ES2340401T3 - Nuevos d-homo-estra-1,3,5(10)-trienos sustituidos en la posicion 2 como agentes inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 1. - Google Patents
Nuevos d-homo-estra-1,3,5(10)-trienos sustituidos en la posicion 2 como agentes inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 1. Download PDFInfo
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Abstract
D-homo-estratrienos de la fórmula general I sustituidos en la posición 2 **(Ver fórmula)** en la que R2 significa un grupo alquilo de C1-C8 saturado o insaturado, un radical aralquilo o alquilarilo, un grupo alquiloxi de C1-C8 o un átomo de halógeno, R13 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R17 significa un átomo de hidrógeno o de flúor, pudiendo las líneas de trazos en los anillos B y D de la molécula del esteroide ser dobles enlaces adicionales, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, con excepción del compuesto 2-metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Description
Nuevos
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 como agentes inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo
1.
El presente invento se refiere a nuevos
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2, a su preparación y a su utilización
como un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes
de estrógenos, que se dejan influir por inhibición de la
17\beta-hidroxi-esteroide
deshidrogenasa del tipo 1, así como a composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos.
El documento de solicitud de patente
internacional WO-A-03/017973
describe un compuesto de estradiol sustituido en la posición 16
para la inhibición de la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa del tipo 1.
Las hormonas sexuales controlan la proliferación
y la función de tejidos normales así como malignos, que son
sensibles a esteroides [E. E. Baulieu, Hormones, a complex
communication network [Hormonas, una compleja red de comunicación].
En Hormones, coordinadores de edición E. E. Baulieu y P.A.
Kelly, Herman Publisher Paris y Chapman and Hall Nueva York, 1990,
páginas 147-149; D.D. Thomas, Cancer 53
(1984) 595-601].
El estradiol es la hormona sexual femenina más
activa que, aparte de los conocidos efectos sobre el sistema de
reproducción, ejerce otras funciones adicionales en el caso del
metabolismo de los huesos y de los lípidos, en el sistema
cardiovascular, así como unos efectos reguladores en el sistema
nervioso central. Éste se produce, en el caso de mujeres en una
fase anterior a la menopausia, principalmente en los ovarios. Otra
gran parte adicional de los estrógenos activos se forma en el
tejido periférico a partir de compuestos precursores de esteroides
inactivos, que son segregados en grandes cantidades en la sangre, en
las cápsulas suprarrenales en el caso de seres humanos.
Después de la menopausia, el nivel de estradiol
en la sangre disminuye hasta aproximadamente 1/10 del contenido de
mujeres en una fase anterior a la menopausia [T. Thorsten, M.
Tangen, K. F. Stoa, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 18 (1982)
333-337; A. A. van Landeghem y colaboradores, Cancer
Res. 45 (1985) 2900-2906]. A partir de este momento
los estrógenos se ponen a disposición principalmente a través de la
biosíntesis en el tejido periférico [F. Labrie, Intracrinology. Mol.
Cell. Endocrinol. 78(1991) C113-C118].
Los estrógenos son asimilados por el tejido
tumoral a través de la sangre y estimulan su crecimiento.
La concentración del estradiol intratumoral se
mantiene, sin embargo, también después de la menopausia en un alto
nivel, comparable con el que se presenta en el caso de mujeres en
una fase previa a la menopausia [A. A. van Landeghem y
colaboradores, Cancer Res. 45 (1985)
2900-2906]. La alta concentración de estradiol en
el tejido tumoral en el caso de mujeres en una fase posterior a la
menopausia es causada mediante una biosíntesis de estrógenos en el
tejido tumoral.
El estradiol (E2) es formado en el tejido de un
cáncer de mama o bien a través de la ruta de la aromatasa o de la
ruta de la sulfatasa [Y.J. Abul-Hajj, R. Iverson, D.
T. Kiang, Steroids 33 (1979) 205-222; A. Lipton y
colaboradores, Cancer 59 (1987), 779-782; E. Perel y
colaboradores, J. Steroid Biochem. 29 (1988)
393-399]. La androstenodiona es asimilada a partir
de la sangre por el tejido tumoral, es aromatizada para formar la
estrona (E1) y a continuación es reducida para formar el estradiol
(E2) (ruta de la aromatasa). En el caso de la ruta de la sulfatasa,
el sulfato de estrona es transformado en la E1 mediante la esteroide
sulfatasa y ésta es de nuevo reducida para formar el E2.
La ultima etapa decisiva de la síntesis de
esteroides es catalizada por las
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas
(17\beta-HSD), pertenecientes a la familia de las
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas y de las
17-cetoesteroide reductasas. Estas enzimas
transforman a unos
17-ceto-esteroides poco activos en
sus 17\beta-hidroxiesteroides activos y a la
inversa. Tanto los estrógenos como también los andrógenos muestran
la más alta afinidad para los correspondientes receptores en la
forma de 17\beta-hidroxi, es decir que las
17\beta-HSD regulan la actividad biológica de las
hormonas sexuales [H. Peltoketo y colaboradores, J. Mol. Endocrinol.
23 (1999), 1-11; P. Vihko y colaboradores, Mol.
Cell. Endocrinol. 171 (2001) 71-76].
Determinados tejidos extragonadales, tales como
tejidos de mama y de próstata, expresan 17-HSD's
reductoras y transforman de esta manera a los compuestos
precursores con una menor actividad, que circulan en la sangre, en
los tejidos dianas en las formas más activas [F. Labrie y
colaboradores, Steroids 62 (1997) 148-158; H.
Peltoketo y colaboradores, Horm. 55 (1999)
353-398].
Hasta hoy en día se conocen 11 diferentes
17\beta-HSD's. Ellas se diferencian en su
distribución en los tejidos, en la actividad catalítica, en su
especificidad para ciertos substratos, en la localización subcelular
y mediante el mecanismo de regulación. Para un gran número de las
hidroxiesteroide deshidrogenasas se pudo mostrar su participación
en la patogénesis de enfermedades de los seres humanos, por ejemplo
para el pseudohermafroditismo [17\beta-HSD 3, W.
