WO2020262054A1 - 皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体 - Google Patents

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skin
hydrogen sulfide
sustained
ppm
skin wound
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伸輔 石原
井伊　伸夫
茂樹 坂上
学 垣花
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国立研究開発法人物質・材料研究機構
住友精化株式会社
国立大学法人琉球大学
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    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents

Definitions

  • the present invention relates to a skin wound prevention and / or skin wound treatment component.
  • a wound means a physical damage to the body surface tissue, and is a general term for a "wound” in which the wound is open and a “wound” in which the wound is not open. Most mild wounds heal spontaneously without any special treatment. In addition, even severe wounds are usually healed by natural healing power if treatments such as suturing and skin grafting are properly performed.
  • wound healing is often extremely prolonged. For example, this applies when the wound is a refractory ulcer such as a decubitus ulcer, a venous stasis dermatitis, an arterial ulcer, a diabetic ulcer and a radiation ulcer.
  • Healing of surgical wounds may also be prolonged in patients who have undergone surgery. This is due to the patient's ability to heal spontaneously due to the patient's illness and medication.
  • pressure ulcers are necrotic skin ulcers that result from prolonged pressure on the skin and are often found in patients who have been bedridden for long periods of time.
  • Patent Document 1 discloses that monosodium glutamate is orally ingested as an internal preparation and a method of ingesting the same.
  • Patent Document 2 discloses that a wound healing agent containing glutamine, polydextrose, lactulose and bifidobacteria is orally ingested.
  • Patent Document 3 discloses that an external preparation containing either hydrophilic petrolatum or white petrolatum and povidone iodine is applied to the wound surface. Further, in Patent Document 4, hydrogen-containing water is used as an external liquid agent, and the pressure ulcer site is immersed in the water, which is dropped onto the pressure ulcer site, and an application tool impregnated with the pressure ulcer site is attached to the pressure ulcer site. It is disclosed. Further, Patent Document 5 discloses that cotton gauze impregnated with fradiomycin sulfate and trafermin is packed in the back of an ulcer.
  • Patent Document 6 discloses that a "wound dressing" composed of a sponge layer containing crosslinked hyaluronic acid, silver sulfadiazine and crosslinked alginic acid and a non-woven fabric layer is applied to a wound surface.
  • H 2 S hydrogen sulfide
  • H 2 S hot springs containing hydrogen sulfide
  • H 2 S is to be efficacious in skin disorders and cardiovascular diseases, it has been used in folk medicine since ancient times.
  • hydrogen sulfide (H 2 S) is to have a toxic, not easily handled daily.
  • the hydrogen sulfide (H 2 S) is, in a low concentration condition, cytoprotection, vasorelaxant, has been reported to exhibit antioxidant, biological activity, such as neurotransmission modulating effects and apoptosis inhibitory action ..
  • Patent Document 7 discloses that increasing the viability activity was recovered after the "stasis" by exposing the mice to the H 2 S atmosphere at 80 ppm.
  • Patent Document 8 describes a therapeutic gas such as hydrogen sulfide having a vasodilatory effect on a biocompatible polymer matrix containing a polymer and closed cells and having a surface configured to be in direct contact with the wound site. It is disclosed as a technical idea to add or expose a dissolved fluid, store the therapeutic gas in the polymer matrix, and deliver the therapeutic gas to the wound site.
  • a therapeutic gas such as hydrogen sulfide having a vasodilatory effect on a biocompatible polymer matrix containing a polymer and closed cells and having a surface configured to be in direct contact with the wound site. It is disclosed as a technical idea to add or expose a dissolved fluid, store the therapeutic gas in the polymer matrix, and deliver the therapeutic gas to the wound site.
  • an object of the present invention is to provide a new structure used for a skin wound prevention method and / or a skin wound treatment method that stably supplies a low concentration of hydrogen sulfide to a wound portion.
  • the present inventor has conducted various studies to achieve the above-mentioned object, and found that the healing effect of the wound is enhanced by applying the constituent containing the hydrogen sulfide sustained-release agent to the skin wound.
  • the present invention has been completed.
  • one embodiment of the present invention for achieving the above object is a skin wound prevention and / or skin wound treatment component characterized by containing a sustained release agent for hydrogen sulfide.
  • FIG. 6 is a conceptual diagram showing an example of a cover or sheet structure that can be used in the skin wound prevention and / or skin wound treatment structure exemplified in FIG.
  • the conceptual diagram which shows another example of the structure of the structure for skin wound prevention and / or the skin wound treatment which concerns on one Embodiment of this invention.
  • Photographs showing the state of pressure ulcers in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 ((a): Comparative Example 1, (b): Comparative Example 2, (c): Example 1).
