JP2021512622A - フルオレセイン結合エーテルリン脂質(fl−ple)で標識された腫瘍に対して最適なt細胞機能を示すフルオレセイン特異的car - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月6日に出願された「FL-PLEで標識された腫瘍に対して最適なT細胞機能を示すフルオレセイン特異的CAR」という名称の米国仮特許出願第62/627,147号の優先権を主張するものであり、この出願は参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
本願は電子形式の配列表とともに出願されたものである。この配列表は、SCRI163WOSEQLISTのファイル名で2019年1月17日に作成された約42kbのファイルとして提供されたものである。この電子形式の配列表に記載の情報は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
前記CARまたはTCRが、標的部分を含む脂質に結合するように構成されており、該脂質への該CARの結合が、該標的部分との相互作用を介したものであり;
前記CARまたはTCRが、1〜22アミノ酸長、23〜50アミノ酸長、51〜100アミノ酸長、100〜150アミノ酸長、もしくは151〜250アミノ酸長のスペーサードメイン、またはこれらの長さのいずれか2つによって定義される範囲内の長さのスペーサードメインを含む、
複合体を提供する。
いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、配列番号1〜6のいずれかで示される配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、IgG4ヒンジのみからなる。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号9で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態は、配列番号1〜9のいずれかをコードする核酸を含み、この核酸は、ベクターに組み込まれてもよく、かつ/または細胞(たとえばT細胞)に導入されてもよい。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、229アミノ酸長である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、極性頭部基および疎水基を含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、コリン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスホエタノールアミン基、オリゴ糖残基、糖残基、フォスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールを含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、ホスホコリン、ピペリジン部分またはトリメチルアルセノ−エチル−ホスファート部分を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、脂肪鎖などの脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記脂肪酸は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、ステロイドまたはコレステロールなどのテルペノイド脂質を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、前記極性頭部基と前記脂肪鎖の間にエーテル結合を含む。いくつかの実施形態において、前記糖残基はグリセロールである。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル炭素鎖を含み、該アルキル炭素鎖は、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個もしくは20個の炭素原子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記アルキル炭素鎖は18個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記脂質はエーテルリン脂質である。いくつかの実施形態において、前記標的部分は、ビオチン、ジゴキシゲニン、ジニトロフェノールまたはフルオレセインである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、ポリエチレングリコール(PEG)スペーサー、(2個の)ハプテンからなるスペーサー、またはアルカン鎖を含む。いくつかの実施形態において、前記PEGスペーサーは、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個もしくは16個のPEG分子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数のPEG分子を含む。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはT細胞で発現される。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはT細胞の表面上に発現される。いくつかの実施形態において、前記細胞は前駆T細胞である。いくつかの実施形態において、前記前駆T細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、標的細胞の脂質二重層に挿入される。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は免疫細胞である。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞はT細胞またはB細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は、腫瘍微小環境に存在する。
キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含み、
前記CARまたはTCRが、標的部分を含む脂質に結合するか、または結合するように構成されており、該CARを含む細胞が、該脂質の該標的部分に結合し、前記CARまたはTCRが、スペーサードメインを含む、
細胞を提供する。
いくつかの実施形態において、前記複合体は、キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含み、
前記CARまたはTCRは、標的部分を含む脂質に結合するか、または結合するように構成されており、該脂質への該CARの結合は、該標的部分との相互作用を介したものであるか、該CARが、該標的部分との相互作用を介して該脂質に結合するように構成されており、
前記CARまたはTCRは、1〜22アミノ酸長、23〜50アミノ酸長、51〜100アミノ酸長、100〜150アミノ酸長、もしくは151〜250アミノ酸長のスペーサードメイン、またはこれらの長さのいずれか2つによって定義される範囲内の長さのスペーサードメインを含む。
いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、配列番号1〜6のいずれかで示される配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、IgG4ヒンジのみからなる。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号9で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、配列番号1〜9のいずれかをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、229アミノ酸長である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、極性頭部基および疎水基を含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、コリン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスホエタノールアミン基、オリゴ糖残基、糖残基、フォスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールを含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、ホスホコリン、ピペリジン部分またはトリメチルアルセノ−エチル−ホスファート部分を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、脂肪鎖などの脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記脂肪酸は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、ステロイドまたはコレステロールなどのテルペノイド脂質を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、前記極性頭部基と前記脂肪鎖の間にエーテル結合を含む。いくつかの実施形態において、前記糖残基は、グリセロールまたは糖アルコールである。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル炭素鎖を含み、該アルキル炭素鎖は、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個もしくは20個の炭素原子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記アルキル炭素鎖は18個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記脂質はエーテルリン脂質である。いくつかの実施形態において、前記標的部分は、ビオチン、ジゴキシゲニン、ジニトロフェノールまたはフルオレセインである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、ポリエチレングリコール(PEG)スペーサー、(2個の)ハプテンからなるスペーサー、またはアルカン鎖を含む。いくつかの実施形態において、前記PEGスペーサーは、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個もしくは16個のPEG分子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数のPEG分子を含む。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはT細胞で発現される。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはT細胞の表面上に発現される。いくつかの実施形態において、前記細胞は前駆T細胞である。いくつかの実施形態において、前記前駆T細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、標的細胞の脂質二重層に挿入される。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は免疫細胞である。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞はT細胞またはB細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は、腫瘍微小環境に存在する。いくつかの実施形態において、前記細胞は前駆T細胞である。いくつかの実施形態において、前記前駆T細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、標的細胞の脂質二重層に挿入される。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は免疫細胞である。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞はT細胞またはB細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は、腫瘍微小環境に存在する。
a)マスキング部分に結合された標的部分を含む脂質を含む組成物を対象に導入、提供または投与する工程;
b)前記マスキング部分が除去された前記標的部分に特異的であり、スペーサードメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含む細胞を前記対象に導入、提供または投与する工程;
c)前記標的部分から前記マスキング部分を除去することにより、前記細胞上に存在する前記CARに前記標的部分を結合させる工程;
d)工程a)〜c)の後に、任意で、前記CARを含む前記細胞の前記脂質への結合を測定または評価する工程;
e)工程a)〜d)の後に、任意で、がんの治療、緩和または抑制を測定または評価する工程;および/または
f)工程a)〜c)の前に、任意で、がんの治療が必要な対象を特定する工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記複合体または前記細胞は、前記組成物の投与と同時に前記対象に提供されるか、前記組成物を投与する1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、7時間前、8時間前、9時間前、10時間前、11時間前、12時間前、15時間前、20時間前、24時間前、36時間前もしくは48時間前、もしくは前記組成物の投与より、これらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の時間分早い時点で前記対象に提供されるか、または前記組成物を投与した1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、15時間後、20時間後、24時間後、36時間後もしくは48時間後、もしくは前記組成物の投与から、これらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の時間が経過した後に前記対象に提供される。