JP2010530001A - 硫化物単独または一酸化窒素との組み合わせを含む組成物およびその使用 - Google Patents
硫化物単独または一酸化窒素との組み合わせを含む組成物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010530001A JP2010530001A JP2010512395A JP2010512395A JP2010530001A JP 2010530001 A JP2010530001 A JP 2010530001A JP 2010512395 A JP2010512395 A JP 2010512395A JP 2010512395 A JP2010512395 A JP 2010512395A JP 2010530001 A JP2010530001 A JP 2010530001A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sulfide
- nitric oxide
- angiogenesis
- administered
- animal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項の規定の下、2007年6月15日に出願された米国特許仮出願第60/944,444号の利益を請求する。この仮出願は、参照することによりその全文が本明細書に組み込まれる。
本発明は、部分的には、硫化物が血管形成を刺激するという驚くべき発見に基づいている。本明細書に記載されているように、硫化物の液体製剤(NaHS)のような硫化物と内皮細胞を接触する際、硫化物の濃度を上昇させていくと、様々な異なる血管形成アッセイにおいて、血管形成または新血管形成が濃度依存的に増加する。そのため、本発明は、硫化物が血管形成を促進するまたは増強する薬剤であると確証する。したがって、本発明は、インビトロ、エキソビボ、および組織および生物内のようなインビボにおいて、血管形成を促進するまたは刺激するための硫化物の薬剤的使用を想到し、かつ組織、臓器、生物、および動物のような生体物質内で血管形成を促進するおよび増強させるための組成物と方法を提供する。さらに、これらの方法および組成物は、内皮細胞のような血管形成に関連する細胞の成長または増殖を促進するまたは増強するために使用されてもよい。
本発明の方法は、一酸化窒素および硫化物の両方を含むガスならびに液体の混合製剤に加えて、一酸化窒素および硫化物の各々のガスならびに液体製剤の両方を含む、様々な一酸化窒素および硫化物の異なる製剤を用いることによって実行されてもよい。特定の実施形態では、一酸化窒素または硫化物の以下の製剤のいずれかが使用される。
一酸化窒素をガスまたは液体のいずれかとして投与してもよい。さらに、一酸化窒素を、直接投与してもよく、または一酸化窒素を放出するプロドラッグ形態を含む、プロドラッグ、代謝物または類似体の形態で供給してもよい(特許文献6参照)。例えば、一酸化窒素を生成する化合物、組成物または物質は、一酸化窒素を生成するもしくは供給するために、またはその化学的もしくは生物学的効果を生み出すために、熱反応、化学反応、超音波反応、電気化学反応、代謝反応または他の反応、またはそれらの反応を組み合わせて行ってもよい。そのため、本発明の特定の実施形態は、一酸化窒素を生成する化合物、組成物または物質を含む、様々な一酸化窒素および一酸化窒素プロドラッグを含む。本発明の特定の実施形態は、L−アルギニン、およびその類似体および誘導体、および一酸化窒素生合成酵素(NOS)、ならびにその突然変異体/変異体のような一酸化窒素前駆体および触媒に関する。
硫化物はガスまたは液体として投与されてもよい。したがって、本発明は、硫化物または他の硫黄含有化合物のガスおよび液体の製剤両方の投与を含んでいる。硫化物の様々なガスの製剤は、例えば、特許文献12に記載され、硫化物の液体の組成物は、特許文献13および特許文献14、ならびに特許文献15に記載されている。硫化物のこれらの化合物および液体の組成物いずれも、本発明に従って使用されてもよい。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている組成物のいずれかを含むが、それらに限定されない硫化物の液体の医薬品組成物を用いて実行される。
本発明は、さらに、一酸化窒素と硫化物を含むガスおよび液体の両方の組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、一酸化窒素ガスと硫化物ガスを含むガスの混合製剤を提供する。特定の実施形態では、そのガスの混合製剤はさらに空気を含む。
本発明は、硫化物と一酸化窒素を両方含む液体製剤又は組成物を提供する。本発明はまた、実施例に示すような、このような製剤の調製方法を提供する。ある実施形態では、硫化物の液体製剤は、本質的に、特許文献16および特許文献17に記載のように調製し、例えば一酸化窒素ガスを硫化物液体製剤に通気することにより、一酸化窒素を得られる製剤に添加する。
に記載のように、改良ザツルマン(Saltzman)法を用いて、無酸素環境下で純NOガスを飽和させ、1mMの1−ヒドロキシ−2−オキソ−3(N−メチル−3−アミノエチル)−3−メチル−1−トリアゼン(NOC−7)を加水分解することにより調製する。水性硫化物の溶液を、脱酸素水(例えば、200mM)にNa2S・9H2Oの結晶を溶解させることにより調製する。次いで、水性一酸化窒素組成物を、水性硫化物組成物と組み合わせて、一酸化窒素と硫化物を両方含む液体組成物を生成する。必要に応じて、pHを、最終pH7.0〜8.0に調節してもよい。