  • the graph which shows the area measurement result of the pressure ulcer in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2.
  • Photographs showing the state of the skin excision portion in Example 5 and Comparative Example 5 ((a): Example 5, (b): Comparative Example 5). The graph which shows the area measurement result of the skin excision part in Example 5 and Comparative Example 5. Photographs showing the state of the skin excision portion in Example 6 and Comparative Example 6 ((a): Example 6, (b): Comparative Example 6). The graph which shows the area measurement result of the skin excision part in Example 6 and Comparative Example 6.
  • a skin wound prevention and / or skin wound treatment component (hereinafter referred to as “constituent”) according to an embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the present embodiment”) is , Includes sustained release agent for hydrogen sulfide.
  • the “component for preventing and / or treating a skin wound” refers to a component that can be directly applied to the skin to prevent and / or treat a skin wound.
  • the “hydrogen sulfide release preparations” in release experiments described below H 2 S, hydrogen sulfide 1/100 concentrations above the maximum value refers to a substance having a detected continues properties for 30 minutes or more. For example, in the result of the H 2 S release experiment shown in FIG.
  • the maximum value of the detected H 2 S concentration is about 35 ppm, so that 1/100 of that, 0.35 ppm or more, is H 2 S for 30 minutes. If it continues to be detected as described above, it is determined to be a hydrogen sulfide sustained-release agent. In this specification, "the release experiments of H 2 S, the nature of the hydrogen sulfide of 1/100 of the concentration of the maximum value is continuously detected for 30 minutes or more" described above, and a "hydrogen sustained release sulfide" May be described.
  • H 2 S concentration in the coming air is measured every minute with an H 2 S concentration sensor, and the change over time of the H 2 S concentration is examined. The measurement interval can be adjusted from 1 minute to 5 minutes depending on the sustained release time.
  • concentration of H 2 S sensors used to measure the concentration RAE System manufactured ToxiRAE3 (detection limit 0.4 ppm, resolution 0.1 ppm) is a, may be used equivalent.
  • the hydrogen sulfide release preparations preferably, HS becomes hydrogen sulfide source - and / or S k 2-(Here, k is a positive integer) of layered double hydroxide (hereinafter sandwiched layers, "sulfide It is described as "LDH containing substance ions").
  • Sulfide-containing LDH as shown schematically in Figure 2, the layers of the layered double hydroxides (LDH), HS - and / or S k 2-(Here, k is a positive integer) is sandwiched Has a structure.
  • HS ⁇ is a hydrogen sulfide ion
  • HS - shows only, in fact, HS - in addition to be considered with each ion species mentioned above are mixed in.
  • LDH is one of the few compounds in which an anion can be sandwiched between layers because the layer has a positive charge, unlike many other inorganic layered compounds. Therefore, LDH is, HS - is considered possible to sandwich and / or S k 2-to layers.
  • the sulfide ion-containing LDH is preferably represented by the following general formula (1).
  • Q x R (OH) 2 ( x + 1) ⁇ (HS -, 0.5S k 2-) y Z t ⁇ ⁇ nH 2 O ...
  • Q is a divalent metal ion
  • R is a trivalent metal ion
  • Z is an anion other than HS ⁇ or Sk 2- .
  • x, y and t in the equation (1) are numbers satisfying 1.8 ⁇ x ⁇ 4.2, 0.01 ⁇ y ⁇ 2.0 and 0 ⁇ t ⁇ 1.0, respectively, and n Is a number that changes depending on the humidity of the environment.
  • Z in the formula (1) is an anion derived from the raw material or solvent used for producing the sulfide ion-containing LDH, or the atmosphere during the production or storage of the sulfide ion-containing LDH, and is OH ⁇ , Cl ⁇ . , Br -, I -, F -, NO 3 -, ClO 4 -, SO 4 2-, CO 3 2-, acetate anion (CH 3 COO -), propionic acid anion (CH 3 CH 2 COO -) , lactate anion (CH 3 -CH (OH) -COO -), and isethionic acid anion (HOC 2 H 4 SO 3 - ) and the like.
  • the sulfur in the anion located between the layers of the LDH is a mixture of various oxidized states, and it is difficult to specify the ion species. Therefore, the sulfide ion-containing LDH is expressed by a general formula. when the "HS -, 0.5S k 2-" sulfur-containing anions comprising a hydrogen sulfide source was represented by.
  • the sulfide ion-containing LDH represented by the general formula (1) is selected from the group in which Q is Mg 2+ , Mn 2+ , Fe 2+ , Co 2+ , Ni 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ and Ca 2+.
