenous estrogen therapy for treatment of clomiphene citrate-induced cervical mucus abnormalities: is it effective? Fertil Steril 1990; 54: 577-9.

²⁰Wu C.H., Winkel C.A., The effect of therapy initiation day on clomiphene citrate therapy. Fertil Steril 1989; 52: 564-568.

²¹Saleh A., Biljan M.M., Tan S.S.S.L. and Tulandi T.. Effects of Tamoxifen (Tx) on Endometrial Thickness and Pregnancy Rates in Women Undergoing Superovulation with Clomiphene Citrate (CC) and Intrauterine Insemination (IUI). Fertil Steril2Q0Q\ 74(S1): S90.

²²Sioufi A., Gauducheau N., Pineau V. et al.: Absolute bioavailability of letrozole in healthy post-menopausal women. Biopharm. Drug Dispos. 1997; 18; 779-89; and Sioufi A., Sandrenan N., Godbillon J., Trunet P., Czendlik C., Howald H., Pfister C., Ezzet F. Comparative bioavailability of letrozole under fed and fasting conditions in 12 healthy subjects after 2.5 mg single oral administration. Biopharm. Drug Dispos. 1997; 18(6): 489-97.

^Cole P.A., Robinson C.H. Mechanism and inhibition of cytochrome P-450 aromatase, J. Med. Chem. 33 (1990) 2933-2944; and Akhtar M., Njar V.C.O., Wright J.N. Mechanistic studies on aromatase and related C-C bond cleaving P-450 enzymes, J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1993; (44):375-387.

²⁴Santen R.J., Manni A., Harvey H., Redmond C. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocrine Rev. 1990; 11:1-45.

²⁵Nebert D.W., Nelson D.R., Coon M.J., Estabrook R.W., Feyereisen R., et al. The P-450 superfamily: update on new sequences, gene mapping and recommended nomenclature, DNA Mol. Biol. 10 (1991) 1-14.

²⁶ R.C. Coombes, P. Goss, M. Dowsett, J.C. Gazet, A.M.H. Brodie. 4Hydroxyandrostenedione treatment of postmenopausal patient with advanced breast cancer, The Lancet 2,1984, 1237-1239.

²⁷Santen R.J., Lipton A., Kendall J. Successful medical adrenalectomy with aminoglutethimide: role of altered drug metabolism. J. A. Med. Assoc. 1974; 2301661.

²⁸Harris A.L., Dowsett M., Smith I.E. et al. Aminoglutethimide in carpremenopausal patients with breast cancer: endocrine studies and tumour response. Cancer Chemother. Pharmacol. 1980; 5: 23.

²⁹Marty M., Gershanovich M., Campos B., Romein G., Lurie H., Bonaventura T. et al. Ais, a new potent, selective aromatase inhibitor superior to aminoglutethimide (AG) in postmenopausal women with advanced breast cancer previously treated with antiestrogens. Proc. Am. Soc. Clim. Oncol. 1997; 16:156; and Dowsett M. Biological background to.aromatase inhibition. The breast 1996; 5: 196-201. _ ³⁰Sinha S., Kaseta J., Santner L.M. et al.: Effects of CGS20267 on ovarian aromatase andgonadotropin levels in the rat. Breast Cancer Res. Treat. 1998; 48: 45-51.

³¹Shetty G., Krishnamurthy H., Krishnamurthy H.N., et al.: Effect of estrogen deprivation on the reproductive physiology of male and female primates. J. Steroid Biochem Biol. 1997; 61:157-66.

³²Geisler J., King N.. Dowsett M. et al. Influence of anastrozole (Arimidex), a selective, non-steroidal aromatase inhibitor, on in vivo aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal women with breast cancer. Br. J. Cancer 1996; 74: 1286-91.

³³Sioufi A., Gauducheau N., Pineau V. et al.: Absolute bioavailability of letrozole in healthy post-menopausal women. Biopharm. Drug Dispos. 1997; 18: 779-89.

³⁴Trunet P.F., Mueller P., Bhatnagar P.S., Dickes I., Monnet G. and White G. Open dose-finding study of new potent and selective nonsteroidal aromatase inhibitior, CGS 20 267, in healthy male subjects. J. Cline. Endocrinol Metab. 1993; 77: 319-323.