M. Geissler y colaboradores Nat. Genet. 7 (1994)
34-39], un déficit de enzimas bifuncionales
[17\beta-HSD 4, E. G. van Grunsven y
colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998)
2128-2133], una enfermedad renal poliquística
[17\beta-HSD 8, M. M. Maxwell y colaboradores, J.
Biol. Chem. 270 (1995) 25213-25219] y la enfermedad
de Alzheimer [17\beta-HSD 10, S. D. Yan y
colaboradores, Nature 389 (1997) 689-695; X. Y. He y
colaboradores, J. Biol. Chem. 274 (1999)
15014-15019].
Las 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasas placentarias humanas del tipo 1 y del tipo 2
pertenecen a la misma familia de proteínas de esteroide
deshidrogenasas reductasas (SDR,
Steroiddehydrogenase-Reduktase). Ellas se
diferencian unas de otras, entre otras cosas, por la dirección de la
reacción, que es catalizada por las enzimas.
La 17\beta-HSD 1 regula sobre
todo la reducción de la estrona para formar el estradiol [T. Puranen
y colaboradores, Endocrinology 138 (1997)
3532-3539] mediando participación del NADPH como
cofactor [J. Z. Jin, S. X. Lin, Biochem. Biophys. Res. Commun. 259
(1999) 489-493].
En células cultivadas, la HSD 1 apoya
parcialmente la reducción de la androstenodiona y de la
androstanodiona. Sin embargo, se pudo mostrar de manera inequívoca
que son preferidos los substratos fenólicos [M. Poutanen y
colaboradores, Endocrinology 133 (1993) 2639-2644].
En comparación con la 17\beta-HSD 1, la
17\beta-HSD 2 cataliza por el contrario a la
reacción opuesta, a saber la transformación del estradiol en la
estrona y de la androstenodiona y de la dihidrotestosterona para
formar la androstanodiona [L. Wu y colaboradores, J. Biol. Chem.
268 (1993) 12964-12969] y actúa de manera preferente
en presencia de la forma no fosforilada del cofactor NAD [F. Labrie
y colaboradores Steroids 62 (1997) 148-158].
Las 17\beta-HSD 1 y 2 son
expresadas en un tejido normal de glándulas mamarias [G. Söderqvist,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998) 1190-1193; M.
Miettinen, Breast Cancer Res, Treat. 57(1999)
175-182].
Al contrario que un tejido de mama normal, en
las células malignas epiteliales de mama se ha aumentado la
actividad reductora (mediante la 17\beta-HSD 1)
con relación a la actividad oxidante (mediante la
17\beta-HSD 2) [M. M. Miettinen y colaboradores,
Biochem. J. 314 (1996) 839-845; V. Speirs, J.
Steroid Biochem. Mol. Biol. 67 (1998) 267-274]. Se
observó que el estradiol se acumula en células malignas de mama, lo
cual apunta asimismo a una actividad de la
17\beta-HSD 1 [A. Vermeulen y colaboradores, Eur.
J. Cancer Clin. Oncol. 22 (1986) 515-525]. Además,
se encontró que, en presencia de la 17\beta-HSD 1,
la administración de estrona conduce a un crecimiento de células
cancerosas malignas de mama de igual manera que la administración
del estradiol a solas. Al contrario que esto, la administración de
la estrona a solas sin la 17\beta-HSD 1 no produce
este efecto [M. M. Miettinen y colaboradores, Int. J. Cancer 68
(1996) 600-604].
La dominancia de la
17\beta-HSD 1 en un tejido maligno conduce a un
reforzado crecimiento dependiente de estrógenos y a un progreso de
los tumores, mientras que la 17\beta-HSD 2
oxidante protege a células de tejidos de mama normales con respecto
de un excesivo efecto del estradiol [P. Vihko y colaboradores, Mol.
Cell. Endocrinol. 171 (2000) 71-76].
En el caso de la endometriosis, el equilibrio
entre la 17\beta-HSD 1 y la 2 tiene una cierta
importancia. La 17\beta-HSD 1 es expresada en un
tejido eutópico, pero la enzima desactivadora de hormonas
17\beta-HSD 2 falta sin embargo totalmente [S. E.
Bulun y colaboradores, J. Mol. Endocrinol. 25 (2000)
35-42.
También en el caso de carcinomas de próstata, se
ha disminuido la cantidad de 17\beta-HSD 2 [J. P.
Elo y colaboradores, Endocrinol. Metab. 88 (2003)
705-712].
Dentro de los agentes inhibidores de la
17\beta-HSD 1, que hasta ahora se han
desarrollado, se establece diferencia entre los agentes inhibidores
irreversibles con respecto de los reversibles. Los agentes
inhibidores irreversibles contienen un grupo funcional reactivo,
que, mediante la formación de un enlace covalente con un radical de
aminoácido de la enzima, desactiva a ésta. Unos conocidos
representantes del conjunto mencionado son los
16-metilen-estradioles, el
16-seco-estradiol sustituido con
acetileno [R. J. Auchus, D. F. Covey, Biochemistry 25 (1983)
7295-7300; J. L. Thomas y colaboradores, J. Biol.
Chem. 258 (1983) 11500-11504; B. Tobias y
colaboradores, J. Biol. Chem. 257 (1982) 2783-2786]
o también los
16\alpha-halogenoalquil-estradioles
[K. M. Sam y colaboradores, Drug Des. Discov. 15 (1997)
157-180; M. R. Tremblay, D. Poirier, J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 66 (1998) 179-191]. A los
agentes inhibidores reversibles pertenecen ciertos derivados de la
16,17-pirazol- o de la
16,17-isoxazol-estrona [F. Sweet y
colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180 (1991),
1057-1063], derivados del estradiol con una larga
cadena lateral de 7\alpha-undecanamida [C. Labrie
y colaboradores, Cancer Res. 52 (1992),
610-615; S. J. Santner, R. J. Santen, J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 45 (1993) 383-390] o con una
cadena lateral de 6\beta-tiaheptanamida [D.
