JP4871274B2 - 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としての新規な二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン類 - Google Patents
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤としての新規な二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン類 Download PDFInfo
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Description
本発明は、新規な二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン類、それらの化合物を含む医薬組成物及び17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ1の阻害により影響を受け得るエストロゲン依存性疾患の治療のための医薬製剤の製造のための使用に関する。
性ホルモンは、ステロイドに敏感な正常組織及び悪性組織の増殖と機能を調節する [E. E. Baulieu, Hormones, A Complex Communication Network. In Hormones, eds. E. E. Baulieu and P. A. Kelly, Herman Publisher Paris and Chapman and Hall New York, 1990, pp. 147-149; D. D. Thomas, Cancer 53(1984)595-601] 。
エストロゲンは腫瘍組織から血液を介して集められ、腫瘍増殖を刺激する。
前立腺癌の場合にも17β−HSD2は減少する [J. P. Elo et al., Endocrinol. Metab. 88(2003)705-712] 。
可逆性であり、不可逆性でもある既知の阻害剤は、唯一、17β−HSD1阻害剤として穏やかな作用を有する。
この分子の大きさでは、この化合物を経口により生物利用可能なものとすることは困難である。分子が他のNAD(P)(H)依存性酵素により、交差反応を受けることはありえよう。
一般式(I)で示される本発明の化合物又はそれらの薬理学的に許容しうる塩は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害により影響を受け得るエストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患の治療用医薬製剤の製造に用いることができる。
R2におけるC1−C5−アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−、iso−、若しくはtert.−ブトキシ又はn−、iso−若しくはneo−ペントキシ基がある。
R2の場合、ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素又は臭素がある。
以下に言及した化合物及びそれらの使用が、本発明において好ましい。
1
2) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
3) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 2
4) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 3
5) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 4
6) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5a
7) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5b
8) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
9) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
10) 2−(2−フェニルエチル)−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 6
7
12) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
13) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
14) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
15) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール 8
16) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
17) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
18) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
19) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
21) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
22) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
23) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
24) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
25) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
26) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
28) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
29) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
30) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
31) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
32) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
33) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
ヒト17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の活性阻害
試験方法は、文献に詳細に記述されており [Adamski, J., Sierralta, W. D., Jungblut, P. W., Acta Endocrinol(Copenh.) 121(2)(1989), 161-7] 、以下にそれを示す。
3Hで標識した基質、DMSO(対照群;最終濃度1%)又は潜在的な阻害剤(DMSOに溶解したエストロン誘導体)、そして適当な補助因子(NADP(H)又はNAD(H); 5mg/mlの水溶液)は、一定量の100mmolのリン酸ナトリウム緩衝液に加えられる。
