JP7240687B2

JP7240687B2 - 創傷治療用ガス組成物及び創傷治療装置

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Publication number: JP7240687B2
Application number: JP2021528203A
Authority: JP
Inventors: 茂樹坂上; 学垣花
Original assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd; University of the Ryukyus
Current assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd; University of the Ryukyus
Priority date: 2019-06-28
Filing date: 2020-06-15
Publication date: 2023-03-16
Anticipated expiration: 2040-06-15
Also published as: EP3991737A4; WO2020262055A1; US20220241322A1; CN114040769A; EP3991737A1; JPWO2020262055A1

Description

本発明は、創傷治療用ガス組成物及び創傷治療装置に関する。

創傷とは、体表組織の物理的な損傷を意味し、傷口が開いている「創」と、傷口が開いていない「傷」とを総称するものである。
軽度の創傷は、特に治療を施さなくても自然に治癒することがほとんどである。また、重度の創傷についても、縫合や皮膚移植等の処置が適切に行われれば、通常は自然治癒力により治癒する。

しかし、創傷治癒が極度に遷延する場合も少なくない。例えば、創傷が褥創、静脈うっ滞性潰瘍、動脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍及び放射線潰瘍等の難治性潰瘍である場合がこれに該当する。また、手術が施された患者において、手術創の治癒が遷延する場合もある。これは、患者が有する疾患や投薬により、患者の自然治癒能力が低下していることに起因する。
こうした難治性の創傷のうち褥瘡は、長期間にわたり皮膚に一定以上の圧力が加わった結果出来る壊死性の皮膚潰瘍であり、長期間寝たきりになった患者にしばしば見られる。

近年、人口の高齢化に伴って、長期間寝たきりになり、褥瘡を発症する患者が増加傾向にある。このため、褥瘡をはじめとする創傷の治療剤又は治療方法が種々提案されている。

例えば、内服剤及びその摂取方法として、特許文献１には、グルタミン酸ナトリウムを経口摂取することが開示されている。また、特許文献２には、グルタミン、ポリデキストロース、ラクチュロース及びビフィズス菌を含有する創傷治療剤を経口摂取することが開示されている。

また、外用剤及びその適用方法として、特許文献３には、親水ワセリン又は白色ワセリンの何れか及びポビドンヨードを含む外用剤を創面に塗布することが開示されている。また、特許文献４には、外用液剤として水素含有水を用い、これに褥瘡部位を浸漬すること、これを褥瘡部位に滴下すること及びこれをしみ込ませた塗布具を褥瘡部位に貼付することが開示されている。また、特許文献５には、フラジオマイシン硫酸塩及びトラフェルミンを染み込ませた木綿ガーゼを潰瘍の奥に詰めることが開示されている。さらに、特許文献６には、架橋ヒアルロン酸、スルファジアジン銀及び架橋アルギン酸を含ませた不織布で構成される創傷被覆材で創傷を被覆することが開示されている。

他方、硫化水素（Ｈ_２Ｓ）を含む温泉は、皮膚疾患や循環器系の疾患に効能があるとされており、古くから民間療法に用いられていた。ただ、硫化水素（Ｈ_２Ｓ）は毒性を有するため、日常で簡単に扱えるものではない。近年、この硫化水素（Ｈ_２Ｓ）が、低濃度の条件では、細胞保護作用、血管弛緩作用、抗酸化作用、神経伝達調整作用及びアポトーシス抑制作用等の生体活性を示すことが報告されている。

このような硫化水素の生理作用が明らかになってくるにつれて、これを医学的な治療に応用する試みが活発になっている。

例えば、特許文献７には、８０ｐｐｍのＨ_２Ｓ雰囲気にマウスを曝露してスタシス状態とした後活性を回復させて生存能力を高めることが開示されている。

また、特許文献８には、ポリマー及び独立気泡を含み、創傷部位に直接接触するように構成された表面を有する生体適合性ポリマーマトリックスに、血管拡張作用を有する硫化水素等を治療ガスとして貯蔵して、創傷部位に該治療ガスを送達することが、技術思想として開示されている。

