JP6425207B2 - 皮膚潰瘍の治療材 - Google Patents

Description

本発明は、抗生物質と細胞増殖促進剤とを有効成分として保持してなる繊維材料を、略球状（団子状）に形成することにより、褥瘡等の原因により真皮、皮下組織、筋肉、又は骨に達する欠損が生じている状態の皮膚潰瘍内表面に前記抗生物質と前記細胞増殖促進剤とが長時間にわたり広い面積で接触することができる皮膚潰瘍の治療材に関する。

皮膚潰瘍は、褥瘡（とこずれ）、火傷、動脈閉塞性症、糖尿病などの原因で、皮膚組織が欠損する難治性の疾患である。特に、高齢者、動脈閉塞性症患者、糖尿病患者などは、血液循環が低下しており、皮膚潰瘍を発症した場合、重症化することがあり、治癒に至る期間が長期にわたることがある。皮膚潰瘍が長期化すると、細菌感染を引き起こし、患者を死に至らせることがある。このため、創部を短期間で治癒することが望ましい。

褥瘡は、皮膚が圧迫されることにより局所の血流が阻害され、その結果、皮膚組織が循環不全により損傷する病態をいい、寝たきりの老齢者のみならず、障害者、栄養状態の悪い人、回復力の弱い状態の人などに生じやすい。

皮膚組織の損傷が表皮に止まっている軽度の褥瘡は、比較的治癒しやすいが、真皮、皮下組織から筋肉（靱帯）、骨に至る皮膚欠損（褥瘡による潰瘍）を形成する重度の褥瘡は難治性であり、場合によっては敗血症を併発し、死に至ることもある。特に、褥瘡が米国褥瘡諮問委員会（National Pressure Ulcer Advisory Panel：ＮＰＵＡＰ）分類のステージIII〜IVまで進行した場合や褥瘡にポケットを併発した場合、治療に難渋することが多い。

褥瘡は、仙骨部、大転子部、踵骨部の他、後頭結節部、坐骨結節部、下腿外側部などの部位で生じやすい。体位変換やマッサージにより褥瘡を予防する方法はあるが、継続的に行うことは大変な労力であり、そもそも、患者の全身状態が悪いことが多いため、褥瘡を十分予防することができない。

一方、褥瘡の治療材や治療方法の開発も盛んに行われている。例えば、イコサペンタエン酸を褥瘡患者に経口投与すると、褥瘡が改善したことが開示されている（特許文献１）。しかし、この文献では、ＩＡＥＴ（International Association Enterostomal Therapy）分類でステージII前後の褥瘡の進行を抑制したことが示されているに過ぎず、褥瘡による潰瘍を治癒できるかどうかや、ポケットを併発する潰瘍を治癒できるかどうかは明らかにされていない。また、竹エキスを含む褥瘡治療用軟膏と、マリンコラーゲン、イソマルトオリゴ糖、及び糖セラミドを含む褥瘡治療用経口剤とを併用すると、大浦の分類でステージ２〜３の褥瘡の潰瘍（大きさ１．７ｃｍ×１．７ｃｍ程度の潰瘍）を治癒できたことが開示されている（特許文献２）。しかし、この文献では、ポケットを併発する潰瘍を治癒できるかどうかや、ＮＰＵＡＰ分類でステージIII〜IVまで進行した潰瘍を治癒できるかどうかは明らかにされていない。また、オレイン酸エステルオゾニドを含むオゾン化オリーブ油を付着浸透させたガーゼを、皮膚潰瘍患者に貼付することにより、皮膚潰瘍を治癒できたことが開示されている（特許文献３）。しかし、この文献では、褥瘡による潰瘍を治癒できるかどうかや、ポケットを併発する潰瘍を治癒できるかどうかは明らかにされていない。その他、褥瘡の治療法として、全身療法(栄養管理、亜鉛投与等)、外用剤（軟膏、スプレー、貼付タイプ等）や創傷被覆材（ドレッシング材）を用いた治療法、外科的治療、デブリドマン、減圧療法など多々知られているが、これら治療法は、ポケットを併発する褥瘡や巨大化した難治性の褥瘡による潰瘍や重症皮膚潰瘍を治療するために十分なものではなかった。