いくつかの実施形態において、前記細胞は、前記組成物を投与する1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、7時間前、8時間前、9時間前、10時間前、11時間前、12時間前、15時間前、20時間前、24時間前、36時間前もしくは48時間前、または前記組成物の投与より、これらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の時間分早い時点で前記対象に提供される。いくつかの実施形態において、前記組成物を前記対象に提供した後、数秒以内または数分以内、たとえば1時間が経過する前に、前記細胞が該対象に提供される。いくつかの実施形態において、前記細胞および/または前記組成物のブースト投与が前記対象に提供される。いくつかの実施形態において、低分子(たとえば化合物)、抗体療法(たとえば放射性核種、毒素もしくは薬物に結合されたヒト化モノクローナル抗体、またはこれらに結合されていないヒト化モノクローナル抗体)、外科手術、および/または放射線療法などの別のがん療法が提供される。いくつかの実施形態において、前記がんは、大腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、悪性黒色腫、腎臓がん、膵臓がん、神経膠芽腫、神経芽腫、髄芽腫、肉腫、肝臓がんなどの固形腫瘍;または白血病、多発性骨髄腫などの非固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、IgG4ヒンジのみからなる。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号9で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号7に示される配列を含む。いくつかの実施形態において、前記細胞上に存在するCARに前記標的部分が結合することによって、少なくとも1種のサイトカインの産生が誘導される。いくつかの実施形態において、前記少なくとも1種のサイトカインは、IL-2、TNF-αおよび/またはINF-αを含む。
以下の説明において、本明細書を参照すれば、各用語は一般的な通常の意味を有する。当業者であれば、本明細書全体を通して使用されている各用語を理解できるであろう。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、対象において、がんを治療、緩和または抑制する方法を含む。このような実施形態のいくつかは、
マスキング部分を含む標的部分を付加した脂質を含む組成物の有効量を対象に投与する工程;および
前記マスキング部分の非存在下において前記標的部分に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含む細胞(細胞集団など)を前記対象に投与する工程
を含み、
前記CARまたはTCRが、配列番号1〜6から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;かつ/または
前記スペーサードメインが、
CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号7と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号7のアミノ酸配列を有する長いスペーサー);
CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号8と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号8のアミノ酸配列を有する中程度の長さのスペーサー);もしくは
IgG4ヒンジ(たとえば、配列番号9と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号9のアミノ酸配列を有する短いスペーサー)
を含むか、これらのいずれかから実質的になるか、これらのいずれかからなる。
(a)マスキング部分に結合された標的部分を含む脂質を含む組成物を対象に導入、提供または投与する工程;
(b)前記マスキング部分が除去された前記標的部分に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含む細胞を前記対象に導入、提供または投与する工程;
(c)前記標的部分から前記マスキング部分を除去することにより、前記細胞上に存在する前記CARに前記標的部分を結合させる工程;
(d)工程(a)〜(c)の後に、任意で、前記CARを含む前記細胞の前記脂質への結合を測定または評価する工程;
(e)工程(a)〜(d)の後に、任意で、がんの治療、緩和または抑制を測定または評価する工程;および/または
(f)工程(a)〜(c)の前に、任意で、がんの治療が必要な対象を特定する工程
を含み、
前記CARまたはTCRが、1〜22アミノ酸長、23〜50アミノ酸長、51〜100アミノ酸長、100〜150アミノ酸長または151〜250アミノ酸長のスペーサードメインを含み、
前記CARまたはTCRが、配列番号1〜6から選択される配列を含み、かつ/または
前記スペーサードメインが、
CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号7と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号7のアミノ酸配列を有する長いスペーサー);
CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号8と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号8のアミノ酸配列を有する中程度の長さのスペーサー);または
IgG4ヒンジ(たとえば、配列番号9と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、または配列番号9のアミノ酸配列を有する短いスペーサー)
を含むか、これらのいずれかから実質的になるか、これらのいずれかからなる。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、キットを含む。いくつかの実施形態において、このキットは、標的部分に結合された医薬品のグレードの脂質を含んでいてもよい。
血小板フェレーシスの実施後に通常廃棄される白血球除去用「コーン」(円錐型フィルター)からT細胞を単離した。具体的には、フィコール密度勾配遠心分離により、T細胞を含む末梢血単核細胞(PBMC)画分を得た後、適切な磁気濃縮キットを使用して、CD8+T細胞およびCD4+T細胞を順次精製した。得られたT細胞はいずれも、単離の当日に直ちにCARの作製に使用した。0日目に、50万個〜500万個のT細胞に抗ヒトCD3/CD28活性化ビーズを1:1の比率で加えて刺激した。いくつかの実施形態において、抗ヒトCD3/CD28活性化ビーズを使用した刺激に使用されるT細胞の濃度は、50万個、100万個、200万個、300万個、400万個または500万個であってもよい。