特開２００９－１９１０１５号公報特開２０１５－１２０６４６号公報特開２０１０－７７１４３号公報特開２０１１－２１９４１１号公報特開２０１６－７７５１４号公報特開２００１－２１２１７０号公報特表２００８－５３８５６９号公報特表２０１９－５０７６２２号公報

前述のとおり、これまで、褥瘡を始めとする創傷の治療方法として種々のものが報告されている。また、硫化水素の生体活性を利用した種々の医学的な治療方法も報告されている。しかし、硫化水素への曝露ないし硫化水素の吸入により創傷を治療することは、これまでのところ報告されていない。

そこで本発明は、硫化水素を利用した新規な創傷治療方法に利用する創傷治療用ガス組成物及び創傷治療装置を提供することを目的とする。

本発明者は、前述の目的を達成するために種々の検討を行ったところ、所定量の硫化水素を含むガス組成物を準備し、該ガス組成物に創傷を曝露すること、及び／又は治療対象生物に該ガス組成物を吸入させることで、該創傷の治癒効果が高まることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、前記目的を達成するための本発明の第１の実施態様は、硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含む創傷治療用ガス組成物である。

また、前記目的を達成するための本発明の第２実施態様は、前述の創傷治療用ガス組成物が供給され、該ガス組成物に創傷を曝露するための、及び／又は治療対象生物に該ガス組成物を吸入させるためのカバー又は容器を備えた創傷治療装置である。

本発明によれば、硫化水素を利用した新規な創傷治療方法に利用する創傷治療用ガス組成物及び創傷治療装置を提供することができる。

本発明の一実施形態に係る創傷治療装置の構成を示す概念図。実施例１～４及び比較例１～２でそれぞれ採用した褥瘡形成方法の説明図。実施例１～４及び比較例１～２でそれぞれ採用した硫化水素含有ガス供給及び褥瘡面積計測のプロトコルの説明図。実施例１～４及び比較例１～２における褥瘡の状態を示す写真（（ａ）：比較例１、（ｂ）：比較例２、（ｃ）：実施例１、（ｄ）実施例２、（ｅ）：実施例３、（ｆ）：実施例４）。実施例１～４及び比較例２における褥瘡の面積計測結果を、それぞれ比較例１の結果と対比して示すグラフ（（ａ）：比較例２、（ｂ）：実施例１、（ｃ）：実施例２、（ｄ）：実施例３、（ｅ）：実施例４）。実施例５及び比較例３でそれぞれ採用した硫化水素含有ガス供給及び皮膚切除部の面積計測のプロトコルの説明図。実施例５～７並びに比較例３における皮膚切除部の状態を示す写真（（ａ）：実施例５、（ｂ）：実施例６、（ｃ）：実施例７、（ｄ）比較例３）。実施例５～７における皮膚切除部の面積計測結果を、それぞれ比較例３の結果と対比して示すグラフ（（ａ）：実施例５、（ｂ）：実施例６、（ｃ）：実施例７）。実施例８及び比較例４における皮膚切除部の状態を示す写真（（ａ）：実施例８、（ｂ）：比較例４）。実施例８及び比較例４における皮膚切除部の面積計測結果を示すグラフ。