本発明の医薬品組成物は、1種以上の一酸化窒素および/または硫化物生成物を含んでもよい。各種実施形態では、1種以上の一酸化窒素および硫化物生成物は、20%未満、10%未満、6.0%未満、3.0%未満、1.0%未満、0.5%未満、0.2%未満、0.1%未満、0.05%未満または0.01%未満の量で存在する。本明細書で使用するとき、「%」という用語を限定なしで使用する場合(w/v、v/v、またはw/wとともに)、液体中の固体溶液では重容量%(w/v)、液体中の気体溶液では重容量%(w/v)、液体中の液体溶液では容量%(v/v)、固体および半固体の混合物では重量%(w/w)を意味する(非特許文献9)。
本発明は、本明細書に記載するガスおよび液体組成物を、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与することを意図する。それ故、本発明は、一酸化窒素および硫化物のいずれかまたは両方を含む全ての医薬品組成物を含む。特定の実施形態では、硫化物の液体医薬品組成物は、付随の実施例に記載のように調製する。特定の一実施形態では、硫化物の安定な液体医薬品組成物を、1当量の硫化水素ガスを1当量の水酸化ナトリウム溶液に溶解させることにより調製し、前記組成物は6.5〜8.5の範囲のpHを有し、前記組成物は250〜330mOsmol/Lの範囲のオスモル濃度を有し、前記組成物は5μM以下の酸素含量を有し、前記組成物は3ヶ月間の貯蔵後の酸化生成物が0%〜3.0%(w/v)の範囲である。
ある実施形態では、本発明の方法は、特定の送達デバイスまたは装置を用いて実施される。本明細書で論じる任意の方法は、本明細書で論じたもの、または特許文献25に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、送達または投与のための任意のデバイスを意図することができる。一実施形態では、硫化水素ガスもしくは一酸化窒素ガス、または硫化水素ガスおよび一酸化窒素ガスは、当該技術分野において周知であるガス送達系により投与され、濃度を監視されてもよい(例えば、特許文献26、同27、同28、同29、同30、同11号、同31、同32、同33を参照)。硫化水素ガスもしくは一酸化窒素ガス、または硫化水素ガスおよび一酸化窒素ガスのいずれかは、本明細書で論じるガス送達系により投与してよいことが意図される。
硫化物の液体製剤の、インビボモデルにおける血管形成促進能を、CAMアッセイを用いて試験した。5〜10日齢のレグホーン種のニワトリの受精卵を37℃で4日間インキュベートした。暗闇の中で検卵用ランプを用いて、気嚢を隠している領域に、皮下注射針を殻に刺して小さな穴を開けた。胚膜の非血管形成領域の直上の卵の側面上で、殻に第2の穴を開けた。第1穴に陰圧を適用することにより、第2穴の下に仮のまたは偽の気嚢を作製し、絨毛尿膜(CAM)を殻から分離させた。低下したCAM上の殻で、およそ1.0cm2(プラスチックリングにより限定された)の開口部または窓を切り取り、下層のCAMに直接接近できるようにした。
硫化物の液体製剤の、血管形成を促進能力、HUVEC管形成を観察することにより、更に試験した。Matrigel(登録商標)、マウスEHS肉腫から抽出した可溶化基底膜調製品、細胞外マトリクス(ECM)タンパク質(ラミニン、IV型コラーゲン、ヘパリン硫酸プロテオグリカンおよびエンタクチン)を多く含む腫瘍、を用いて、96穴組織培養プレートの穴を覆い(0.04ml/穴)、37℃で1時間放置して固化させた。次いで、およそ15,000個のHUVECを、5%のウシ胎仔血清を補充したM199培地0.15mlに懸濁し、各穴に添加した。賦形剤または実施例1に記載した液体硫化水素試験品(60μM)のいずれかを、細胞と同時に対応する穴に添加した。37℃で6時間インキュベートした後、培地を取り除き、細胞を固定し、毛細血管の索に類似する構造の長さを、既に記載したような画像解析ソフトを用いて、穴の領域全体で測定した(非特許文献10)。対照に対する百分率として管様網状構造を測定した。
硫化物の液体製剤の、HUVECの増殖を刺激する能力を試験した。単離し、培養したHUVECを、96穴プレート中に2000細胞/穴で、ラット尾型1コラーゲンでコーティングされた穴に播種した。各条件について、1皿あたりの細胞の平均数を、MTTアッセイまたは直接細胞計数により算出した。播種の24時間後、細胞を、異なる濃度の実施例1に記載の液体硫化物の試験化合物(6μM、60μMまたは600μM)または賦形剤を含有する新鮮な培地で処理し、更に24時間培養した。3−Dコラーゲン培養おける増殖速度を、ベースライン測定値の百分率として評価した。実験は、継代数2で、各時間4〜6穴を用いて2回反復した。
硫化水素と一酸化窒素との併用処理の、血管形成に対する効果を判決定するため、細胞を、対照賦形剤、硫化水素のみ、一酸化窒素のみ、または硫化水素と一酸化窒素の組み合わせで処理した、実施例1〜3に記載の血管形成アッセイを実施した。硫化水素と一酸化窒素の組み合わせで得られるCAM血管新生、HUVEC管形成、およびHUVEC増殖の増加は、硫化水素または一酸化窒素のいずれかのみで処理したときに生じる増加より大きい。
液体医薬品硫化物組成物を、以下のように調製した。