標的細胞に51Crを加えて一晩インキュベートした。腫瘍指向性CAR T細胞標的化剤に連結されたエーテルリン脂質(CTCT-PLE)による処理を行う標的細胞には、培地にCTCT-PLEをさらに加えて、51Crの存在下で一晩インキュベートした。翌日、標的細胞を洗浄し、1ウェルあたり5000個の濃度で96ウェルプレートに播種した。CD8+抗フルオレセイン(FL)エフェクターT細胞およびmockエフェクターT細胞を洗浄し(通常、急速培養法の8〜16日目)、E:T比を様々に変えて(30:1、10:1、3:1、1:1)、標的細胞とともに三連で播種し、37℃で4時間共培養した。また、コントロールとしての51Crの放出を評価するため、各標的細胞株を培地のみに播種した。さらに、51Crの最大放出を評価するため、各標的細胞株を播種し、2%SDSで溶解した。コントロール群は6連で実験を行った。共培養後、上清を回収し、LUMAプレートに播種し、一晩かけて乾燥させた。翌日、Top Countシンチレーションカウンターで試料を測定した。特異的溶解率(%)を以下の式で算出した。
CTCT-PLEによる処理を行う標的細胞には、CTCT-PLEを培地に加えて一晩インキュベートした。翌日、すべての標的細胞を回収し、洗浄し、1ウェルあたり5×104個の濃度で96ウェルプレートに播種した。CD8+抗FLエフェクターT細胞およびmockエフェクターT細胞を洗浄し(通常、急速培養法の8〜16日目)、各T細胞(1×105個/ウェル)と標的細胞を播種して、37℃で24時間共培養した。24時間後に上清を回収し、Bio-Plex(登録商標)200システム(バイオ・ラッド)を使用して、上清中のIFN-γ、TNF-αおよびIL-2の濃度を測定した。
抗FL CARを含むCD8+T細胞を染色して、EGFRtまたは抗FLの結合を分析した。図6は、EGFRt選択マーカーの染色により分析したCD8+抗FL CAR T細胞の陽性率を示す。図6(a)に、配列番号5を含む抗FL(FITC-E2)CAR[陽性率96%]を示す。図6(b)に、配列番号2を含む抗FL(4M5.3)CAR[陽性率80%]を示す。また、FLに対する抗FL CARの結合能を試験するため、各T細胞にマウスCD19-FITC抗体を加えてインキュベートし、洗浄した。次に、抗マウスFc-Alexa647抗体を使用して、結合したFITC抗体を染色した。図6(c)に、抗FL(FITC-E2)CAR[陽性率97%]を示し、図6(d)に、抗FL(4M5.3)CAR[陽性率79%]を示す。2種の染色法により同じ陽性率が得られたことから、CARと表面マーカーは1対1の関係であり、抗FL CARがFLに結合できることが確認された。CARの結合ドメインは、配列番号1〜6に示される配列を含んでいてもよく、CARの一部として含まれていてもよいスペーサードメインは、配列番号7〜9に示される配列を含んでいてもよい。
抗FL CARを含むT細胞のFL-PLEへの結合性と、このCAR T細胞の活性化を試験した。図7A、図7Bおよび図7Cは、インビトロにおけるFL-PLEを介したCAR T細胞による認識およびその活性化を示す。K562細胞(白血病)にFL-PLEを加えて一晩インキュベートした。細胞へのFL-PLEの取り込みをフローサイトメトリーで分析した(図7A)。コントロールであるK562親細胞から、5μM FL-PLEの存在下でインキュベートしたK562親細胞へと明らかなシフトが見られたが、0.5μM FL-PLEの存在下でインキュベートしたK562親細胞では、非常にわずかなシフトしか認められなかった。このわずかなシフトは、CAR T細胞によって認識される細胞表面上に露出したFLの量の差異を示していた。また、K562 OKT3+細胞(TCRを介したT細胞の内因性の活性化を試験するために作製した細胞株)は、K562親細胞と全く同じ結果を示した。さらに、これらの細胞を使用して、クロム放出アッセイ(図7B)およびサイトカイン放出アッセイ(図7C)を実施し、CD8+抗FL(FITC-E2)CAR T細胞の活性化を、図6に示したCD8+mock T細胞と比較した。これらの実験から、抗FL(FITC-E2)CAR T細胞は、細胞膜に組み込まれたFL-PLEのFL部分を認識し、活性化されたことが確認できた。活性化の程度は、細胞表面上に露出されたFLの量と関連していた。
メトトレキサートでCAR T細胞を選択した。図9は、化学療法薬であるメトトレキサートで選択した様々なCD8+抗FL CAR T細胞を示す。具体的には、FITC-E2 scFvドメインと長いスペーサーを含むCARを含む抗FL CAR細胞、FITC-E2 scFvドメインと中程度の長さのスペーサーを含むCARを含む抗FL CAR細胞、FITC-E2 scFvドメインと短いスペーサーを含むCARを含む抗FL CAR細胞、および図に示した抗FL scFvドメインと長いスペーサーを有するその他のCARを含む抗FL CAR細胞を使用した。さらに、各CD8+抗FL CAR T細胞において、表面マーカーであるEGFRtを染色して、陽性を示すCARを検出した。これらの抗FL CARは、二重変異ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFRdm)遺伝子を有しており、このDHFRdm遺伝子は、メトトレキサート耐性を付与することから、メトトレキサートを使用してCAR陽性細胞を濃縮することが可能になる。EGFRt+細胞が占める割合が最も低かった細胞株を除いて、各細胞株をmock T細胞で希釈し、同じ条件のストックを作製して機能アッセイに使用した。目標値:EGFRt+18.1%。実際値:EGFRt+約13〜20%。
標的細胞をFL-PLEで標識した。図11は、細胞へのFL-PLEの搭載を示す。機能アッセイ用の標的細胞は、K562細胞およびMDA-MB-231細胞を使用して作製した。各標的細胞群をFL-PLEで標識した。細胞膜へのFL-PLEの組み込みをフローサイトメトリーで分析した。
CAR T細胞の細胞傷害性を試験した。図12は、CD8+抗FL CAR T細胞の細胞傷害性アッセイを示す。MDA-MB-231細胞にFL-PLEを加えてインキュベートした。MDA-MB-231細胞へのFL-PLEの取り込みをフローサイトメトリーで分析した。このMDA-MB-231細胞とCAR T細胞を使用して、クロム放出アッセイを行った。ネガティブコントロール(K562親細胞およびMDA-MB-231細胞)は、いずれも殺傷を示さなかったが、ポジティブコントロール(K562 OKT3+細胞)では、予想した通り細胞融解が示された。FL-PLEで標識したMDA-MB-231細胞では、長いスペーサーを有するCARが、中程度の長さのスペーサーを有するCARよりもわずかに性能が優れていたが、短いスペーサーを有するCARでは、ごくわずかな殺傷しか見られなかった。これらの結果から、CAR T細胞による標的細胞の溶解において、スペーサーの長さが重要であること、ハプテンを使用して細胞を標識する方法は、スペーサーの長さの決定に有用であることが示された。
CAR T細胞からのサイトカインの放出を分析した。図13は、CD4+抗FL CAR T細胞のサイトカイン放出アッセイを示す。K562細胞およびMDA-MB-231細胞にそれぞれFL-PLEを加え、インキュベートした。各細胞へのFL-PLEの取り込みをフローサイトメトリーで分析した。これらの細胞と抗FL CAR T細胞を使用して、サイトカイン放出アッセイを行った。ネガティブコントロール(K562親細胞およびMDA-MB-231細胞)は、いずれもサイトカインの産生を示さなかったが、ポジティブコントロール(K562 OKT3+細胞)では、すべての抗FL CAR T細胞株において、3種すべてのサイトカインの産生が示された。このアッセイは、CARのスペーサー長とFL-PLEの関係を評価するために設計したものである。これらのデータから、FL-PLEを使用した場合、長いスペーサーを有するCARのみが、3種すべてのサイトカインを産生することができたことが示された。