以下、本発明を、一実施形態に基づいて詳細に説明するが、本発明は該実施形態に限定されるものではない。

［ガス組成物］
本発明の第１の実施形態（以下、「第１実施形態」と記載する）に係る創傷治療用ガス組成物は、硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含む。
このような高い治療効果が得られるガス組成物中の硫化水素濃度は、２０ｐｐｍ以下である。硫化水素濃度が２０ｐｐｍを超える場合には、創傷治療効果が減殺される。この原因は、現時点では特定できていないが、硫化水素の毒性が関係するものと推察される。ガス組成物中の硫化水素濃度の上限値は、創傷治癒効果が早期に得られる点で、１０ｐｐｍ以下とすることが好ましく、５ｐｐｍ以下とすることがより好ましく、１ｐｐｍ以下とすることが更に好ましい。
硫化水素濃度の下限値は、硫化水素を含んでさえいれば限定されないが、創傷の治癒を促進する点で、０．４ｐｐｂ以上とすることが好ましく、０．０２ｐｐｍ以上とすることがより好ましい。
なお、本明細書における硫化水素濃度は、体積を基準としたものである。

第１実施形態に係るガス組成物は、創傷の中でも、褥瘡等の自然治癒しにくいものの治療に優れた効果を発揮する。

［創傷治療装置］
本発明の第２の実施形態（以下、「第２実施形態」と記載する）に係る創傷治療装置１は、図１に示すように、硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含む創傷治療用ガス組成物が供給され、該ガス組成物に創傷を曝露するための、及び／又は治療対象生物に該ガス組成物を吸入させるためのカバー又は容器１０を備える。
前述のガス組成物が創傷の治療に効果を及ぼす機構は、現在のところ明らかでないが、前記ガス組成物への接触による皮膚組織の変化、及び前記ガス組成物の吸入による自然治癒力の向上が影響していると推測される。このため、前述した装置構成により、カバー又は容器１０に前述のガス組成物を供給し、該ガス組成物に含まれる硫化水素への創傷の曝露、及び／又は該硫化水素の治療対象生物への吸入を行うことで、創傷の治癒を顕著に早めることができると考えられる。

使用するカバー又は容器１０は、創傷治療用ガス組成物に創傷を曝露する機能、及び／又は該ガス組成物を治療対象生物に吸入させる機能を有する。ここで、カバーとは、創傷又は治療対象生物の口若しくは鼻を覆う構造の部材をいい、シェル状構造のものやシート状のものが例示される。また、容器とは、創傷が生じた部位若しくは治療対象生物の口や鼻、又は治療対象生物の全身をその内部に収容する構造の部材をいい、箱状のものが例示される。カバー又は容器１０の材質及び構造等は、硫化水素と反応せず、硫化水素を含有するガスの装置周辺への放出が抑制できるものであれば限定されない。カバーの材質の一例としては、水添スチレン系熱可塑性エラストマー（ＳＥＢＳ）、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）等が挙げられる。容器の材質の一例としては、アクリルやガラス等が挙げられる。カバー又は容器１０は、複数の材質を組み合わせて構成されてもよい。また、構造の一例としては、硫化水素含有ガスの供給口に加えて排出口を備えるもの、複数の部材をガスケット等を介して組み合せたもの、及び治療対象生物が出入りするドア部を備えるもの等が挙げられる。カバー又は容器１０は、使用中の硫化水素含有ガスの外部への放出抑制を容易にする点で、また供給される創傷治療用ガス組成物に対する曝露と該ガス組成物の吸入とを同時に行える点で、治療対象生物の全身を収容して密閉可能な容器とすることが好ましい。その場合には、治療中の治療対象生物の様子が確認できるように、透明な材質で形成されたものとすることがより好ましい。

カバー又は容器１０内に供給する創傷治療用ガス組成物は、上述したとおりの、硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含むものとする。該創傷治療用ガス組成物を供給することにより、上述した顕著な創傷治癒効果を奏する。

本実施形態に係る創傷治療装置１は、カバー又は容器１０に前述の創傷治療用ガス組成物を供給するための創傷治療用ガス源２０を備える。創傷治療用ガス源２０としては、不純物含有量の少ない創傷治療用ガスを安定して供給できるものであれば限定されない。一例として、創傷治療用ガスを充填したボンベや、大気中の成分と反応して硫化水素を発生する化合物等が挙げられる。