Poirier, P. Dionne, S. Auger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64
(1998), 83-90].
Un caso especial como agente inhibidor de la
17\beta-HSD 1 lo constituye la
16-oxo-estrona: ésta se cuenta, en
el caso de un valor neutro del pH de 7,2, entre los agentes
inhibidores reversibles, y en unas condiciones básicas a un pH de
8,5, entre los agentes inhibidores irreversibles [H. Inano, B.
Tamaoki, Eur. J. Biochem. 129 (1983) 691-695].
Los agentes inhibidores tanto reversibles como
también irreversibles, que hasta ahora se conocen, poseen solamente
una moderada actividad como agentes inhibidores de la
17\beta-HSD 1.
Hace poco tiempo, mediante investigaciones por
establecimiento de modelos se encontró el primer agente inhibidor
híbrido [M. Tremblay, D. Poirier y colaboradores, FASEB 13 (2002)
1829-1831]. El agente inhibidor híbrido, en el cual
el estradiol está unido con la adenosina a través de un elemento
espaciador a base de 8 grupos metileno en la posición 16, inhibe a
la 17\beta-HSD 1 como el mejor agente inhibidor
actual con un valor de CI_{50} (concentración inhibidora del 50%)
de 52 nM.
\newpage
A causa del tamaño de esta molécula, este
compuesto debería estar biodisponible por vía oral solo malamente.
No es improbable que la molécula pase a realizar una reacción
cruzada con otras enzimas dependientes de NAD(P)(H).
La 17\beta-HSD 1 es ante el
conocido estado de la técnica una diana para la inhibición local de
la biosíntesis de estradiol. De manera acompañante al tratamiento
con unas antihormonas, que deben reprimir la fijación del esteroide
activo al correspondiente receptor, los agentes inhibidores de la
17\beta-HSD 1 se pueden emplear apoyando al
tratamiento de enfermedades dependientes de estrógenos.
Por lo tanto, una misión del presente invento es
la de poner a disposición otros compuestos que establezcan una
inhibición selectiva de la 17\beta-HSD 1. Estos
compuestos deben de ser apropiados para el tratamiento de
enfermedades dependientes de estrógenos, así como de enfermedades
tumorales dependientes de hormonas, que se dejan influir por una
inhibición de la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa del tipo 1.
Otros objetos del presente invento son la
preparación y la utilización de estos compuestos como medicamentos
destinados al tratamiento de enfermedades dependientes de
estrógenos, así como de enfermedades tumorales dependientes de
hormonas, que se dejan influir por una inhibición de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo
1.
El compuesto 1 (véase el Ejemplo 1) ha sido
hecho conocer como un producto intermedio en el documento
WO-A-2004/074309.
El problema planteado por esta misión se
resuelve, conforme al invento, mediante la puesta a punto de nuevos
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de la fórmula general I
en la
que
- R^{2}
- significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{8} saturado o insaturado, un radical aralquilo o alquilarilo, un grupo alquiloxi de C_{1}-C_{8} o un átomo de halógeno,
- R^{13}
- significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- R^{17}
- significa un átomo de hidrógeno o de flúor,
pudiendo las líneas de trazos en los anillos B y
D de la molécula del esteroide ser unos dobles enlaces
adicionales,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
con excepción del compuesto 1 (véase el Ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el presente invento abarca los nuevos
compuestos como sustancias activas farmacéuticas, su preparación, su
aplicación terapéutica y las formas de presentación farmacéuticas
que contienen las nuevas sustancias.
Los compuestos de la fórmula general (I)
conformes al invento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se
pueden utilizar para la producción de un medicamento destinado en
particular al tratamiento de enfermedades dependientes de
estrógenos así como de enfermedades tumorales dependientes de
hormonas, que se dejan influir por una inhibición de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo
1.
Se comprobó que los
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de bajo peso molecular conformes al
invento producen in vitro una inhibición selectiva de la
actividad enzimática de la 17\beta-HSD 1 de una
manera más fuerte que la de los agentes inhibidores de la
17\beta-HSD 1 que se han conocido hasta ahora.
Cuando no se define con mayor detalle, en el
sentido del presente invento, en el caso de un radical arilo, que
eventualmente puede estar sustituido, se trata de un radical fenilo
o bien 1- o 2-naftilo, siendo preferido el radical
fenilo. Cuando no se menciona expresamente, el arilo incluye siempre
también un radical heteroarilo. Ejemplos de un radical heteroarilo
son los radicales 2-, 3- o 4-piridinilo, 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o
3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo,
pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo o bien 3- o
4-piridazinilo.
Como sustituyentes para un radical arilo o
heteroarilo se han de mencionar, por ejemplo, unos radicales metilo,
etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio,
metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo),
hidroxi, amino, o bien mono(alquil de
C_{1-8})- o di(alquil de
C_{1-8})-amino, siendo ambos
grupos alquilo idénticos o diferentes, o
di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo
idénticos o diferentes.
Los grupos alquilo de
C_{1}-C_{8} para R^{2} pueden ser saturados o
insaturados y estar sustituidos parcial o completamente. Como
representantes de los radicales alquilo saturados se han de
mencionar los grupos metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-, iso- o terc.-butilo, n-, iso o
neo-pentilo, hexilo, heptilo u octilo. Se prefieren
metilo, etilo y propilo. Como representantes de radicales alquilo
insaturados se presentan alilo y vinilo.
Para el radical alcoxi de
C_{1}-C_{5} R^{2} puede presentarse un grupo
metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-, iso- o terc.-butoxi o bien n-, iso-
o neo-pentoxi.
