JP2020531529A - 器官の生存率を改善する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年8月25日に出願された米国仮出願第62/550,463号の優先権を主張するものであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示によれば、NOxガスを含む組成物は、器官に連続して直接投与される。本開示の組成物は、気体または液体であり得る。本開示の組成物が液体である場合、NOxガスは液体に可溶化される。別の言い方をすると、「組成物が液体であるNOxガスを含む組成物」は、可溶化NOxガスを含む液体である。同様に、「組成物が液体である20ppmのNOxガスを含む組成物」は、20ppmの一酸化窒素を含む液体であり、20ppmの一酸化窒素は液体に可溶化されるNOxガスの量である。さらに、組成物が液体である実施形態では、器官に直接投与されるNOxガスの量は、液体に可溶化されたNOxガスの量である。NOxガスは、当技術分野で知られている任意の方法によって生成及び提供することができる。
「虚血再灌流障害」という用語は、虚血、再灌流、またはその両方のために生じる損傷を示す。虚血は、器官への不十分な血液供給を指し、組織または器官の領域への血液供給が遮断されると、虚血障害が発生する。器官または組織への血流を回復する行為は再灌流と呼ばれ、虚血後に組織または器官への血流を回復する結果として再灌流障害が発生する。虚血は、生物が受けた傷害または疾患の結果である可能性がある。虚血または低酸素症を誘発する可能性のある特定の疾患の例には、外傷または外科手術、呼吸器または心停止、腫瘍、心疾患、及び神経疾患が含まれるが、これらに限定されない。虚血性または低酸素状態を引き起こす可能性のある特定の傷害の例には、火傷、切傷、切断、銃創、または外科的外傷などの外傷が含まれるが、これらに限定されない。さらに、傷害は、脳卒中や心臓発作などの体内の損傷も含むことができ、それは循環が急激に低下する。その他の傷害には、寒さや放射線への暴露などの非侵襲的なストレスによる循環の低下、または心臓の手術中、または輸送用のドナー器官の摘出前の器官ドナーの処置、及びレシピエントへの移植などの循環の計画的な低下が含まれる。
虚血再灌流障害を有する器官は、移植を目的とした器官を包含する。したがって、本開示は、移植を目的とした器官の生存率を改善する方法を包含する。そのような方法は、NOxガスを含む組成物を、器官灌流システムまたは換気を介して器官に直接最長12時間にわたって連続して投与することを含む。別の言い方をすれば、器官の調達時からレシピエントへ移植するときまで、器官がNOxガスと直接接触し、中断することはない。本明細書で使用する場合、調達とは、器官のドナーの特定と器官の摘出の両方を指し、いずれかの用語と互換的に使用することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、器官がドナーから採取された後に投与される。他の実施形態では、組成物は、器官がドナーの体内にある間に投与される。これらの実施形態では、ドナーは、脳死のドナーまたは心停止ドナーであり得る。いくつかの例では、投与は、5分、10分、15分、30分または60分間であり得る。他の例では、投与は1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間またはそれより長くてもよい。NOxガスを含む適切な組成物はセクション(a)に記載されている。好ましい実施形態では、組成物は灌流液であり、さらにより好ましくは無細胞灌流液である。さらなる実施形態では、無細胞灌流液は、Steen Solution(商標)であり、任意選択でカプリル酸ナトリウム、N−アセチル−DL−トリプトファン、及びヒトアルブミンを含む。理論に拘束されることを望まないが、本開示の方法は、先行して移植の基準を満たさなかった器官の生存率を改善することにより、移植に利用可能な器官の数を増加させることができ、そのためより多くのドナー(例えば、脳死近縁のドナー、心停止ドナーなど)から得るより多くの器官を使用できると考えられる。移植を目的とした器官の生存率の改善には、一部には、ミトコンドリア機能の維持または器官の酸化的損傷の減少が含まれ得る。また、器官の生存率を評価するための当技術分野で公知の他の手段を使用してもよく、それは細胞の機能の測定(例えば、代謝能力、ATP含有量など)、細胞の損傷の測定(例えば、組織学的評価、形態変化など)、炎症の測定、及び/または器官の機能の測定を含むがそれらに限定されない。例示的な実施形態では、器官は心臓、肺、または腎臓である。