  • the R is more preferably selected from the group consisting of Al 3+ , Ga 3+ , Cr 3+ , Mn 3+ , Fe 3+ , Co 3+ and Ni 3+
  • the Q is Mg 2+ and the R Is more preferably Al 3+ .
  • MgAl-type layered double hydroxides containing Mg and Al which are the most common solid materials of layered double hydroxides, as constituent elements are industrially produced because they can be synthesized at low cost (for example, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.). Synthetic hydrotalcite of Co., Ltd.).
  • DDS drug delivery system
  • research from a medical point of view has been conducted, and it has a proven track record in medical applications. Therefore, it is considered that the sulfide ion-containing LDH having an MgAl-type layered double hydroxide as a basic structure, in which Q is Mg 2+ and R is Al 3+ , is excellent in safety.
  • a preferred embodiment of the present embodiment in which the sulfide ion-containing LDH is used as the hydrogen sulfide sustained-release agent is that the sulfide ion-containing LDH found in Japanese Patent Application No. 2018-132081 releases hydrogen sulfide by contact with the atmosphere. It is based on the findings.
  • the mechanism of sustained release of hydrogen sulfide in sulfide ion-containing LDH is that the conjugate base of weak acid sandwiched between the layers of LDH is protonated by H 2 CO 3 generated by the reaction of CO 2 in the atmosphere with H 2 O. It becomes a weak acid molecule, and if the molecule is volatile, it is considered that it is released into the atmosphere.
  • the shape, structure, state, etc. of the constituent body according to the present embodiment are not limited as long as it contains the above-mentioned sustained release agent for hydrogen sulfide as a constituent component.
  • a hydrogen sulfide sustained-release body 40 formed by accommodating the hydrogen sulfide sustained-release agent 20 in a breathable cover or a sheet 30 is covered with a dressing material 50.
  • the cover or sheet 30 can be provided with a function of supplying the desired amount of hydrogen sulfide released from the hydrogen sulfide sustained-release agent 20 to the desired location.
  • the cover or sheet 30 to be used is preferably one having flexibility so that it can be deformed according to the shape of the application site, and a commercially available porous tape / sheet such as surgical tape can be preferably used. If the cover or sheet 30 is porous with a large number of fine through holes 31, 31, ..., The amount of hydrogen sulfide supplied can be increased by a relatively simple means such as selection or adjustment of the pore diameter and the number of holes. It is preferable because it can be adjusted.
  • a plurality of types of breathable covers or sheets 301, 302, ... are superposed to form hydrogen sulfide.
  • the supply amount of hydrogen may be adjusted, and as shown in FIG. 5 (b), only one surface is made of a breathable material and the other face is made of a non-breathable material. , Hydrogen sulfide may be released from only one side.
  • the hydrogen sulfide sustained-release agent 20 contained in the breathable cover or sheet 30 may be in the state of a granulated material or a green compact obtained by densifying the powder. As a result, the surface area per mass of the hydrogen sulfide sustained-release agent 20 is reduced, and the released hydrogen sulfide is less likely to be released into the atmosphere, so that the hydrogen sulfide sustained-release property can be improved.
  • a sulfide ion-containing LDH is used as a sustained-release agent for hydrogen sulfide, hydrogen sulfide generation is suppressed by suppressing contact with carbon dioxide and water, which are factors of hydrogen sulfide release. Further improvement in sustained release is possible.
  • the method of densification treatment is not particularly limited, and examples thereof include a granulation method such as rolling granulation or spray drying, a press molding method such as uniaxial pressure molding, or a method of consolidation when sandwiched between a cover or a sheet 30. Will be done. From the viewpoint of improving the sustained release of hydrogen sulfide by reducing the surface area per mass of the sustained release agent 20 of hydrogen sulfide, the thickness of the deposit of the sustained release agent 20 of hydrogen sulfide contained in the cover or the sheet 30 is simply increased. It is also effective to do.
  • the hydrogen sulfide sustained release agent 20 may be mixed with the bulking material and housed in a breathable cover or sheet 30. As a result, the amount of the hydrogen sulfide sustained-release agent is reduced, and the amount of hydrogen sulfide released at the same time can be suppressed to improve the hydrogen sulfide sustained-release property.
  • a sulfide ion-containing LDH is used as a sustained-release agent for hydrogen sulfide, contact with carbon dioxide and water, which are factors of hydrogen sulfide release, is suppressed by the bulking material, so that sulfurization occurs. It is possible to further improve the sustained release of hydrogen.
  • the extender that can be used is not particularly limited as long as it does not release hydrogen sulfide and does not react with it.