インビボにおけるFL-PLEによる標的化とFL-PLEの取り込みを試験した。図16は、結合に利用可能なFL部分を有するFL-PLEによるインビボでの標的化およびこのFL-PLEの取り込みを示す。頭蓋内注射によりマウスの1群において神経膠芽腫(U87細胞)を樹立した後、FL-PLEをマウスに静脈内注射した。FL-PLEの注射後の様々な時点において、マウスを屠殺し、脳を採取した。具体的には、神経膠腫の同所性異種移植片を有するマウスに、FL-PLEを静脈内投与し、14日間にわたって脳を評価した。48時間後に脳の組織切片を作製した。DAPIで核を染色した。さらに、抗フルオレセイン抗体を使用して、細胞膜に組み込まれたFL-PLEのフルオレセイン分子を染色し、利用可能なフルオレセイン分子を調べた。神経膠腫は、同じ対象の腫瘍がない対側脳半球と比べて、過剰量のFL-PLEを保持していた。図16の左上パネルは、10倍の蛍光画像を示し、Nで示した正常な健常組織と比べて、腫瘍が非常に明るく光っている。これは、腫瘍の細胞膜にFL-PLEが選択的に取り込まれ、FL部分が結合に利用可能であることを示している。左下パネルでは、対側の脳の画像を見ると、明るいシグナルが見られる。右パネルでは、これらのシグナルを定量するため、腫瘍および対側部位のMFIを別々に算出した。この分析を複数の時点で繰り返した。得られた数値をプロットし、FL-PLEを投与後、数日間にわたるFL-PLEの保持時間を示すグラフを得た。
マスキングされたFL-PLE(ProFL-PLE)で細胞を標識し、このProFL-PLEが該細胞へのCAR T細胞の結合を抑制する活性を有するか否かを試験した。図18Aおよび図18Bは、マスキングの除去前に観察された、CAR T細胞による認識に対するProFL-PLEの阻害能を示す。K562細胞(白血病)に、FL-PLE(高用量もしくは低用量)またはProFL-PLEを加えて一晩インキュベートした。FL-PLEまたはProFL-PLEの細胞への取り込みをフローサイトメトリーで分析した(図18A)。コントロールであるK562親細胞から、高用量のFL-PLEの存在下でインキュベートしたK562親細胞へと明らかなシフトが見られたが、低用量のFL-PLEの存在下でインキュベートしたK562親細胞では、わずかなシフトしか認められなかった。このわずかなシフトは、CAR T細胞によって認識される細胞表面上に露出したFLの量の差異を示している。ProFL-PLEは、マスキング剤であるフェノール性水酸基の存在により蛍光を発しなかった。したがって、ProFL-PLEの存在下のK562細胞とK562親細胞は、ほぼ同じプロファイルを有することがフローサイトメトリーで観察された。ProFL-PLEのマスキングを除去すると、フルオレセインの蛍光が発生した。マスキングを除去したProFL-PLEでは、低用量のFL-PLEを添加した細胞の表面上に露出したFLと同程度の量のFLが観察された。図18Bは、CD8+mock T細胞と比較することにより、CD8+抗FL CAR T細胞の活性化を試験したクロム放出アッセイにおいて使用した細胞を示す。これらの実験の結果、抗FL CAR T細胞は、細胞膜に組み込まれたFL-PLEのFL部分を認識することが示された。ProFL-PLEは、抗FL CARによる認識を完全に阻害したが、プロドラッグ化部分による保護を除去すると、FL部分が抗FL CARによって認識された。マスキングを除去したProFL-PLEを有する細胞の溶解は、低用量のFL-PLEの存在下とほぼ同程度であり、これは、K562細胞の表面上に露出したFLの量と相関していた。
脳腫瘍を有するマウスに、マスキングされたFL-PLEまたはマスキングが除去されたFL-PLEと、抗FL CAR T細胞とを投与した。図20は、FL-PLEまたはProFL-PLEを投与した初回インビボ療法を示す。3群のマウスにおいて頭蓋内注射により神経芽腫(Be2)を樹立した後、長いスペーサーを有し、配列番号5を含む抗FL(FITCE2)CAR T細胞をマウスに頭蓋内注射した。コントロール群には、長いスペーサーを有する抗FL(FITCE2)CAR T細胞のみを投与した。コントロール群の腫瘍は、通常通りに進行した(黒色の棒)。第2の群には、T細胞を注射する前にFL-PLEを1回静脈内注射した。この群は、コントロール群よりも生存期間が約20%延長した。第3の群には、ProFL-PLEを静脈内注射により計3回にわたって定期的に投与し(T細胞注射前に1回とT細胞注射後に2回)、この群のマウスも生存期間が約20%延長した。これらの結果から、ProFL-PLEの再投与が安全であることも確認された。
マスキングされたFL-PLE(ProFL-PLE)と抗FL CAR T細胞の併用投与を、乳がん細胞マウスモデルにおいて試験した。図21Aおよび図21Bは、脇腹に腫瘍を有するモデルにおけるインビボProFL-PLE療法を示す。3群のマウスにおいて皮下注射により腺癌腫瘍(MDA-MB-231 eGFP:ffLuc IL2+)(1匹のマウスにつき2つの腫瘍)を樹立した後、このうち、2群のマウスには、腫瘍内注射(図21A)または静脈内注射(IV)(図21B)によりProFL-PLEを投与し、コントロール群には薬物を注射しなかった。初回の薬物注射後、長いスペーサーを有する抗FL(FITC-E2)CARを含む細胞を3つの群すべてに静脈内注射(IV)した。グラフにおいて垂直に引かれた灰色の点線は、注射を行った日を示す。コントロール群は、腫瘍負荷により16日間で死亡した(図21A)。ProFL-PLE腫瘍内注射群では、45日間にわたってProFL-PLEを12回投与し、3匹のマウスすべてにおいて、40日目までに腫瘍がベースラインレベルまで退縮した。これらのマウスは、90日目の研究の終了時まで腫瘍が発生することなく生存した(図21B)。ProFL-PLE静脈内注射群では、34日間にわたってProFL-PLEを10回投与し、2匹のマウスにおいて、約40日目までに腫瘍がベースラインレベルまで退縮した。これらのマウスは、90日目の研究の終了時まで腫瘍が発生することなく生存した。この群の1匹のマウスは、コントロールマウスと同様に16日目に死亡した。これらの結果から、腫瘍内注射または静脈内注射によるProFL-PLEと抗FL CAR T細胞の併用投与は、実用可能な治療法であることが示された。
1. Ma, J. S. et al. (2016). Versatile strategy for controlling the specificity and activity of engineered T cells. Versatile strategy for controlling the specificity and activity of engineered T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(4), E450-E458.