a.中央開口部およびo−リングを有するプラスチックキャップを備える万能アダプタ。このアダプタは、pHプローブが取り付けられ、o−リングで密封されていた。
b.ホース連結管ならびに中央開口部およびo−リングを有するプラスチックキャップを備える万能アダプタ。このアダプタは、ガラスフリットを有するガス分配管が取り付けられていた。分配管は、圧縮ガスシリンダに連結され、圧縮窒素を溶解させることにより溶液を脱酸素し、H2Sおよび窒素の混合物でpHを中和するために用いられた。ホース連結管には、圧力を逃がすためにプラスチック管が取り付けられていた。これらの2つの連結は、陽窒素圧下でフラスコの内容物を分配するために、逆にされた。
c.第3の口をすりガラスの栓で密封し、Na2S溶液または水をフラスコに添加するために用いた。
液体医薬品組成物Iを、以下の工程で調製した:
a.無酸素、蒸留脱イオン水を3つ口フラスコに添加し、攪拌しながら30分間窒素を溶解させることにより脱酸素した。
b.2.5MのNa2S原液を添加して、200mMのNa2S溶液を得る。
c.200mMのNa2S溶液に、攪拌しながら15分間圧縮窒素を通気した。
d.圧縮窒素を溶解させ、かつ攪拌しながら、最終pHが7.8〜8.0になるまで220mMのHClを添加した。
e.脱酸素脱イオン水を添加して、最終濃度100mMのNa2Sを得る。
液体医薬品組成物IIを、以下の工程で調製した:
a.脱イオン、無酸素水を3つ口フラスコに添加し、攪拌しながら30分間窒素を溶解させることにより脱酸素した。
b.2.5MのNa2S原液を添加して、100mMのNa2S溶液を得る。
c.100mMのNa2S溶液に、攪拌しながら15分間圧縮窒素を通気した。
d.pHが7.8に達するまで、圧縮窒素およびCO2(99.9%)の50/50混合物を通気した。
液体医薬品組成物IIIを、以下の工程で調製した:
a.脱イオン、無酸素水を3つ口フラスコに添加し、攪拌しながら30分間窒素を溶解させることにより脱酸素した。
b.2.5MのNa2S原液を添加して、100mMのNa2S溶液を得る。
c.100mMのNa2S溶液に、攪拌しながら15分間圧縮窒素を通気した。
d.pHが8.2に達するまで、圧縮窒素およびH2Sの50/50混合物を通気した。これにより、最終濃度90mMの硫化物が得られる。
液体医薬品組成物IVの最終硫化物濃度を、NaOHの初期濃度により決定した。液体医薬品組成物IVを、以下の工程で調製した:
a.5mM〜500mMの範囲のNaOH溶液を、添加剤(DTPA、抗酸化剤)とともに3つ口フラスコに添加した(図1)。
b.攪拌しながら15分間5psiでアルゴンを通気することにより、溶液を脱酸素した。
c.pHが7.7に低下する(または7.6〜7.8の範囲)まで、攪拌しながら、H2Sを溶液に通気した。
d.フラスコのヘッドスペースをアルゴンで洗い流した。
e.琥珀色の分配瓶またはバイアル瓶を、一定流量のアルゴンで洗い流したグローブボックス内に置き、各瓶またはバイアル瓶をアルゴンで洗い流した。
f.製剤をアルゴン下で分配し、無酸素環境を維持した。
NOの水性製剤を調製するための2種の方法を記載する(非特許文献8参照)。
一酸化窒素および硫化水素の両方を含む液体医薬品組成物を、本明細書に記載の方法に従って調製した。
一実施形態では、液体医薬品組成物を、窒素ガスを充填して無酸素環境にした、簡易グローブボックス内のドラフトで調製した。pH計、バブラーおよび攪拌機を備える反応器はグローブボックス内に存在していた。グローブボックス内の酸素濃度を、感度レベル0.03μMの酸素計(Mettler-Toledo)で監視した。本発明の液体医薬品組成物を調製する方法は、医薬品組成物中の酸素が0μM〜5μMであると測定される、医薬品組成物の製造および貯蔵の各態様において酸素含量を制限することを含む。
a.中央開口部およびo−リングを有するプラスチックキャップを備える万能アダプタ。このアダプタは、pHプローブが取り付けられ、o−リングで密封されていた。
b.ホース連結管ならびに中央開口部およびo−リングを有するプラスチックキャップを備える万能アダプタ。このアダプタは、ガラスフリットを有するガス分配管が取り付けられていた。分配管は、圧縮ガスシリンダに連結され、圧縮窒素を溶解させることにより溶液を脱酸素し、H2Sおよび窒素の混合物でpHを中和するために用いられた。ホース連結管には、圧力を逃がすためにプラスチック管が取り付けられていた。これらの2つの連結は、陽窒素圧下でフラスコの内容物を分配するために、逆にされた。
c.第3の口をすりガラスの栓で密封し、Na2S溶液または水をフラスコに添加するために用いた。
液体医薬品組成物を、陽窒素圧下で3つ口フラスコから、密閉したグローブボックス内で分配した。琥珀色のバイアル瓶または琥珀色の瓶に、液体医薬品組成物の酸化的分解を防ぐ/遅延させるために不活性雰囲気アルゴンまたは窒素をわずかに過圧に充填し、王冠締め器(Aldrich Z112976)を用いて、テフロン(登録商標)/シリコンで内張りされたプラスチックキャップまたは中央をテフロン(登録商標)で内張りしたシリコン隔壁を有するプラスチックキャップで密封して、気密シールを提供した。
この予言的実施例では、新規組成物は、一酸化窒素ガスおよび硫化水素液体の組み合わせを含み、以下のように調製される。組成物中の硫化物濃度を維持するために、pH7.0〜8.0が好適である。
