KR20070035059A - 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의저해제로서의 신규한 2-치환된Ｄ-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 2-치환된 D-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔에 관한 것으로, 상기 화학식에서 R2는 C1-C8-알킬 기, C1-C8-알킬옥시 기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R13은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내며, R17은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제약학상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 및 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해에 의해 영향을 받을 수 있는 에스트로겐-의존성 질환을 예방 및 치료하기 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
에스트로겐-의존성 질환, 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제, 유방암, 전립선암, 자궁내막증, 2-치환된 D-호모-에스트라트리엔

Description

17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해제로서의 신규한 2-치환된 Ｄ-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔{NOVEL 2-SUBSTITUTED D-HOMO-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENES AS INHIBITORS OF 17β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1}
본 발명은 신규한 2-치환된 D-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 그의 제조 방법, 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해에 의해 영향을 받을 수 있는 에스트로겐-의존성 질환을 치료하기 위한 제약 제제로서의 그의 용도, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 관한 것이다.
성 호르몬은 스테로이드-민감성 정상 조직 뿐만 아니라 악성 조직의 증식 및 기능을 조절한다(문헌[E.E. Baulieu, Hormones, A Complex Communication Network. In Hormones, eds. E.E. Baulieu and P.A. Kelly, Herman Publisher Paris and Chapman and Hall New York, 1990, pp.147-149; D.D. Thomas, Cancer 53 (1984) 595-601]).
에스트라디올은 가장 활성인 여성 성 호르몬으로서, 생식계에 대한 공지된 효과 이외에도, 골 및 지방 대사 및 심혈관계에서 추가의 기능을 발휘할 뿐만 아니라 중추 신경계에서도 조절 효과를 나타낸다. 에스트라디올은 폐경전 여성의 난소에서 주로 생성된다. 말초 조직에서 불활성 스테로이드 전구체로부터 추가의 다량 의 활성 에스트로겐이 또한 형성되어, 인간의 부신에서 다량으로 혈액내로 배출된다.
폐경기 후에, 혈중 에스트라디올 수준은 폐경전 여성이 갖는 양의 약 1/10으로 떨어진다(문헌[T. Thorsten, M. Tangen, K.F. Stoa, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 18 (1982) 333-337; A.A. van Landeghem et al., Cancer Res. 45 (1985) 2900-2906]). 이 시점 이후에는, 에스트로겐은 생합성을 통해 주로 말초 조직에서 이용가능하다(문헌[F. Labrie, Intracrinology. Mol. Cell. Endocrinol. 78 (1991) C113-C118]).
에스트로겐은 혈액을 통해 종양 조직으로 흡수되어 그의 성장을 자극한다.
그러나, 심지어 폐경기 후에도, 종양내 에스트라디올의 농도는 변함없이 폐경전 여성에서의 수준에 필적하는 높은 수준으로 유지된다(문헌[A.A. van Landeghem et al., Cancer Res. 45 (1985) 2900-2906]). 폐경후 여성의 종양 조직에서의 높은 에스트라디올 농도는 종양 조직에서의 에스트로겐 생합성에 의해 생성된 것이다.
에스트라디올(E2)은 유방암 조직에서 아로마타제 방법 또는 설파타제 방법을 통해 형성된다(문헌[Y.J. Abul-Hajj, R. Iverson, D.T. Kiang, Steroids 33 (1979) 205-222; A. Lipton et al., Cancer 59 (1987) 779-782; E. Perel et al., J. Steroid Biochem. 29 (1988) 393-399]). 안드로스텐디온은 혈액으로부터 종양 조직에 의해 흡수되어 에스트론(E1)으로 방향족화된 후, 에스트라디올(E2)로 환원된다(아로마타제 방법). 설파타제 방법에서는, 에스트로겐 설페이트가 스테로이드 설파타제에 의해 E1으로 전환된 후 E2로 환원된다.
스테로이드 합성의 결정적인 최종 단계는 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제/17-케토스테로이드 리덕타제의 계열에 상응하는 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제(17β-HSD)에 의해 촉진된다. 이들 효소는 덜 활성인 17-케토 스테로이드를 그의 활성 17β-하이드록시스테로이드로 전환시키며, 그 역으로도 전환시킨다. 에스트로겐 및 안드로겐을 둘다 17β-하이드록시 형태에서 상응하는 수용체들에 대해 가장 큰 친화성을 보인다. 즉, 17β-HSD-효소는 성 호르몬의 생물학적 활성을 제어한다(문헌[H. Peltoketo et al., J. Mol. Endocrinol. 23 (1999) 1-11; P. Vihko et al., Mol. Cell. Endocrinol. 171 (2001) 71-76]).
