JP7262065B2 - 皮膚創傷予防用及び/又は皮膚創傷治療用構成体 - Google Patents
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Description
軽度の創傷は、特に治療を施さなくても自然に治癒することがほとんどである。また、重度の創傷についても、縫合や皮膚移植等の処置が適切に行われれば、通常は自然治癒力により治癒する。
こうした難治性の創傷のうち褥瘡は、長期間にわたり皮膚に一定以上の圧力が加わった結果出来る壊死性の皮膚潰瘍であり、長期間寝たきりになった患者にしばしば見られる。
しかし、硫化水素の創傷部への供給により、実際に創傷治療効果が得られたことについては、これまでのところ報告されていない。また、特許文献8に開示された技術思想においては、治療ガスが、生体適合性ポリマーマトリックスの独立気泡内に、10000ppm(1%)を超える量で貯蔵されるため(図11等)、低濃度の治療ガスを安定して供給する能力について疑義がある。特に、硫化水素は、高濃度では多くの生物にとって有害であるため、低濃度で安定して供給することは重要である。
なお、本明細書では、前述した「H2Sの放出実験において、最大値の1/100以上の濃度の硫化水素が30分以上にわたって検出され続ける性質」を、「硫化水素徐放性」と記載することがある。そして、この場合に、前述したH2Sの放出実験において、同等以上の検出時間で、より低い最大値を示すようになること、又は同等以下の最大値で、より長時間硫化水素が検出され続けるようになることを、硫化水素徐放性の向上とする。
測定対象とする物質を入れた密封容器にガスの供給管と排出管とを挿入し、ガス供給管から20℃、50%RHの空気を100mL/分の流量で導入し、排出管から出てくる空気中のH2S濃度を、H2S濃度センサーで1分毎に測定し、H2S濃度の経時変化を調べる。なお、測定間隔は、徐放時間によって、1分~5分毎の間で調節可能である。
濃度の測定に使用するH2S濃度センサーは、RAE System製ToxiRAE3(検出限界は0.4ppm、分解能0.1ppm)であるが、同等品を使用してもよい。また、H2S濃度センサーの代わりに検知管やガスクロマトグラフィーなど他の濃度測定法を適用することも可能である。例えば、検知管((株)ガステック製)を使用する場合は、テドラー(登録商標)バッグなどで1~5分の一定時間、捕集した排出ガスを検知管法で測定する。
硫化物イオン含有LDHは、図2に模式的に示すように、層状複水酸化物(LDH)の層間に、HS-及び/又はSk 2-(ただし、kは正の整数)が挟み込まれた構造を有する。ここで、HS-は硫化水素イオンであり、Sk 2-は、k=1の場合は硫化物イオン、kが2以上の場合はポリ硫化物イオンである。LDHの層間に位置する硫黄を含有するアニオンは、製造に用いた水溶液中のイオン種の存在割合を反映してHS-が主であると考えられるが、これらの種々のイオン種や酸化状態のものも混在し、イオン種を特定することが困難である。このため、本明細書では、硫化水素源となる硫黄含有アニオンを包括的に表現する記載として、「HS-及び/又はSk 2-(ただし、kは正の整数)」を採用した。図中では、簡略化のため、HS-のみを示しているが、実際には、HS-の他に前述の各イオン種が混在していると考えられる。
LDHは、他の多くの無機層状化合物とは異なり、層がプラスの電荷を持つため、層間にアニオンを挟み込むことができる数少ない化合物である。このため、LDHは、HS-及び/又はSk 2-を層間に挟み込むことができると考えられる。
QxR(OH)2(x+1){(HS-,0.5Sk 2-)yZt}・nH2O
・・・(1)
式(1)中、Qは2価の金属イオン、Rは3価の金属イオン、ZはHS-又はSk 2-以外のアニオンである。また、式(1)中のx、y及びtはそれぞれ、1.8≦x≦4.2、0.01≦y≦2.0、0≦t≦1.0を満たす数であり、nは環境の湿度により変化する数である。
式(1)における「Z」は、硫化物イオン含有LDHの製造に用いた原料若しくは溶媒、又は硫化物イオン含有LDHの製造時若しくは保管時の雰囲気に由来するアニオンであり、OH-、Cl-、Br-、I-、F-、NO3 -、ClO4 -、SO4 2-、CO3 2-、酢酸アニオン(CH3COO-)、プロピオン酸アニオン(CH3CH2COO-)、乳酸アニオン(CH3-CH(OH)-COO-)、及びイセチオン酸アニオン(HOC2H4SO3 -)等が例示される。
