SU902663A3 - Способ получени 1,6-димезил-3,4-диметил-D-маннита - Google Patents

Description

390 вергают обработке раствором сухого хлористого водорода в метаноле при .температуре кипени  реакционной смеси . Предлагаемый способ позвол ет получить целевой продукт с выходом 60. Пример 1. Стади  А. Получение 1,6-ди-О-мезил-З,ди-0-метил -D-маннита. Кристаллический 3,-Диметил-П-маннит в количестве 105 г раствор ют в 1500 мл абсолютного пиридина. Этот раствор охлаждают до -10°С и к охлажденному и интенсивуо перемешанному раствору добавл ют по капл м в течение 1 ч 85 мл хлористого мезила. После этого температуру смеси повышают -Orдо О Схи смесь поддерживают при этой WH 1 температуре еще в течение 30 мин. Образующуюс  суспензию снова охлаждают л в нее ввод т при перемешивании 150 мл ангидрида уксусной кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не была выше О-С. Полученную смесь поддерживают при 0°С в течение ночи, после чего ее вливают в 5 л лед ной воды. Масл ный слой отдел ют и раствор ют в 1л хлороформа, а водную фазу трехкратно экстрагируют хло роформом по 200 мл. Органические экст ракты соедин ют, промывают охлажденным водным раствором серной кислоты дотёх пор7пока промывочна жйдкость не будет кислотной, затем промывают водой, далее - охлажденным водным раствором бикарбоната натри  и снова водой. Раствор высушивают над сульфатом магни , а затем выпаривают . Твердый остаток после выпаривани  раствор ют в двукратном объеме нагретого этилацетата, и в раствор добавл ют петролейный эЛир до тех пор, пока он не станет мутным. Смесь охлаждают, отделенное вещество фильтруют и промывают петролейным эфиром. Получают 161 h С71,5о) сырого продукта , имеющего т. пл. 99-101°С, который  вл етс  достаточно чистым Дл  последующего его использовани . После перекристаллизации из трехкратного объема этанола получают чистое вещество , имеющее т, пл. 101-103°С, il,2 + + 18, (с 1 в хлороформе) ; Rr 0,5 f ( при испытании в смеси четыреххлористого углерода с этилацетатом в соотношении 1:2). Найдено, %: С 37,5; Н 5,91; S 14,43. , ,8) Вычислено, УО- С Н 5;82; S k,2h. Стади  Б. Получение 1,6-ди-О-мезил-3 ,-ди-о-метил-С-маннита. Сырой продукт, полученный согласно стадии А, суспензируют в 450 мл, 7,5-метанольного раствора сухой хлористоводородной кислоты и суспензию нагревают с обратным холодильником на паровой бане. После завершени  растворени  кип т т еще в течение 10 мин, после чего раствор выпаривают досуха в услови х вакуумг;. Остаток после выпаривани  суспензируют в небольшом количестве этанола и твердый продукт отфильтровывают. Получа„ rf.Qo, ,ют 25 г ( требуемого соединени  ,.- -% ст. пл. 99-10/- С. Этот продукт перекристаллизовывают из семикратного объема этанола, в результате чего пополучают 22 г (60,) чистого 1 ,6-ди-0-мезил-3 ,-Ди-О-метил-D-маннита; т. пл. 112-П4с, ,+35° (с 1 в метаноле). Найдено, %: С 32,81; Н 6,08; S 17,65. Нп j,,S 0 (мол. вес 366,1) Вычислено, :g: С 32,78; Н 6,05; S 17.50. Пример 2. 105 г кристаллического 3, Димeтил-D-мaннитa раст ор ют в 1500 мл безводного пиридина, раствору при интенсивном перемеши быстром охлаждении до добавл ют по капл м 85 мл мезилхлорида в течение 30 мин. Затем температуру поднимают до 5С. Затем смесь снова охлаждают до -10°С. При перемешивании добавл ют к суспензии 150 мл уксусного ангидрида, при этом след т за тем, чтобы температура не превы .ог- о - атем продолжают работать далее таким образом, как описано в примере 1, стади  А. Получают 153 г (67,5) сырого продукта, который в соответствии со стадией Б примера подвергают взаимодействию до получени  конечного продукта. П р и мер 3. Стади  А. 105 г к ристаллического 3 ,4-диметил-П-маннита раствор ют в 1500 мл безводного пиридина. К раствору при энергичном г- П f перемешивании и охлаждении до -5С по капл м добавл ют 85 мл мезилхлорида в течение 1,5 ч. Затем температуру реакционной смеси поднимают до и поддерживают 20 мин. Затем снова при охлаждении добавл ют к суспензии 150 мл уксусного ангидрида, при этом след т, чтобы температура не превышала 10°С. Непосредственно после этого продолжают работать, как описано в стадии А примера 1. Получают 155 г (68,8) сырого продукта, который перерабатывают далее в соответствии со стадией Б примера 1.

Испытани  на цитостатическую активность провод т на следующих типах опухолей.