유방 및 전립선 조직과 같은 특정한 생식선외 조직은 환원성 17-HSD를 발현하며, 따라서 혈액내를 순환하는, 표적 조직에서 낮은 활성을 갖는 전구체들을 더욱 활성인 형태로 전환시킨다(문헌[F. Labrie et al., Steroids 62 (1997) 148-158; H. Peltoketo et al., Horm. 55 (1999) 353-398]).
현재까지, 11개의 상이한 17β-HSD가 알려져 있다. 이들은 조직 분포, 촉매적 활성, 기질 특이성, 세포하 국소화 및 조절 메카니즘이 다르다. 다수의 하이드록시스테로이드 데히드로게나제에 대하여, 인간 질병의 발병기전에서의 이들의 역할, 예를 들어 가성반음양[17β-HSD 3, W.M. Geissler et al., Nat. Genet. 7 (1994) 34-39], 이작용성 효소 결핍[17β-HSD 4, E.G. van Grunsven et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 2128-2133], 다낭성 신장병증[17β-HSD 8, M.M. Maxwell et al., J. Biol. Chem. 270 (1995) 25213-25219] 및 알츠하이머병[17β- HSD 10, S.D. Yan et al., Nature 389 (1997) 689-695; X. Y. He et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 15014-15019])에 대한 이들의 역할이 밝혀질 수 있었다.
인간 태반의 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형 및 2형은 동일한 스테로이드 데히드로게나제-리덕타제-단백질(steroid dehydrogenase-reductase-protein) 계열(SDR)에 속한다. 이들은, 즉 효소에 의해 촉진되는 반응의 방향에 의해 서로 구별된다.
17β-HSD 1은 보조인자로서 NADPH가 참여하는(문헌[J.Z. Jin, S.X. Lin, Biochem. Biophys. Res. Commun. 259 (1999) 489-493]) 에스트론의 에스트라디올로의 환원을 주로 제어한다(문헌[T. Puranen et al., Endocrinology 138 (1997) 3532-3539]).
배양 세포에서, HSD 1은 부분적으로 안드로스텐디온과 안드로스탄디온의 환원을 지지한다. 그러나, 페놀계 기질이 바람직하다는 것은 명확하게 확인할 수 있다(문헌[M. Poutanen et al., Endocrinology 133 (1993) 2639-2644]).
그러나, 17β-HSD 1에 비해, 17β-HSD 2는 반대 반응, 즉 에스트라디올의 에스트론으로의 전환 및 안드로스텐디온 및 디하이드로테스토스테론의 안드로스탄디온으로의 전환을 촉진시키며(문헌[L. Wu et al., J. Biol. Chem. 268 (1993) 12964-12969]), 바람직하게는 비인산화 형태의 보조인자 NAD의 존재하에 작용한다(문헌[F. Labrie et al., Steroids 62 (1997) 148-158]).
17β-HSD 1 및 2는 정상 유선 조직에서 발현된다(문헌[G. Soederqvist, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998) 1190-1193; M. Miettinen, Breast Cancer Res, Treat. 57 (1999) 175-182]).
정상 유방 조직과는 달리, 악성 유방 상피 세포에서의 (17β-HSD 1에 의한) 환원적 활성은 (17β-HSD 2에 의한) 산화적 활성에 비해 증가하는 것으로 밝혀졌다(문헌[M. M. Miettinen et al., Biochem. J. 314 (1996) 839-845; V. Speirs, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67 (1998) 267-274]). 에스트라디올은 악성 유방 세포에서 축적되며, 이는 또한 17β-HSD 1의 활성을 나타낸다는 사실이 관찰되었다(문헌[A. Vermeulen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 22 (1986) 515-525]). 또한, 17β-HSD 1의 존재하에, 에스트론의 투여는 동일한 방식으로 에스트라디올 자체를 투여한 경우와 같이 유방암 세포의 성장을 유도한다는 사실도 밝혀졌다. 이와는 반대로, 17β-HSD 1 없이 에스트론 자체를 투여하는 것은 상기한 효과를 나타내지 않는다(문헌[M.M. Miettinen et al., Int. J. Cancer 68 (1996) 600-604]).
악성 조직에서 17β-HSD 1의 우세성은 종양의 에스트로겐-의존성 성장 및 진행을 증가시키는 반면, 산화성 17β-HSD 2는 과도한 에스트라디올 효과로부터 정상 유방 조직 세포를 보호한다(문헌[P. Vihko et al., Mol. Cell. Endocrinol., 171 (2000) 71-76]).