特開２０１２−１４９０５３号公報 特開２００８−４４９１６号公報 特開２００５−１１２７９５号公報

本発明の課題は、ポケットを併発する褥瘡潰瘍や巨大化した褥瘡潰瘍などの難治性の皮膚潰瘍に対して優れた治療効果を有する、皮膚潰瘍の治療材を提供することにある。

ソフラチュール貼付剤（サノフィ社製）は、抗菌作用を有するフラジオマイシン硫酸塩を有効成分として含有する貼付剤であり、皮膚傷害部位からの細菌感染の治療又は予防のために、傷害が表皮にとどまっている軽度の褥瘡の治療にも用いられる。一方、フィブラストスプレー５００（科研製薬社製）は、血管新生作用や肉芽形成促進作用を有するトラフェルミンを有効成分として含有するスプレータイプの皮膚潰瘍治療剤であり、欠損した皮膚の修復・再生を促進するために、褥瘡の治療に用いられる。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意治療を続ける中で、フラジオマイシン硫酸塩（抗生物質）を、ポケットを併発した潰瘍内全体に効果的に付着・浸出させ、潰瘍内の細菌感染を効果的に抑制することができれば、潰瘍内におけるトラフェルミン（血管新生や肉芽形成促進剤）による血管新生や肉芽形成促進作用が最大限発揮され、難治性の褥瘡による潰瘍を治療できるのではないかと考えた。そこで、ポケットを併発した潰瘍の大きさにあわせて、複数枚のソフラチュール貼付剤を本来の貼付剤としての用法ではなく、団子状にするか、或いは折りたたみ、フィブラストスプレー５００をトラフェルミン溶液が十分染み込むまで噴霧（スプレー）し、ポケットを併発した潰瘍内に詰めることにより、フラジオマイシン硫酸塩とトラフェルミンを潰瘍内全体に効果的に付着・浸出させたところ、難治性褥瘡を治療・改善できることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は（１）略球状に成形した、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した繊維材料からなり、真皮、皮下組織、筋肉、又は骨に達する欠損が生じている状態の皮膚潰瘍部位に適用するための皮膚潰瘍の治療材や、（２）皮膚潰瘍が褥瘡潰瘍であることを特徴とする上記（１）に記載の治療材や、（３）繊維材料が木綿であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の治療材や、（４）細胞増殖促進剤が血管新生及び／又は肉芽形成促進作用を有することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の治療材や、（５）細胞増殖促進剤がトラフェルミンであることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の治療材や、（６）抗生物質がフラジオマイシン硫酸塩であることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかに記載の治療材や、（７）褥瘡が、米国褥瘡諮問委員会（National Pressure Ulcer Advisory Panel：ＮＰＵＡＰ）のステージ分類により褥瘡の進行度を分類した場合、ステージIII〜IVに分類される褥瘡であることを特徴とする上記（２）〜（６）のいずれかに記載の治療材に関する。

また、本発明は（８）真皮、皮下組織、筋肉、又は骨に達する欠損が生じている状態の皮膚潰瘍部位に適用するための皮膚潰瘍の治療材の製造における、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した繊維材料の使用や、（９）皮膚潰瘍が褥瘡潰瘍であることを特徴とする上記（８）に記載の使用に関する。

また本発明の実施の他の形態として、上記本発明の治療材を、真皮、皮下組織、筋肉、又は骨に達する欠損が生じている状態の皮膚潰瘍部位に適用することを特徴とする皮膚潰瘍を治療する方法や、真皮、皮下組織、筋肉、又は骨に達する欠損が生じている状態の皮膚潰瘍部位に適用するための、略球状に成形した、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した繊維材料を挙げることができる。

本発明の皮膚潰瘍の治療材は、ポケットを併発する難治性の褥瘡潰瘍や、巨大化した難治性の褥瘡潰瘍等の重症皮膚潰瘍に対して優れた治療効果を有するため、外傷、熱傷、感染症、褥瘡、動脈閉塞性症、糖尿病、強皮症、放射線、ベーチェット病などの原因で生じる重症皮膚潰瘍の治療に有効である。また、本発明の皮膚潰瘍の治療材は、ＮＰＵＡＰ分類でステージIIに分類される比較的軽度な褥瘡、すなわち、真皮の一部が欠損した状態の潰瘍を有する褥瘡の他、ＮＰＵＡＰ分類でステージIII〜IVまで進行した重度の褥瘡、特に、ポケットを併発する難治性の潰瘍を有する褥瘡や巨大化した難治性の潰瘍を有する褥瘡の治療に有効である。