本実施形態に係る創傷治療装置１は、創傷治療用ガス源２０から供給される硫化水素含有ガスを希釈するとともに、そのカバー又は容器１０への移動を促進するためのキャリアガス源３０を備えてもよい。キャリアガス源３０としては、キャリアガスを安定して供給できるものであれば限定されない。一例として、キャリアガスを充填したボンベ等が挙げられる。
使用するキャリアガスの種類は、大気中において安定で、硫化水素の創傷治癒作用を妨害しないものであれば限定されない。一例として、空気、窒素若しくはアルゴン又はこれらの混合ガスが挙げられる。これらのうち、容器１０内に治療対象生物の全身を収容した場合でもその呼吸を阻害せず、入手も容易である点で、空気が好ましい。

本実施形態に係る創傷治療装置１は、ガスの流通及び停止を、予め設定した時間で断続的に行えるように構成することが好ましい。該構成の例としては、創傷治療用ガス源２０からカバー又は容器１０へと至る経路に、ニードルバルブ及びバルブコントローラー又はマスフローコントローラー等の流量制御手段を設けることが挙げられる。前述したように創傷治療装置１にキャリアガス源３０を設ける場合には、該キャリアガス源３０からカバー又は容器１０へと至る経路にも前記流量制御手段を設けることがより好ましい。

本発明と技術思想において関連する他の実施形態（以下、「関連実施形態」と記載する）としては、第１実施形態に係る創傷治療用ガス組成物への創傷の曝露、及び／又は治療対象生物への該ガス組成物の吸入を行う創傷の治療方法が挙げられる。該治療方法によれば、上述した創傷治療用ガスの作用により、顕著な創傷治療効果が得られる。

関連実施形態において、創傷治療用ガス組成物に創傷を曝露するための、及び／又は治療対象生物に該ガス組成物を吸入させるための手段は限定されないが、硫化水素濃度の低いガスを安定して供給できる点で、上述した第２実施形態に係る創傷治療装置を用いることが好ましい。

以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明する。ただし、これら実施例は、本発明を容易に理解するための一助として示したものであり、決して本発明を限定するものではない。

［実施例１］
本実施例並びに後述する実施例２～４及び比較例１～２では、褥瘡モデルに対する本発明の効果を検討した。

＜治療対象生物の準備＞
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス、８週齢）に対してイソフルランで麻酔をかけ、その背部皮膚を、図２（ａ）に示すように２個の強力マグネットで挟んで圧迫し、１２時間保持することで、図２（ｂ）に示すように褥瘡を形成した。

＜硫化水素含有ガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入並びに褥瘡の観察＞
図１に示す構成を備える創傷治療装置１の容器１０内に前述のマウスを入れた。なお、本実施例では、容器１０として、マウスの全身を収容して密閉可能なアクリル製の箱を使用した。その後、図３に示すプロトコルで、空気をキャリアガスとした硫化水素濃度が２０ｐｐｍのガスの供給、及び褥瘡の観察を行った。具体的には、容器１０内にマウスを入れて１２時間経過時点から、１日あたり４時間の硫化水素含有ガスの供給を、１１日間毎日実施した。そして、容器１０内にマウスを入れてから１日、３日、６日、８日及び１０日経過後に、それぞれイソフルラン麻酔下で褥瘡の写真を撮影し、第三者である皮膚科医が、ＩｍａｇｅＪ（Ｆｉｊｉ）を用い、定規幅１ｃｍのｐｉｘｅｌ数を測定し、１０ｕｎｉｔという単位を定義し、褥瘡部分を囲い、このｕｎｉｔを用いて面積を算出し、初日を１００％として治癒過程の形態学的評価を行った。撮影された褥瘡の写真を図４に（ｃ）として、褥瘡の面積計測結果を図５（ｂ）に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。なお、図５中の「ＦｉｅｌｄｏｆＰｒＵ（ＰｒｅｓｓｕｒｅＵｌｃｅｒ）」は、褥瘡面積の意味である。