자궁내막증은 17β-HSD 1 및 2 사이의 평형과 관계가 있다. 17β-HSD 1은 자궁내막 조직(eutopic tissue)에서 발현되지만, 호르몬-불활성화 효소인 17β-HSD 2는 완전히 결여되어 있다(문헌[S.E. Bulun et al., J. Mol. Endocrinol. 25 (2000) 35-42]).
또한, 전립선암의 경우, 17β-HSD 2는 감소된다(문헌[J.P. Elo et al., Endocrinol. Metab., 88 (2003) 705-712]).
이전에 개발된 17β-HSD 1 저해제들 중에서는, 비가역적인 저해제와 가역적인 저해제가 구별된다. 비가역적인 저해제는 가역적인 저해제에서는 효소의 아미노산 라디칼과의 공유결합을 형성하여 불활성화되어 있는 반응성 작용기를 함유한다. 대표적으로 알려져 있는 상기 기는 16-메틸렌-에스트라디올, 아세틸렌-치환된 16-세코-에스트라디올(문헌[R.J. Auchus, D.F. Covey, Biochemistry, 25 (1983) 7295-7300; J.L. Thomas et al., J. Biol. Chem., 258 (1983) 11500-11504; B. Tobias et al., J. Biol. Chem., 257 (1982) 2783-2786]) 또는 아니면 16α-할로알킬-에스트라디올(문헌[K.M. Sam et al., Drug Des. Discov., 15 (1997) 157-180; M.R. Tremblay, D. Poirier, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 66 (1998) 179-191])이다.
가역적인 저해제는 16,17-피라졸- 또는 16,17-이속사졸-에스트론 유도체(문헌[F. Sweet et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 180 (1991) 1057-1063]), 장쇄 7α-운데칸아미드 측쇄를 갖는 에스트라디올 유도체(문헌[C. Labrie et al. Cancer Res. 52 (1992) 610-615; S. J. Santner, R. J. Santen, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 45 (1993) 383-390]) 또는 6β-티아헵탄아미드 측쇄를 갖는 에스트라디올 유도체(문헌[D. Poirier, P. Dionne, S. Auger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64 (1998) 83-90])를 포함한다.
17β-HSD 1-저해제로서 특별한 것은 16-옥소에스트론이다. 이것은 7.2의 중성 pH에서는 가역적인 저해제를 포함하지만, 8.5 pH의 염기성 조건하에서는 비가역 적인 저해제를 포함한다(문헌[H. Inano, B. Tamaoki, Eur. J. Biochem. 129 (1983) 691-695]).
이전에 알려진, 가역적 및 비가역적인 저해제들은 모두 단지 17β-HSD 1 저해제로서의 1가지 온건한 활성만을 갖는다.
제1 하이브리드 저해제가 최근 모델링 연구들에 의해 밝혀졌다(문헌[M. Tremblay, D. Poirier et al., FASEB 13 (2002) 1829-1831]). 에스트라디올이 16번 위치에서 8개의 메틸렌 기들로 이루어진 이격자(spacer)를 통해 아데노신에 연결된 하이브리드 저해제는 현재까지 52nmol의 IC50 수치를 갖는 최상의 저해제로서 17β-HSD 1을 저해한다.
상기 분자는 그의 크기로 인해, 상기 화합물을 경구적으로 생체이용성으로 만드는 것이 어려울 것이다. 상기 분자는 다른 NAD(P)(H)-의존성 효소와 교차 반응할 가능성도 있다.
공지된 선행 기술에서, 17β-HSD 1은 에스트라디올 생합성의 국소적 저해를 위한 표적이다. 활성 스테로이드가 상응하는 수용체에 결합하는 것을 방지하는 항호르몬 치료와 함께, 17β-HSD 1 저해제는 에스트로겐-의존성 질환의 치료를 지지하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 17β-HSD 1을 선택적으로 저해하는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해에 의해 영향을 받을 수 있는, 에스트로겐-의존성 질환 및 호르몬-의존성 종양 질환을 치료하는데 적합하다.
본 발명의 또다른 목적은 이들 화합물의 제조 방법, 및 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해에 의해 영향을 받을 수 있는, 에스트로겐-의존성 질환 및 호르몬-의존성 종양 질환을 치료하기 위한 제약 제제로서의 상기 화합물의 용도이다.
상기 목적은 하기 화학식 I의 신규한 2-치환된 D-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공함으로써 본 발명에 따라 달성된다.