症例２における褥瘡によるポケットを併発した潰瘍の治療経過を示す図である。 図２の上段は、症例３における褥瘡による巨大潰瘍の治療経過を示す図である。図２の下段は、症例３における褥瘡による巨大潰瘍の治療経過（図中の「pressure ulcer」）と、全身状態（図中の「general condition」）との関係を示す図である。

本発明の皮膚潰瘍の治療材（以下、単に「本発明の治療材」ということもある）は、抗生物質と細胞増殖促進剤とを繊維材料に保持（浸透及び／又は付着）してなり、略球状（団子状）に成形されており、真皮、皮下組織、筋肉、又は骨に達する欠損が生じている状態の皮膚潰瘍部位に適用され、上記抗生物質と上記細胞増殖促進剤とが、皮膚潰瘍の周囲皮膚の下が空洞となった下掘れの状態（ポケット）を併発する（有する）皮膚潰瘍の内表面や、巨大化した皮膚潰瘍の内表面に長時間にわたり接触する点に特徴がある。すなわち、本発明の皮膚潰瘍の治療材には、抗生物質を保持した略球状繊維材料に、細胞増殖促進剤を保持させたものや、細胞増殖促進剤を保持した略球状繊維材料に、抗生物質を保持させたものや、略球状繊維材料に、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持させたものの他、抗生物質が付着した非略球状（例えば、シート状）繊維材料を団子状に成形するか、或いは、折りたたむことにより成形した、抗生物質が付着した略球状繊維材料に、細胞増殖促進剤を保持させたものや、細胞増殖促進剤を保持した非略球状（例えば、シート状）繊維材料を団子状に成形するか、或いは、折りたたむことにより成形した、細胞増殖促進剤を保持した略球状繊維材料に、抗生物質を保持させたものや、非略球状（例えば、シート状）繊維材料を、団子状に成形するか、或いは、折りたたむことにより成形した略球状繊維材料に、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持させたものや、抗生物質を保持した非略球状（例えば、シート状）繊維材料に、細胞増殖促進剤を保持させたものを、団子状に成形するか、或いは、折りたたむことにより成形した、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した略球状繊維材料や、細胞増殖促進剤を保持した非略球状（例えば、シート状）繊維材料に、抗生物質を保持させたものを、団子状に成形するか、或いは、折りたたむことにより成形した、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した略球状繊維材料や、非略球状（例えば、シート状）繊維材料に、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持させたものを、団子状に成形するか、或いは、折りたたむことにより成形した、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した略球状繊維材料が含まれる。

本発明の治療材は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤などの配合成分がさらに添加・保持させたものでもよい。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。

本発明において、「皮膚潰瘍」とは、外傷、熱傷、感染症、褥瘡、動脈閉塞性症、糖尿病、強皮症、放射線、ベーチェット病などの何らかの原因、好ましくは、褥瘡により少なくとも真皮の一部が欠損又は損傷した状態を意味する。すなわち、本発明の皮膚潰瘍には、皮膚潰瘍がさらに進行し、真皮の一部に加えて、さらに皮下組織（皮下脂肪）の一部が欠損又は損傷した状態や、真皮及び皮下組織の一部に加えて、さらに筋肉の一部が欠損又は損傷した状態や、真皮、皮下組織、及び筋肉の一部に加えて、さらに骨の一部が欠損又は損傷した状態の他、これら状態の皮膚潰瘍であって、ポケットを併発する潰瘍も含まれる。ポケットを併発する皮膚潰瘍は、通常、治癒する前にポケットを切開・開放化する手術が必要であるが、本発明の皮膚潰瘍の治療材の適用により、かかる手術を行わなくても、ポケットを併発する皮膚潰瘍を効果的に治療（縮小・閉鎖）することができる。