なお、上述したとおり、LDHの層間に位置するアニオン中の硫黄は、種々の酸化状態のものが混在し、イオン種を特定することが困難であるため、硫化物イオン含有LDHを一般式で表現する場合には、硫化水素源となる硫黄含有アニオンを「HS-,0.5Sk 2-」で代表させた。
層状複水酸化物で最も一般的な固体材料であるMg,Alを構成元素とするMgAl型の層状複水酸化物は、安価に合成できるため、工業的に生産されている(例えば、協和化学株式会社の合成ハイドロタルサイト)。また、皮膚等に付着しても全く問題なく、胃腸薬(制酸剤)等にも使用されている。さらに、ドラッグデリバリー・システム(DDS)のキャリアーとして、医学的な観点からの研究が行われるなど、従来から医療への応用に実績がある。このため、MgAl型の層状複水酸化物を基本構造とする、前記QがMg2+であり、前記RがAl3+である硫化物イオン含有LDHは、安全性に優れたものと考えられる。
このときの化学反応は、以下の化学式(2)で表される。
CO2 + H2O + 2[HS-]LDH
→ 2H2S↑ + [CO3 2-]LDH
・・・(2)
(ここで、[ ]LDHは、LDH層間に存在することを示している。)
この一連の反応は、図3に示すように、大気中のCO2が硫化物イオン含有LDHの層間に入り込み、大気中又は層間に存在するH2Oと反応してプロトンH+とCO3 2-イオンとを生成し、生成したCO3 2-が層間のHS-及び/又はSk 2-とアニオン交換すると同時に、生成したH+がHS-及び/又はSk 2-と結合して硫化水素(H2S)となり、硫化水素ガスとして大気中に放出されるものと考えられる。このように、層間へのガスの侵入と層間からのガスの離脱といった拡散過程を必須とするため、前記反応は長時間にわたって継続し、硫化水素の徐放性として観察されると解される。
緻密化処理の方法は特に限定されず、転動造粒若しくはスプレードライ等の造粒方法、一軸加圧成形等のプレス成形方法、又はカバー若しくはシート30に挟持する際に圧密する方法等が例示される。
なお、硫化水素徐放剤20の質量当たりの表面積の減少による硫化水素徐放性の向上という点からは、単純にカバー又はシート30に収容する硫化水素徐放剤20の堆積の厚さを増加することも有効である。
使用可能な増量材としては、硫化水素を放出せず、かつこれと反応しないものであれば特に限定されず、例えばシリカ、アルミナ、層状複水酸化物及びガラスを始めとする無機物や、油脂及び樹脂等の有機物が挙げられる。
使用する基材は、軟膏等に通常使用されているものであればよく、白色ワセリン、流動パラフィン等の炭化水素類、蜜蝋、ラノリン等のロウ類、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、ステアリルアルコール、セタノール等のアルコール類の他にゼリー、ジェル、クリーム等が例示される。
なお、本明細書における硫化水素濃度は、体積を基準としたものである。
H2S濃度センサーの検知部に、本実施形態に係る構成体を載せ、H2S濃度を1分毎に測定し、H2S濃度の経時変化を調べる。なお、測定間隔は、徐放時間によって、1分~5分毎の間で調節可能である。必要に応じて、本実施形態に係る構成体及び/又はH2S濃度センサーの検知部を、ドレッシング材等で被覆し、前述の方法で閉鎖的空間内のH2S濃度の経時変化を調べてもよい。濃度の測定に使用したH2S濃度センサーは、RAE System製ToxiRAE3(検出限界は0.4ppm、分解能0.1ppm)であるが、同等品を使用してもよい。
また、H2S濃度センサーの代わりに検知管を適用することも可能である。使用する検知管としては、試料ガスを一定流量で吸入するタイプの短時間用検知管であってもよく、試料ガスの吸入を必要とせず、自然拡散のみで一定時間の平均ガス濃度を定量するタイプの長時間用検知管(パッシブ・ドジチューブ)であってもよい。閉鎖空間内濃度測定に際して、閉鎖空間内の体積が小さく、短時間用の検知管で吸引する試料ガスが得られない場合には、長時間用検知管(パッシブ・ドジチューブ)の適用が有利である。検知管の例としては、(株)ガステック製の各種検知管が挙げられる。長時間用検知管を用いた測定例として、本実施形態に係る構成体を治療対象生物の皮膚に当て、ドレッシング材等で被覆し、ドレッシング材と皮膚とでつくられた閉鎖的空間内に長時間用検知管を挿入することでH2S濃度を測定する方法が挙げられる。
