MX2007000108A

MX2007000108A - Nuevos d-homo-estra-1,3,5(10)-trienos sustituidos en la posicion 2 como inhibidores de 17?-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Info

Publication number: MX2007000108A
Application number: MX2007000108A
Authority: MX
Inventors: Walter Elger; Christian Gege; Wilko Regenhardt; Olaf Peters; Alexander Hillisch; Jerzy Admski; Gabriele Moller; Dominga Deluca; Birgitt Schneider
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2004-07-02
Filing date: 2005-07-04
Publication date: 2007-03-09
Also published as: ES2340401T3; CA2571760A1; AU2005259329B8; AU2005259329A1; DK1763534T3; CN1980949B; PT1763534E; EP1763534B1; ZA200700958B; CN1980949A; EP1763534A1; WO2006003012A1; KR20070035059A; PL1763534T3; CR8854A; HRP20100230T1; UA92324C2; ATE458744T1; DE102004032673A1; JP2008504337A

Abstract

Nuevos D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos sustituidos en la posicion 2 de formula general (I), donde R2 significa un grupo alquilo C1-C8, un grupo alquiloxi C1-C8 o un atomo de halogeno, R3 significa un atomo de hidrogeno, R3 significa un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, R17 significa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor, asi como sus sales aceptables para uso farmaceutico, su produccion y uso como agentes farmaceuticos para la profilaxis y terapia de enfermedades dependientes de estrogeno sobre las que puede influir la inhibicion de la 17?-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Description

Nuevos D-homo-estra-l,3,5(10) -trienos sustituidos en la posición 2 como inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos D-homo-estra-5 1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2, a su producción y uso como agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógeno sobre las que puede influir la inhibición de la 17ß-0u hi.drox.esteroide deshidrogenasa tipo 1, así como composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Antecedentes de la Invención Las hormonas sexuales controlan la proliferación y la función del tejido normal sensible a esteroides así como del tejido maligno [E. E. Baulieu, Hormones, A Complex Communication Network. en Hormones, eds. E. E. Baulieu y P.

A. Kelly, Hermán Publisher Paris and Chapman and Hall New 0 York, 1990, pp. 147-149; D. D. Thomas, Cáncer 53 (1984) 595- 601] . El estradiol es la hormona sexual femenina más activa, que, además de los efectos conocidos sobre el sistema 5 reproductor, ejerce funciones adicionales sobre el metabolismo de huesos y lípidos y en el sistema cardiovascular, así como efectos reguladores sobre el sistema nervioso central. El mismo se produce en principio en los ovarios de las mujeres premenopáusicas. Una gran porción adicional de los estrógenos activos se forma en el tejido periférico a partir de precursores esteroides inactivos, que en humanos se liberan al torrente sanguíneo en grandes cantidades desde las glándulas adrenales. Después de la menopausia, el nivel de estradiol en sangre cae hasta aproximadamente 1/10 del contenido de las mujeres premenopáusicas [T. Thorsten, M. Tangen, K. F. Stoa, Eur.

J. Cáncer Clin. Oncol. 18 (1982) 333-337; A. A. van Landeghem et al., Cáncer Res. 45 (1985) 2900-2906]. A partir de ese momento, los estrógenos están disponibles principalmente en el tejido periférico a través de biosíntesis [F. Labrie, Intracrinology . Mol. Cell.

Endocrinol. 78(1991) Cl 13- C118] . El tejido tumoral absorbe los estrógenos de la sangre y estos estimulan el desarrollo de dicho tejido. La concentración del estradiol intratumoral permanece constante a un alto nivel, sin embargo, aún después de la menopausia, es comparable al de las mujeres premenopáusicas [A. A. van Landeghem et al., Cáncer Res. 45 (1985) 2900- 2906] . La alta concentración de estradiol en el tejido tumoral en mujeres posmenopáusicas se produce por biosíntesis de estrógenos en el tejido tumoral. El estradiol (E2) se forma en el tejido del cáncer de mamas ya sea mediante el método de la aromatasa o el método de la sulfatasa [Y. J. Abul-Hajj, R. Iverson, D. T. Kiang, Steroids 33 (1979) 205-222; A. Lipton et al., Cáncer 59 (1987), 779-782; E. Perel et al., J. Steroid Biochem. 29 (1988) 393-399] . El tejido tumoral absorbe la androstenodiona de la sangre, aromatizada a estrona (El) y luego es reducida a estradiol (E2) (método de la aromatasa) . En el método de la sulfatasa, el sulfato de estrógeno es convertido por la esteroide sulfatasa en El y a su vez se reduce a E2. El último paso decisivo de la síntesis de esteroides es catalizado por las 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17ß- HSD) , que corresponden a la familia de las 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas/17-cetoesteroide reductasas.

Dichas enzimas convierten los 17-cetoesteroides menos activos en los 17ß-hidroxiesteroides activos y viceversa. Ambos estrógenos y andrógenos muestran la mayor afinidad por los receptores correspondientes en la forma 17ß-hidroxi, es decir, las 17ß-HSD-enzimas controlan la actividad biológica de las hormonas sexuales [H. Peltoketo et al., J. Mol. Endocrinol. 23 (1999), 1-11; P. Vihko et al., Mol. Cell. Endocrinol. 171 (2001) 71-76].