一酸化窒素ガス:医薬品投与のための一酸化窒素の各種製造方法が存在する。一酸化窒素の製造の1つのプロセスでは、亜酸化窒素をほとんどまたは全く含まない気体一酸化窒素生成物が生成される(特許文献52参照)。
1.無酸素、蒸留脱イオン水を3つ口フラスコに添加し、攪拌しながら30分間窒素を溶解させることにより脱酸素する。
2.2.5MのNa2S保存液を添加して、200mMのNa2S溶液を得る。
3.200mMのNa2S溶液に、攪拌しながら15分間圧縮窒素を通気する。
4.無酸素環境で、一酸化窒素ガスをNa2S溶液に通気する。
5.圧縮窒素を溶解させ、かつ攪拌しながら、最終pHを7.0〜8.0に調節する。
一酸化窒素液体組成物:一実施形態では、改良ザツルマン(Saltzman)法を用いて、無酸素環境下で、純NOガスを飽和させ、1mMの1−ヒドロキシ−2−オキソ−3(N−メチル−3−アミノエチル)−3−メチル−1−トリアゼン(NOC−7)を加水分解することにより調製する。(非特許文献8)。
1.無酸素、蒸留脱イオン水を3つ口フラスコに添加し、攪拌しながら30分間窒素を溶解させることにより脱酸素する。
2.2.5MのNa2S保存液を添加して、200mMのNa2S溶液を得る。
3.200mMのNa2S溶液に、攪拌しながら15分間圧縮窒素を通気する。
4.一酸化窒素液体をNa2S溶液(前述のように調製した)と組み合わせる。
5.圧縮窒素を溶解させ、かつ攪拌しながら、最終pHが7.0〜8.0になるようにpHを調節する。
任意の順序で、Na2Sおよび一酸化窒素を添加して合わせてもよい。
一酸化窒素液体組成物:一実施形態では、改良ザツルマン(Saltzman)法を用いて、無酸素環境下で、純NOガスを飽和させ、1mMの1−ヒドロキシ−2−オキソ−3(N−メチル−3−アミノエチル)−3−メチル−1−トリアゼン(NOC−7)を加水分解することにより調製する。(非特許文献8)。
1.無酸素、蒸留脱イオン水を3つ口フラスコに添加し、攪拌しながら30分間窒素を溶解させることにより脱酸素する。
2.2.5MのNa2S原液を添加して、200mMのNa2S溶液を得る。
3.200mMのNa2S溶液に、攪拌しながら15分間圧縮窒素を通気する。
4.無酸素環境で、硫化水素ガスを一酸化窒素溶液に通気する。
5.圧縮窒素を溶解させ、かつ攪拌しながら、最終pHが7.0〜8.0になるようにpHを調節する。
スプラーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラットの火傷モデルを用いて、液体医薬品硫化物組成物(NaHS)の、インビボでの再上皮化を増強する能力を試験した。実験計画は、実験動物委員会(Animal Care and Use Committee)により承認された。全ての動物を、米国生理学会(American Physiology Society)および米国国立衛生研究所により定められた指針に従って取り扱った。
細胞遊走アッセイを実施して、硫化物(NaHS)の液体製剤の、内皮細胞の遊走に対する効果を確認した。HUVECを一晩血清飢餓状態にした。次いで細胞をトリプシン処理し、100μlの飢餓培地中の1×105個の細胞を、トランスウェル(8μM孔径)に添加した。実施例1に記載のように調製した硫化物の液体製剤(6μMまたは60μMのNaHS)を含む試験品または賦形剤(対照)を、600μLの容量のトランスウェル挿入物を収容しているウェルに添加した。細胞を37℃で4時間遊走させた。トランスウェルフィルタ上部の遊走していない細胞を綿棒で取り除いた。遊走した細胞をカルソン液で固定し、(室温で30分間)、それからトルイジンブルーで染色した(室温で20分間)。遊走した細胞を、8個の確率場でスコア化し、倍数変化を対照ウェル中の遊走した細胞の数と比較して判定した。
Claims (31)
- 動物、組織、または器官に有効量の硫化物を投与することを含む、動物、組織、または器官の血管形成を刺激する方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記硫化物が、前記硫化物と薬剤的に許容可能な担体とを含む安定な液体の医薬品組成物として投与され、前記硫化物の濃度、pHおよび酸化生成物が、前記液体の医薬品組成物の貯蔵後も、合格基準の範囲内にとどまることを特徴とする方法。
- 動物、器官、または組織に、有効量の一酸化窒素と組み合わせて有効量の硫化物を投与することを含む、動物、動物組織または器官の血管形成を刺激する方法。
- 前記一酸化窒素、および前記硫化物が、ガスとして投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記一酸化窒素、および前記硫化物が、液体として投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記一酸化窒素がガスとして投与され、前記硫化物が液体として投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記一酸化窒素が液体として投与され、前記硫化物がガスとして投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記一酸化窒素、および前記硫化物が同時に投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記硫化物が前記一酸化窒素の投与に先だって投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記一酸化窒素が前記硫化物の投与に先だって投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記動物、組織、または器官が哺乳類である、請求項2に記載の方法。