Мыши

Sc-l80 Sc саркома (веретено- ,

клеточна  саркома тверда 

Мк/лимфома (асциты или брюшна 

вод н9са)

Карциноли  Enrlich (асциты или

брюшна  вод нка)

Р-388 (лейкоми )

Крысы

Sc саркома Jashida (тверда , веретеноклеточна ) Sc Канцеросаркома Walker (тверда , веретеноклеточна ) В начале испытаний вес тела мышей сос тавл ет 20-22 г, крыс - 150-180 г. Животных помещают в пластмассовые клетки.

Твердые опухоли пересаживают путем подкожной имплантации опухолевых срезов.

Лечебную обработку начинают через 2k ч после пересадки, за исключением меланомы Harding-Passey, в случае которой лечебную обработку начинают лишь на четвертый день после пересад ки. Полученные результаты представлены в табл. 1-3.

В табл. 1 приведено сопоставление величин ED50 при испытании на действие против Sc саркомы Joshida крыс. В табл. 2 приведены данные, характеризующие ингибирующеё рост опухоли действие, определ емое на твердых опухол х.

В табл. 3 приведены данные, харакеризующие ингибирующее рост опухоли ействие, определ емое на опухол х ипа асцита и лейкемии.

Данные, представленные в табл. 13 показывают, что соединение формулы 1 в значительной степени задерживает рост твердых опухолей. Эти соединени  оказывают значительное ингибирующее ействие на указанные опухоли даже при очень низких дозах по сравнению с токсическими, дава  желательные терапевтические показатели (LDgo EDgo)

Поскольку токсичности предлагаемых соединений и сопоставительных веществ имеют одинаковый пор док, то показа- тели относительной активности могут быть рассчитаны путем сопоставлени  значений EDso (табл. 1).

Соединение формулы 1 также как и сопоставительные вещества обладает слабым антилейкемическим действием. Однако при испытании на опухоли типа асцита (Ehrlich) соединени  форму- лы 1 про вл ют лечебное действие (табл. 3) , в то врем  как сопоставительное соединение показало лишь довольно небольшое ингибирующее действие .

Остра  токсичность (показатель LDjO соединени  формулы 1 , опреде-л ема  на мышах CFLP и BDF, составл ет 1000 мг/кг после внутрибрюшинного ввода препарата и 1100 мг/кг после ввода через рот, что доказывает прекрасное усвоение предлагаемого соединени  организмом при вводе препарата через рот. Испытани  провод т на группах, включающих по 10 мышей (5 самцов и 5 самок), наход щихс  под наблюдением в течение 3 нед. Токсичность известных соединений (ЬПзо например 1,6-дибром-1,6-дидеоксидульцита , определ ема  на тех же животных,равна 900 мг/кг при вводе препарата путем внутрибрюшинной инъекции и 1500 мг/кг при вводе через рот.., Таблица 1

1,6-Димезил-3,+-Диметилманнит

1 ,6-Дибром-1,6-дидеокси-D-маннит (Myelobromol)

20 70

0,

О,Of

490 170

1 6-Димезил-В-маннит (Mannogranob)

1,6-Ди6ром-1,6-дидеоксидисульцит Elobromol) П

ТТимфома 1 ,6 -Димезил-З / -димеNK/Ly тил-П-маннит30

1,6-Дибром-1,6-дидеоксидулыдит 1 3125

9026638

Продолжение табл, 1

500 6000,0

0,116

О,it

Цх i.p. 101

6х i.p. 90 римечание: Испытани  осуществл ют на 8 животных. Известные l Вес опухоли подвергнутых лечебной об(эаботке животных X 100 Ингибирование, % Вес опухоли контрольных животных. Таблица 3

Карцино- 1 ,6-Димезил-З ,+ ДИмема тил-В-маннит Ehrlich

Claims (2)

1. Лейкеми  { ,6-Ли(лезил-3,-р,имеР-388 тил-В-маннит100 Примечани Выживаемость Формула изобре Способ получени  1,6 -диметил-В-маннита форм CHrfiMs Ьросн НСОСН 3 CHijpMs где Ms - мезилрадикал, отличающийс 

   tx i.p. 99,6

   100

   О/В

   itx i.p. 82 е: Лечебное действие Не имеющие опухоли живые животные через 90 дн. после обработки Срок жизни подвергнутых лечению животныхх 100 Срок жизни контрольнь1 животных З. -диметил-В-маннит подвергают взаимодействию с хлористым мезилом в растворе абсолютного пиридина при температуре от -10 до ч-Ю-С с последующей обработкой уксусным ангидридом при той же температуре, образовавшийс  при этом ,6-ди-О-мезил-2 ,5-ацетил-З,-ди-о-метил-В-маннит подвергают обработке раствором сухого хлористого водорода в метаноле при температуре кипени  реакционной смеси. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Neinethetal Caiieer Chemdher Rep. 56, 1972, с. 593-602.
2. 2.Физер Л. Физер М. Реагенты дл  органического синтеза. М., Мир, 2, 1970, с. 251-253.