Ciertos tejidos extragonadales tales como los tejidos de las mamas y la próstata expresan las 17-HSDs reductoras y por lo tanto convierten a los precursores de baja actividad que circulan en la sangre en formas más activas en los tejidos objetivo [F. Labrie et al., Steroids 62 (1997) 148-158; H. Peltoketo et al., Horm. 55 (1999) 353-398]. Hasta ahora, se conocen 11 diferentes 17ß-HSDs. Estas difieren en su distribución en los tejidos, actividad catalítica, su especificidad por un sustrato, localización subcelular y por el mecanismo de regulación. Para una gran cantidad de hidroxiesteroide deshidrogenasas, ha sido posible mostrar su participación en la patogénesis de enfermedades de humanos, por ejemplo en el pseudohermafroditismo [17ß-HSD 3, . M. Geissler et al., Nat. Genet. 7 (1994) 34-39], déficit de enzima bifuncional [17ß-HSD 4, E. G. van Grunsven et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 (1998) 2128-2133], nefropatía poliquística [17ß-HSD 8, M. M. Maxwell et al., J. Biol. Chem. 270 (1995) 25213-25219] y enfermedad de Alzheimer [17ß-HSD 10, S. D. Yan et al., Nature 389 (1997) 689-695; X. Y. He et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 15014-15019]. Las 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas placentarias humanas de tipo 1 y tipo 2 pertenecen a la misma familia de la proteína esteroide deshidrogenasa reductasa (SDR) . Las mismas se distinguen entre sí, entre otras cosas, por la dirección de la reacción, que es catalizada por las enzimas . La 17ß-HSD 1 controla en principio la reducción de estrona a estradiol [T. Puranen et al., Endocrinology 138 (1997) 3532-3539] con participación del NADPH como cofactor [J. Z. Jin, S. X. Lin, Biochem. Biophys. Res. Commun. 259 (1999) 489-493]. En células cultivadas, la HSD 1 apoya parcialmente la reducción de androstenodiona y androstanodiona. Sin embargo, se puede mostrar claramente, que se prefieren los sustratos fenólicos [M. Poutanen et al., Endocrinology 133 (1993) 2639-2644]. Sin embargo, en comparación con la 17ß-HSD 1, la 17ß-HSD 2 cataliza la reacción opuesta, es decir la conversión de estradiol a estrona y de androstenodiona y dihidrotestosterona a androstanodiona [L. Wu et al., J. Biol. Chem. 268 (1993) 12964-12969] y preferiblemente actúa en presencia de la forma no fosforilada del cofactor NAD [F. Labrie et al., Steroids 62 (1997) 148-158]. Las 17ß-HSD 1 y 2 se expresan en el tejido de glándulas mamarias normales [G. Sóderqvist, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998) 1190-1193; M. Miettinen, Breast Cáncer Res. Treat. 57 (1999) 175-182]. Se ha descubierto que, en contraste con el tejido mamario normal, la actividad reductiva (por la 17ß-HSD 1) en células epiteliales mamarias malignas aumenta en comparación con la actividad oxidativa (por la 17ß-HSD 2) [M. M.

Miettinen et al., Biochem. J. 314 (1996) 839-845; V. Speirs, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67 (1998) 267-274]. Se observó que el estradiol se acumula en las células mamarias malignas, lo que también señala hacia una actividad de 17ß-HSD 1 [A.

Vermeulen et al., Eur. J. Cáncer Clin. Oncol. 22 (1986) 515- 525] . Además, se ha descubierto que en presencia de 17ß-HSD 1, la administración de estrona conduce, de la misma manera, al desarrollo de células de cáncer de mamas exactamente de igual manera que la administración de estradiol por sí mismo.

En contraste con esto, la administración de estrona por sí misma sin 17ß-HSD 1 no produce este efecto [M. M. Miettinen et al., Int. J. Cáncer 68 (1996) 600-604]. El dominio de la 17ß-HSD 1 en el tejido maligno da como resultado un mayor desarrollo y progreso dependientes del estrógeno de los tumores, mientras que la 17ß-HSD 2 oxidativa protege a las células del tejido mamario normal de un excesivo efecto del estradiol [P. Vihko et al. Mol. Cell.

Endocrinol. 171 (2000) 71-76].

En el caso de la endometriosis, el equilibrio entre 17ß-HSD 1 y 2 desempeña un papel. La 17ß-HSD 1 se expresa en tejido eutópico, pero la enzima desactivante de la hormona 17ß-HSD 2 es completamente inexistente [S. E. Bulun et al. J. Mol. Endocrinol. 25 (2000) 35-42]. También, en el caso de los tipos de cáncer de próstata, la 17ß-HSD 2 se reduce [J. P. Elo et al., Endocrinol. Metab. 88 (2003) 705-712]. Entre los inhibidores de 17ß-HSD 1 que se desarrollaron anteriormente, se distinguen los inhibidores irreversibles de los inhibidores reversibles. Los inhibidores irreversibles contienen un grupo funcional reactivo, que desactiva a estos últimos formando una unión covalente con un radical aminoácido de la enzima. Los ejemplos conocidos del grupo mencionado anteriormente son los 16-metileno-estradioles, 16-secoestradiol sustituido con acetileno [R.

J. Auchus, D. F. Covey, Biochemistry 25 (1983) 7295-7300; J. . Thomas et al., J. Biol. Chem. 258 (1983) 11500-11504; B. Tobías et al., J. Biol. Chem. 257 (1982) 2783-2786] o bien 16a-haloalquil-estradioles [K. M. Sam et al., Drug Des. Discov. 15 (1997) 157-180; M. R. Tremblay, D. Poirier, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 66 (1998) 179- 191]. Los inhibidores reversibles incluyen los derivados 16, 17-pirazol- ó 16, 17-isoxazol-estrona [F. Sweet et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 180 (1991), 1057-1063], derivados de estradiol con una cadena lateral 7a- undecanamida larga [C. Labrie et al. Cáncer Res . 52 (1992), 5 610-615; S. J. Santner, R. J. Santen, J. Steroid Biochem.