Claims (81)
- キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含む複合体であって、
前記CARまたはTCRが、標的部分を含む脂質に結合するように構成されており、該脂質への該CARの結合が、該標的部分との相互作用を介したものであり;
前記CARまたはTCRが、1〜22アミノ酸長、23〜50アミノ酸長、51〜100アミノ酸長、100〜150アミノ酸長または151〜250アミノ酸長のスペーサードメインを含み、
前記CARまたはTCRが、配列番号1〜6から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;かつ/または
前記スペーサードメインが、
CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号7と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号7のアミノ酸配列を有する長いスペーサー);
CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号8と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号8のアミノ酸配列を有する中程度の長さのスペーサー);もしくは
IgG4ヒンジ(たとえば、配列番号9と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号9のアミノ酸配列を有する短いスペーサー)
を含むか、これらのいずれかから実質的になるか、これらのいずれかからなる、複合体。 - 前記CARまたはTCRが、配列番号1〜6から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の複合体。
- 前記スペーサーが、229アミノ酸長である、請求項1または2に記載の複合体。
- 前記CARまたはTCRが、配列番号1のアミノ酸配列を有するscFvドメイン(FITC-E2 Mut2)と、配列番号7のアミノ酸配列を有するスペーサードメイン(長いスペーサー)とを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記CARまたはTCRが、配列番号2のアミノ酸配列を有するscFvドメイン(4M5.3)と、配列番号7のアミノ酸配列を有するスペーサードメイン(長いスペーサー)とを含む、請求項1または2に記載の複合体。
- 前記CARまたはTCRが、配列番号5のアミノ酸配列を有するscFvドメイン(FITC-E2)と、配列番号7のアミノ酸配列を有するスペーサードメイン(長いスペーサー)とを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記脂質が、極性頭部基および疎水基を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記極性頭部基が、コリン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスホエタノールアミン基、オリゴ糖残基、糖残基、フォスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールを含む、請求項7に記載の複合体。
- 前記極性頭部基が、ホスホコリン、ピペリジン部分またはトリメチルアルセノ−エチル−ホスファート部分を含む、請求項7に記載の複合体。
- 前記疎水基が、脂肪鎖などの脂肪酸である、請求項7に記載の複合体。
- 前記脂肪酸が、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、請求項10に記載の複合体。
- 前記疎水基が、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む、請求項7に記載の複合体。
- 前記疎水基が、ステロイドまたはコレステロールなどのテルペノイド脂質を含む、請求項7に記載の複合体。
- 前記疎水基が、前記極性頭部基と前記脂肪鎖の間にエーテル結合を含む、請求項7に記載の複合体。
- 前記糖残基が、グリセロールまたは糖アルコールである、請求項8に記載の複合体。
- 前記疎水基が、アルキル炭素鎖を含み、該アルキル炭素鎖が、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個もしくは20個の炭素原子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数の炭素原子を含む、請求項7に記載の複合体。
- 前記アルキル炭素鎖が18個の炭素原子を含む、請求項16に記載の複合体。
- 前記脂質がエーテルリン脂質である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記標的部分が、ビオチン、ジゴキシゲニン、ジニトロフェノール、フルオレセインまたはこれらの誘導体である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記標的部分が、フルオレセインまたはその誘導体である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記スペーサーが、ポリエチレングリコール(PEG)スペーサー、(2個の)ハプテンからなるスペーサー、またはアルカン鎖を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記PEGスペーサーが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個もしくは16個のPEG分子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数のPEG分子を含む、請求項21に記載の複合体。
- 前記CARまたはTCRが、細胞またはT細胞で発現される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記CARまたはTCRが、細胞またはT細胞の表面上に発現される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞が前駆T細胞である、請求項23または24に記載の複合体。
- 前記前駆T細胞が造血幹細胞である、請求項23または24に記載の複合体。
- 前記細胞が、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である、請求項23〜26のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞が、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である、請求項23〜27のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記脂質が、標的細胞の脂質二重層に挿入される、請求項1〜28のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記標的細胞が腫瘍細胞である、請求項29に記載の複合体。
- 前記標的細胞が免疫細胞である、請求項29または30に記載の複合体。