Para un halógeno puede presentarse en el caso de
R^{2} un átomo de cloro, yodo o bromo.
Son preferidos de acuerdo con el presente
invento unos compuestos de la fórmula general I, en los que R^{2}
es alcoxi de C_{1}-C_{5}, alquilo de
C_{1}-C_{5} o alquenilo de
C_{2}-C_{3} o respectivamente bromo o cloro y
R^{13} es un átomo de hidrógeno.
Son preferidos de acuerdo con el invento los
compuestos seguidamente mencionados, así como su utilización:
- 2)
- 2-etoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 3)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 2
- 4)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 3
- 5)
- 2-yodo-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 4
- 6)
- 2-cloro-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 5a
- 7)
- 2-cloro-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 5b
- 8)
- 2-bromo-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 9)
- 2-bromo-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 10)
- 2-(2-fenil-etil)-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 6
- 11)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 7
- 12)
- 2-alil-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 13)
- 2-alil-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 14)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 15)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol 8
- 16)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17)
- 2-propil-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 18)
- 2-metoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 19)
- 2-etoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 20)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 21)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 22)
- 2-yodo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 23)
- 2-cloro-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 24)
- 2-cloro-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 25)
- 2-bromo-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 26)
- 2-bromo-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 27)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 28)
- 2-alil-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 29)
- 2-alil-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 30)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 31)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 32)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 33)
- 2-propil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 1 (véase el Ejemplo 1) para la
producción de un medicamento y para unas composiciones farmacéuticas
de este compuesto se abarcan también por el presente invento.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de ensayo ha sido bien descrito
en la bibliografía [Adamski J, Sierralta WD, Jungblut PW, Acta
Endocrinol (Copenh.) 121(2) (1989),161-7] y
se expone en lo sucesivo.
Las 17\beta-hidroxiesteroide
hidrogenasas (17\beta-HSD's) humanas son
sobreexpresadas en el seno de bacterias de E. coli como
His-Tag-proteínas o como proteínas
de fusión con GST. Las suspensiones de los sedimentos bacterianos
en una solución isotónica de cloruro de sodio se emplean para la
determinación de las actividades enzimáticas de las
17\beta-HSD's o respectivamente para la
investigación de su influenciamiento mediante agentes inhibidores
potenciales (derivados de estrógenos).
Las mediciones se efectúan en una determinación
doble y, cuando se necesita, en los casos de diferentes
concentraciones de los agentes inhibidores potenciales (p. ej. en
el caso de la determinación de los valores de la CI_{50}). Junto
a la enzima diana 17\beta-HSD 1 se incluyen en el
ensayo otras enzimas que metabolizan a esteroides, con el fin de
investigar reacciones cruzadas de los derivados de estrógenos.
A un volumen definido de un tampón de fosfato de
sodio 100 mM se le añaden un substrato marcado con ^{3}H, una
suspensión de bacterias, DMSO = dimetil-sulfóxido
(en la tanda testigo, al final 1%) o los agentes inhibidores
potenciales (derivados de estrona en DMSO) así como un apropiado
cofactor (NADP(H) o NAD(H); 5 mg/ml en H_{2}O). La
incubación de las muestras se efectúa a 37ºC en un baño de agua
mediando sacudimiento, de manera tal que en el testigo (sin las
sustancias que se han de ensayar) se alcanza un grado de conversión
de aproximadamente 30%.
La separación del substrato marcado
radiactivamente y del producto se efectúa a continuación, después de
una extracción a través de cartuchos de fase inversa
(RP-18) con una capacidad de 1 ml, mediante una HPLC
(cromatografía en fase líquida de alto rendimiento) sobre una
columna de RP18 con una mezcla de acetonitrilo y de agua 1:1 (v/v)
como fase móvil. La radiactividad se detecta con ayuda de un
contador de escintilación de flujo de paso.
La evaluación del grado de conversión del
substrato con y sin las sustancias que se han de ensayar, se lleva
a cabo mediante la integración de los picos del substrato y del
producto. El grado de conversión del testigo se normaliza a un grado
de conversión de 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo general, se pueden esperar unos
resultados satisfactorios en el caso del tratamiento de enfermedades
dependientes de estrógenos así como de enfermedades tumorales
dependientes de hormonas, cuando las dosis diarias abarcan un
intervalo de 5 \mug a 50 mg del compuesto conforme al invento por
cada kg de peso corporal. En el caso de mamíferos de mayor tamaño,
por ejemplo en el de un ser humano, una dosis diaria recomendada se
encuentra en el intervalo de 10 \mug a 30 mg por cada kg de peso
corporal.
Unas dosificaciones apropiadas para los
compuestos conformes al invento son las de 0,005 a 50 mg por día y
por kg de peso corporal, dependiendo de la edad y de la constitución
del paciente, pudiendo aplicarse la dosis diaria necesaria mediante
entrega en una sola vez o en múltiples veces.
La formulación de los preparados farmacéuticos
sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera en
sí conocida, elaborando la sustancia activa con las sustancias de
vehículo, los materiales de carga, los agentes influyentes sobre la
desintegración, los agentes aglutinantes, los agentes retenedores de
la humedad, los agentes de deslizamiento, los agentes de absorción,
los agentes diluyentes, los agentes correctores del sabor, los
agentes colorantes, etc., que sean habituales en la galénica, y
transformándolos en la forma de aplicación deseada. En este
contexto, ha de remitirse a la obra Remington's Pharmaceutical
Science, 15ª edición, Mack Publishing Company, Pensilvania oriental
(1980).
Para la aplicación por vía oral entran en
cuestión, en particular, tabletas, grageas, cápsulas, píldoras,
polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o
soluciones.
Para la administración por vía parenteral son
posibles unos preparados para inyección e infusión.
Para la inyección intraarticular se pueden
utilizar unas suspensiones de cristales correspondientemente
preparadas.