Figure 112007009915454-PCT00001
상기 식에서, R2는 C1-C8-알킬 기, 아르알킬 라디칼, 알킬아릴 라디칼, C1-C8-알킬옥시 기 또는 할로겐 원자를 의미하고;
R13은 수소 원자 또는 메틸 기를 의미하고;
R17은 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고;
스테로이드 분자의 B-고리 및 D-고리에서 점선은 추가의 이중결합일 수 있다.
또한, 본 발명은 제약학상 활성 성분으로서의 상기 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그의 치료적 용도 및 상기 신규 물질을 함유하는 제약학적 분배 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 제약 제제, 특히 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해에 의해 영향을 받을 수 있는, 에스트로겐-의존성 질환 및 호르몬-의존성 종양 질환을 치료하기 위한 제약 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 저분자량의 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔은 이전에 공지된 17β-HSD 1 저해제보다 더 강력하게 시험관내 17β-HSD 1-효소 활성을 선택적으로 저해한다는 사실이 밝혀졌다.
달리 더욱 특정하지 않는 한, 본 발명의 목적에 있어서, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼이 존재하며, 페닐 라디칼이 바람직하다. 달리 지시하지 않는 한, 아릴은 또한 항상 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예에는 2-, 3- 또는 4-피리디닐 라디칼, 2- 또는 3-푸릴 라디칼, 2- 또는 3-티에닐 라디칼, 2- 또는 3-피롤릴 라디칼, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴 라디칼, 피라지닐 라디칼, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 라디칼 또는 3- 또는 4-피리다지닐 라디칼을 들 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 대한 치환기로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메틸티오, 메톡시, 에톡시, 니 트로, 시아노, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 하이드록시, 아미노, 모노(C1-C8-알킬) 또는 디(C1-C8-알킬)아미노(여기서, 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이하다) 또는 디(아르알킬)아미노(여기서, 2개의 아르알킬 기는 동일하거나 상이하다)를 들 수 있다.
R2에 대한 C1-C8-알킬 기는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 포화 알킬 라디칼의 대표적인 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-, 이소- 또는 3급-부틸, n-, 이소- 또는 네오-펜틸 기, 헥실, 헵틸 또는 옥틸을 들 수 있다. 메틸, 에틸 및 프로필이 바람직하다.
알릴 및 비닐은 불포화 알킬 라디칼의 대표적인 예이다.
메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-, 이소- 또는 3급-부톡시, n-, 이소- 또는 네오-펜톡시 기는 R2의 C1-C5-알콕시 라디칼을 나타낼 수 있다.
R2의 경우, 염소, 요요드 또는 브롬 원자는 할로겐을 나타낼 수 있다.
화학식 I중, R2가 C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬, C2-C3-알케닐, 브롬 또는 염소이고, R13이 수소 원자인 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다.
하기 화합물 및 그의 용도가 본 발명에 따라 바람직하다:
1) 2-메톡시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(1),
2) 2-에톡시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
3) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(2),
4) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(3),
5) 2-요오도-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(4),
6) 2-클로로-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5a),
7) 2-클로로-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5b),
8) 2-브로모-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
9) 2-브로모-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
10) 2-(2-페닐에틸)-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(6),
11) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(7),
12) 2-알릴-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
13) 2-알릴-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
14) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
15) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올(8),
16) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
17) 2-프로필-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
18) 2-메톡시-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
19) 2-에톡시-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
20) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
21) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
22) 2-요오도-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
23) 2-클로로-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
24) 2-클로로-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
25) 2-브로모-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
26) 2-브로모-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
27) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
28) 2-알릴-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
29) 2-알릴-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
30) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
31) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
32) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 또는
33) 2-프로필-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올.
약리 데이타
인간 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 활성 저해
시험 방법은 문헌[Adamski, J., Sierralta, W.D., Jungblut, P.W., Acta Endocrinol (Copenh.) 121 (2) (1989) 161-7]에 잘 기재되어 있고, 이하에 개시되어 있다.
인간 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제(17β-HSD)는 His-태그(tag) 단백질 또는 GST-융합 단백질로서 이. 콜라이(E. coli) 박테리아에서 대량발현된다. 등장성의 통상적인 염 용액 중의 상기 박테리아 펠렛(pellet)의 현탁액을 사용하여 17β-HSD의 효소 활성을 측정하거나 잠재적인 저해제(에스트로겐 유도체)에 의한 영향을 연구하였다.
측정방법은 이중으로 수행하였으며, 경우에 따라 다양한 농도의 잠재적인 저 해제(예를 들어, IC50 수치를 결정하는데 있어서)에서 수행하였다. 표적 효소인 17β-HSD 1 이외에, 다른 스테로이드-대사 효소를 상기 시험에 포함시켜 에스트로겐 유도체의 교차 반응성을 연구하였다.