³⁵Femara professional information brochure. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, New Jersey 2000.

³⁶Mitwally M.F.M. and Casper R.F. The Use of an Aromatase Inhibitor for Induction of Ovulation in Cases of Clomiphene Citrate Failure. [Abstract number ΟΙ 78] In: Program and abstracts of the 1 d^h Annual Meeting of the European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), June 2000, Bologna, Italy.

(2) Mitwally M.F.M. and Casper R.F. Aromatase Inhibition: A novel Method of Ovulation Induction in Women With Polycystic Ovarian Syndrome Reprod technol 2000; 10(5) In Press.

³⁷Mitwally M.F.M. and Casper R.F. The Aromatasa Inhibitor, Letrozole: a Promising Alternative for Clomiphene Citrate for Induction of Ovulation. [Abstract number 0-091 ] In: Program and abstracts of the 5(j^h Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM), October 2000, San Diego, CA, USA.

Winner of the Prize paper award of the Society of Reproductive Endocrinology and

Infertility; and Mitwally M.F.M. and Casper R.F.: Use of an.aromatase inhibitor for induction of ovulation in pacients with an inadequate response to.clomiphene citrate. Fertil Steril 2001; 75(2): 305-9.

³⁸Mitwally M.F.M. and Casper R.F. The Aromatase Inhibitor, Letrozole, Decreases FSH Dose Required for Ovarian Superovulation. The 4&^h Annual Meeting of the CanadianFertility and Andrology Society. Newfoundland, Canada, September 2000; and Mitwally M.F.M. and Casper R.F. The Aromatase inhibiton decreases FSH dose needed during conrolled ovarian hyperstimulation: A controlled prospective trial. Meeting of the Society for Gynecologic Investigation, March 2001, Toronto, Canada, Winner of the President Presenter’s Award.

³⁹Mitwally M.F.M. and Casper R.F. Aromatase Inhibiton Improves Ovarian Response to FSH; A Potential Option for Low Responders During Ovarian Stimulation. The 48^th meeting of the Pacific Coast Fertility Society Meeting, Rancho Las Palmas Resort and Spa, CA, USA. April 2001.

⁴⁰Well S., Vendola K., Zhou J., Bondy C.A. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(8): 2951-6.

⁴¹ Vendola K.A., Zhou J., Adesanya O.O., Well S.J., Bondy C.A. Androgens stimulate early stages of follicular growth in primate ovarian follicle development. J. Clin. Invest.. 1998; 101(12): 2622-9.