Mol. Biol. 45 (1993) 383-390] o con una cadena lateral 6ß- tiaheptanamida [D. Poirier, P. Dionne, S. Auger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64 (1998), 83-90]. , n Un caso especial como un inhibidor de 17ß-HSD 1 es la 16-oxoestrona : a un pH neutro de 7,2, esta incluye los inhibidores reversibles, y en condiciones básicas, a un pH de 8,5, incluye a los inhibidores irreversibles [H. Inano, B. Tamaoki, Eur. J. Biochem. 129 (1983) 691-695]. 15 Los inhibidores tanto reversibles como irreversibles que se conocen de antes tienen solo una moderada actividad como inhibidores de 17ß-HSD 1.

Recientemente se descubrió el primer inhibidor híbrido 20 mediante estudios de modelado [M. Tremblay, D. Poirier et al., FASEB 13 (2002) 1829-1831]. El inhibidor híbrido, donde el estradiol está unido a la adenosina a través de un espaciador que consiste en 8 grupos metileno en la posición 25 16, inhibe la 17ß-HSD 1 como el mejor inhibidor hasta hoy en día con un valor IC50 de 52nmol.

Debido al tamaño de estas moléculas, sería difícil hacer que este compuesto sea biodisponible en forma oral. No es improbable que las moléculas sufran una reacción cruzada con otras enzimas dependientes de NAD(P) (H) . Del arte anterior conocido, se sabe que 17ß-HSD 1 es un objetivo para la inhibición local de la biosíntesis de estradiol. Si se utiliza un tratamiento acompañado de antihormonas, para impedir la unión del esteroide activo al receptor correspondiente, los inhibidores de 17ß-HSD 1 se pueden usar para apoyar el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógeno.

Descripción Detallada de la Invención El objeto de la presente invención consiste en proveer compuestos adicionales que inhiben selectivamente la 17ß-HSD 1. Dichos compuestos son apropiados para tratar enfermedades dependientes de estrógeno así como enfermedades tumorales dependientes de hormonas, que pueden ser influidas por la inhibición de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Son sujetos adicionales de la presente invención la producción y el uso de dichos compuestos como agentes farmacéuticos para tratar enfermedades dependientes de estrógeno así como enfermedades tumorales dependientes de hormonas, que pueden ser influidas por la inhibición de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. Dicho objeto se consigue de acuerdo con la presente invención proporcionando los nuevos D-homo-estra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de la fórmula general I: ) donde R2 significa un grupo alquilo C?-C8 saturado o insaturado, un radical aralquilo o alquilarilo, un grupo alquiloxi C?-C8 o un átomo de halógeno, R13 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R17 significa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, donde las líneas de puntos en los anillos B y D de las moléculas de esteroide pueden ser uniones dobles adicionales, así como sus sales aceptables para uso farmacéutico. Además, la presente invención comprende los nuevos compuestos como ingredientes farmacéuticos activos, su producción, su aplicación terapéutica y formas de administración farmacéutica que contienen las nuevas sustancias .

Los compuestos de fórmula general (1) de acuerdo con la invención o sus sales aceptables para uso farmacéutico se pueden utilizar para producir un agente farmacéutico, en particular para tratar enfermedades dependientes de estrógeno así como enfermedades tumorales dependientes de hormonas sobre las que puede influir la inhibición de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. Se determinó que los D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de bajo peso molecular de acuerdo con la invención producen una inhibición selectiva de la actividad de la enzima 17ß-HSD 1 in vi tro que es más fuerte que la de los inhibidores de 17ß-HSD 1 conocidos anteriormente. A no ser que además se especifique otra cosa, para los propósitos de la presente invención, este es un radical arilo que opcionalmente puede estar sustituido por un radical fenilo, 1- ó 2-naftilo, para lo cual se prefiere el radical fenilo. A no ser que se indique expresamente otra cosa, arilo siempre incluye además un radical heteroarilo. Los ejemplos de radicales heteroarilo son los radicales 2-, 3-, ó 4-piridinilo, los radicales 2- ó 3-furilo, los radicales 2- ó 3-tienilo, los radicales 2- ó 3-pirrolilo, los radicales 2-, 4- ó 5-imidazolilo, el radical pirazinilo, los radicales 2, 4- ó 5- pirimidinilo o los radicales 3- ó 4-piridazinilo.