その後、放射性同位元素で標識された基質と生産物の分離は、1mlの逆相−(RP-18)−カートリッジにより抽出後、カラムにRP-18、移動相にアセトニトリル:水=1:1 (v/v)を用いるHPLCによりおこなわれた。放射活性は、フローシンチレーションカウンターを用いて検出された。
試験された物質を含むもの及び含まないものによる基質変換の評価は、基質と生産物のピークの積分定数によりおこなわれる。対照群の変換は100%変換に正規化される。
一般に、本発明に係る化合物を一日量、体重1kg当たり5μgから50mgの範囲で投与することで、ホルモン依存性腫瘍疾患と同様にエストロゲン依存性疾患の治療に満足のいく結果が期待できる。例えば、人間のような大きな哺乳類の場合、一日量は体重1kg当たり10μgから30mgの範囲で投与することが好ましい。
本発明に係る化合物の適切な用量は、患者の年齢と体質に依存し、体重1kg当たり0.005から50mgである。これは、必要な一日量が1回又は複数回投与されるかによる。
非経口投与としては、注射製剤及び点滴製剤が可能である。
関節腔内注射としては、相応し調製した結晶の懸濁剤が使用される。
筋肉内注射としては、水性及び油性の注射液又は懸濁剤並びに同様のデポ製剤が使用される。
新規化合物の経肺投与としては、後者が噴霧剤及び吸入剤といった剤型で使用される。
局所的な使用としては、ゲル剤、軟膏剤、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、泥膏、粉末剤、乳剤及びチンキ剤が可能である。一般式(I)で示される化合物の用量は、十分な薬理学的効果を達成させるためには、これらの製剤において0.01%から20%でなければならない。
一般式(I)で示される本発明に係る化合物は、男性及び女性の生殖腺、男性及び女性の乳腺を含む性器官、特に前立腺癌又は乳癌といったホルモン依存性腫瘍疾患の治療のための医薬製剤の製造に好適に使用される。
この発明はまた、少なくとも1つの発明に係る化合物を、随意に、薬剤的に融和なアジュバント及び/又は溶媒とともに、又はそれを伴わないで、場合によっては薬剤的に/薬理的に融和な塩の形で含む医薬品組成物に関するものである。
注射液のような非経口製剤もまた、考慮される。加えて、例えば、坐剤及び膣に適した薬剤もまた、製剤としてあげられる。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために用意された中性脂肪若しくはポリエチレングリコールのような溶媒、又は誘導剤を混合することにより製造され得る。
発明に係る化合物は、以下に示す活性成分のひとつ又はそれ以上と組み合わせて、乳癌若しくは前立腺癌又は子宮内膜症の予防及び治療のために投与され得る。
2) シナレル (synarel)、リュープリン (lupron)、ブセレリン(buserelin)のようなゴナドトロピン放出ホルモン作動剤 (GnRH)
3) アナストロゾール (anastrozole)、フォルメスタン (formestane)、レトロゾール (letrozole)、エグゼメスタン (exemestane)のようなアロマターゼ阻害剤
4) フィナステリド (finasteride)のような5α−リダクターゼ阻害剤
5) ビンブラスチン (vinblastine)、ダウノルビジン (daunorubicin)のような細胞増殖阻害剤
6) VEGF−キナーゼ阻害剤
7) オナプリストーン (onapristones)、ミフェプリストーン (mifepristones)のような抗プロゲステロン剤
8) タモキフェン (tamoxifen)のような抗エストロゲン剤
9) アンチセンスオリゴヌクレオチド
10) EGF抗体
以下に示す例は、これらの例に限定されることを意図することなく、発明の対象のより詳細な説明のために使用される。
2位のハロゲンの導入は、17−ケト誘導体に関する文献 (P. C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059) に記述されているように、オルト−タリウム化によって実行される。
2−アリル基の導入は、文献 (L. Troisi et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1771) に記述されているように Claisen 転位を通じて遂行し得る。それはさらに、以下に示すT. Buskas らにより記述された方法 (J. Org. Chem. 2000, 65, 958) と類似するものにより、より機能化され得る。
17a−ケトンの17−フッ素化は、A. C. Stalford らの (Steroids 1997, 62, 750) 、でなければ S. Stavber ら (Synthesis 2002, 2609) による記述によって遂行し得る。
16,17−デヒドロ誘導体の合成はまた、既知のプロセス (see, e.g., P. N. Rao et al., Steroids 2002, 67, 1079) に相似した方法により遂行し得る。
例1:2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 1
3.61gの17α−アジドメチル−3,17β−ジヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン及び7.5gのヨウ化ナトリウムを250mlのアセトニトリルに懸濁した。この溶液に15mlのトリメチルシリルクロライドを添加し、添加終了後、反応液を室温にて攪拌した。4時間後、反応液にさらに4mlのトリメチルシリルクロライドをを添加した。次いで、2.5時間にチオ硫酸ナトリウム飽和溶液及び水を添加して、混合し、ジクロロメタン(3x)にて抽出した。両有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=10:1→7:1→5:1)により、無色の結晶として2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール2.12gを得た(収率67%)。
307mg(851μmol)の3−アセトキシ−2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを24mlのジクロロメタン/メタノール(2:1)に溶解した。この溶液に45mgのメタノラートナトリウムを添加し、混合した。1.5時間後、アンバーライト IR120(H+)で中和した後、ろ過し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=25:1)により、無色の結晶として2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール173mgを得た(収率64%)。
3は、17−ケト誘導体に関するものと類似する方法(P.C.Bulman Page et al., Tetorahedron 1990,46, 2059.)により生成した。
1H−NMRスペクトル(CDCl3):σ=1.12(s, 3H;18-CH3), 2.62-2.82(m, 2H;17-H, 6-CH2), 5.41(s, 1H;3-OH), 6.73, 7.34(2s, 2H;1-H, 4-H).
4は、17−ケト誘導体に関するものと類似する方法(P.C.Bulman Page et al., Tetorahedron 1990,46, 2059.)により生成した。
1H−NMRスペクトル(CDCl3):σ=1.12(s, 3H;18-CH3), 2.62-2.71(ddd, J=6.8, 14.1, 14.1 Hz, 1H;17-H), 2.77-2.81(m, 2H;6-CH2), 5.29(s, 1H;3-OH), 6.71, 7.52(2s, 2H;1-H, 4-H).