Claims (79)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Използуване на инхибитор на ароматаза за приготвянето на лекарство за предизвикване на овулация при жена, страдаща от безплодие вследствиенеовулация, характеризиращо се стова, че лекарството се прилага, като единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза.
2. 2. Използуване, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на ароматаза имащи полуживот от при или около 8 часа до при или около 4 дни.
3. 3. Използуване, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на ароматаза имащи полуживот от около 2 дни.
4. 4. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от нестероидни и обратими инхибитори на ароматаза.
5. 5. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е приложен орално.
6. 6. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че количеството на инхибитора на ароматаза е избрано от количествата, които понижават нивата на естроген до нива на след-менопауза в жена.
7. 7. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че количеството на инхибитора на ароматаза е избрано от количества, които понижават нивата на естроген до при или около 100 pmol/l или по-малко, както е измерено чрез стандартни методи за имуноанализ.
8. 8. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага в единична доза избрана от количества в интервала от при или около 5 mg до при или около 500 mg.
9. 9. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага в единична доза избрана от количества включващи 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg или 30 mg.
10. 10. Използуване, съгласно всяка една от претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е летрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg.
11. 11. Използуване, съгласно всяка една от претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е анастрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 50 mg.
12. 12. Използуване, съгласно всяка една от претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е анастрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg.
13. 13. Използуване, съгласно всяка една от претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е ворозол и се прилага в единична доза от при или около 10 mg до при или около 200 mg.
14. 14. Използуване, съгласно всяка една от претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е ворозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg.
15. 15. Използуване, съгласно всяка една от претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестане и се прилага в единична доза от при или около 50 mg до при или около 500 mg.
16. 16. Използуване, съгласно всяка една от претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестане и се прилага в единична доза от при или около 25 mg до при или около 500 mg.
17. 17. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на всеки един от дните.1 до 5 от менструалния цикъл.
18. 18. Използуване, съгласно всяка една предшествуваща претенция, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на 3-тия ден от менструалния цикъл.
19. 19. Използуване на инхибитор на ароматаза за приготвяне на лекарство за усилване на овулация при овулиращи жени, страдащи от необяснимо безплодие или други видове на овулаторно безплодие, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага към споменатата жена като единична доза от най-малко един инхибитор на ароматаза (AI) рано в един или повече менструални цикъла.
20. 20. Използуване, съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на всеки от дните 1 до 5 от менструалния цикъл.
21. 21. Използуване, съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на 3-ия ден от менструалния цикъл.
22. 22. Използуване, съгласно претенции 19, 20 или 21, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на аромата-за имащи полуживот от около 8 часа до около 4 дни.
23. 23. Използуване, съгласно претенции 19, 20 или 21, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на аромата-за имащи полуживот от около 2 дни.
24. 24. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 23, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от нестероидни и обратими инхибитори на ароматаза.
25. 25. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 24, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е приложен орално.
26. 26. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 25, характе- ризиращо се с това, че количеството на инхибитора на ароматаза е избрано от количествата, които понижават нивата на.естроген до нива на следменопауза в жена. _ .
27. 27. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 25^характеризиращо се с това, че количеството на инхибитора на ароматаза е избрано от количества, които понижават нивата на естроген до при или около 100 pmol/литър или по-малко, както е измерено чрез стандартни методи за имуноанализ.
28. 28. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 27, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага в единична доза избрана от количества в интервала от при или около 5 mg до при или около 500 mg.
29. 29. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага в единична доза избрана от количества включващи 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg или 30 mg.
30. 30. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е летрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg.
31. 31. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е анастрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 50 mg.
32. 32. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е анастрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg.
33. 33. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е ворозол и се прилага в единична доза от при или около 10 mg до при или около 200 mg.
34. 34. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е ворозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg.
35. 35. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестан и се прилага в единична доза от при или около 25 mg до при или около 500 mg.
36. 36. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестан и се прилага в единична доза от при или около 50 mg до при или около 500 mg.
37. 37. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 36, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на всеки един от дните 1 до 5 от менструалния цикъл.
38. 38. Използуване, съгласно всяка една от претенции 19 до 36, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на 3-тия ден от менструалния цикъл.
39. 39. Използуване на инхибитор на ароматаза за приготвяне на лекарство за използуване с фоликулостимулиращ хормон (FSH) при лечението на неовулираща жена от безплодие, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага, като единична доза.
40. 40. Използуване, съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че отделни дози от инхибитор на ароматаза Ж^и фоликулостимулиращ хормон (FSH) се прилагат едновременно, поотделно или последователно.
41. 41. Използуване, съгласно претенции 39 или 40, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на ароматаза имащи полуживот от около 8 часа до около 4 дни.
42. 42. Използуване, съгласно претенции 39, 40 или 41, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на ароматаза имащи полуживот от около 2 дни.
43. 43. Използуване, съгласно всяка една от претенции 39 до 42, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от не-стероидни и обратими инхибитори на ароматаза.
44. 44. Използуване, съгласно всяка една от претенции 39 до 43, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е приложен орално.
45. 45. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 44, характеризиращо се с това, че количеството на инхибитора на ароматаза е избрано от количествата, които понижават нивата на естроген до нива на следменопауза в жена.
46. 46. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 45, характеризиращо се с това, че количеството на йнхибитора на ароматаза е избрано от количества, които понижават нивата на естроген до при или около 100 pmol/литър или по-малко, както е измерено чрез стандартни методи за имуноанализ.
47. 47. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 46, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага в доза избрана от количества в интервала от при или около 5 mg до при или около 500 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) е в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
48. 48. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 47, характеризиращо се с това, че инхибиторът на ароматаза се прилага в доза избрана от количества включващи 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg или 30 mg.
49. 49. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 46, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е летрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
50. 50. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 46, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е анастрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
51. 51. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 46, характе- ризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е варозол и се прилага в единична доза от при или около 10 mg до при или около 200 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
52. 52. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 да 46, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестан и се прилага в единична доза от при или около 50 mg до при или около 500 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
53. 53. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 46, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е варозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
54. 54. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 46, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестан и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
55. 55. Използуване, съгласно всяка една от претенции 38 до 54, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на всеки един от дните 1 до 5 от менструалния цикъл.
56. 56. Използуване, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че лекарството се прилага на 3-тия ден от менструалния цикъл.
57. 57. Използуване на единична доза инхибитор на ароматаза (AI) за