  • inorganic substances such as silica, alumina, layered double hydroxide and glass, fats and oils, and fats and oils
  • organic substances such as resins.
  • the hydrogen sulfide sustained-release body 40 formed by accommodating the hydrogen sulfide sustained-release agent 20 in a breathable cover or sheet 30 is covered with a dressing material 50 to form a component according to the present embodiment. It becomes 1.
  • the dressing 50 it is possible to suppress the leakage of hydrogen sulfide released from the hydrogen sulfide sustained release body 40 to the environment, promote wound healing, and reduce odor.
  • the displacement of the hydrogen sulfide sustained release body 40 can be prevented.
  • the dressing material to be used may be any commonly used dressing material, and examples thereof include Airwall (registered trademark), Cateryp (registered trademark), Tegaderm (registered trademark), and Serget (registered trademark).
  • the component 1 of the present embodiment including the above-mentioned sustained release hydrogen sulfide 40 may be provided with a pad that is in contact with the wound and absorbs exudate.
  • the pad to be used may be any pad normally used for medical purposes, and in addition to general medical gauze, Derma Aid (registered trademark), Plasmoist (registered trademark) and the like are exemplified.
  • a powdered hydrogen sulfide sustained-release agent 20 is mixed and dispersed in a base material 60 as shown in FIG. Since the constituent of this example is applied to the skin by application, it is easy to adjust the applicable range and the applied amount.
  • the base material used may be any as usual for ointments and the like, and hydrocarbons such as white petrolatum and liquid paraffin, waxes such as beeswax and lanolin, fatty acid esters such as isopropyl myristate, and stearic acid. , Fatty acids such as oleic acid, alcohols such as stearic acid and cetanol, as well as jelly, gel, cream and the like are exemplified.
  • the concentration of hydrogen sulfide supplied to the wound is preferably 0.1 ppm to 40 ppm, and 0.5 ppm to 20 ppm, in order to enhance the healing effect. Is more preferable.
  • the hydrogen sulfide concentration is determined by the type and amount of the hydrogen sulfide sustained-release agent used (including the composition (formula 1) when using a sulfide ion-containing LDH), the breathable cover or the through holes 31, 31 in the sheet 30. , ... can be adjusted by the diameter and number of, and the layer structure of the breathable cover or sheet 30.
  • the hydrogen sulfide concentration in the present specification is based on the volume.
  • the concentration of hydrogen sulfide supplied from the component according to the present embodiment to the wound portion can be estimated by any of the following procedures.
  • the measurement interval can be adjusted from 1 minute to 5 minutes depending on the sustained release time. If necessary, the sensing portion of the construct and / or the concentration of H 2 S sensor according to the present embodiment, covered with a dressing material or the like to examine the time course of the concentration of H 2 S in closed space in the manner described above You may.
  • the concentration of H 2 S sensor used for the measurement of concentration RAE System manufactured ToxiRAE3 (detection limit 0.4 ppm, resolution 0.1 ppm) is a, may be used equivalent. It is also possible to apply the detector tube in place of the concentration of H 2 S sensor.
  • the detector tube to be used may be a short-time detector tube that inhales the sample gas at a constant flow rate, does not require inhalation of the sample gas, and quantifies the average gas concentration for a certain period of time only by natural diffusion. It may be a type long-time detector tube (passive doji tube).
  • detector tubes include various detector tubes manufactured by Gastec Co., Ltd.
  • the constituent body according to the present embodiment is applied to the skin of the organism to be treated, covered with a dressing material, etc., and is long in a closed space formed by the dressing material and the skin.
  • method of measuring the concentration of H 2 S and the like by inserting the time detector tube may be used to collect a small amount of sample gas with a microsyringe and quantified by another concentration measuring method such as gas chromatography.
  • related embodiments include a skin wound prevention method for applying a composition containing a sustained-release hydrogen sulfide agent to the skin of an organism, and an organism.
  • skin wound treatment methods include applying the construct to a wound formed on the skin of the skin.
  • the above-described construct according to the present embodiment is applied to the skin of an organism. At that time, the construct is applied so that the hydrogen sulfide released from the hydrogen sulfide sustained release body diffuses to the wound site.
  • the dressing material may be attached to the skin. At that time, when the wound is treated by applying the structure, the structure is attached so as to cover the wound with the dressing material.
  • the constituent is an ointment or the like in which a powdered hydrogen sulfide sustained-release agent is mixed and dispersed in a base material, it can be applied to the skin. At that time, when the wound is treated by applying the component, this is applied to the wound.