Como sustituyentes para un radical arilo o heteroarilo, se pueden mencionar por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono (alquil C?-8)- o di (alquil C?_8) -amino, donde ambos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, donde ambos grupos aralquilo son idénticos o diferentes. Los grupos alquilo C?-C8 para R2 pueden ser saturados o insaturados y pueden estar parcial o completamente sustituidos. Como representativos de los radicales alquilo saturados, se pueden mencionar los grupos metilo, etilo, n-propilo-, iso-propilo-, n-, iso-, ó ter-butilo, n-, iso- o neo-pentilo, hexilo, heptilo u octilo. Se prefieren metilo, etilo y propilo. Como representantes de los radicales alquilo insaturados, se citan alilo y vinilo. El radical alcoxi C1-C5 R2 puede ser un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-, iso-, ó ter-butoxi, n-, iso- o neo-pentoxi . En el caso de R2, un halógeno puede ser un átomo de cloro, yodo o bromo. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula general I, donde R2 es un alcoxi C?-C5, alquilo C1-C5 o alquenilo C2-C3 o bromo, o cloro, y R13 es un átomo de hidrógeno. De acuerdo con la invención, se prefieren los compuestos que se mencionan más adelante y su uso: 1) 2-Metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5 (10) -trien-3-ol 1 2) 2-Etoxi-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 3) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 2 4) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 3 5) 2-Yodo-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 4 6) 2-Cloro-17a-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 5a 7) 2-Cloro-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5(10)-trien-3-ol 5b 8) 2-Bromo-17a-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3,5(10)-trien-3-ol 9) 2-Bromo-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5(10)-trien-3-ol 10) 2- (2-Feniletil) -17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5(10)-trien-3-ol 6 11) 2-Alil-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5 (10) -trien-3-ol 7 12) 2-Alil-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 13) 2-Alil-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien-3-ol 14) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen- 3-ol 5 15) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen- 3-ol 8 16) 2-Alil-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen- 3-ol 17) 2-Propil-17a-oxo-17a-homoestra-l,3, 5 (10) -trien-3-ol 10 18) 2-Metoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5(10)- trien-3-ol 19) 2-Etoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien-3-ol 15 20) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5 (10)- trien-3-ol 21) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien-3-ol ?f) 22) 2-Yodo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien-3-ol 23) 2-Cloro-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra- l,3,5(10)-trien-3-ol 24) 2-Cloro-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-25 1,3, 5 (10)-trien-3-ol 25) 2-Bromo-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol 26) 2-Bromo-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol 27) 2-Alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol 28) 2-Alil-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol 29) 2-Alil-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-1,3,5 (10)-trien-3-ol 30) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol 31) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol 32) 2-Alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol 33) 2-Propil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol Datos farmacológicos Inhibición de la actividad de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 humana El procedimiento de prueba está bien descrito en la literatura [Adamski, J. , Sierralta, W. D., Jungblut, P. W., Acta Endocrinol (Copenh.) 121(2) (1989), 161-7] y se muestra a continuación. Las 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas humanas (17ß-HSDs) están sobreexpresadas en las bacterias de E. coli como proteínas His-Tag o como proteínas de fusión con 5 GST. Las suspensiones de los pellets bacterianos en solución salina isotónica común se utilizan para determinar las actividades enzimáticas de las 17ß-HSDs o para el estudio de la influencia sobre las mismas de los inhibidores potenciales •j_0 (derivados de estrógeno) , Las mediciones se realizan haciendo determinaciones por duplicado y, de ser necesario, a varias concentraciones de los inhibidores potenciales (por ejemplo, al determinar los valores de IC5o) . Además de la enzima objetivo 17ß-HSDl, en la 15 prueba se incluyen otras enzimas que metabolizan esteroides para estudiar las reactividades cruzadas de los derivados de estrógeno. El sustrato marcado con 3H, suspensiones bacterianas, 20 DMSO (en el lote de control; final 1%) o los inhibidores potenciales (derivados de estrona en DMSO) así como los cofactores apropiados (NADP(H) o NAD(H); 5mg/ml en H20) se agregan a un volumen definido de lOOmmol de solución amortiguadora de pH al fosfato de sodio. La incubación de las muestras se lleva a cabo a 37°C en un baño de agua mientras se agita, de tal manera de conseguir una conversión de aproximadamente 30% en el control (sin las sustancias que se van a probar) . Luego se realiza la separación de sustrato y producto radiomarcado, después de la extracción con lml de cartuchos (RP-18) de fase inversa, por medio de HPLC en una columna RP18 con acetonitrilo:agua 1:1 (v/v) como fase móvil. La radioactividad se detecta con ayuda de un contador de flujo-centelleo. La evaluación de la conversión de sustrato con las sustancias que se van a probar y sin las mismas se lleva a cabo por integración de los picos de sustrato y producto. La conversión del control se normaliza a una conversión- del 100%. Tabla 1: Inhibición de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana Dosificación En general, se pueden esperar resultados satisfactorios en el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógeno así como enfermedades tumorales dependientes de hormonas si las dosis diarias abarcan un rango entre 5µg y 50mg del compuesto de acuerdo con la invención por kg de peso corporal. En el caso de mamíferos mayores, por ejemplo humanos, una dosis diaria recomendada se encuentra dentro del rango entre lOµg y 30mg por kg de peso corporal. Las dosificaciones apropiadas para los compuestos de acuerdo con la invención son de entre 0,005 y 50mg por día por kg de peso corporal, dependiendo de la edad y constitución del paciente, donde la dosis diaria necesaria se puede administrar una o más veces. La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se realiza de una manera conocida en el arte, donde el ingrediente activo se procesa con los vehículos, cargas, sustancias que influyen sobre la descomposición, agentes aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes, diluyentes, correctores saborizantes, agentes colorantes, etc., que se utilizan comúnmente en galénicos, y se les da la forma de administración deseada. En este caso, se hace referencia a la Remington's Pharmaceutical Science, 15a Ed., Mack Publishing Company, East Pennsilvania (1980) . Para la administración oral, son apropiadas en particular las tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones. Para la administración parenteral, se pueden hacer preparados para inyección e infusión. Para inyección intraarticular, se pueden usar suspensiones de cristales preparadas de la manera correspondiente. Para inyección intramuscular, se pueden usar soluciones o suspensiones para inyección acuosas y al aceite y los correspondientes preparados de depósito. Para administración rectal, los nuevos compuestos se pueden utilizar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (por ejemplo, en la forma de enemas) y ungüentos para terapia tanto sistémica como local. Para la administración pulmonar de los nuevos compuestos, estos últimos se pueden utilizar en la forma de aerosoles e inhalantes. Para aplicación tópica, se pueden hacer formulaciones en geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leches y tinturas. En dichos preparados, la dosificación de los compuestos de fórmula general I debería ser de entre 0,01% y 20% para conseguir una acción farmacológica adecuada. La presente invención comprende los compuestos de fórmula general I así como su uso para producir un agente farmacéutico, en particular para tratar enfermedades dependientes de estrógeno, sobre las que puede influir positivamente la inhibición de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención se utilizan preferiblemente para producir un agente farmacéutico para tratar enfermedades tumorales dependientes de hormonas de las glándulas reproductivas masculinas y femeninas, órganos sexuales masculinos y femeninos que incluyen las glándulas mamarias, en particular tipos de cáncer de próstata o tipos de cáncer de mamas. Además, se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención para producir un agente farmacéutico para tratar la endometriosis . La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, opcionalmente en la forma de una sal compatible con el uso farmacéutico/farmacológico, sin coadyuvantes ni vehículos compatibles con el uso farmacéutico; o junto con los mismos.