- 前記免疫細胞がT細胞またはB細胞である、請求項31に記載の複合体。
- 前記標的細胞が腫瘍微小環境に存在する、請求項29〜32のいずれか1項に記載の複合体。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の複合体を含む細胞であって、
キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含み、
該CARまたはTCRが、標的部分を含む脂質に結合するように構成されており、該CARを含む細胞が、該脂質の該標的部分に結合するか、該脂質の該標的部分と相互作用する、細胞。 - 前駆T細胞である、請求項34に記載の細胞。
- 前記前駆T細胞が造血幹細胞である、請求項35に記載の細胞。
- ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である、請求項34〜36のいずれか1項に記載の細胞。
- ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である、請求項34〜37のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記脂質が、標的細胞の脂質二重層に挿入される、請求項34〜38のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記標的細胞が腫瘍細胞である、請求項39に記載の細胞。
- 前記標的細胞が免疫細胞である、請求項39または40に記載の細胞。
- 前記免疫細胞がT細胞またはB細胞である、請求項41に記載の細胞。
- 前記標的細胞が腫瘍微小環境に存在する、請求項40〜42のいずれか1項に記載の細胞。
- 対象において、がんを治療、抑制または緩和する方法であって、
マスキング部分を含む標的部分を付加した脂質を含む組成物を対象に投与する工程;および
前記マスキング部分の非存在下において前記標的部分に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含む細胞を前記対象に投与する工程
を含み、
前記CARまたはTCRが、配列番号1〜6から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列と、スペーサードメインとを含み、かつ/または
前記スペーサードメインが、
CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号7と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号7のアミノ酸配列を有する長いスペーサー);
CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号8と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号8のアミノ酸配列を有する中程度の長さのスペーサー);もしくは
IgG4ヒンジ(たとえば、配列番号9と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号9のアミノ酸配列を有する短いスペーサー)
を含むか、これらのいずれかから実質的になるか、これらのいずれかからなる、方法。 - 前記CARまたはTCRが、配列番号1〜6から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記スペーサーが、229アミノ酸長である、請求項44または45に記載の方法。
- 前記CARまたはTCRが、配列番号1のアミノ酸配列を有するscFvドメイン(FITC-E2 Mut2)と、配列番号7のアミノ酸配列を有するスペーサードメイン(長いスペーサー)とを含む、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CARまたはTCRが、配列番号2のアミノ酸配列を有するscFvドメイン(4M5.3)と、配列番号7のアミノ酸配列を有するスペーサードメイン(長いスペーサー)とを含む、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CARまたはTCRが、配列番号5のアミノ酸配列を有するscFvドメイン(FITC-E2)と、配列番号7のアミノ酸配列を有するスペーサードメイン(長いスペーサー)とを含む、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 対象において、がんを治療、緩和または抑制する方法であって、
(a)マスキング部分に結合された標的部分を含む脂質を含む組成物を対象に導入、提供または投与する工程;
(b)前記マスキング部分が除去された前記標的部分に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含む細胞を前記対象に導入、提供または投与する工程;
(c)前記標的部分から前記マスキング部分を除去することにより、前記細胞上に存在する前記CARに前記標的部分を結合させる工程;
(d)工程(a)〜(c)の後に、任意で、前記CARを含む前記細胞の前記脂質への結合を測定または評価する工程;
(e)工程(a)〜(d)の後に、任意で、がんの治療、緩和または抑制を測定または評価する工程;および/または
(f)工程(a)〜(c)の前に、任意で、がんの治療が必要な対象を特定する工程
を含み、
前記CARまたはTCRが、1〜22アミノ酸長、23〜50アミノ酸長、51〜100アミノ酸長、100〜150アミノ酸長または151〜250アミノ酸長のスペーサードメインを含み、
前記CARまたはTCRが、配列番号1〜6から選択される配列を含み、かつ/または
前記スペーサードメインが、
CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号7と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号7のアミノ酸配列を有する長いスペーサー);
CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジ(たとえば、配列番号8と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号8のアミノ酸配列を有する中程度の長さのスペーサー);もしくは
IgG4ヒンジ(たとえば、配列番号9と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するか、もしくは配列番号9のアミノ酸配列を有する短いスペーサー)