また、マイクロシリンジによって微量の試料ガスを採取し、ガスクロマトグラフィーなど他の濃度測定法で定量してもよい。
適用方法の一例として、前記構成体が硫化水素徐放体及びドレッシング材を備えるものであれば、該ドレッシング材を皮膚に貼付することが挙げられる。その際、前記構成体の適用により創傷を治療する場合には、前記ドレッシング材で創傷を被覆するように該構成体を貼付する。
本実施例及び比較例1~2では、硫化水素徐放体及びドレッシング材を備える皮膚創傷治療用構成体を使用し、褥瘡モデルに対する本発明の効果を検討した。
硫化水素徐放剤として硫化物イオン含有LDHを含む硫化水素徐放体を、以下の手順で作製した。
炭酸型LDHとして、2価の金属イオンがMgイオン、3価の金属イオンがAlイオンであり、一般式Mg2Al(OH)6(CO3 2-)0.5・2H2Oで示されるLDH(MgAl-LDH2)を合成して使用した。以下、このLDHをCO3 2-MgAl-LDH2と表す。
MgCl2・6H2O(508mg)、AlCl3・6H2O(302mg)を秤量し、イオン交換水を加えて12.5mLの溶液とし、これにヘキサメチレンテトラミン(613mg)を溶かして12.5mL水溶液としたものを加え、混合した溶液を0.2ミクロンのメンブランフィルターでろ過したのち、50mL容量の耐圧テフロン(登録商標)容器に入れ、耐圧ステンレス容器に収めて密封し、140℃で1日、水熱処理を行った。水熱処理後の混合物をろ過、水洗後、真空中で乾燥し、279mgの白色粉末を得た。
得られた白色粉末の粒径は約0.5~2μm、Mg/Alモル比は、1.94(±0.04)であった。FTIR(フーリエ変換赤外吸収法)吸収スペクトルは、すでに報告されているプロファイルと一致した。
CO3 2-MgAl-LDH2を80.7mg秤量して、三口フラスコに入れ、エタノールを43.3mL加えて懸濁液を調製した。窒素フロー下(500mL/分)、マグネチックスターラーでこの懸濁液を撹拌しつつ、6.7mLの塩酸エタノール溶液(0.1mol/L)を滴下し、35℃で1時間、撹拌しつつ反応させた。その後、窒素フロー中、孔径0.2μmのメンブランフィルターでろ過し、エタノールで沈殿物を充分に洗浄した。ろ別した沈殿物をかき集めて回収し、直ちに減圧し、真空下で1時間以上乾燥して、白色粉末を得た。
得られた白色粉末のFTIR(フーリエ変換赤外吸収法)測定をしたところ、1360cm-1の炭酸イオン(CO3 2-)による吸収が見られなかったことから、塩化物イオンによって炭酸イオンが置換されたと判断した。また、ICP-AES(Seiko製、SPS1700HVR)による分析の結果、Mg/Al比に変化がないことがわかった。以下、このLDHをCl-MgAl-LDH2と記載する。
得られた硫化水素徐放体を、包材としてのアルミラミネートバック(生産日本社製、ラミジップ(登録商標)AL-D)に密封して、包装体とした。さらに、この包装体を、脱酸素剤(三菱ガス化学製、エージレス(登録商標))及び錠剤型乾燥剤(山仁薬品製、DO1056)とともに、別のアルミラミネートバックに密封した。ここまでの処理操作は、いずれも窒素雰囲気のグローブボックス中で行った。
包装体は、内包する硫化水素徐放体の使用時まで、常温・大気下で保存した。
マウス(C57BL/6マウス、8週齢)に対してイソフルランで麻酔をかけ、その背部皮膚を、図7(a)に示すように2個の強力マグネットで挟んで圧迫し、12時間保持することで、図7(b)に示すように褥瘡を形成した。