Dichas composiciones farmacéuticas y agentes farmacéuticos se pueden proporcionar para administración oral, rectal, vaginal, subcutánea, percutánea, intravenosa o intramuscular. Además de los vehículos y/o diluyentes que se utilizan comúnmente, las mismas contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención. Los agentes farmacéuticos de la invención se producen con los vehículos o diluyentes sólidos o líquidos que se utilizan comúnmente y los coadyuvantes de la técnica farmacéutica que se utilizan comúnmente que corresponden al tipo deseado de administración conocida con una dosificación apropiada. Los preparados preferidos consisten en una forma de administración que es apropiada para la administración oral. Dichas formas de administración son, por ejemplo, tabletas, tabletas de película, tabletas recubiertas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones o suspensiones o bien formas de depósito. Las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma oral. También se consideran los preparados parenterales, como por ejemplo las soluciones para inyección. Además, por ejemplo, también se puede mencionar como preparados los supositorios y agentes para aplicación vaginal. Las tabletas correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el ingrediente activo con coadyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, como por ejemplo dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, como por ejemplo carboxilpolimetileno, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Las tabletas también pueden consistir en varias capas. Por lo tanto, las tabletas recubiertas se pueden producir recubriendo núcleos, que se producen de manera análoga a las tabletas, con agentes que se utilizan comúnmente en recubrimientos de tabletas, por ejemplo polivinilpirrolidona o Shellac, goma arábiga, talco, óxido de titanio o azúcar. En este caso, el revestimiento de las tabletas recubiertas también puede consistir en varias capas, para lo cual se pueden usar los coadyuvantes que se mencionaron antes con las tabletas. Las soluciones o suspensiones de los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente agentes mejoradores del sabor, como por ejemplo sacarina, ciclamato, o azúcar, así como, por ejemplo, sustancias saborizantes tales como extracto de vainilla o naranjas. Además, los mismos pueden contener coadyuvantes de suspensión, como por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, o conservantes, como por ejemplo p-hidroxibenzoatos. Las cápsulas que contienen compuestos de fórmula general I se pueden producir, por ejemplo, mezclando el (los) compuesto (s) de fórmula general I con un vehículo inerte tal como lactosa o sorbitol y encapsulándolos en cápsulas de gelatina . Se pueden producir supositorios apropiados, por ejemplo, mezclando con vehículos que se proporcionan para este propósito, como por ejemplo grasas neutras o polietilenglicol o derivados de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar para profilaxis y para terapia del cáncer de mamas o cáncer de próstata o endometriosis en combinación con uno o más de los siguientes ingredientes activos: 1) Antiandrógenos, como por ejemplo acetato de ciproterona, flutamida, casodex, etc. 2) Agonistas de la hormona gonadotropina (GnRH) tales como synarel, lupron, busrelin 3) Inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, formestano, letrozol, exe estano 4) Inhibidores de 5a-reductasa, como por ejemplo finasteride 5) Agentes citostáticos, como por ejemplo vinblastina, 5 daunorrubicina 6) Inhibidores de VEGF-quinasa 7) Antigestágenos, como por ejemplo onapristonas, mifepristonas 8) Antiestrógenos tales como tamoxifeno 10 9) Oligonucleótidos antisentido 10) Anticuerpos EGF Además, los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención se pueden utilizar para terapia y profilaxis i R J de otras condiciones patológicas que no se mencionaron antes.

Los siguientes ejemplos se utilizan para una explicación más detallada del sujeto de la invención, sin intenciones de limitarlo a dichos ejemplos. Comenzando a partir de los derivados 17-ceto, se pueden producir 17-oxiranos (M. Hubner, I. Noack, prakt . Chem . 1972, 314 , 667), y los correspondientes 17a-homo derivados de los mismos (M. Hübner, K. Ponsold, Z . Chem . 1982, 22, 186) . Los pasos de reacción mencionados anteriormente se pueden llevar 25 a cabo antes o después de la funcionalización de la posición 2.