上記褥瘡による潰瘍は、褥瘡の進行度を基に分類することができる。例えば、２００７年改訂版の米国褥瘡諮問委員会（National Pressure Ulcer Advisory Panel：ＮＰＵＡＰ）のステージ分類により褥瘡の進行度を分類した場合、真皮の一部が欠損又は損傷した状態の褥瘡性潰瘍は、ステージIIの褥瘡における潰瘍に分類され、真皮の一部に加えて、さらに皮下組織の一部が欠損又は損傷した状態の褥瘡性潰瘍は、ステージIIIの褥瘡における潰瘍に分類され、真皮及び皮下組織の一部に加えて、さらに筋肉や骨の一部が欠損又は損傷した状態の褥瘡性潰瘍は、ステージIVの褥瘡における潰瘍に分類される。本発明の皮膚潰瘍の治療材は、特にステージIII〜IVに分類される褥瘡における潰瘍に対して従来の治療方法では成しえなかった優れた治療効果を発揮する。

本発明の繊維材料としては、抗生物質や細胞増殖促進剤を保持することができ、伸縮性や弾力性のある糸状のものであれば特に制限されず、例えば、シルク、羊毛、木綿、キュプラ、カポック、亜麻、大麻、黄麻、苧麻、ケナフ、芭蕉布、椰子などの天然繊維や、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリル、ポリウレタンなどの合成繊維や、これらの混紡繊維を挙げることができ、これらの中でも木綿が好ましい。

本発明の抗生物質としては、微生物や生体細胞の増殖や機能を阻害する物質であれば特に制限されず、具体的には、スルファジアジン、ゲンタマイシン、フラジオマイシン、コリスチン、クロラムフェニコール、カナマイシン、ポリミキシン、クロマイーP、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、バシトラシン、フシジン酸、及びこれらの薬理学的に許容される塩を挙げることができ、ここで薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩などの酸付加塩や、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、銀塩などの金属塩や、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩を挙げることができる。本発明の抗生物質は、フラジオマイシン硫酸塩が好ましい。

本発明の細胞増殖促進剤としては、細胞増殖を直接促進（活性化）したり、細胞の増殖を促進させるシグナル伝達経路を活性化することにより、細胞増殖を促進（活性化）するものであれば特に制限されないが、褥瘡による潰瘍をより効果的に治療する場合、血管新生形成を促進する作用、及び／又は肉芽形成を促進する作用を有するものが好ましく、具体的には、アルミニウムクロロヒドロキシアラトイネート、塩化リゾチーム、トレチノイントコフェリル、ブクラデシンナトリウム（アクトシン）、幼牛血液抽出物（ソルコセリル）、アルプロスタジルアルファデクス、白糖・ポピドンヨード、トラフェルミンを挙げることができ、これらの中でもトラフェルミンを好適に例示することができる。

本発明の細胞増殖促進剤において、抗生物質と細胞増殖促進剤とは、液体で湿った（濡れた）状態で繊維材料に保持されていてもよいが、褥瘡の潰瘍内表面に接触したときに、吸収効率や持続性を高めるために、抗生物質及び細胞増殖促進剤のいずれか一方、或いは両方が、疎水性（油脂性）基剤（軟膏）、乳剤性基剤（クリーム）、水溶性基剤（水溶性軟膏）、懸濁性基剤（ゲル、ゼリー、ジェル）などの基剤存在下の半固形状態で繊維材料に保持させることが好ましい。

上記疎水性基剤（油脂性）基剤としては、例えば、炭化水素類（炭素数１２〜３２の炭化水素、流動パラフィン、白色ワセリン、スクワレン、スクワラン、プラスチベース等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、又はオレイルアルコールの炭素数１２〜３０の脂肪族１価アルコール）、高級脂肪酸（パルミチン酸又はステアリン酸の炭素数６〜３２の飽和若しくは不飽和脂肪酸）、高級脂肪酸エステル（パルミチン酸ミリスチル又はステアリン酸ステアリルの脂肪酸エステル；ラノリン又はカルナウバロウの炭素数１０〜３２の脂肪酸と、炭素数１４〜３２の脂肪族１価アルコールとのエステル；グリセリルモノラウリレートの炭素数１０〜２２の飽和若しくは不飽和脂肪酸と、グリセリンとのエステル又はそれらの水素添加物等）、植物油、動物油などを挙げることができる。

上記乳剤性基剤としては、例えば、水中油型基剤、油中水型基剤などを挙げることができ、水中油型基剤としては、界面活性剤の存在下又は非存在下で、上記ラノリン、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、ワセリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール等の成分を水相中に乳化、分散させた基剤などを挙げることができる。また、上記油中水型基剤としては、ワセリン、高級脂肪族アルコール、流動パラフィン等の成分に、非イオン性界面活性剤の存在下で、水を加え、乳化、分散させた基剤などを挙げることができる。