3H-표지된 기질, 박테리아 현탁액, DMSO(대조군 배치(batch)에서; 최종 1%) 또는 잠재적인 저해제(DMSO 중의 에스트론 유도체) 및 적절한 보조인자들(NADP(H) 또는 NAD(H); H2O 중의 5mg/ml)을 100mmol 인산나트륨 완충액의 한정된 부피에 첨가하였다. 시료들을 대조군(시험할 물질 없음)에서의 전환율이 약 30%가 달성되도록 37℃ 수욕에서 진탕하에 항온처리하였다.
그다음, 이동상으로서 아세토니트릴:물(1:1, 부피/부피(v/v))을 사용하여 RP18 칼럼상의 HPLC에 의해 1ml의 역상-(RP-18)-카트리지로 추출한 후, 방사성표지된 기질 및 생성물을 분리하였다. 유동-섬광 계수기의 보조하에 방사성을 측정하였다.
시험할 물질의 존재 및 부재하의 기질 전환율은 기질과 생성물 피크를 적분하여 평가하였다. 대조군의 전환율을 100% 전환율로 규정화시켰다.
Figure 112007009915454-PCT00002
투여량
일반적으로, 에스트로겐-의존성 질환 및 호르몬-의존성 종양 질환의 치료에서의 만족스러운 결과는 1일 투여량이 체중 1kg당 5μg 내지 50mg 범위의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 경우에 얻을 수 있을 것으로 예상할 수 있다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 1일 권장량은 체중 1kg당 10μg 내지 30mg의 범위이다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 투여량은 환자의 연령 및 구성에 따라 체중 1kg당 0.005 내지 50mg이며, 이때 1일 필요 투여량을 1회 이상으로 투여할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물에 기초한 제약 제조물의 제형화는, 생약에 통상적으로 사용되는 비히클, 충전제, 분해에 영향을 미치는 물질, 결합제, 보습제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 착향 보정제, 착색제 등으로 활성 성분을 가공하고 원하는 투여형으로 전환시킴으로써 당분야에 공지된 방식으로 수행된다. 이 경우, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 15th Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참조한다.
경구 투여의 경우, 특히 정제, 피복정, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 로젠지, 현탁액, 유화액 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여의 경우, 주사 및 주입 제조물이 가능하다.
관절내 주사의 경우, 상응하게 제조된 결정 현탁액을 사용할 수 있다.
근육내 주사의 경우, 수성 및 유성 주사액 또는 현탁액 및 상응하는 데포(depo) 제조물을 사용할 수 있다.
직장 투여의 경우, 본 발명의 신규한 화합물은 좌제, 캡슐, 용액(예를 들어, 관장제의 형태), 및 전신 치료 및 국소 치료용 연고의 형태로 사용될 수 있다.
신규한 화합물의 폐내 투여의 경우, 에어로졸 및 흡입제의 형태로 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 겔, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 분말, 우유 및 팅크제의 제형이 가능하다. 화학식 I의 화합물의 투여량은 적절한 약리 작용을 수득하기 위해 상기 제조물들에서 0.01% 내지 20%이어야 한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약 제제, 특히 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해에 의해 양성 영향을 받을 수 있는, 에스트로겐-의존성 질환 치료용 제약 제제를 제조하기 위한 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 남성 및 여성 생식선, 및 유선을 포함하는 남성 및 여성 생식기관의 호르몬-의존성 종양 질환, 특히 전립선암 또는 유방암 치료용 제약 제제를 제조하는데 사용된다.
또한, 자궁내막증 치료용 제약 제제를 제조하기 위한 경우에도 본 발명에 따른 화합물이 바람직하다.
본 발명은 또한 제약학상 상용성인 보조제 및/또는 비히클의 부재 또는 존재하에, 임의로 제약학상/약리학상 상용성인 염 형태의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이들 제약 조성물 및 제약 제제는 경구, 직장, 질, 피하, 경피, 정맥내 또는 근육내 투여를 위해 제공될 수 있다. 이들 조성물 및 제제는 통상적으로 사용되는 비히클 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유한다.
본 발명의 제약 제제는 적절한 투여량으로 원하는 투여 형태에 상응하는 통상적으로 사용되는 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 및 통상적으로 사용되는 제약-기술적 보조제와 함께 공지된 방식으로 제조된다. 바람직한 제조물은 경구 투여에 적합한 분배 형태로 존재한다. 이러한 분재 형태는, 예를 들어 정제, 필름정, 피복정, 캡슐, 환약, 분말, 용액 또는 현탁액 또는 아니면 데포 형태이다.