La introducción de halógenos en la posición 2 se lleva a cabo por medio de una talación en orto según se describe en la literatura para los derivados 17-ceto (P. C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059). La funcionalización del átomo de C 2 de un derivado estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona se lleva a cabo preferiblemente por acilación de Friedel-Crafts según se describe en la literatura (T. Nambara et al., Chem . Pharm . Bull . 1979, 18, 474). Después de la alteración del grupo protector en la posición 3, se genera una 2-carboxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona por oxidación de Baeyer-Villiger (M. B. Smith, J. March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley Sons 2001, 1417-1418) . El éster se saponifica y convierte con el halogenuro de alquilo correspondiente en condiciones básicas en un 2-alquil éter. La separación del grupo protector en posición 3 se lleva a cabo según se describe en la literatura (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protector Groups in Organic Syn thesis, Wiley & Sons, 1999, 249-275) . Este proceso u otros (P. N. Rao, J. W. Cessac, Steroids 2002, 67, 1065) se puede utilizar de acuerdo con los 17a-homo derivados. Los derivados 2-alquilo correspondientes se pueden producir a partir de los derivados 2-acilo por reducción con borohidruro de sodio, hidrogenación y subsiguiente oxidación de Oppenauer (C. Djerassi, Org. React . 1951, 6, 207) .

La introducción en la posición 2 del grupo alilo se puede llevar a cabo mediante una reacomodación de Claisen según se describe en la literatura (L. Troisi et al., Tetrahedron Lett . 1999, 40, llll ) . Luego, el mismo se puede funcionalizar adicionalmente de manera análoga a los métodos descritos por T. Buskas et al. (J. Org. Chem . 2000, 65, 958). Más largo, también se pueden obtener radicales alquilo insaturados o funcionalizados en posición 2 mediante el acoplamiento de Sonogashira de los alquinos más apropiados, opcionalmente protegidos correspondientemente y subsiguiente hidrogenación (parcial) . La fluoración en 17 de la 17a-cetona se puede llevar a cabo según lo describen A. C. Stalford et al. (Steroids 1997, 62, 750) o bien S. Stavber et al. (Synthesis 2002, 2609). La síntesis de 16, 17-deshidro derivados también se puede llevar a cabo de manera análoga a procesos conocidos (véase, por ejemplo, P. N. Rao et al., Esteroides 2002, 67, 1079).

Proceso de Producción Ejemplo 1 2-Metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-l ,3,5(10) -trien-3-ol 1 Se suspendieron 3, 61g de 17a-azidometil-3, 17ß-dihidroxi- 2-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trieno y 7,5g de yoduro de sodio en 250ml de acetonitrilo y se mezclaron lentamente a temperatura ambiente con 15ml de cloruro de trimetil sililo. Después de 4 horas, se agregaron otros 4ml de cloruro de trimetil sililo, y después de otras 2,5 horas, se mezclaron con solución saturada de tiosulfato de sodio y agua y se extrajo con diclorometano (3x) . las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secaron y concentraron por evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía rápida (flash) (ciciohexano/acetato de etilo = 10:1 -> 7:1 -> 5:1) rindió 2,12g (67%) de 2-metoxi-17a-oxo- 17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 1 como cristales incoloros. ^-R N (CDC13) : d = 1,13 (s, 3H; 18-CH3) , 2,62-2,71 (m, ÍH; 17-H), 2,77 (dd, 2H; 6-CH2) , 3,86 (s, 3H; 2-OCH3) , 5,48 (s, ÍH; 3-OH) , 6,63, 6,78 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) . Ejemplo 2 2-Cloro-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5(10) -trien-3-ol 2 Se disolvieron 307mg (851µmol) de 3-acetoxi-2-cloro- 17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trieno en 24ml de diclorometano/metanol (2:1) y se mezclaron con 45mg de metanolato de sodio. Después de 1,5 horas, se neutralizó con Amberlite IR120 (H+) , se filtró, y concentró por evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía rápida (flash) (tolueno/acetato de etilo = 25:1) rindió 173mg (64%) de 2- cloro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 2 como cristales incoloros. XH-RMN (CDC13) : d = 1,12 (s, 3H; 18-CH3) , 2,62-2,82 (m, 2H; 17-H, 6-CH2) , 5,39 (s, ÍH; 3-OH) , 6,72, 7,21 (2 s, 2H; 1- H, 4-H) . Ejemplo 3 2-Bromo-17a-oxo-17a-homoestra-l ,3,5(10) -trien-3-ol 3 Se produjo 3 de manera análoga al método descrito para los derivados 17-ceto, por P. C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059.

XH-RMN (CDC13) : d = 1,12 (s, 3H; 18-CH3) , 2,62-2,82 (m, 2H; 17-H, 6-CH2) , 5,41 (s, ÍH; 3-OH) , 6,73, 7,34 (2 s, 2H; 1- H, 4-H) . Ejemplo 4 2-Yodo-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5(10) -trien-3-ol 4 Se produjo 4 de manera análoga al método descrito para los derivados 17-ceto, por P. C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059.