  • the concentration of hydrogen sulfide supplied from the constituents of the present embodiment to the wound portion is not particularly limited, but when treating a skin wound, it is preferably 0.1 ppm to 40 ppm in order to enhance the healing effect. It is more preferably 5 ppm to 20 ppm.
  • the hydrogen sulfide concentration is the type and amount of the hydrogen sulfide sustained-release agent used (including the composition (formula 1) when sulfide ion-containing LDH is used), the diameter and number of through holes in the breathable cover or sheet. , And the layer structure of the breathable cover or sheet can be adjusted.
  • Example 1 In this example and Comparative Examples 1 and 2, the effect of the present invention on the pressure ulcer model was examined using a skin wound treatment structure provided with a hydrogen sulfide sustained release body and a dressing material.
  • a hydrogen sulfide sustained release body containing a sulfide ion-containing LDH as a hydrogen sulfide sustained release agent was prepared by the following procedure.
  • the divalent metal ion is Mg ion
  • the trivalent metal ion is Al ion, which is represented by the general formula Mg 2 Al (OH) 6 (CO 3 2-2 ) 0.5 ⁇ 2H 2 O.
  • LDH (MgAl-LDH2) was synthesized and used. Hereinafter, this LDH is referred to as CO 3 2- MgAl-LDH2.
  • the mixture after hydrothermal treatment was filtered, washed with water, and dried in vacuum to obtain 279 mg of a white powder.
  • the particle size of the obtained white powder was about 0.5 to 2 ⁇ m, and the Mg / Al molar ratio was 1.94 ( ⁇ 0.04).
  • the FTIR (Fourier Transform Infrared Absorption) absorption spectrum was consistent with the profile already reported.
  • the entire amount of the liquid after the reaction was filtered with a membrane filter (Merck Millipore, hydrophilic PTFE membrane, JGWP04700) having a pore size of 0.2 ⁇ m, and the filtrate (residue) was washed with 2 mL of degassed ion-exchanged water 5 times. It was.
  • Another membrane filter of the same type was placed on the membrane filter on which the filter medium (residue) was placed so that the residue was sandwiched between the two membrane filters.
  • the part on which the residue is placed is hollowed out in a circle together with the membrane filter with a leather punch with a diameter of 6 mm, placed on the adhesive surface of porous tape (Nichiban Co., Ltd., Keeppore (registered trademark)), and further sandwiched with porous tape from above. It was glued and wrapped in a sandwich. This was dried under vacuum for about 2 hours to prepare a hydrogen sulfide sustained release body.
  • the obtained sustained-release hydrogen sulfide was sealed in an aluminum laminate bag (manufactured by Japan, Lamizip (registered trademark) AL-D) as a packaging material to obtain a packaging.
  • this package was sealed in another aluminum laminate bag together with an oxygen scavenger (Mitsubishi Gas Chemical Company, Ageless (registered trademark)) and a tablet-type desiccant (Yamajin Pharmaceutical Co., Ltd., DO1056). All the processing operations up to this point were performed in a glove box with a nitrogen atmosphere. The package was stored at room temperature and in the air until the contained hydrogen sulfide sustained release body was used.
  • an oxygen scavenger Mitsubishi Gas Chemical Company, Ageless (registered trademark)
  • a tablet-type desiccant Yamajin Pharmaceutical Co., Ltd., DO1056
  • mice C57BL / 6 mice, 8 weeks old
  • isoflurane mice
  • the back skin is pressed by sandwiching it with two strong magnets as shown in FIG. 7 (a) and held for 12 hours.
  • FIG. 7 (b) a pressure ulcer was formed.
  • a dressing material (Airwall (registered trademark) manufactured by skinics) is attached to the body to form and apply a skin wound treatment component, and after 12 hours, the skin wound treatment component is removed and left for 12 hours.
  • the skin wound treatment component is formed and applied again by the same procedure, and then the application of the skin wound treatment component for 12 hours and the exposure to the atmosphere for 12 hours are performed from the start of compression by the strong magnet to the 10th day. Repeated. Then, one day, three days, six days, eight days, and ten days after the start of compression, a photograph of the pressure ulcer was taken under isoflurane anesthesia, and a third-party dermatologist performed Image J (Fiji).
  • Image J Image J
  • Comparative Example 1 In the step of preparing the composition for treating skin wounds, the treatment according to Comparative Example 1 was carried out in the same manner as in Example 1 except that the sustained-release hydrogen sulfide was not used.
  • the photograph of the pressure ulcer taken is shown in FIG. 9 (a), and the area measurement result of the pressure ulcer is shown in FIG. 10 by a white circular marker and a alternate long and short dash line.