［実施例２～４］
容器１０内に供給するガス中の硫化水素濃度をそれぞれ１０ｐｐｍ（実施例２）、３ｐｐｍ（実施例３）及び０．５ｐｐｍ（実施例４）とした以外は実施例１と同様にして、実施例２～４に係る処置を行った。
実施例２について、撮影された褥瘡の写真を図４に（ｄ）として、褥瘡の面積計測結果を図５（ｃ）に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。また、実施例３について、撮影された褥瘡の写真を図４に（ｅ）として、褥瘡の面積測定結果を図５（ｄ）に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。さらに、実施例４について、撮影された褥瘡の写真を図４に（ｆ）として、褥瘡の面積計測結果を図５（ｅ）に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。

［比較例１］
容器１０内に供給するガスを空気のみ、すなわち硫化水素濃度が０ｐｐｍのガスとした以外は実施例１と同様にして、比較例１に係る処置を行った。
撮影された褥瘡の写真を図４に（ａ）として示す。また、得られた褥瘡の面積測定結果を、図５（ａ）～（ｅ）に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。

［比較例２］
容器１０内に供給するガス中の硫化水素濃度を４０ｐｐｍとした以外は実施例１と同様にして、比較例２に係る処置を行った。
比較例２について、撮影された褥瘡の写真を図４に（ｂ）として、褥瘡の面積測定結果を図５（ａ）に黒色円形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。

図４における（ｂ）～（ｆ）をそれぞれ同図中の（ａ）と対比すると、図中の（ｃ）～（ｆ）、すなわち２０ｐｐｍ以下の硫化水素を使用した実施例では、遅くとも１０日目において、褥瘡の状態が顕著に改善することが確認された。特に、図中の（ｄ）～（ｆ）、すなわち１０ｐｐｍ以下の硫化水素を含むガスを使用した実施例２～４では、褥瘡の状態の改善が８日目に確認された。他方、図中の（ｂ）、すなわち４０ｐｐｍの硫化水素を使用した比較例２では、図中の（ａ）との間に褥瘡の状態に差異は確認できなかった。

また、図５では、（ｃ）～（ｅ）において、空気のみを供給した場合に比べて褥瘡面積が顕著に小さくなることが確認された。

以上の結果から、硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含むガスに褥瘡を曝露すること、及び／又は治療対象生物に該ガス組成物を吸入させることで、褥瘡の治癒効果が得られるといえる。特に、ガス中の硫化水素濃度を１０ｐｐｍ以下とした場合には、顕著な治癒効果が得られるといえる。

［実施例５］
本実施例並びに後述する実施例６，７及び比較例３では、皮膚切除モデルに対する本発明の効果を検討した。

＜治療対象生物の準備＞
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス、８週齢）の背部を剃毛して１日置いた後、これにイソフルランで麻酔をかけ、その背部皮膚について、直径６ｍｍの生研トレパン（カイインダストリーズ製）にて表皮及び真皮をくり抜いた。

＜硫化水素含有ガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入並びに皮膚切除部の観察＞
図１に示す構成を備える創傷治療装置１の容器１０内に前述のマウスを入れた後、図６に示すプロトコルで、空気をキャリアガスとした硫化水素濃度が３ｐｐｍのガスの供給、及び皮膚切除部の観察を行った。具体的には、背部皮膚をくり抜いたマウスを容器１０内に入れた直後から、４時間のガスの供給と、該供給を停止して２０時間置くこととを１サイクルとして、これを９サイクル繰り返し、ガスの供給開始前（Ｄａｙ１（剃毛からの経過日数を意味する。以下において同様である。））、２サイクル終了後（Ｄａｙ３）、５サイクル終了後（Ｄａｙ６）、７サイクル終了後（Ｄａｙ８）及び９サイクル終了後（Ｄａｙ１０）に、それぞれイソフルラン麻酔下で皮膚切除部の写真を撮影し、第三者である皮膚科医がその面積を計測し、治癒過程の形態学的評価を行った。撮影された皮膚切除部の写真を図７に（ａ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図８（ａ）に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。