본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다.
제약 제조물, 예를 들어 주사액도 고려된다. 또한, 예를 들어, 좌제 및 질 투여용 제제도 제조물로서 고려될 수 있다.
상응하는 정제는, 예를 들어 활성 성분을 공지된 보조제, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 덱스트로스, 당, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 익스플로시브(explosive)(예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예를 들어, 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 활석) 및/또는 데포 효과를 달성하기 위한 제제(예를 들어, 카르복시폴리메틸렌, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 정제는 또한 몇개의 층들로 이루어질 수 있다.
따라서, 피복정은 정제와 유사하게 제조되는 코어(core)를 정제 피복 공정에서 통상적으로 사용되는 제제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 또는 셸락(shellac), 아라비아검, 활석, 산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 제조될 수 있다. 이 경우, 피복정 껍질은 또한 몇개의 층들로 이루어질 수 있으며, 이때 정제와 관련하여 상기한 보조제들을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용액 또는 현탁액은 추가로 맛-개선제, 예를 들어 사카린, 사이클라메이트 또는 당, 및 예를 들어 풍미 성분, 예를 들어 바닐라 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 또한, 이들은 현탁용 보조제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 보존제, 예를 들어 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 비히클과 혼합하고 젤라틴 캡슐에서 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들어 상기 목적을 위헤 제공된 비히클, 예를 들어 천연 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 하기 활성 성분과 함께, 유방암 또는 전립선암 또는 자궁내막증을 예방 및 치료하기 위해 투여될 수 있다:
1) 항안드로겐, 예를 들어 사이프로테론 아세테이트, 플루타미드, 카소덱스 등,
2) 고나도트로핀 호르몬(GnRH) 아고니스트, 예를 들어 시나렐, 루프론, 부스렐린,
3) 아로마타제 저해제, 예를 들어 아나스트로졸, 포르메스탄, 레트로졸, 엑세메스탄,
4) 5α-리덕타제 저해제, 예를 들어 피나스테리드,
5) 세포증식억제제, 예를 들어 빈블라스틴, 다우노루비신,
6) VEGF-키나제 저해제,
7) 항게스타겐, 예를 들어 오나프리스톤, 미페프리스톤,
8) 항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜,
9) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는
10) EGF 항체.
더구나, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 전술하지 않은 다른 병리학적 증상을 치료 및 예방하기 위해 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 기술사상을 더욱 상세히 설명하기 위해 기재된 것이지, 본 발명의 기술사상을 이들 실시예로 한정하고자 하는 것이 아니다.
17-케토 유도체로부터 출발하여, 17-옥시란(문헌[M. Huebner, I. Noack, J. prakt. Chem. 1972, 314, 667]) 및 그로부터의 상응하는 17a-호모 유도체(문헌[M. Huebner, K. Ponsold, Z Chem. 1982, 22, 186])를 제조하였다. 상기 반응 단계는 2-위치의 작용화(functionalization) 전후에 수행될 수 있다.
2-위치에 할로겐을 도입시키는 것은 17-케토 유도체에 대해 문헌에 기재된 바와 같은 오르토-탈산화(thallation)에 의해 수행될 수 있다(문헌[P.C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059]).
에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 유도체의 2번 탄소 원자의 작용화는 바람직하게는 문헌에 기재된 바와 같은 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 수행하였다(문헌[T. Nambara et al., Chem. Pharm. Bull. 1979, 18, 474]). 3-위치의 보호기를 변형시킨 후에, 2-카르복시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 바이어-빌리거(baeyer-Villiger) 산화에 의해 생성하였다(문헌[M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley Sons 2001, 1417-1418]). 상기 에스테르를 비누화하고, 염기성 조건하에 상응하는 알킬 할라이드를 사용하여 2-알킬 에테르로 전환시켰다. 3-위치의 보호기는 문헌에 기재된 바와 같이 분해시켰다(문헌[T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999, 249-275]). 상기 방법 또는 다른 방법들(문헌[P.N. Rao, J.W. Cessac, Steroids 2002, 67, 1065])을 17a-호모 유도체에 대해서도 사용할 수 있다.
상응하는 2-알킬 유도체는 2-아실 유도체로부터 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 수소화한 후, 오펜아우어(Oppenauer) 산화시켜 제조할 수 있다(문헌[C. Djerassi, Org. Read 1951, 6, 207]).