  • Comparative Example 2 The treatment according to Comparative Example 2 was performed in the same manner as in Example 1 except that the skin wound treatment component was not applied to the pressure ulcer.
  • the photograph of the pressure ulcer taken is shown in FIG. 9 (b), and the area measurement result of the pressure ulcer is shown in FIG. 10 by a white square marker and a dotted line.
  • the healing effect of pressure ulcer can be obtained by applying the composition for treating skin wounds containing a sustained release agent of hydrogen sulfide.
  • Example 2 In this example and Examples 3 and Comparative Example 3 described later, the effect of the present invention on a skin resection model was examined using a skin wound treatment structure provided with a hydrogen sulfide sustained release body and a dressing material.
  • mice were treated with the skin wound treatment structure prepared in the same manner as in Example 1 and the skin excision portion was observed by the protocol shown in FIG. Specifically, immediately after the back skin is hollowed out, the above-mentioned package is opened in the air, the above-mentioned hydrogen sulfide sustained-release body is taken out and applied to the skin excision part, and the above-mentioned hydrogen sulfide sustained-release body and skin excision are performed.
  • a dressing material manufactured by skinics, Airwall (registered trademark) was attached so as to cover the portion to form and apply a skin wound treatment structure.
  • the skin wound treatment component is removed, and after 20 hours, the above-mentioned skin wound treatment component is formed and applied to the skin excision portion again, and then the skin wound treatment component is applied for 4 hours thereafter. And 20 hours of exposure to the atmosphere were taken as one cycle, and this was repeated for a total of 9 cycles from the skin hollowing out.
  • Day 1 meaning the number of days elapsed since shaving; the same applies hereinafter
  • Day 3 the number of days elapsed since shaving; the same applies hereinafter
  • Example 3 The treatment according to Example 3 was carried out in the same manner as in Example 2 except that a hydrogen sulfide sustained release body having an occupied area of 4/9 (44.4%) of Example 2 was used. .. Specifically, in Example 2, a skin punch having a diameter of 6 mm is hollowed out together with the membrane filter containing the sulfide ion-containing LDH, but in Example 3, a skin punch having a diameter of 4 mm is used to hollow out the LDH containing sulfide ion. The membrane filter containing the above is hollowed out in a circular shape to form a sustained release body of hydrogen sulfide. The photograph of the skin excision portion taken is shown in FIG. 12 (b), and the area measurement result of the skin excision portion is shown in FIG. 13 by a gray circular marker and a gray solid line.
  • Comparative Example 3 As the skin wound treatment structure, the treatment according to Comparative Example 3 was performed in the same manner as in Example 2 except that the body prepared by the same method as in Comparative Example 1 was used. The photograph of the skin excision portion taken is shown in FIG. 12 (c), and the area measurement result of the skin excision portion is shown in FIG. 13 by a white square marker and a dotted line.
  • the skin excision portion was treated on or after the 6th day from the start of the treatment by the treatment with the skin wound treatment construct containing the sulfide ion-containing LDH. It was confirmed that the condition of was slightly improved. Further, in FIG. 13, the example using the skin wound treatment structure containing the sulfide ion-containing LDH is more than the comparative example using the one not containing the sulfide ion-containing LDH from the 3rd day after the start of the treatment. It was confirmed that the area of the skin excision part became smaller toward the day.
  • the application of the composition for treating skin wounds containing a sustained-release agent for hydrogen sulfide has a healing effect not only on pressure ulcers but also on wounds in general.
  • Example 4 the effect of the present invention on the skin resection model was examined using a skin wound treatment structure having a structure different from that of the above-mentioned example.
  • a porous PET plate as a breathable cover 302 is superposed on one surface of the hydrogen sulfide sustained release body prepared in Example 1 to form a hydrogen sulfide sustained release body 40, which does not come into direct contact with the wound.
  • Beneruk (registered trademark) manufactured by SIGMAX Japan
  • Plasmoist registered trademark
  • the treatment according to Example 4 was carried out in the same manner as in Example 2 except that the structure for treating skin wounds was formed and applied.
  • the cross-sectional structure of the skin wound treatment structure formed and applied in this example is schematically shown in FIG.
  • the membrane filter and the porous PET plate function as breathable covers or sheets 301, 302, respectively.
  • the photograph of the skin excision portion taken is shown in FIG. 15 (a), and the area measurement result of the skin excision portion is shown in FIG. 16 by a black triangular marker and a solid line.
  • Comparative Example 4 In the step of preparing the composition for treating skin wounds, the treatment according to Comparative Example 4 was carried out in the same manner as in Example 4 except that the sustained-release hydrogen sulfide was not used.