［実施例６，７］
容器１０内に供給するガス中の硫化水素濃度を１０ｐｐｍ（実施例６）及び１ｐｐｍ（実施例７）とした以外は実施例５と同様にして、実施例６，７に係る処置を行った。
実施例６について、撮影された皮膚切除部の写真を図７に（ｂ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図８（ｂ）に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。また、実施例７について、撮影された皮膚切除部の写真を図７に（ｃ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図８（ｃ）に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。

［比較例３］
容器１０内に供給するガスを空気のみ、すなわち硫化水素濃度が０ｐｐｍのガスとした以外は実施例５と同様にして、比較例３に係る処置を行った。
撮影された皮膚切除部の写真を図７に（ｄ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図８（ａ）～（ｃ）にそれぞれ白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。

図７における（ａ）～（ｃ）をそれぞれ（ｄ）と対比すると、硫化水素含有ガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入により、２サイクル終了後（Ｄａｙ３）から５サイクル終了後（Ｄａｙ６）にかけて、皮膚切除部の状態が若干改善することが確認された。また、図８においては、硫化水素含有ガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入を行ったマウスにおいて、２サイクル終了後（Ｄａｙ３）から５サイクル終了後（Ｄａｙ６）にかけて、皮膚切除部の面積の顕著な減少が確認された。

以上の結果から、硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含むガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入は、褥瘡のみならず創傷全般について、治癒効果を有するといえる。

［実施例８］
本実施例及び後述する比較例４では、治療対象生物として糖尿病マウスを使用し、本発明の効果を検討した。糖尿病に罹患した生物は、創傷の自然治癒力が低下する。このため、硫化水素ガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入によって、顕著な創傷治癒効果が期待される。

治療対象生物として、糖尿病マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＪＨａｍＳｌｃ－ｏｂ／ｏｂマウス、８週齢）を使用した以外は実施例６と同様にして、実施例８に係る処置を行った。なお、使用した糖尿病マウスは、ＩＩ型糖尿病のモデルとなる肥満マウスである。
撮影された皮膚切除部の写真を図９に（ａ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１０に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。

［比較例４］
治療対象生物として、前述の糖尿病マウスを使用した以外は比較例３と同様にして、比較例４に係る処置を行った。
撮影された皮膚切除部の写真を図９に（ｂ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１０に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。

図９における（ａ）と（ｂ）とを対比すると、硫化水素含有ガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入により、２サイクル終了後（Ｄａｙ３）以降に、皮膚切除部の状態が顕著に改善することが確認された。また、図１０においては、硫化水素含有ガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入を行った実施例の方が、これを行わなかった比較例よりも、２サイクル終了後（Ｄａｙ３）以降に、皮膚切除部の面積が顕著に小さくなっていることが確認された。

以上の結果から、硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含むガスへの曝露及び／又は該ガスの吸入は、糖尿病等の疾患により自然治癒力が低い状態にある生物の創傷治療に特に有効といえる。

本発明によれば、創傷に対する新規な治療方法を提供できる。このため、創傷治療方法の選択肢が増加し、患者の病状及び体質、並びに治療方法に対する要望等に応じた処置が可能となる点で本発明は有用なものである。

１創傷治療装置
１０カバー又は容器
２０創傷治療用ガス源
３０キャリアガス源

Claims

硫化水素を２０ｐｐｍ以下の割合で含む創傷治療用ガス組成物。
硫化水素を１０ｐｐｍ以下の割合で含む創傷治療用ガス組成物。
前記創傷治療用ガス組成物が褥瘡治療用ガス組成物である、請求項１又は２に記載のガス組成物。