強力マグネットによる負荷を除去した後、図8に示すプロトコルにて前述の硫化水素徐放体を備える皮膚創傷治療用構成体による処置及び褥瘡の観察を行った。具体的には、負荷除去から12時間経過後に、前述の包装体を大気中で開封し、硫化水素徐放体を取り出して褥瘡に当てて、該硫化水素徐放体と褥瘡とを被覆するようにドレッシング材(skinix社製、エアウォール(登録商標))を貼付して皮膚創傷治療用構成体を形成・適用し、12時間経過後に該皮膚創傷治療用構成体を除去し、12時間置いて再度同様の手順により皮膚創傷治療用構成体を形成・適用し、以後12時間の皮膚創傷治療用構成体の適用と12時間の大気への暴露とを、強力マグネットによる圧迫開始から10日目まで繰り返した。そして、圧迫開始から1日、3日、6日、8日及び10日経過後に、それぞれイソフルラン麻酔下で褥瘡の写真を撮影し、第三者である皮膚科医が、Image J(Fiji)を用い、定規幅1cmのpixel数を測定し、10unitという単位を定義し、褥瘡部分を囲い、このunitを用いて面積を算出し、初日を100%として治癒過程の形態学的評価を行った。なお、上述の皮膚創傷治療用構成体で処置した別のマウス(C57BL/6マウス、8週齢)に対して長時間用検知管((株)ガステック社製、No.4D)を用いて硫化水素濃度を測定した結果、4時間での時間加重平均濃度は、50(ppm・hour)であった。
撮影された褥瘡の写真を図9に(c)として、褥瘡の面積計測結果を図10に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。なお、図10中の「Field of PrU(Pressure Ulcer)」は、褥瘡面積の意味である。
皮膚創傷治療用構成体の作製工程において、硫化水素徐放体を使用しなかった以外は実施例1と同様にして、比較例1に係る処置を行った。
撮影された褥瘡の写真を図9に(a)として、褥瘡の面積計測結果を図10に白抜き円形のマーカー及び一点鎖線により、それぞれ示す。
褥瘡に皮膚創傷治療用構成体を適用しなかった以外は実施例1と同様にして、比較例2に係る処置を行った。
撮影された褥瘡の写真を図9に(b)として、褥瘡の面積計測結果を図10に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
また、図10からは、実施例1における褥瘡面積が、比較例1に比べて若干小さくなっており、比較例2に比べて顕著に小さくなっていることが判る。
本実施例並びに後述する実施例3及び比較例3では、硫化水素徐放体及びドレッシング材を備える皮膚創傷治療用構成体を使用し、皮膚切除モデルに対する本発明の効果を検討した。
マウス(C57BL/6マウス、8週齢)の背部を剃毛して1日置いた後、これにイソフルランで麻酔をかけ、その背部皮膚について、直径6mmの生研トレパン(カイ インダストリーズ製)にて表皮及び真皮をくり抜いた。
前述のマウスに対し、図11に示すプロトコルにて、実施例1と同様の方法で作製した皮膚創傷治療用構成体による処置及び皮膚切除部の観察を行った。具体的には、背部皮膚をくり抜いた直後に、上述した包装体を大気中で開封し、上述の硫化水素徐放体を取り出して皮膚切除部に当てて、該硫化水素徐放体と皮膚切除部とを被覆するようにドレッシング材(skinix社製、エアウォール(登録商標))を貼付して皮膚創傷治療用構成体を形成・適用した。4時間経過後に該皮膚創傷治療用構成体を除去し、20時間置いて再度前述の皮膚創傷治療用構成体を皮膚切除部に形成・適用し、以後4時間の皮膚創傷治療用構成体の適用と20時間の大気への暴露とを1サイクルとして、これを皮膚くり抜きから合計9サイクル繰り返した。そして、皮膚くり抜きの直後(Day1(剃毛からの経過日数を意味する。以下において同様である。))、2サイクル終了後(Day3)、5サイクル終了後(Day6)、7サイクル終了後(Day8)及び9サイクル終了後(Day10)に、それぞれイソフルラン麻酔下で皮膚切除部の写真を撮影し、第三者である皮膚科医がその面積を計測し、治癒過程の形態学的評価を行った。撮影された皮膚切除部の写真を図12に(a)として、皮膚切除部の面積計測結果を図13に黒色三角形のマーカー及び黒色の実線により、それぞれ示す。なお、図13中の「Wound Area」は、皮膚切除部の面積の意味である。
硫化水素徐放体として、その占有面積を実施例2の9分の4(44.4%)としたものを使用した以外は実施例2と同様にして、実施例3に係る処置を行った。具体的には、実施例2では直径6mmの皮ポンチで硫化物イオン含有LDHを含むメンブランフィルターごと円形にくり貫いているが、実施例3では直径4mmの皮ポンチを用いて硫化物イオン含有LDHを含むメンブランフィルターごと円形にくり貫いて、硫化水素徐放体としている。