上記水溶性基剤としては、例えば、グリコール類（エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）を挙げることができる。

上記懸濁性基剤としては、水にデンプン、グリセリン、高粘度カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の懸濁化剤を加えてゲル状にした水性基剤などを挙げることができる。

本発明において、「略球状」とは、全体として真球、楕円体などの団子状（団子のように丸く固まった形）の他、表面に細かな凹凸（しわ、突起、陥没等）、及び／又は、表面や内部に細孔やクラックなどの空隙を有する略球状を意味する。

本発明の皮膚潰瘍の治療材として成形される略球状の径としては、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した繊維材料が略球状に成形されたときに、皮膚潰瘍の内表面の一部（好ましくは、全内表面の５０％以上）又はほぼ全体（好ましくは９０％以上）と接触するのに十分な大きさの径が好ましく、皮膚潰瘍の内径とほぼ同一の径であってもよいが、繊維材料に伸縮性や弾力性がある点を考慮すると、皮膚潰瘍の内表面に接触したときの密着性を向上させるために、皮膚潰瘍の内径より多少大きい経が好ましい。

本発明の皮膚潰瘍の治療材は、略球状に成形することにより抗生物質と細胞増殖促進剤とを皮膚潰瘍の内表面に接触させることを特徴とするため、通常、皮膚潰瘍の内表面上（好ましくは、できるだけ深い位置の潰瘍の内表面上、より好ましくは一番深い位置の潰瘍の内表面上）にその大部分が接触するように置いたり、或いは、詰め込んだり（押し込んだり）することによって適用する。このため、貼りつけて（貼付して）用いるシート状の貼付剤とは適用形態が異なる。また、必要に応じて、複数の本発明の治療材を充填させて皮膚潰瘍の内表面に接触又は密着させてもよい。

以下に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

１．本発明の治療材を用いると褥瘡の潰瘍を治療できることの確認
１−１ 本発明の治療材を用いた褥瘡の潰瘍の治療法
〔１〕褥瘡の創面や、褥瘡の潰瘍により損傷した組織部位（ＮＰＵＡＰステージ分類によって分類されたステージIIの褥瘡潰瘍［開放潰瘍］、ステージIIIのポケットを併発する褥瘡潰瘍、及びステージIVの褥瘡潰瘍［巨大潰瘍］）内を、水又は生理的食塩水でよく洗浄した。
〔２〕潰瘍の大きさにあわせ、ソフラチュール貼付剤１０ｃｍ（サノフィ社製）1枚又は複数枚を、本来の貼付剤としての用法ではなく、団子（ボール)状にするか、或いは折りたたんだ。
〔３〕団子（ボール)状又は折りたたんだソフラチュール貼付剤の木綿ガーゼに、フィブラストスプレー５００（科研製薬社製）をトラフェルミン溶液が十分染み込むまで噴霧（スプレー）し、潰瘍の奥に詰めた。
〔４〕潰瘍表面全体にソフラチュール貼付剤の木綿ガーゼが接触したことを確認した後、フィブラストスプレー５００でまんべんなくスプレーし、滅菌ガーゼで潰瘍全体を覆った。
〔５〕１日後、潰瘍に詰めたソフラチュール貼付剤の木綿ガーゼを除いた。
〔６〕上記工程〔１〕〜〔５〕を繰り返し行った。