H-RMN (CDC13) : d = 1,12 (s, 3H; 18-CH3) , 2,62-2,71 (ddd, J = 6,8, 14,1, 14,1Hz, ÍH; 17-H) , 2,77-2,81 (m, 2 H; 6-CH2) , 5,29 (s, ÍH; 3-OH) , 6,71, 7,52 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) . Ejemplo 5 2-Cloro-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5 (10) -trien-3-ol 5a y 2-Cloro-17ß-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5(10) -trien-3-ol 5b — Se reflujaron 60mg (188µmol) de 2-cloro-17a-oxo-17a- homoestra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol 2 con aproximadamente 190mg de bis (tetrafluoroborato) de l-fluoro-4-hidroxi-l, 4-diazonio- biciclo[2, 2, 2] -octano sobre óxido de aluminio en lOml de metanol durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se 5 mezcló con ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron y concentraron por evaporación en un evaporador rotatorio. La purificación por medio de HPLC (Chiracel OJ-H, n-heptano/2- propanol = 6:4) rindió aproximadamente lOmg de cada uno de 2-cloro-17a- 10 fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 5a y 2- cloro-17ß-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3,5(10) -trien-3-ol 5b como sólidos incoloros. 5a: XH-RMN (CDC13) : d = 1,13 (s, 3H; 18-CH3) , 5,32 (ddd, 15 JHF = 48,8, JH„ = 7,4, 12,5Hz, ÍH; 17ß-H) , 6,72, 7,21 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) - 19F-RMN (CDC13) : d = - 192,20 (dd, J= 48,9, 12,8Hz) . 5b: *H-RMN (CDC13) : d = 1,21 (d, J = 3,1Hz, 3H; 18-CH3) , 20 4,86 (ddd, JHF = 49,2, JHH = 3,9, 6,6Hz, ÍH; 17a-H) , 6,73, 7,20 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) -19F-RMN (CDC13) : 6 = -183,02 a -183,28 (m) . 9 c ¿-J Ejemplo 6 2- (2-Feniletil) -17a-oxo-17a-homoestra-l ,3,5 (10) -trien-3-ol 6 Se disolvieron 56mg (123µmol) de 3-acetoxi-2-yodo-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trieno en 8ml de trietilamina/THF (3:1), se mezclaron con 3mg de acetato de paladio (II), 5mg de yoduro de cobre (I), 6,5mg de trifenilfosfina y 26µl de fenil-acetileno, y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente bajo argón. Luego, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico ÍN, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina común, se secaron, concentraron por evaporación en un evaporador rotatorio, y se purificaron por cromatografía rápida (flash) (ciciohexano/acetato de etilo 10:1 -> 5:1). Se obtuvieron 42mg (80%) de 3-acetoxi-2- (2-feniletinil) -17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trieno como cristales de color marrón-negro. XH-RMN (CDC13) : d = 1,12 (s, 3H; 18-CH3) , 2,35 (s, 3H, C0CH3) , 6,82, 7,50 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) , 7,31-7,48 (m, 5H; Ph) - 13C-RMN (CDC13) : d = 16,79, 20,84, 22,87, 25,59, 25,80, 26,22, 29,75, 32,33, 37,08, 38,14, 42,89, 48,17, 50,17, 84,58, 92,92, 114,101, 121,64, 122,91, 128,12, 129,82, 131,24, 137,92, 138,52, 148,90, 168,97, 215,83. Se disolvieron 27mg (63µmol) de 3-acetoxi-2- (2-feniletinil) -17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trieno en lOml de acetato de etilo/THF (9:1), se mezcló con 3 gotas de ácido acético y 55mg de paladio sobre carbón activado (10%), y se hidrogenaron durante 3 horas. Luego, el catalizador se separó por filtración, se concentró por evaporación en un evaporador rotatorio, y se co-evaporaron varias veces con tolueno. El residuo se disolvió en 6ml de diclorometano, se mezcló con 20ml de metanol y lOOmg de metanolato de sodio, y se agitó durante 2 horas. Luego, se neutralizó con Amberlite IR120 (H+) , se filtró y concentró por evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía rápida (flash) (ciciohexano/acetato de etilo = 5:1) rindió 16mg (65%) de 2- (2- feniletil) -17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 6 como agujas incoloras. XH-RMN (CDC13) : d = 1,13 (s, 3H; 18-CH3) , 2,85-2,89 (m, 4H, PhCH2), 4,46 (s, ÍH; OH), 6,48, 7,02 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) , 7, 19-7,30 (m, 5H; Ph) . Ejemplo 7 2-Alil-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5(10) -trien-3-ol 7 Se disolvieron 315mg (l,llmmol) de 17a-oxo-17a-homoestra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol en 5ml de DMF absoluta, se mezclaron con l,8g de carbonato de cesio y lml de bromuro de alilo y se calentó durante 3 horas a 60°C. Luego, se mezcló con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina común. La fase orgánica se separó, se secó, y se concentró por evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía rápida (flash) (ciciohexano/acetato de etilo = 40:1 -> 20:1 -> 10:1) rindió 322mg (89%) de 3-aliloxi-17a-oxo-17a-homoestra-1, 3, 5 (10) -trieno como cristales incoloros. XH-RMN (CDC13) : d = 1,12 (d, 3H; I8-CH3) , 2,62-2,71 (m, ÍH; 17-H), 2,83-2,86 (m, 2H; 6-H) , 4,50 (d, J= 5,0Hz, 2H; OCH2), 5,26 (dd, J= 1,2, 10,5Hz, ÍH, =CHtf) , 5,37 (dd, J= 1,2, 17,2Hz, ÍH; =CHH) , 5,99-6,07 (m, ÍH; CH=CHZ ) , 6,63 (d, J= 2,3Hz, ÍH; 4-h), 6,72 (dd, J= 2,3, 8,2Hz, ÍH; 2-H) , 7,20 (d, J= 8, 6Hz, ÍH; 1-H) . Se disolvieron 315mg (971µmol) de 3-aliloxi-17a-oxo-17a-homoestra-1, 3, 5 (10) -trieno en 25ml de dietilanilina bajo argón y se reflujo durante 8 horas. Luego, se mezcló con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico ÍN y solución salina común. La fase orgánica se separó, se secó, y se concentró por evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía rápida (flash) (ciciohexano/acetato de etilo = 9:1) rindió 312mg (99%) de una mezcla de los dos regioisómeros como una espuma incolora. La separación por medio de HPLC (Chirapak AD-H, n-heptano/2-propanol = 8:2) rindió 108mg de 2-alil-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien- 3-ol 7 como cristales incoloros. H-RMN (CDCI3) : d = 1,12 (d, 3H; I8-CH3) , 2,62-2,71 (m, ÍH; 17-H), 2,78-2,82 (m, 2H; 6-H) , 3,37 (d, J= 6,3Hz, 2H; OCH2CH=), 4,89 (s, ÍH; OH), 5,12-5,18 (m, 2H, =CH2) , 5,94-6,05 (m, ÍH; Ci?=CH2), 6,54, 7,02 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) . Ejemplo 8 2-Bromo-17a-oxo-17a-homóestra-l,3,5(10) , 16-tetraen-3-ol 8 XH-RMN (CDC13) : d = 1,05 (d, 3H; I8-CH3) , 2,62-2,71 (m, ÍH; 17-H), 5,95 (dd, J= 2,5, 10,0Hz, ÍH; =CH) , 6,87-6,91 (m, ÍH, =CH), 6,74, 7,36 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) - 13C-RMN (CDCI3) : d = 15,63, 25,64, 25,85, 27,13, 29,28, 32,08, 38,81, 42,34, 44,45, 45,32, 107,42, 115,37, 127,56, 128,61, 133,76, 137,46, 147,25, 149,79, 205,04.