を含むか、これらのいずれかから実質的になるか、これらのいずれかからなる、方法。 - 前記細胞が、前記組成物の投与と同時に前記対象に提供されるか、前記組成物を投与する1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、7時間前、8時間前、9時間前、10時間前、11時間前、12時間前、15時間前、20時間前、24時間前、36時間前もしくは48時間前、もしくは前記組成物の投与より、これらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の時間分早い時点で前記対象に提供されるか、または前記組成物を投与した1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、15時間後、20時間後、24時間後、36時間後もしくは48時間後、もしくは前記組成物の投与から、これらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の時間が経過した後に前記対象に提供される、請求項44〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、前記組成物を投与する1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、7時間前、8時間前、9時間前、10時間前、11時間前、12時間前、15時間前、20時間前、24時間前、36時間前もしくは48時間前、または前記組成物の投与より、これらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の時間分早い時点で前記対象に提供される、請求項44〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物を前記対象に提供した後、数秒以内または数分以内、たとえば1時間が経過する前に、前記細胞が該対象に提供される、請求項44〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞および/または前記組成物のブースト投与が前記対象に提供される、請求項44〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 低分子(たとえば化合物)、抗体療法(たとえば放射性核種、毒素もしくは薬物に結合されたヒト化モノクローナル抗体、またはこれらに結合されていないヒト化モノクローナル抗体)、外科手術、および/または放射線療法などの別のがん療法が前記対象に提供される、請求項44〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、大腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、悪性黒色腫、腎臓がん、膵臓がん、脳腫瘍、神経膠芽腫、神経芽腫、髄芽腫、肉腫、骨がん、肝臓がんなどの固形腫瘍;または白血病、多発性骨髄腫などの非固形腫瘍である、請求項44〜55のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞上に存在するCARに前記標的部分が結合することによって、少なくとも1種のサイトカインの産生が誘導される、請求項44〜56にいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1種のサイトカインが、IL-2、TNF-αおよび/またはINF-γを含む、請求項57に記載の方法。
- 前記脂質が、極性頭部基および疎水基を含む、請求項44〜58のいずれかに記載の方法。
- 前記極性頭部基が、コリン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスホエタノールアミン基、オリゴ糖残基、糖残基、フォスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記極性頭部基が、ホスホコリン、ピペリジン部分またはトリメチルアルセノ−エチル−ホスファート部分を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記疎水基が、脂肪鎖などの脂肪酸である、請求項59に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、請求項62に記載の方法。
- 前記疎水基が、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記疎水基が、ステロイドまたはコレステロールなどのテルペノイド脂質を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記疎水基が、前記極性頭部基と前記脂肪鎖の間にエーテル結合を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記糖残基が、グリセロールまたは糖アルコールである、請求項60に記載の方法。
- 前記疎水基が、アルキル炭素鎖を含み、該アルキル炭素鎖が、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個もしくは20個の炭素原子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数の炭素原子を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記アルキル炭素鎖が18個の炭素原子を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記脂質がエーテルリン脂質である、請求項44〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的部分が、ビオチン、ジゴキシゲニン、ジニトロフェノール、フルオレセインまたはこれらの誘導体である、請求項44〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的部分が、フルオレセインまたはその誘導体である、請求項44〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記スペーサーが、ポリエチレングリコール(PEG)スペーサー、(2個の)ハプテンからなるスペーサー、またはアルカン鎖を含む、請求項44〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PEGスペーサーが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個もしくは16個のPEG分子、またはこれらの数値のいずれか2つによって定義される範囲内の数のPEG分子を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記細胞が前駆T細胞である、請求項44〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前駆T細胞が造血幹細胞である、請求項75に記載の方法。
- 前記細胞が、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である、請求項44〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である、請求項44〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬品グレードのフルオレセイン結合エーテルリン脂質(FL-PLE)を含むキット。
- 医薬品グレードの前記FL-PLEがハプテンを含む、請求項79に記載のキット。
- 医薬品のグレードの前記FL-PLEがフルオレセインを含む、請求項79または80に記載のキット。
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