１−２ 結果
１−２−１ 症例１
患者：
８８歳、女性。
主病：
鬱病、右大腿骨顆上骨折。かかる骨折治療で右膝シーネ固定。右膝関節拘縮あり、同部に負担がかかり発赤生じ、褥瘡と診断された。
治療経過：
〔１〕（２０１２．１１．９）右大腿骨顆上骨折と診断された。右膝に発赤が見られ、全面介助要する要介護５で傾眠状態にあった。
〔２〕（２０１２．１２．１９）ステージIIIの褥瘡と診断され、従来治療、すなわち、潰瘍部には、ゲンタマイシン［ＧＭ］軟膏（MSD社製）で処置し、発赤部には、ソフラチュール貼付剤（サノフィ社製）やデュオアクティブ（コンバテック社製）で処置した。
〔３〕（２０１２．１２．２１）ステージIVの褥瘡と診断され、潰瘍部における処置（ＧＭ軟膏）を、ＧＭ軟膏（MSD社製）及びカデックス軟膏（スミス・アンド・ネフユー ウンド マネジメント社製）による処置へ変更した。
〔４〕（２０１２．１２．２６）骨が露出し、深さ２．０ｃｍ、内径５．０ｃｍ×５．０ｃｍのポケットを併発する潰瘍が認められた。壊死した組織を切除（デブリードメント施行［略して「デブリ施行」という］）した。
〔５〕（２０１３．１．１１）浸出液が多量排出し、その後も、ＧＭ軟膏及びカデックス軟膏による処置を続けたが、褥瘡の進行度に改善は認められなかった。
〔６〕（２０１３．２．８）上記「１−１ 本発明の治療材を用いた褥瘡の潰瘍の治療法」の項目に記載の方法にしたがって、褥瘡の潰瘍の治療を開始した。
〔７〕（２０１３．２．１３）浸出液の排出がなく、出血のみとなった。
〔８〕（２０１３．３．８）褥瘡の進行度は、ステージIIまで回復した。
〔９〕（２０１３．３．２２）褥瘡の潰瘍が消失し、褥瘡が治癒した（本発明の治療材を用いた治療開始から６週間で略治）。

１−２−２ 症例２
患者：
８４歳、女性。
主病：
慢性動脈閉塞症、統合失調症、Ｂ型肝炎、褥瘡。
治療経過：
〔１〕（２０１３．２．２３）ステージIVの褥瘡と診断され、仙骨部に５．０ｃｍ、内径４．０ｃｍ×４．０ｃｍの巨大潰瘍、潰瘍底には深さ５．０ｃｍのポケットが認められた。
〔２〕（２０１３．２．２４）上記「１−１ 本発明の治療材を用いた褥瘡の潰瘍の治療法」の項目に記載の方法にしたがって、褥瘡の潰瘍の治療を開始した。
〔３〕（２０１３．３．５）骨が露出し、褥瘡部に強い痛みがあったが、潰瘍の大きさが、深さ２．４ｃｍ、内径３．２ｃｍ×２．５ｃｍまで縮小した（図１の左上の写真［１］参照）。
〔４〕（２０１３．４．２９）痛みが消失し、潰瘍の大きさが、深さ２．０ｃｍ、内径１．５ｃｍ×１．０ｃｍまでさらに縮小した（図１の右上の写真［２］参照）。ポケットの深さは３．５ｃｍに改善した。
〔５〕（２０１３．５．２２）潰瘍の大きさが、深さ１．８ｃｍ、内径１．１ｃｍ×１．０ｃｍまでさらに縮小した（図１の左下の写真［３］参照）。ポケットの深さは２．０ｃｍに改善した。
〔６〕（２０１３．１１．６）褥瘡の潰瘍が閉鎖し、褥瘡が治癒した（図１の右下の写真［４］参照）。

１−２−３ 症例３
患者：
８９歳、男性。
主病：
アルツハイマー型認知症、嚥下障害、糖尿病、褥瘡。ブロメライン-ＧＭ軟膏混合、デルマエイド処置、並びにユーパスタ及びデルマエイド処置の従来治療が行われたが、全身状態悪く、ステージIVの褥瘡と診断され、肘、仙骨部、大転子、膝などに大小の潰瘍が多数認められた。
治療経過：
〔１〕（２０１４．６．４）右大転子部に、深さ６．０ｃｍ、内径１０．０ｃｍ×８．０ｃｍの巨大潰瘍が認められた（図２の上段、左写真参照）。かかる巨大潰瘍の縁や周囲に壊死が認められた。デブリ施行は行わず、全ての潰瘍に対して、上記「１−１ 本発明の治療材を用いた褥瘡の潰瘍の治療法」の項目に記載の方法にしたがって、褥瘡の潰瘍の治療を開始した。
〔２〕（２０１４．９．３）上記巨大潰瘍は深さ１．８ｃｍ、内径３．０ｃｍ×２．０ｃｍまで改善した（図２の上段、右写真参照）。全身状態の悪化に比例し浮腫状肉芽が認められたのに対して、周囲の壊死は瘢痕治癒した。褥瘡の潰瘍自体は大幅に改善したが、治療中の全身状態は終始悪化傾向にあり、写真撮影７時間４０分後に死亡した。