  • the photograph of the skin excision portion taken is shown in FIG. 15 (b), and the area measurement result of the skin excision portion is shown in FIG. 16 by a white square marker and a dotted line.
  • the healing effect can be enhanced by optimizing the structure of the skin wound treatment structure containing the hydrogen sulfide sustained-release agent.
  • Example 5 In this example and Comparative Example 5, Example 6 and Comparative Example 6 described later, diabetic mice were used as the organisms to be treated, and the effects of the present invention were examined. Organisms with diabetes have reduced natural healing power of wounds. Therefore, a remarkable wound healing effect is expected by applying the hydrogen sulfide sustained-release agent to the skin wound treatment constituent.
  • Example 5 The treatment according to Example 5 was carried out in the same manner as in Example 2 except that diabetic mice (C57BL / 6J HamSlc-ob / ob mice, 8 weeks old) were used as the organisms to be treated.
  • the diabetic mouse used is an obese mouse that serves as a model for type II diabetes.
  • the photograph of the skin excision portion taken is shown in FIG. 17 (a), and the area measurement result of the skin excision portion is shown in FIG. 18 by a black triangular marker and a solid line.
  • Comparative Example 5 The treatment according to Comparative Example 5 was performed in the same manner as in Comparative Example 3 except that the diabetic mouse described above was used as the organism to be treated.
  • the photograph of the skin excision portion taken is shown in FIG. 17 (b), and the area measurement result of the skin excision portion is shown in FIG. 18 by a white square marker and a dotted line.
  • Example 6 The same as in Example 4 except that the diabetic mouse described above was used as the organism to be treated, and the cycle of application of the skin wound treatment component and exposure to the atmosphere was performed up to 11 cycles (Day 12). , The treatment according to Example 6 was performed. The photograph of the skin excision portion taken is shown in FIG. 19 (a), and the area measurement result of the skin excision portion is shown in FIG. 20 by a black triangular marker and a solid line. The area of the skin excision portion was measured up to the 9th cycle (Day 10).
  • composition for skin wound treatment containing a sustained-release agent for hydrogen sulfide is particularly effective for wound treatment of an organism whose natural healing power is low due to a disease such as diabetes.
  • the present invention it is possible to provide a novel treatment method for wounds. Therefore, the present invention is useful in that the options for the wound treatment method are increased, and the treatment can be performed according to the patient's medical condition and constitution, the request for the treatment method, and the like.

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Abstract