撮影された皮膚切除部の写真を図12に(b)として、皮膚切除部の面積計測結果を図13に灰色円形のマーカー及び灰色の実線により、それぞれ示す。
皮膚創傷治療用構成体として、比較例1と同様の方法で作製したものを使用した以外は実施例2と同様にして、比較例3に係る処置を行った。
撮影された皮膚切除部の写真を図12に(c)として、皮膚切除部の面積計測結果を図13に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
本実施例では、前述の実施例とは異なる構造の皮膚創傷治療用構成体を使用し、皮膚切除モデルに対する本発明の効果を検討した。
撮影された皮膚切除部の写真を図15に(a)として、皮膚切除部の面積計測結果を図16に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。
皮膚創傷治療用構成体の作製工程において、硫化水素徐放体を使用しなかった以外は実施例4と同様にして、比較例4に係る処置を行った。
撮影された皮膚切除部の写真を図15に(b)として、皮膚切除部の面積計測結果を図16に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
本実施例並びに後述する比較例5、実施例6及び比較例6では、治療対象生物として糖尿病マウスを使用し、本発明の効果を検討した。糖尿病に罹患した生物は、創傷の自然治癒力が低下する。このため、皮膚創傷治療用構成体に硫化水素徐放剤を適用することによって、顕著な創傷治癒効果が期待される。
撮影された皮膚切除部の写真を図17に(a)として、皮膚切除部の面積計測結果を図18に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。
治療対象生物として、前述の糖尿病マウスを使用した以外は比較例3と同様にして、比較例5に係る処置を行った。
撮影された皮膚切除部の写真を図17に(b)として、皮膚切除部の面積計測結果を図18に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
治療対象生物として、前述の糖尿病マウスを使用したこと、及び皮膚創傷治療用構成体の適用と大気への暴露のサイクルを、11サイクル(Day12)まで行ったこと以外は実施例4と同様にして、実施例6に係る処置を行った。
撮影された皮膚切除部の写真を図19に(a)として、皮膚切除部の面積計測結果を図20に、黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。なお、皮膚切除部の面積計測は、9サイクル目(Day10)までとした。
治療対象生物として、前述の糖尿病マウスを使用したこと、及び皮膚創傷治療用構成体の適用と大気への暴露のサイクルを、11サイクル(Day12)まで行ったこと以外は比較例4と同様にして、比較例6に係る処置を行った。
撮影された皮膚切除部の写真を図19に(b)として、皮膚切除部の面積計測結果を図20に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。なお、皮膚切除部の面積計測は、9サイクル目(Day10)までとした。
20 硫化水素徐放剤
30,301,302 通気性のカバー又はシート
31 貫通孔
40 硫化水素徐放体
50 ドレッシング材
60 基材
70 パッド
Claims (4)
- 硫化水素徐放剤を含むことを特徴とする皮膚創傷予防用及び/又は皮膚創傷治療用構成体であって、前記硫化水素徐放剤は、HS-及び/又はSk 2-(ただし、kは正の整数)が層間に挟み込まれた層状複水酸化物である、皮膚創傷予防用及び/又は皮膚創傷治療用構成体。
- 前記硫化水素徐放剤は、大気との接触によって硫化水素を放出することを特徴とする、請求項1に記載の皮膚創傷予防用及び/又は皮膚創傷治療用構成体。
- 前記皮膚創傷が皮膚潰瘍である、請求項1又は2に記載の皮膚創傷予防用及び/又は皮膚創傷治療用構成体。
- 前記皮膚潰瘍が褥瘡である、請求項3に記載の皮膚創傷予防用及び/又は皮膚創傷治療用構成体。
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