- 前記動物、組織、または器官が哺乳類の組織または器官である、請求項2に記載の方法。
- 有効量の硫化物を単独で、または有効量の一酸化窒素と組み合わせて動物に投与することを含む、動物の創傷治癒を促進する方法。
- 前記硫化物が、局所的に、皮内に、腹腔内に、皮下に、または局部的に投与される、請求項13に記載の方法。
- 有効量の硫化物を単独で、または有効量の一酸化窒素と組み合わせて動物に投与することを含む、火傷後の、外傷後の、創傷後の、損傷後の、化学療法後の、または薬物治療もしくは病気の過程に続くの皮膚反応後の、動物の剥皮領域の再上皮形成を促進する方法。
- 虚血組織への血液の流れを増加させる方法であって、血管形成を刺激し、前記虚血組織への血液の流れを増加させるために有効な量の硫化物を組織に投与することを含む方法。
- 動物における減少した、もしくは不十分な血液の流れに関連する損傷もしくは疾患を治療、または予防する方法であって、有効量の硫化物を単独でまたは有効量の一酸化窒素と組み合わせて前記動物に投与することを含む方法。
- 前記動物が哺乳類である、請求項17に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項18に記載の方法。
- 前記減少した、または不十分な血液の流れが一過性である、請求項17に記載の方法。
- 前記減少した、または不十分な血液の流れが慢性的である、請求項17に記載の方法。
- 前記減少した、または不十分な血液の流れが脳の血液の流れである、請求項17に記載の方法。
- 前記減少した、または不十分な血液の流れが、前記動物の体内で局在化している、請求項17に記載の方法。
- 前記損傷、または疾患が糖尿病性足潰瘍である、請求項17に記載の方法。
- 前記損傷、または疾患が抹消血管疾患である、請求項17に記載の方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記損傷または疾患が、うっ血性心不全、心筋虚血、冠状動脈疾患、もしくは狭心症から成る群から選択される冠状動脈損傷または疾患であることを特徴とする方法。
- 前記疾患が眼疾患である、請求項17に記載の方法。
- 血管形成に関連する細胞の成長、増殖、もしくは遊走を、増加、促進、または刺激する方法であって、有効量の硫化物を前記細胞と接触させることを含むことを特徴とする方法。
- 前記硫化物が安定な液体医薬品組成物で投与される、請求項28に記載の方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記安定な液体の医薬品組成物が、1当量の水酸化ナトリウム溶液に1当量の硫化水素ガスを溶解させることによって調製され、前記組成物のpHが6.5〜8.5の範囲にあり、前記組成物のオスモル濃度が250〜330mOsmol/Lの範囲にあり、前記組成物の酸素含有量が5μM以下であり、前記組成物の酸化生成物が3ヶ月間の貯蔵後0%〜3.0%(w/v)の範囲にあることを特徴とする方法。
- 前記硫化物が静脈内に投与される、請求項30に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94444407P | 2007-06-15 | 2007-06-15 | |
PCT/US2008/066973 WO2008157393A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-06-13 | Compositions comprising sulfide alone or in combination with nitric oxide and their use to |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010530001A true JP2010530001A (ja) | 2010-09-02 |
JP2010530001A5 JP2010530001A5 (ja) | 2011-07-28 |
Family
ID=39670390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010512395A Pending JP2010530001A (ja) | 2007-06-15 | 2008-06-13 | 硫化物単独または一酸化窒素との組み合わせを含む組成物およびその使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100247680A1 (ja) |
EP (1) | EP2155213A1 (ja) |
JP (1) | JP2010530001A (ja) |
WO (1) | WO2008157393A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531529A (ja) * | 2017-08-25 | 2020-11-05 | マリンクロット ホスピタル プロダクツ アイピー リミテッド | 器官の生存率を改善する方法 |