Claims

Reivindicaciones 1. D-homo-estratrienos sustituidos en la posición 2 de la fórmula general I,

(I) donde R2 significa un grupo alquilo C!-C8 saturado o insaturado, un radical aralquilo o alquilarilo, un grupo alquiloxi C?-C8 o un átomo de halógeno, R13 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, 17 significa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, donde las líneas de puntos en los anillos B- y D- de las moléculas de esteroide pueden ser uniones dobles adicionales, así como sus sales aceptables para uso farmacéutico. 2. D-homo-estra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es un alcoxi C?-C5, alquilo C?-C5 o alquenilo C2-C3 o bromo o cloro. 3. D-homo-estra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es un radical metoxi o radical etoxi, un radical metilo, etilo o propilo así como un radical alquilo. 4. D-homo-estra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1, donde R13 es un átomo de hidrógeno. 5. D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 1, es decir 1) 2-Metoxi-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 1
2) 2-Etoxi-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol
3) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 2
4) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 3
5) 2-Yodo-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 4
6) 2-Cloro-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10)-trien-3-ol 5a
7) 2-Cloro-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol 5b
8) 2-Bromo-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol
9) 2-Bromo-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l,3, 5 (10)-trien-3-ol 10) 2- (2-Feniletil) -17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5(
10)-trien-3-ol 6
11) 2-Alil-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5 (10) -trien-3-ol 7
12) 2-Alil-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol
13) 2-Alil-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol
14) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5(10) ,16-tetraen-3-ol
15) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol 8
16) 2-Alil-17a-oxo-17a-homoestra-l,3,5 (10) , 16-tetraen-3-ol
17) 2-Propil-17a-oxo-17a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol
18) 2-Metoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol
19) 2-Etoxi-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3,5(10)-trien-3-ol
20) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3,5 (10) -trien-3-ol
21) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol
22) 2-Yodo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5(10)-trien-3-ol
23) 2-Cloro-17a-Fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol
24) 2-Cloro-17ß-Fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol
25) 2-Bromo-17a-fluoro- 17a-oxo- 17a-homo-l 8a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol
26) 2-Bromo- 17ß-Fluoro- 17a-oxo-17a-homo- 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol
27) 2-Alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol
28) 2-Alil-17a-fluoro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra- 1, 3,5 (10)-trien-3-ol
29) 2-Alil-17ß-Fluoro-17a-oxo-l7a-homo-l 8a-homoestra- l,3,5(10)-trien-3-ol
30) 2-Cloro-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol
31) 2-Bromo-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol
32) 2-Alil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16- ., , tetraen-3-ol
33) 2-Propil-17a-oxo-17a-homo-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien-3-ol 6. D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un agente farmacéutico. 7. Uso de D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 para producir un agente farmacéutico para la profilaxis y terapia de enfermedades dependientes de estrógeno sobre las que se puede influir positivamente mediante la inhibición de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa. 8. Uso de D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 ó 7, donde se utiliza en combinación por lo menos un ingrediente activo adicional para producir un agente farmacéutico. 9. Uso de D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 8, donde el ingrediente activo adicional es un antiandrógeno, antigestágeno, inhibidor de aromatasa o un antiestrógeno. 10. Uso de D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9 para producir un agente farmacéutico para la profilaxis y terapia de enfermedades tumorales dependientes de hormonas de las glándulas reproductivas masculinas y femeninas, órganos sexuales masculinos y femeninos, incluyendo las glándulas mamarias . 11. Uso de D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 10 para producir un agente farmacéutico para la profilaxis y terapia del cáncer de mamas. 12. Uso de D-homoestra-1,3,5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 10 para producir un agente farmacéutico para la profilaxis y terapia del cáncer de próstata. 13. Uso de D-homoestra-1, 3, 5 (10) -trienos sustituidos en la posición 2 de acuerdo con la reivindicación 10 para producir un agente farmacéutico para tratar la endometriosis. 14. Composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente por lo menos un ingrediente activo adicional, junto con coadyuvantes y/o vehículos compatibles con el uso farmacéutico, donde el ingrediente activo adicional es un antiandrógeno, antigestágeno, inhibidor de aromatasa o un antiestrógeno.