本開示の別の態様は、移植を目的とする器官の移植後の能力を改善する方法を包含する。この方法は、20ppm以下のNOxガスを含む組成物を、器官灌流システムを介して器官に直接最長12時間連続して投与することを含む。いくつかの例では、投与は、5分、10分、15分、30分または60分間であり得る。他の例では、投与は1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、または12時間であってもよい。NOxガスを含む適切な組成物はセクション(a)に記載されている。好ましい実施形態では、組成物は灌流液であり、さらにより好ましくは無細胞灌流液である。移植を目的とした器官の移植後の能力の改善は、ミトコンドリア機能の維持または酸化的損傷の減少を含み得る。また、器官の生存率を評価するための当技術分野で公知の他の手段を使用してもよく、それは細胞の機能の測定(例えば、代謝能力、ATP含有量など)、細胞の損傷の測定(例えば、組織学的評価、形態変化など)、炎症の測定、及び/または器官の機能の測定を含むがそれらに限定されない。例示的な実施形態では、器官は心臓、肺、または腎臓である。
別の態様において、本開示は、移植方法を提供する。この方法は、(a)20ppm以下のNOxガスを含む組成物を、移植を目的とした器官に直接最長12時間連続して投与すること、及び(b)器官をレシピエントに移植することを含む。投与は、5分、10分、15分、30分または60分間であり得る。あるいは、投与は1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、または12時間であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は1ppm〜20ppmの一酸化窒素を含む。他の実施形態において、組成物は、約1〜約10ppmの一酸化窒素、約5ppm〜約15ppmの一酸化窒素、または約10ppm〜20ppmを含む。他の実施形態では、組成物は、約1ppm、約2ppm、約3ppm、約4ppm、約5ppm、約6ppm、約7ppm、約8ppm、約9ppm、約10ppm、約11ppm、約12ppm、約13ppm、約14ppm、約15ppm、約16ppm、約17ppm、約18ppm、約19ppm、または約20ppmの一酸化窒素を含む。NOxガスを含む適切な組成物はセクション(a)に記載されている。好ましい実施形態では、組成物は灌流液であり、さらにより好ましくは無細胞灌流液である。さらなる実施形態では、無細胞灌流液は、Steen Solution(商標)であり、任意選択でカプリル酸ナトリウム、N−アセチル−DL−トリプトファン、及びヒトアルブミンを含む。例示的な実施形態では、器官は心臓、肺、または腎臓である。
以下の例は、本発明の様々な反復を示す。
本試験は、修正版標準肺ドナー選択基準に従って、合計20の肺(gNO及び灌流液の8つの肺、灌流液のみの8つの肺、及びgNO換気及び灌流液の4つの肺)を含む。3群試験には、灌流液に加えられたgNO、灌流液のみ、及びgNO換気と灌流液が含まれる(パイロット研究)。無細胞灌流液(Steen solution)を伴うXVivo灌流デバイスシステムを使用する。肺の最長低温虚血時間は8〜10時間である。Ex−Vivoの肺灌流の期間は最長12時間である。肺の健康状態は、評価システム、バイオマーカーの評価、及び組織病理学的評価によって評価される。
評価システムは、3変数の複合尺度を使用した0〜10の格付け(総合スコア)を含む。3変数は、1)4つのカテゴリを使用して0〜4として重み付けされたデルタPaO2:0=<350mmHg;1=≧350〜<400Hg;2=≧400〜<450mmHg;3=≧450〜<500mmHg;4=≧500mmHg、2)0〜4(ベースラインからの変化)として重み付けされた肺の静的コンプライアンス:0=コンプライアンスの改善または悪化なし;1=1〜3%の改善;2=4〜7%の改善;3=8〜11%の改善、及び4=12〜15%のコンプライアンスの改善、及び3)0〜2として重み付けされた肺血管抵抗(PVR):0=PVRの変化またはPVRの増加なし、1=PVRの1〜7%の減少;2=PVRの8〜15%の減少である。
損傷評価分子タンパク質(DAMP)、高移動度グループボックス−1(HMGB1)、S100A8(MRP8、カルグラニュリンA)、S100A9(MRP14、カルグラニュリンB)、及び血清アミロイドA(SAA)が、評価されるバイオマーカーである。対象のサイトカインは、TNFα−1、IL1−β、IL−6、NLRP3、IL−10、及びドナー細胞フリーDNAである。
評価される組織病理学的パラメータは、間質性及び肺胞内浮腫、硝子膜の形成、及び血管の完全性/損傷の証拠(CD31染色)である。
ドナーから器官を回収した後の現在の臨床上での実践は、レシピエントに移植されるまで低温で静的に保存するためのものである。回収中、肺は、局所の冷却及び肺の換気と組み合わせて、低カリウムデキストラン保存溶液を使用した、低温の肺の洗い流しを経る。その後、肺は静的に膨張した状態にて4℃で輸送される。低体温は、虚血に直面して、細胞の生存率を維持した状態で代謝活性が低下し、細胞死のプロセスを本質的に減速する(37℃で代謝率の5%)。そのため、低温保存は、先行技術の肺の保存の主力である。しかし、器官の代謝機能の大幅な低下が存在し、そのため、意義ある肺の評価と回復ができずにいる。
EVLPの主な原理は、ドナー器官の温度、水分及び無菌性を維持する密閉容器内で体外の肺を灌流及び換気することからなる。EVLP回路は、肺動脈(PA)に入る前に膜ガス交換器と白血球除去フィルターを通過しながら灌流液を循環させる遠心ポンプからなる。このシステムは、心臓手術の体外回路(ECC)に使用されるものと極めて類似している。Acellular Steenの溶液は、EVLPのプロセスの灌流液として使用される。