2-알릴 기는 문헌에 기재된 바와 같은 클라이젠(Claisen) 재배열 방법에 의해 도입시킬 수 있다(문헌[L. Troisi et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1771]). 이는 부스카스(T. Buskas) 등에 의해 기재된 방법과 유사하게 이하에서 더욱 작용화될 수 있다(문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 958]).
2-위치에서 더욱 장쇄이면서 또한 불포화되거나 작용화된 알킬 라디칼은 더욱 적합한, 임의로 상응하게 보호된 알킨의 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling) 및 이후의 (부분적인) 수소화 반응을 통해 수득할 수 있다.
17a-케톤의 17-플루오르화는 스탈포르트(A.C. Stalford) 등(문헌[Steroids 1997, 62, 750]) 또는 아니면 스타버(S. Stavber) 등(문헌[Synthesis 2002, 2609])에 의해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
16,17-데하이드로 유도체의 합성은 또한 공지된 방법과 유사하게 수행할 수 있다(예를 들어, 문헌[P.N. Rao et al., Steroids 2002, 67, 1079]을 참조한다).
제조 방법
실시예 1
2-메톡시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(1)
3.61g의 17α-아지도메틸-3,17β-디하이드록시-2-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 및 7.5g의 요오드화나트륨을 250ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 실온에서 15ml의 트리메틸 실릴 클로라이드와 함께 천천히 혼합하였다. 4시간 후에, 또다른 4ml의 트리메틸 실릴 클로라이드를 첨가하고, 추가로 2.5시간 후에, 티오황산나트륨 포화 수용액 및 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3회). 합친 유기상을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 10:1 -> 7:1 -> 5:1)에 의해 무색 결정으로서 2.12g(67%)의 2-메톡시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(1)을 수득하였다.
Figure 112007009915454-PCT00003
실시예 2
2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(2)
307mg(851μmol)의 3-아세톡시-2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 24ml의 디클로로메탄/메탄올(2:1)에 용해시키고 45mg의 나트륨 메탄올레이트와 혼합하였다. 1.5시간 후에, 이를 앰버라이트(Amberlite) IR120(H+)으로 중화시키고, 여과한 후, 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 = 25:1)에 의해 무색 결정으로서 173mg(64%)의 2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(2)을 수득하였다.
Figure 112007009915454-PCT00004
실시예 3
2-브로모-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(3)
문헌[P.C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059]에 의해, 17-케토 유도체에 대해 기재된 방법과 유사하게 3을 제조하였다.
Figure 112007009915454-PCT00005
실시예 4
2-요오도-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(4)
문헌[P.C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059]에 의해, 17-케토 유도체에 대해 기재된 방법과 유사하게 4를 제조하였다.
Figure 112007009915454-PCT00006
실시예 5
2-클로로-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5a) 및 2-클로로-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5b)
60mg(188μmol)의 2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(2)을 10ml의 메탄올 중에서 산화알루미늄상의 1-플루오로-4-하이드록시-1,4-디아조니아-바이사이클로[2,2,2]-옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 약 190mg과 함께 5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각한 후, 1N 염산과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시켰다. HPLC(키라셀(Chiracel) OJ-H, n-헵탄/2-프로판올 = 6:4)에 의해 정제하여 무색 고체로서 각각 약 10mg의 2-클로로-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5a) 및 2-클로로-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5b)을 수득하였다.
Figure 112007009915454-PCT00007
실시예 6
2-(2-페닐에틸)-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(6)
56mg(123μmol)의 3-아세톡시-2-요오도-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 8ml의 트리에틸아민/THF(3:1)에 용해시키고, 3mg의 아세트산팔라듐(II), 5mg의 요오드화구리(I), 6.5mg의 트리페닐포스핀 및 26μl의 페닐아세틸렌과 혼합한 후, 실온에서 아르곤하에 45분간 교반하였다. 그다음, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 통상적인 염 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 10:1 -> 5:1)에 의해 정제하였다. 42mg(80%)의 3-아세톡시-2-(2-페닐에티닐)-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 흑갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007009915454-PCT00008
27mg(63μmol)의 3-아세톡시-2-(2-페닐에티닐)-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 10ml의 에틸 아세테이트/THF(9:1)에 용해시키고, 3방울의 아세트산 및 55mg의 활성 탄소상 팔라듐(10%)과 혼합한 후, 3시간 동안 수소화시켰다. 그다음, 촉매를 여거하고, 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시킨 후, 톨루엔으로 수회 공증발시켰다. 잔류물을 6ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 20ml의 메탄올 및 100mg의 나트륨 메탄올레이트와 혼합한 후, 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 앰버라이트 IR120(H+)으로 중화시키고, 여과한 후, 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 무색 니들(needle)로서 16mg(65%)의 2-(2-페닐에틸)-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(6)을 수득하였다.