WO2020262055A1 (ja) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | 住友精化株式会社 | 創傷治療用ガス組成物及び創傷治療装置 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8822535B2 (en) * | 2005-04-20 | 2014-09-02 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and articles of manufacture for enhancing survivability of cells, tissues, organs, and organisms |
EP3556401A1 (en) | 2005-05-27 | 2019-10-23 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications |
US7923037B2 (en) | 2006-10-05 | 2011-04-12 | Ikaria, Inc. | Liquid chalcogenide compositions and methods of manufacturing and using the same |
US20100183748A1 (en) * | 2009-01-21 | 2010-07-22 | Ikaria, Inc. | Methods for Treating or Preventing Radiocontrast Agent Induced Kidney Injury |
US8541396B2 (en) | 2009-04-24 | 2013-09-24 | National University Of Singapore | Morpholin-4-ium 4 methoxyphenyl (morpholino) phosphinodithioate (GYY4137) as a novel vasodilator agent |
CN105214193B (zh) | 2009-05-27 | 2017-11-17 | 马林克罗特医疗产品知识产权公司 | 用于药物递送调节装置的分度药物收容装置组件及分度药物递送系统 |
WO2011022652A1 (en) | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Novan, Inc. | Topical gels |
US9919072B2 (en) | 2009-08-21 | 2018-03-20 | Novan, Inc. | Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same |
US8591876B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-26 | Novan, Inc. | Methods of decreasing sebum production in the skin |
EP2681286B1 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-15 | Novan, Inc. | Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same |
NZ721500A (en) | 2014-02-10 | 2022-11-25 | Fred Hutchinson Cancer Center | Use of halogen compounds for the treatment and prevention of heart attack and ischemic injury |
TWI650326B (zh) | 2017-10-24 | 2019-02-11 | 國立交通大學 | 醫藥組合物、化合物的用途及合成方法 |
JP6618976B2 (ja) * | 2017-11-14 | 2019-12-11 | イノ セラピューティクス エルエルシー | 指標付弁と襟部を有する加圧容器組立体を係合するため、かつ薬物送達を調整するための装置と流体連通したプランジャ組立体により直線的に作動させるための装置および方法 |
CN111228223B (zh) * | 2020-03-06 | 2021-06-18 | 同济大学 | 一种促进伤口愈合的聚合物囊泡及其制备方法和应用 |
CN114099419B (zh) * | 2021-11-19 | 2023-03-24 | 苏州大学 | 一种载硫氢化钠可注射纳米纤维化水凝胶及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006071957A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Sensormedics Corporation | Device and method for treatment of wounds with nitric oxide |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69614024T2 (de) * | 1995-04-20 | 2001-11-15 | Clariant Finance Bvi Ltd | Stabile flüssige Schwefelfarbstoffsuspensionen und Verfahren zu deren Analyse |