    - приготвяне на лекарство с фоликулостимулиращ хормон (FSH) за използуване при лечението на жена от безплодие, където жената се смята за слабо реагираща на фоликулостимулиращ хормон (FSH), характеризиращо се с това, че лекарството се прилага, като единична доза.
58. 58. Използуване, съгласно претенция 57, характеризиращо се с това, че дозите от инхибитор на ароматаза (AI) и фоликулостимулиращ хормон (FSH) се прилагат едновременно, поотделно или последователно.
59. 59. Използуване, съгласно претенции 57 или 58, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на ароматаза имащи полуживот от около 8 часа до около 4 дни.
60. 60. Използуване, съгласно претенции 57 или 58, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от инхибитори на ароматаза имащи полуживот от около 2 дни.
61. 61. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 60, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е избран от не-стероидни и обратими инхибитори на ароматаза.
62. 62. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 61, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е приложен орално.
63. 63. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 62, характеризиращо се с това, че количеството на инхибитора на ароматаза е избрано от количествата, които понижават нивата на естроген до нива на следменопауза в жена.
64. 64. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 62, характеризиращо се с това, че количеството на инхибитора на ароматаза е избрано от количества, които понижават нивата на естроген до около 100 pmol/литър или по-малко, както е измерено чрез стандартни методи за имуноанализ.
65. 65. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 63, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага в доза избрана от количества в интервала от при или около 5 mg до при или около 500 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
66. 66. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага в доза избрана от количества включващи 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg или 30 mg.
67. 67. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е летрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg, и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
68. 68. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е анастрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 50 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
69. 69. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е варозол и се прилага в единична доза от при или около 10 mg до при или около 200 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
70. 70. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестан и се прилага в единична доза от при или около 50 mg до при или около 500 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
71. 71. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е анастрозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
72. 72. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е варозол и се прилага в единична доза от при или около 5 mg до при или около 100 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
73. 73. Използуване, съгласно всяка една от претенции 57 до 65, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза е екземестан и се прилага в единична доза от при или около 50 mg до при или около 500 mg и където дневните дози на фоликулостимулиращ хормон (FSH) са в интервала от при или около 25 до при или около 600 единици или еквивалентно дозиране в друга форма на приложение.
74. 74. Използуване, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага на всеки един от 1 до 5 ден от менструалния цикъл.
75. 75. Използуване, съгласно , характеризиращо се с това, че инхибитора на ароматаза се прилага на 3-тия ден от менструалния цикъл.
76. 76. Комплект за лечение на безплодие при жена, характеризиращ се с това, че включва единична доза от инхибитор на ароматаза заедно с фармацевтично приемлив носител в комбинация с множество от дневни дози от фоликулостимулиращ хормон (FSH), заедно с фармацевтично приемлив носи- тел.
77. 77. фармацевтичен пакет, характеризиращ се с това, че включва единична доза от инхибитор на ароматаза и инструкции за неговото използува- не за предизвикване на овулация.
78. 78.-фармацевтичен пакет, характеризиращ се с това, че включва единична доза от инхибитор на ароматаза, множество от дневни дози от . 67 фоликулостимулиращ хормон (FSH) и инструкции за неговотоизползуване за предизвикване на овулация при пациент жена.
79. 79. фармацевтичен пакет, съгласно претенция 78, характеризиращ се с това, че пациента жена е слабо реагиращ на фоликулостимулиращ хормон

    - (FSH).