Figure 112007009915454-PCT00009
실시예 7
2-알릴-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(7)
315mg(1.11mmol)의 17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올을 5ml의 무수 DMF에 용해시키고, 1.8g의 탄산세슘 및 1ml의 알릴 브로마이드와 혼합한 후, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 그다음, 이를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물 및 통상적인 염 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시킨 후, 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 40:1 -> 20:1 -> 10:1)에 의해 무색 결정으로서 322mg(89%)의 3-알릴옥시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 수득하였다.
Figure 112007009915454-PCT00010
315mg(971μmol)의 3-알릴옥시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 아르곤하에 25ml의 디에틸아닐린에 용해시키고 8시간 동안 환류시켰다. 그다음, 이를 에틸 아세테이트와 혼합하고 1N 염산 및 통상적인 염 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시킨 후, 회전식 증발기에서 증발시켜 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 무색 발포체로서 312mg(99%)의 2가지 위치이성질체들의 혼합물을 수득하였다. HPLC(키라팩(Chirapak) AD-H, n-헵탄/2-프로판올 = 8:2)에 의해 분리하여 무색 결정으로서 108mg의 2-알릴-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(7)을 수득하였다.
Figure 112007009915454-PCT00011
실시예 8
2-브로모-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올(8)
Figure 112007009915454-PCT00012

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 2-치환된 D-호모-에스트라트리엔 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007009915454-PCT00013
    상기 식에서, R2는 C1-C8-알킬 기, 아르알킬 라디칼, 알킬아릴 라디칼, C1-C8-알킬옥시 기 또는 할로겐 원자를 의미하고;
    R13은 수소 원자 또는 메틸 기를 의미하고;
    R17은 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고;
    스테로이드 분자의 B-고리 및 D-고리에서 점선은 추가의 이중결합일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬, C2-C3-알케닐, 브롬 또는 염소인 2-치환된 D-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔.
  3. 제1항에 있어서, R2가 메톡시 라디칼, 에톡시 라디칼, 메틸 라디칼, 에틸 라디칼, 프로필 라디칼 또는 알릴 라디칼인 2-치환된 D-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔.
  4. 제1항에 있어서, R13이 수소 원자인 2-치환된 D-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔.
  5. 제1항에 있어서,
    1) 2-메톡시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(1),
    2) 2-에톡시-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    3) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(2),
    4) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(3),
    5) 2-요오도-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(4),
    6) 2-클로로-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5a),
    7) 2-클로로-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(5b),
    8) 2-브로모-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    9) 2-브로모-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    10) 2-(2-페닐에틸)-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(6),
    11) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올(7),
    12) 2-알릴-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    13) 2-알릴-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    14) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
    15) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올(8),
    16) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
    17) 2-프로필-17a-옥소-17a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    18) 2-메톡시-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    19) 2-에톡시-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    20) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    21) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    22) 2-요오도-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    23) 2-클로로-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    24) 2-클로로-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    25) 2-브로모-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    26) 2-브로모-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    27) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    28) 2-알릴-17α-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    29) 2-알릴-17β-플루오로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    30) 2-클로로-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
    31) 2-브로모-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올,
    32) 2-알릴-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 또는
    33) 2-프로필-17a-옥소-17a-호모-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올
    인 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔.
  6. 제약 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 2-치환 된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 17β-하이드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해에 의해 양성 영향을 받을 수 있는 에스트로겐-의존성 질환의 예방 및 치료용 제약 제제를 제조하기 위한, 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 병용되어 제약 제제를 제조하기 위한, 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 성분이 항안드로겐, 항게스타겐, 아로마타제 저해제 또는 항에스트로겐인, 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 남성 및 여성 생식선, 및 유선을 포함하는 남성 및 여성 생식기관의 호르몬-의존성 종양 질환의 예방 및 치료용 제약 제제를 제조하기 위한, 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 유방암의 예방 및 치료용 제약 제제를 제조하기 위한, 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  12. 제10항에 있어서, 전립선암의 예방 및 치료용 제약 제제를 제조하기 위한, 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  13. 제10항에 있어서, 자궁내막증 치료용 제약 제제를 제조하기 위한, 2-치환된 D-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 용도.
  14. 제약학상 상용성인 보조제 및/또는 부형제와 함께, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하고, 이때 상기 추가의 활성 성분이 항안드로겐, 항게스타겐, 아로마타제 저해제 또는 항에스트로겐인 제약 조성물.
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