WO2002047680A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Galileo Laboratories, Inc. | Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia |
AU2003279236B8 (en) * | 2002-06-21 | 2009-02-19 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Pharmaceutical use of nitric oxide, heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
US20050136125A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-06-23 | Roth Mark B. | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms |
JP2009534422A (ja) * | 2006-04-20 | 2009-09-24 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | ショックおよび他の有害な病態を処置するためのカルゴゲニドの使用 |
EP2068893A2 (en) * | 2006-10-05 | 2009-06-17 | Ikaria, Inc. | Liquid chalcogenide compositions and methods of manufacturing and using the same |
WO2008079993A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Ikaria, Inc. | Combinations of nitric oxide and sulfide and methods of use and manufacture thereof |
-
2008
- 2008-06-13 US US12/664,872 patent/US20100247680A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-13 EP EP08771066A patent/EP2155213A1/en not_active Withdrawn
- 2008-06-13 WO PCT/US2008/066973 patent/WO2008157393A1/en active Application Filing
- 2008-06-13 JP JP2010512395A patent/JP2010530001A/ja active Pending
-
2014
- 2014-02-04 US US14/172,407 patent/US20140220161A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-28 US US15/082,512 patent/US20170049809A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006071957A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Sensormedics Corporation | Device and method for treatment of wounds with nitric oxide |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5010007757; CAI: CARDIOVASCULAR RESEARCH V76 N1, 20070606, P29-40 * |
JPN5010007758; KAWASAKI KOH: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY V23 N16, 200308, P5726-5737 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531529A (ja) * | 2017-08-25 | 2020-11-05 | マリンクロット ホスピタル プロダクツ アイピー リミテッド | 器官の生存率を改善する方法 |
JP7249331B2 (ja) | 2017-08-25 | 2023-03-30 | マリンクロット ホスピタル プロダクツ アイピー アンリミテッド カンパニー | 器官の生存率を改善する方法 |
US11950590B2 (en) | 2017-08-25 | 2024-04-09 | Mallinckrodt Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods to improve organ viability |