Para la inyección intramuscular pueden encontrar
utilización unas soluciones inyectables acuosas y oleosas o unas
suspensiones y unos correspondientes preparados de liberación
retardada (de depósito).
Para la aplicación por vía rectal, los nuevos
compuestos se pueden usar en forma de supositorios, cápsulas,
soluciones (p. ej. en forma de clismas) y pomadas, tanto para la
terapia sistémica como también para la local.
Para la aplicación por vía pulmonar de los
nuevos compuestos, éstos se pueden utilizar en forma de aerosoles y
materiales a inhalar.
\newpage
Para la aplicación por vía tópica son posibles
unas formulaciones en forma de geles, pomadas, pomadas grasas,
cremas, pastas, polvos para espolvorear, leche y tinturas. La
dosificación de los compuestos de la fórmula general I debería ser
en estos preparados de 0,01%-20%, con el fin de conseguir un
suficiente efecto farmacológico.
El presente invento abarca los compuestos de la
fórmula general I así como su utilización para la producción de un
medicamento, en particular destinado al tratamiento de enfermedades
dependientes de estrógenos, que se dejan influir positivamente
mediante la inhibición de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Los compuestos de la fórmula I, conformes al
invento, se utilizan de manera preferente para la producción de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales
dependientes de hormonas de las glándulas germinativas masculinas y
femeninas, de los órganos sexuales masculinos y femeninos,
incluyendo las glándulas mamarias, y en particular de los carcinomas
de próstata o carcinomas de mama.
Además, los compuestos conformes al invento son
preferidos para la producción de un medicamento destinado al
tratamiento de la endometriosis.
Además, el presente invento se refiere a unas
composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto
conforme al invento, eventualmente en forma de una sal que es
compatible farmacéuticamente/farmacológica-
mente, sin, o en común con, sustancias auxiliares y/o de vehículo farmacéuticamente compatibles.
mente, sin, o en común con, sustancias auxiliares y/o de vehículo farmacéuticamente compatibles.
Estas/os composiciones farmacéuticas y
medicamentos pueden estar previstas/os para la aplicación por vía
oral, rectal, vaginal, subcutánea, percutánea, intravenosa o
intramuscular. Ellas/os contienen, junto a los agentes de vehículo
y/o diluyentes usuales, por lo menos un compuesto conforme al
invento.
Los medicamentos del invento se producen de una
manera conocida con las sustancias de vehículo o los agentes
diluyentes sólidas/os o líquidas/os, que son usuales, y las
sustancias auxiliares para la técnica farmacéutica, que usualmente
se utilizan, correspondientemente al tipo deseado de aplicación con
una apropiada dosificación. Los preparados preferidos consisten en
una forma de presentación, que es apropiada para la aplicación por
vía oral. Tales formas de presentación son, por ejemplo, tabletas,
tabletas con películas, grageas, cápsulas, píldoras, soluciones o
suspensiones o también formas de depósito (de liberación
prolongada).
Las composiciones farmacéuticas, que contienen
por lo menos uno de los compuestos conformes al invento, se aplican
preferentemente por vía oral.
Entran en cuestión también unos preparados
parenterales tales como soluciones inyectables. Además, se han de
mencionar como preparados también los supositorios y los agentes
para la aplicación por vía vaginal.
Unas correspondientes tabletas se pueden obtener
por ejemplo mediante mezcladura de la sustancia activa con
conocidas sustancias auxiliares, por ejemplo con agentes diluyentes
inertes, tales como dextrosa, azúcares, sorbitol, manitol, una
poli(vinilpirrolidona), agentes disgregantes tales como
almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como
almidones o gelatinas, agentes de deslizamiento tales como estearato
de magnesio o talco y/o agentes para la consecución de un efecto de
depósito, tales como un carboxil-polimetileno, una
carboxil-metil-celulosa, un
acetato-ftalato de celulosa o un poli(lactato
de vinilo). Las tabletas se pueden componer también de varias
capas.
De una manera correspondiente se pueden producir
grageas mediante recubrimiento de unos núcleos, que se han
producido de manera análoga a las tabletas, con unos agentes que
usualmente se emplean en revestimientos de grageas, por ejemplo una
poli(vinil-pirrolidona) o goma laca, goma
arábiga, talco o un óxido de titanio o azúcares. En tal caso,
también la envoltura de las grageas se puede componer de varias
capas, pudiéndose utilizar las sustancias auxiliares que se han
mencionado más arriba en el caso de las tabletas.
Las soluciones o suspensiones de los compuestos
de la fórmula general I, conformes al invento, pueden contener
adicionalmente unos agentes que mejoran el sabor, tales como
sacarina, un ciclamato o un azúcar, así como p. ej. unas sustancias
aromatizantes tales como vainillina o un extracto de naranja. Ellas
pueden contener también unas sustancias auxiliares para suspender,
tales como una
carboxi-metil-celulosa o sustancias
conservantes tales como
p-hidroxi-benzoatos.
Las cápsulas que contienen compuestos de la
fórmula general I se pueden producir, por ejemplo, mezclando el o
los compuesto(s) de la fórmula general I con un vehículo o
soporte inerte, tal como lactosa o sorbitol, y
encapsulándolo(s)
dentro de cápsulas de gelatina.
dentro de cápsulas de gelatina.
Unos supositorios apropiados se pueden producir,
por ejemplo, mediante mezcladura con los agentes de vehículo
previstos para ello, tales como grasas neutras o un
poli(etilenglicol) o respectivamente sus derivados.
Los compuestos conformes al invento se pueden
administrar, para la profilaxis y para la terapia de los carcinomas
de mama o de próstata o respectivamente de la endometriosis,
combinados con una o varias de las siguientes sustancias
activas:
- 1)
- agentes antiandrógenos, tales como acetato de ciproterona, flutamida, casodex, etc.