60mg(188μmol)の2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 2 を約190mgの1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニア−バイシクロ[2,2,2]−オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)メタノール溶液10mlに溶解し、酸化アルミニウムの存在下で5時間還流し、室温まで冷却した後、1Nの塩酸を添加して混合した後、ジクロロメタンで抽出した。
19F−NMRスペクトル(CDCl3):σ=−192.20(dd,J=48.9, 12.8 Hz)
5b:1H−NMRスペクトル(CDCl3):σ=1.21(d,J=3.1 Hz,3H;18-CH3), 4.86(ddd,JHf=49.2,JHH=3.9, 6.6 Hz, 1H;17α-H),6.73, 7.20(2s, 2H;1-H, 4-H)
19F−NMRスペクトル(CDCl3):σ=−183.02- −183.28(m).
56mg(123μmol)の3−アセトキシ−2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン を8mlのトリエチルアミン/THF(3:1)に溶解した。次に、3mgの酢酸パラジウム(II)、5mgのヨウ化銅(I)、6.5mgのトリフェニルホスフィン及び26μlのフェニルアセチレンを添加し、添加終了後、反応液をアルゴンの存在下で室温にて45分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び食塩水により洗浄した。そして、乾燥し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル=10:1→5:1)。その結果、茶黒色の結晶として3−アセトキシ−2−(2−フェニルエチニル)−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを42mg得た(収率80%)。
13C−NMRスペクトル(CDCl3):σ=16.79, 20.84, 22.87, 25.59, 25.80, 26.22, 29.75, 32.33, 37.08, 38.14, 42.89, 48.17, 50.17, 84.58, 92.92, 114.101, 121.64, 122.91, 128.12, 129.82, 131.24, 137.92, 138.52, 148.90, 168.97, 215.83
315mg(1.11mmol)の17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オールを5mlの無水DMFに溶解した。その溶液に、1.8gのセシウム炭酸塩及び1mlの臭化アリルを添加し、添加終了後、反応液を60℃で3時間加熱した。次に、酢酸エチルを添加し、得られた溶液を水及び食塩水により洗浄した。そして、有機層を分離し、乾燥した後、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=40:1→20:1→10:1)により無色の結晶として3−アリルオキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを322mg得た(収率89%)。
(dd,J=1.2, 10.5 Hz,1H, =CHH), 5.37(dd,J=1.2, 17.2 Hz,1H;=CHH), 5.99-6.07(m, 1H;CH=CH2), 6.63(d,J=2.3 Hz, 1H;4-H), 6.72(dd,J=2.3, 8.2 Hz, 1H;2-H), 7.20(d,J=8.6 Hz, 1H;1-H).
1H−NMRスペクトル(CDCl3):σ=1.05(d, 3H;18-CH3), 2.62-2.71(m, 1H; 17-H), 5.95(dd,J=2.5, 10.0 Hz, 1H;=CH), 6.87-6.91(m, 1H, =CH), 6.74, 7.36(2s, 2H;1-H, 4-H)
13C−NMRスペクトル(CDCl3):σ=15.63, 25.64, 25.85, 27.13, 29.28, 32.08, 38.81, 42.34, 44.45, 45.32, 107.42, 115.37, 127.56, 128.61, 133.76, 137.46, 147.25, 149.79, 205.04.
Claims (13)
- R2が、C1−C5−アルコキシ、C1−C5−アルキル、C2−C3−アルケニル、臭素又は塩素を表す請求項1記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
- R2が、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基又はプロピル基あるいはアリル基を表す請求項1記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
- R13が、水素原子を表す請求項1記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
- 請求項1記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン、すなわち
1) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
2) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
3) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
4) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
5) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
6) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
7) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
8) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
9) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
10) 2−(2−フェニルエチル)−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
11) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
12) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
13) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
14) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
15) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
16) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
17) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
18) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
19) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
20) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
21) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
22) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
23) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
24) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
25) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
26) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
27) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
28) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
29) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
30) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
31) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
32) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
33) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール - 医薬製剤の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項記載の一般式(I)を有する二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
- 男性若しくは女性の生殖腺又は男性若しくは女性の性器官のホルモン依存性腫瘍を予防又は治療するための医薬製剤の製造のための、請求項1〜5の何れか1項に記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
- 前記ホルモン依存性腫瘍が乳腺の腫瘍である、請求項7に記載の使用。
- 医薬製剤の製造のための請求項6〜8のいずれか1項に記載の、二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの、抗アンドロゲン、抗ゲスターゲン、アロマターゼ阻害剤又は抗エストロゲンである少なくとも1つの追加の活性成分と組み合わせての使用。
- 乳癌を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項9記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
- 前立腺癌を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項9記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
- 子宮内膜症を治療する医薬製剤の製造のための、請求項9記載の二置換D−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の一般式(I)を有する少なくとも1つの化合物及び随意に少なくとも1つの活性成分を、薬理学的に適合性のあるアジュバント及び溶媒又はそのどちらかとともに含み、前記活性成分が抗アンドロゲン、抗ゲスターゲン、アロマターゼ阻害剤又は抗エストロゲンである医薬組成物。
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