WO2020262055A1 (ja) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | 住友精化株式会社 | 創傷治療用ガス組成物及び創傷治療装置 |
JPWO2020262055A1 (ja) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | ||
JP7240687B2 (ja) | 2019-06-28 | 2023-03-16 | 住友精化株式会社 | 創傷治療用ガス組成物及び創傷治療装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2155213A1 (en) | 2010-02-24 |
US20140220161A1 (en) | 2014-08-07 |
US20100247680A1 (en) | 2010-09-30 |
US20170049809A1 (en) | 2017-02-23 |
WO2008157393A1 (en) | 2008-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010530001A (ja) | 硫化物単独または一酸化窒素との組み合わせを含む組成物およびその使用 | |
KR101538727B1 (ko) | 액체 칼코게나이드 조성물 및 이의 제조방법과 사용방법 | |
JP2009534422A (ja) | ショックおよび他の有害な病態を処置するためのカルゴゲニドの使用 | |
JP2014508166A (ja) | 局所的一酸化窒素システム及びその使用方法 | |
US8226986B2 (en) | Liquid chalcogenide compositions and methods of manufacturing and using the same | |
CN103127504A (zh) | 局部产生一氧化氮的组合物和方法 | |
US20140093588A1 (en) | Combinations of nitric oxide and sulfide and methods of use and manufacture thereof | |
US20130252897A1 (en) | Methods and Compositions Regarding Polychalcogenide Compositions | |
US11786712B2 (en) | Nitric oxide-releasing device | |
US20240033301A1 (en) | Approach to sustained production and delivery of nitric oxide and s-nitrosothiols | |
CA3197959A1 (en) | Transdermal delivery formulations | |
Verma et al. | A review of patents on therapeutic potential and delivery of hydroge n sulfide | |
CN104582490A (zh) | 治疗、诊断和/或监测氧相关疾病进展的方法 | |
RU2481834C2 (ru) | Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов | |
BRPI0705221B1 (pt) | Dispositivos para a síntese e incorporação pré-aplicação de doadores de óxido nítrico em composições macromoleculares | |
US20240156720A1 (en) | Compositions for blood storage and transfusions | |
TW201914584A (zh) | 基於菠菜萃取物的微膠囊化粉末和酸性凝膠延長產生一氧化氮的系統和用品 | |
BALSAMIFERA | chirurgicale speciale et de Medecine operatoire," translated by Culmann and Sengel.- | |
LT5486B (lt) | Elementinės sieros vaistiniai produktai, skirti su glutationo s transferazės fermentu susijusioms ligoms gydyti |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110613 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110613 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130517 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130816 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130823 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140218 |