- 2)
- agentes agonistas de la hormona de gonadotropina (GnRH), tales como sinarel, lupron, busrelina
- 3)
- agentes inhibidores de la aromatasa, tales como anastrozol, formestan, letrozol, exemestan
- 4)
- agentes inhibidores de la 5\alpha-reductasa, tales como finasterida
- 5)
- agentes citostáticos, tales como vinblastina, daunorrubicina
- 6)
- agentes inhibidores de la cinasa de VEGF
- 7)
- agentes antigestágenos, tales como onapristona, mifepristona
- 8)
- agentes antiestrógenos, tales como tamoxifeno
- 9)
- oligonucleótidos antisentido
- 10)
- anticuerpos de EGF (el factor de crecimiento epitelial).
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Además de ello, los compuestos de la fórmula
general I conformes al invento se pueden emplear para la terapia y
la profilaxis de otros estados patológicos que no se han mencionado
más arriba.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación más detallada del objeto del invento, sin querer
limitarlo a éstos.
Partiendo de los derivados de
17-ceto se pueden preparar unos
17-oxiranos (M. Hübner, I. Noack, J. prakt.
Chem. 1972, 314, 667), y a partir de éstos los
correspondientes derivados de 17a-homo (M. Hübner,
K. Ponsold, Z. Chem. 1982, 22, 186). Las mencionadas
etapas de reacción se pueden llevar a cabo antes o después de una
funcionalización de la posición 2.
La introducción de halógenos en la posición 2 se
efectúa mediante una orto-taliación, tal como se ha descrito
en la bibliografía para derivados de 17-ceto (P.C.
Bulman Page y colaboradores, Tetrahedron 1990, 46,
2059).
La funcionalización del átomo de C 2 de un
derivado de
estra-1,3,5(10)trien-17-ona
se efectúa de manera preferida mediante una acilación de
Friedel-Crafts, tal como se ha descrito en la
bibliografía (T. Nambara y colaboradores Chem. Pharm. Bull.
1979, 18, 474). Después de un cambio del grupo protector en
la posición 3, mediante una oxidación de
Baeyer-Villiger se genera una
2-carboxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry,
5ª edición, Wiley Sons, 2001, 1417-1418). El
éster se saponifica y se transforma con el correspondiente
halogenuro de alquilo, en condiciones básicas, en un
2-alquil-éter. El desdoblamiento del grupo
protector en la posición 3 se efectúa tal como se ha descrito en la
bibliografía (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999,
249-275). Este procedimiento u otros (P.N. Rao,
J.W. Cessac, Steroids 2002, 67, 1065) se pueden aplicar de
una manera correspondiente a los derivados de
17a-homo.
A partir de los derivados de
2-acilo, por reducción con borohidruro de sodio,
hidrogenación y la subsiguiente oxidación según Oppenauer (C.
Djerassi, Org. React. 1951, 6, 207) se pueden preparar
los correspondientes derivados de 2-alquilo.
La introducción del grupo
2-alilo se puede efectuar a través de una
transposición de Claisen, tal y como se ha descrito en la
bibliografía (L. Troisi y colaboradores, Tetrahedron Lett.
1999, 40, 1771). Seguidamente se puede funcionalizar
adicionalmente de una manera análoga a la de los métodos que han
sido descritos por T. Buskas y colaboradores (J. Org. Chem.
2000, 65, 958).
Unos radicales alquilo más largos, también
insaturados o funcionalizados en la posición 2, se pueden obtener a
través del acoplamiento según Sonogashira de unos apropiados
alquinos, eventualmente sustituidos de una manera correspondiente y
por subsiguiente hidrogenación (parcial).
La fluoración en la posición 17 de la
17a-cetona se puede llevar a cabo tal como ha sido
descrito por A.C. Stalford y colaboradores (Steroids
1997, 62, 750) o también por S. Stavber y colaboradores
(Synthesis 2002, 2609).
La síntesis de derivados de
16,17-deshidro se puede llevar a cabo asimismo de
una manera análoga a la de procedimientos conocidos (véase, p. ej.
la cita de P.N. Rao y colaboradores, Steroids 2002,
67, 1079).
3,61 g de
17\alpha-azidometil-3,17\beta-dihidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno
y 7,5 g de yoduro de sodio se suspendieron en 250 ml de
acetonitrilo y se reunieron a la temperatura ambiente, lentamente,
con 15 ml de cloruro de trimetil-sililo. Después de
4 h se añadieron otros 4 ml de cloruro de
trimetil-sililo, y después de otras 2,5 h
adicionales se reunió con una solución saturada de tiosulfato de
sodio y con agua, y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato de sodio, se secaron y se concentraron por evaporación
en un evaporador rotatorio. La cromatografía de resolución rápida
(con un gradiente de mezclas de ciclohexano y acetato de etilo =
10:1 \rightarrow 7:1 \rightarrow 5:1) proporcionó 2,12 g (67%)
de
2-metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
1 en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,13 (s, 3H; 18-CH_{3}),
2,62-2,71 (m, 1H; 17-H), 2,77 (dd,
2H; 6-CH_{2}), 3,86 (s, 3H;
2-OCH_{3}), 5,48 (s, 1H; 3-OH),
6,63, 6,78 (2 s, 2H; 1-H, 4-H).