小児の心停止(CA)後の神経学的損傷は、依然一般的である。吸入された一酸化窒素(iNO)は、脳ミトコンドリア機能障害を緩和する可能性がある。これは、CAによって誘発される二次的な脳損傷の重要な収束点である。仮死及び心停止後、CPR及び4時間の自発循環復帰後(ROSC)の間に20ppmのiNOで治療をされた動物は、プラセボと比較した呼吸制御比(RCR)の上昇とミトコンドリア活性酸素種(mtROS)の低下とによって定義されるように、脳血流(CBF)を改善し、ミトコンドリア機能を改善すると仮定した。
4週齢のブタを7分間窒息させ、その後心室細動にした。ガイドラインCPRが、胸部の直径の1/3以上の圧迫深度(CD)で実施され、標準的なエピネフリンが、ROSC後のプロトコル化されたケアで、10分間またはROSCまで継続された。盲検方式で、対象を無作為化した(20ppmのiNOで開始して1分でCPR期間に入る、n=10、またはプラセボ、n=10)。シャム(n=4)はCAまたはCPRを受けずにいた。侵襲的な臨床的機器及び非侵襲的な光学機器を使用して、ベースライン及び連続CBF測定を行った。皮質及び海馬組織は、ミトコンドリア機能を評価するために高解像度呼吸測定法により分析した。該当する場合、T検定とANOVAが使用された。対象内相関を統制するために一般化推定方程式を使用して、縦断的な血行動態変数を比較した。
プラセボ群の7/10及びiNO群のiNO 10/10(p=0.21)が生存した。CPR中及びROSC後の間は、治療群間で侵襲的または非侵襲的CBFに有意差はなかった。皮質及び海馬のRCRは有意に高く(p=0.04、0.007)、mtROS産生はiNO治療動物で有意に低かった(p<0.001、p=0.03)。iNO群とプラセボ群の間で全身または肺の血行動態に差はなかったが、CPR間のiNO動物の平均肺動脈圧は低くなる傾向があった(28.1±9.8v。42.6±6.0、p=0.14)。iNOは、脳のミトコンドリア機能(RCRの増加)を保持し、小児CAのブタモデルでmtROSの生産を制限する。虚血再灌流障害及び心停止におけるiNOのこの潜在可能性のある神経保護効果を評価するには、さらなる研究が必要である。
Claims (48)
- 移植を目的とする器官の生存率を改善する方法であって、器官灌流システムまたは換気を介して、前記器官に20ppm以下のNOxガスを含む組成物を直接連続して投与することを含む、前記方法。
- 前記組成物が少なくとも1時間、ただし12時間を超えずに投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記器官がドナーから採取された後に前記組成物が投与される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記器官が脳死ドナーの体内にある間に前記組成物が投与される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記器官が、肺、心臓、肝臓、腎臓、膵臓、腸、胸腺、及び角膜からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約10ppm〜約15ppmである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約5ppm〜約10ppmである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約1ppm〜約5ppmである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が器官灌流液であり、任意で1つ以上の追加の化合物(複数可)をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記灌流液が無細胞灌流液である、請求項9に記載の方法。
- 前記方法が、約20ppm〜約40ppmのNOxガス(「負荷用量」)を含む組成物を20ppm以下のNOxガスを含む前記組成物を連続して投与する直前の最長約1時間(「負荷期間」)前記器官に投与することをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記負荷用量組成物が灌流液である、請求項11に記載の方法。
- 前記灌流液が無細胞灌流液である、請求項12に記載の方法。
- NOxガスの総投与時間が12時間を超えない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- ミトコンドリア機能が顕著に維持される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ミトコンドリア活性酸素種(mtROS)が、非処置対照と比較して前記器官内で減少する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 虚血再灌流により損傷した器官の生存率を改善する方法であって、器官灌流システムを介して前記器官に20ppm以下のNOxガスを含む組成物を直接連続して投与することを含む、前記方法。