１−３ 考察
ステージIII〜IVの難治の褥瘡を治療・改善することは、これまで知られている治療薬や治療方法では困難であった（症例１の治療経過参照）が、本発明の治療材を用いて治療を行うと、効果的に褥瘡による潰瘍を縮小させ、褥瘡を治療できることが示された（症例１〜３の治療経過参照）。
フィブラストスプレー５００は、有効成分であるトラフェルミンが、血管内皮細胞、線維芽細胞などの細胞に存在する線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体に特異的に結合し、血管新生や肉芽形成を促進する作用を示すことにより、褥瘡・皮膚潰瘍に対して治療効果を示すことが知られている（文献「Tanaka E, et al., Biol.Pharm.Bull., 19, 1141-1148(1996)」参照）。一方、ソフラチュール貼付剤は、有効成分であるフラジオマイシン硫酸塩や、添加物である精製ラノリン及び白色ワセリンを均等に付着浸透させた目の粗い木綿ガーゼである。これらの特徴を考慮し、トラフェルミン溶液が染み込んだ団子状のソフラチュール貼付剤が難治性褥瘡を治療するメカニズムを考えると、１）ソフラチュール貼付剤を団子状にすることにより、その有効成分であるフラジオマイシン硫酸塩（抗生物質）が潰瘍奥底やポケットを併発した潰瘍内全体に効果的に付着・浸透し、潰瘍奥底やポケットを併発した潰瘍内の細菌感染を効果的に抑制したため、２）トラフェルミン（血管新生及び／又は肉芽形成促進剤）による血管新生や肉芽形成促進作用が最大限発揮された結果、褥瘡による潰瘍が縮小し、難治性褥瘡が治癒したと推測される。
上記３症例は、いずれも治療による副作用はなく、そのうち２症例（症例１及び２）は、難治性褥瘡であったにもかかわらず、症例１では治療開始後６週間で褥瘡が治癒し、また、症例２においても、治療開始後２ヶ月で褥瘡から生ずる痛みが消失し、その後褥瘡が治癒した。また、１症例（症例３）は、全身状態の悪化で亡くなったにもかかわらず、死亡当日まで褥瘡は改善し続け、改善率は、著明改善であった。
以上の結果から、本発明の治療材を用いた褥瘡の潰瘍の治療は、即効性があり、潰瘍縮小に伴う疼痛消失がもたらす患者満足度の極めて高い有効な治療法であるといえる。

本発明の皮膚潰瘍の治療材は、未だ十分な治療方法が確立されていない、ポケットを併発する難治性の褥瘡潰瘍や巨大化した難治性の褥瘡潰瘍等の重症皮膚潰瘍の治療や、ＮＰＵＡＰ分類でステージIII〜IVまで進行した重度の褥瘡、特に、ポケットを併発する難治性の潰瘍を有する褥瘡や巨大化した難治性の潰瘍を有する褥瘡の治療に有効である。

Claims (7)

1. 皮膚潰瘍の周囲皮膚の下が空洞となった下掘れの状態を有する前記皮膚潰瘍の内表面のほぼ全体と接触させるように略球状に成形した、抗生物質と細胞増殖促進剤とを保持した繊維材料からなり、真皮、皮下組織、筋肉、又は骨に達する欠損が生じている状態の皮膚潰瘍部位に適用するための皮膚潰瘍の治療材。
2. 皮膚潰瘍が褥瘡潰瘍であることを特徴とする請求項１に記載の治療材。
3. 繊維材料が木綿であることを特徴とする請求項１又は２に記載の治療材。
4. 細胞増殖促進剤が血管新生及び／又は肉芽形成促進作用を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の治療材。
5. 細胞増殖促進剤がトラフェルミンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の治療材。
6. 抗生物質がフラジオマイシン硫酸塩であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の治療材。
7. 褥瘡が、米国褥瘡諮問委員会（National Pressure Ulcer Advisory Panel：ＮＰＵＡＰ）のステージ分類により褥瘡の進行度を分類した場合、ステージIII〜IVに分類される褥瘡であることを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の治療材。