\vskip1.000000\baselineskip
307 mg (851 \mumol) de
3-acetoxi-2-cloro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
se disolvieron en 24 ml de una mezcla de diclorometano y metanol
(2:1) y se reunieron con 45 mg de metanolato de sodio. Después de
1,5 h, se neutralizó con Amberlite IR120 (H+), se filtró y se
concentró por evaporación en un evaporador rotatorio. La
cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de tolueno y
acetato de etilo = 25:1) proporcionó 173 mg (64%) de
2-cloro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
2 en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,12 (s, 3H; 18-CH_{3}),
2,62-2,82 (m, 2H; 17-H,
6-CH_{2}), 5,39 (s, 1H; 3-OH),
6,72, 7,21 (2 s, 2H; 1-H, 4-H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 3 se preparó de una manera análoga
a la del método de P.C. Bulman Page y colaboradores,
Tetrahedron 1990, 46, 2059, que se ha descrito para
los derivados de 17-ceto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,12 (s, 3H; 18-CH_{3}),
2,62-2,82 (m, 2H; 17-H,
6-CH_{2}), 5,41 (s, 1H; 3-OH),
6,73, 7,34 (2 s, 2H; 1-H, 4-H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4 se preparó de una manera análoga
a la del método de P.C. Bulman Page y colaboradores,
Tetrahedron 1990, 46, 2059, que se ha descrito para
los derivados de 17-ceto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,12 (s, 3H; 18-CH_{3}),
2,62-2,71 (ddd, J = 6,8, 14,1, 14,1 Hz, 1H;
17-H), 2,77-2,81 (m, 2 H;
6-CH_{2}), 5,29 (s, 1H; 3-OH),
6,71, 7,52 (2 s, 2H; 1-H, 4-H).
\vskip1.000000\baselineskip
60 mg (188 \mumol) de
2-cloro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
2 se calentaron a reflujo durante 5 h con aproximadamente 190 mg
del bis(tetrafluoroborato) de
1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazonia-biciclo[2,2,2]-octano
sobre óxido de aluminio en 10 ml de metanol, se enfriaron a la
temperatura ambiente, se reunieron con ácido clorhídrico 1 N y se
extrajeron con diclorometano. Las fases orgánicas se secan y se
concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. La
purificación mediante una HPLC (en Chiracel OJ-H,
con una mezcla de n-heptano y
2-propanol = 6:4) proporcionó en cada caso
aproximadamente 10 mg de
2-cloro-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
5a y de
2-cloro-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
5b en forma de unos materiales sólidos incoloros.
5a: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,13 (s, 3H; 18-CH_{3}), 5,32 (ddd,
J_{HF} = 48,8, J_{HH} = 7,4, 12,5 Hz, 1H;
17\beta-H), 6,72, 7,21 (2 s,2H;
1-H, 4-H) -
^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta = - 192,20 (dd,
J = 48,9, 12,8 Hz).
5b: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,21 (d, J = 3,1 Hz, 3H; 18-CH_{3}),
4,86 (ddd, J_{HF} = 49,2, J_{HH} = 3,9, 6,6 Hz, 1H;
17\alpha-H), 6,73,7,20 (2 s, 2H;
1-H, 4-H) -
^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta = - 183,02 -
-183,28 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
56 mg (123 \mumol) de
3-acetoxi-2-yodo-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
se disolvieron en 8 ml de una mezcla de trietilamina y THF (3:1),
se reunieron con 3 mg de acetato de paladio-II, con
5 mg de yoduro de cobre-I, con 6,5 mg de
trifenil-fosfina y con 26 \mul de
fenil-acetileno y se agitaron bajo argón durante 45
min a la temperatura ambiente. A continuación, se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con una solución
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una
solución de cloruro de sodio, se secaron, se concentraron por
evaporación en un evaporador rotatorio y se purificaron por
cromatografía de resolución rápida (con un gradiente de mezclas de
ciclohexano y acetato de etilo 10:1 \rightarrow 5:1). Se
obtuvieron 42 mg (80%) de
3-acetoxi-2-(2-fenil-etinil)-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
en forma de cristales de color negro parduzco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,12 (s, 3H; 18-CH_{3}), 2,35 (s, 3H,
COCH_{3}), 6,82, 7,50 (2 s, 2H; 1-H,
4-H), 7,31-7,48 (m, 5H; Ph).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 16,79, 20,84, 22,87, 25,59, 25,80, 26,22, 29,75, 32,33,
37,08, 38,14, 42,89, 48,17, 50,17, 84,58, 92,92, 114,101, 121,64,
122,91, 128,12, 129,82, 131,24, 137,92, 138,52, 148,90, 168,97,
215,83.
27 mg (63 \mumol) de
3-acetoxi-2-(2-fenil-etinil)-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
se disolvieron en 10 ml de una mezcla de acetato de etilo y THF
(9:1), se reunieron con 3 gotas de ácido acético y con 55 mg de
paladio sobre carbón activo (al 10%), y se hidrogenaron durante 3 h.
A continuación, el catalizador se separó por filtración, se
concentró por evaporación en un evaporador rotatorio y se evaporó
concomitantemente con tolueno varias veces. El residuo se disolvió
en 6 ml de diclorometano, se reunió con 20 ml de metanol y con 100
mg de metanolato de sodio, y se agitó durante 2 h. Después de esto,
se neutralizó con Amberlite IR120 (H+), se filtró y se concentró
por evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía de
resolución rápida (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo
= 5:1) proporcionó 16 mg (65%) de
2-(2-fenil-etil)-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
6 en forma de agujas incoloras.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,13 (s, 3H; 18-CH_{3}),
2,85-2,89 (m, 4H, PhCH_{2}), 4,46 (s, 1H; OH),
6,48, 7,02 (2 s, 2H; 1-H, 4-H),
7,19-7,30 (m, 5H; Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
315 mg (1,11 mmol) de
17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
se disolvieron en 5 ml de DMF (dimetilformamida) absoluta, se
reunieron con 1,8 g de carbonato de cesio y con 1 ml de bromuro de
alilo, y se calentaron a 60ºC durante 3 h. A continuación, se reúne
con acetato de etilo y se lava con agua y con una solución de
cloruro de sodio. La fase orgánica se separó, se secó y se
concentró por evaporación en un evaporador rotatorio. La
cromatografía de resolución rápida (con un gradiente de mezclas de
ciclohexano y acetato de etilo = 40:1 \rightarrow 20:1
\rightarrow 10:1) proporcionó 322 mg (89%) de
3-aliloxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,12 (d, 3H; 18-CH_{3}),
2,62-2,71 (m, 1H; 17-H),
2,83-2,86 (m, 2H; 6-H), 4,50 (d, J =
5,0 Hz, 2H; OCH_{2}), 5,26 (dd, J = 1,2, 10,5 Hz, 1H, =CHH), 5,37
(dd, J = 1,2, 17,2 Hz, 1H; =CHH), 5,99-6,07 (m, 1H;
CH=CH_{2}), 6,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H; 4-H), 6,72
(dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H; 2-H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz,
1H; 1-H).