- 前記組成物が少なくとも1時間、ただし12時間を超えずに投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記器官は移植が目的とされ、前記器官がドナーから採取された後に前記組成物が投与される、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記器官は移植が目的とされ、前記器官が脳死ドナーの体内にある間に前記組成物が投与される、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記器官が、肺、心臓、肝臓、腎臓、膵臓、腸、胸腺、及び角膜からなる群から選択される、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約10ppm〜約15ppmである、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約5ppm〜約10ppmである、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約1ppm〜約5ppmである、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が器官灌流液であり、任意で1つ以上の追加の化合物(複数可)をさらに含む、請求項17〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記灌流液が無細胞灌流液である、請求項25に記載の方法。
- 前記方法が、約20ppm〜約40ppmのNOxガス(「負荷用量」)を含む組成物を20ppm以下のNOxガスを含む前記組成物を連続して投与する直前の最長約1時間(「負荷期間」)前記器官に投与することをさらに含む、請求項17〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記負荷用量組成物が灌流液である、請求項27に記載の方法。
- 前記灌流液が無細胞灌流液である、請求項28に記載の方法。
- NOxガスの総投与時間が12時間を超えない、請求項17〜29のいずれか一項に記載の方法。
- ミトコンドリア機能が顕著に維持される、請求項17〜30のいずれか一項に記載の方法。
- ミトコンドリア活性酸素種(mtROS)が、非処置対照と比較して前記器官内で減少する、請求項17〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 移植方法であって、
(a)器官灌流システムを介して、20ppm以下のNOxガスを含む組成物を、移植を目的とした器官に連続して直接投与すること、及び
(b)前記器官をレシピエントに移植すること
を含む、前記方法。 - 前記組成物が少なくとも1時間、ただし12時間を超えずに投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記器官がドナーから採取された後に前記組成物が投与される、請求項33または請求項34に記載の方法。
- 前記器官が脳死ドナーの体内にある間に前記組成物が投与される、請求項33または請求項34に記載の方法。
- 前記器官が、肺、心臓、肝臓、腎臓、膵臓、腸、胸腺、及び角膜からなる群から選択される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約10ppm〜約15ppmである、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約5ppm〜約10ppmである、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- NOxの量が約1ppm〜約5ppmである、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が器官灌流液であり、任意で1つ以上の追加の化合物(複数可)をさらに含む、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記灌流液が無細胞灌流液である、請求項41に記載の方法。
- 前記方法が、ステップ(a)の直前の最長約1時間(「負荷期間」)、約20ppm〜約40ppmのNOxガス(「負荷用量」)を含む組成物を前記器官に投与することをさらに含む、請求項33〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記負荷用量組成物が灌流液である、請求項43に記載の方法。
- 前記灌流液が無細胞灌流液である、請求項44に記載の方法。
- NOxガスの総投与時間が12時間を超えない、請求項33〜45のいずれか一項に記載の方法。
- ミトコンドリア機能が顕著に維持される、請求項33〜46のいずれか一項に記載の方法。
- ミトコンドリア活性酸素種(mtROS)が、非処置対照と比較して前記器官内で減少する、請求項33〜47のいずれか一項に記載の方法。
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