315 mg (971 \mumol) de
3-aliloxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
se disolvieron bajo argón en 25 ml de
dietil-anilina y se calentaron a reflujo durante 8
h. A continuación se reunió con acetato de etilo y se lavó con
ácido clorhídrico 1 N y con una solución de cloruro de sodio. La
fase orgánica se separó, se secó y se concentró por evaporación en
un evaporador rotatorio. La cromatografía de resolución rápida (con
una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 9:1) proporcionó 312
mg (99%) de una mezcla de los dos regioisómeros como una espuma
incolora. La separación mediante una HPLC (en Chirapak
AD-H, con una mezcla de n-heptano y
2-propanol = 8:2) proporcionó 108 mg de
2-alil-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
7 en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,12 (d, 3H; 18-CH_{3}),
2,62-2,71 (m, 1H; 17-H),
2,78-2,82 (m, 2H; 6-H), 3,37 (d, J =
6,3 Hz, 2H; OCH_{2}CH=), 4,89 (s, 1H; OH),
5,12-5,18 (m, 2H, =CH_{2}),
5,94-6,05 (m, 1H; CH=CH_{2}), 6,54, 7,02 (2 s, 2H;
1-H, 4-H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,05 (d, 3H; 18-CH_{3}),
2,62-2,71 (m, 1H; 17-H), 5,95 (dd, J
= 2,5, 10,0 Hz, 1H; =CH), 6,87-6,91 (m, 1H, =CH),
6,74, 7,36 (2 s, 2H; 1-H, 4-H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 15,63, 25,64, 25,85, 27,13, 29,28, 32,08, 38,81, 42,34,
44,45, 45,32, 107,42, 115,37, 127,56, 128,61, 133,76, 137,46,
147,25, 149,79, 205,04.
Claims (14)
1.
D-homo-estratrienos de la fórmula
general I sustituidos en la posición 2
en la
que
R^{2} significa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{8} saturado o insaturado, un radical
aralquilo o alquilarilo, un grupo alquiloxi de
C_{1}-C_{8} o un átomo de halógeno,
R^{13} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R^{17} significa un átomo de hidrógeno o de
flúor,
pudiendo las líneas de trazos en los anillos B y
D de la molécula del esteroide ser dobles enlaces adicionales, así
como sus sales farmacéuticamente aceptables, con excepción del
compuesto
2-metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
2.
D-Homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{2} es un alcoxi de
C_{1}-C_{5}, alquilo de
C_{1}-C_{5} o alquenilo de
C_{2}-C_{3} o respectivamente bromo o cloro.
3.
D-Homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{2} es un radical metoxi o etoxi, o
un radical metilo, etilo o propilo, así como un radical alilo.
4.
D-Homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{13} es un átomo de hidrógeno.
5.
D-Homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1, a
saber
- 2)
- 2-etoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 3)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 2
- 4)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 3
- 5)
- 2-yodo-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 4
- 6)
- 2-cloro-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 5a
- 7)
- 2-cloro-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 5b
- 8)
- 2-bromo-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 9)
- 2-bromo-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 10)
- 2-(2-fenil-etil)-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 6
- 11)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol 7
- 12)
- 2-alil-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 13)
- 2-alil-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 14)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 15)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol 8
- 16)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 17)
- 2-propil-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 18)
- 2-metoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 19)
- 2-etoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 20)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 21)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 22)
- 2-yodo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 23)
- 2-cloro-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 24)
- 2-cloro-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 25)
- 2-bromo-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 26)
- 2-bromo-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 27)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 28)
- 2-alil-17\alpha-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 29)
- 2-alil-17\beta-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
- 30)
- 2-cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 31)
- 2-bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 32)
- 2-alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
- 33)
- 2-propil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol
\vskip1.000000\baselineskip
6.
D-Homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, o el
2-metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol,
destinados a la producción de un medicamento.
7. Utilización de
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-5, o del
2-metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol,
para la producción de un medicamento destinado a la profilaxis y a
la terapia de enfermedades dependientes de estrógenos, que se dejan
influir positivamente mediante la inhibición de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
8. Utilización de
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 7,
utilizándose por lo menos una sustancia activa adicional en
combinación para la producción de un medicamento.
9. Utilización de
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 8,
siendo la otra sustancia activa adicional un agente antiandrógeno,
antigestágeno, inhibidor de aromatasa o antiestrógeno.
10. Utilización de
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con una de las
reivindicaciones 7 a 9, para la producción de un medicamento
destinado a la profilaxis y a la terapia de enfermedades tumorales
dependientes de hormonas de las glándulas germinativas masculinas y
femeninas, y de los órganos sexuales masculinos y femeninos,
incluyendo las glándulas mamarias.
11. Utilización de
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 10,
para la producción de un medicamento destinado a la profilaxis y a
la terapia del carcinoma de mama.
12. Utilización de
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 10,
para la producción de un medicamento destinado a la profilaxis y a
la terapia del carcinoma de próstata.
13. Utilización de
D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos
sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 10,
para el tratamiento de la endometriosis.
14. Composiciones farmacéuticas que contienen
por lo menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 5 o el
2-metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ol,
y eventualmente por lo menos una sustancia activa adicional, en
común con sustancias auxiliares y/o de vehículo farmacéuticamente
compatibles, siendo la otra sustancia activa adicional un agente
antiandrógeno, antigestágeno, inhibidor de aromatasa o
antiestrógeno.
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