【課題】低濃度の硫化水素を安定的に創傷部に供給する新規な皮膚創傷予防方法及び／又は皮膚創傷治療方法に利用する構成体を提供する。 【解決手段】硫化水素徐放剤を含む皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体とする。前記硫化水素徐放剤は、好ましくは、ＨＳ－及び／又はＳｋ ２－（ただし、ｋは正の整数）が層間に挟み込まれた層状複水酸化物である。

Description

皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体
　本発明は、皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体に関する。
　創傷とは、体表組織の物理的な損傷を意味し、傷口が開いている「創」と、傷口が開いていない「傷」とを総称するものである。
　軽度の創傷は、特に治療を施さなくても自然に治癒することがほとんどである。また、重度の創傷についても、縫合や皮膚移植等の処置が適切に行われれば、通常は自然治癒力により治癒する。
　しかし、創傷治癒が極度に遷延する場合も少なくない。例えば、創傷が褥創、静脈うっ滞性潰瘍、動脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍及び放射線潰瘍等の難治性潰瘍である場合がこれに該当する。また、手術が施された患者において、手術創の治癒が遷延する場合もある。これは、患者が有する疾患や投薬により、患者の自然治癒能力が低下していることに起因する。
　こうした難治性の創傷のうち褥瘡は、長期間にわたり皮膚に一定以上の圧力が加わった結果出来る壊死性の皮膚潰瘍であり、長期間寝たきりになった患者にしばしば見られる。
　近年、人口の高齢化に伴って、長期間寝たきりになり、褥瘡を発症する患者が増加傾向にある。このため、褥瘡をはじめとする創傷の治療剤又は治療方法が種々提案されている。
　例えば、内服剤及びその摂取方法として、特許文献１には、グルタミン酸ナトリウムを経口摂取することが開示されている。また、特許文献２には、グルタミン、ポリデキストロース、ラクチュロース及びビフィズス菌を含有する創傷治療剤を経口摂取することが開示されている。
　また、外用剤及びその適用方法として、特許文献３には、親水ワセリン又は白色ワセリンの何れか及びポビドンヨードを含む外用剤を創面に塗布することが開示されている。また、特許文献４には、外用液剤として水素含有水を用い、これに褥瘡部位を浸漬すること、これを褥瘡部位に滴下すること及びこれをしみ込ませた塗布具を褥瘡部位に貼付することが開示されている。また、特許文献５には、フラジオマイシン硫酸塩及びトラフェルミンを染み込ませた木綿ガーゼを潰瘍の奥に詰めることが開示されている。さらに、特許文献６には、架橋ヒアルロン酸、スルファジアジン銀及び架橋アルギン酸を含むスポンジ層と不織布層とで構成される「創傷被覆材」を創面に適用することが開示されている。
　他方、硫化水素（Ｈ２Ｓ）を含む温泉は、皮膚疾患や循環器系の疾患に効能があるとされており、古くから民間療法に用いられていた。ただ、硫化水素（Ｈ２Ｓ）は毒性を有するため、日常で簡単に扱えるものではない。近年、この硫化水素（Ｈ２Ｓ）が、低濃度の条件では、細胞保護作用、血管弛緩作用、抗酸化作用、神経伝達調整作用及びアポトーシス抑制作用等の生体活性を示すことが報告されている。
　このような硫化水素の生理作用が明らかになってくるにつれて、これを医学的な治療に応用する試みが活発になっている。
　例えば、特許文献７には、８０ｐｐｍのＨ２Ｓ雰囲気にマウスを暴露して「スタシス状態」とした後活性を回復させて生存能力を高めることが開示されている。
　また、特許文献８には、ポリマー及び独立気泡を含み、創傷部位に直接接触するように構成された表面を有する生体適合性ポリマーマトリックスに対して、血管拡張作用を有する硫化水素等の治療ガスを溶解した流体を添加又は暴露して、該ポリマーマトリックス中に該治療ガスを貯蔵し、前記創傷部位に該治療ガスを送達することが、技術思想として開示されている。
特開２００９－１９１０１５号公報 特開２０１５－１２０６４６号公報 特開２０１０－７７１４３号公報 特開２０１１－２１９４１１号公報 特開２０１６－７７５１４号公報 特開２００１－２１２１７０号公報 特表２００８－５３８５６９号公報 特表２０１９－５０７６２２号公報
　前述のとおり、これまで、褥瘡を始めとする創傷の治療方法として種々のものが報告されている。また、硫化水素の生体活性を利用した種々の医学的な治療方法も報告されている。
　しかし、硫化水素の創傷部への供給により、実際に創傷治療効果が得られたことについては、これまでのところ報告されていない。また、特許文献８に開示された技術思想においては、治療ガスが、生体適合性ポリマーマトリックスの独立気泡内に、１００００ｐｐｍ（１％）を超える量で貯蔵されるため（図１１等）、低濃度の治療ガスを安定して供給する能力について疑義がある。特に、硫化水素は、高濃度では多くの生物にとって有害であるため、低濃度で安定して供給することは重要である。
　そこで本発明は、低濃度の硫化水素を安定して創傷部に供給する新規な皮膚創傷予防方法及び／又は皮膚創傷治療方法に利用する構成体を提供することを目的とする。
　本発明者は、前述の目的を達成するために種々の検討を行ったところ、硫化水素徐放剤を含む構成体を皮膚創傷に適用することで、該創傷の治癒効果が高まることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、前記目的を達成するための本発明の一実施態様は、硫化水素徐放剤を含むことを特徴とする皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体である。
　本発明によれば、低濃度の硫化水素を安定して創傷部に供給する新規な皮膚創傷予防方法及び／又は皮膚創傷治療方法に利用する構成体を提供することができる。
本発明の一実施形態で使用される硫化水素徐放剤についてのＨ２Ｓの放出実験の結果を例示するグラフ。 硫化物イオン含有ＬＤＨの構造を示す概念図。 硫化物イオン含有ＬＤＨから硫化水素が放出されるメカニズムを示した模式図。 本発明の一実施形態に係る皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体の構造の一例を示す概念図。 図４に例示した皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体において、使用可能なカバー又はシートの構造の一例を示す概念図。 本発明の一実施形態に係る皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体の構造の他の一例を示す概念図。 実施例１及び比較例１～２でそれぞれ採用した褥瘡形成方法の説明図。 実施例１及び比較例１～２でそれぞれ採用した皮膚創傷治療用構成体による処置及び褥瘡面積計測のプロトコルの説明図。 実施例１及び比較例１～２における褥瘡の状態を示す写真（（ａ）：比較例１、（ｂ）：比較例２、（ｃ）：実施例１）。 実施例１及び比較例１～２における褥瘡の面積計測結果を示すグラフ。 実施例２～３及び比較例３でそれぞれ採用した皮膚創傷治療用構成体による処置及び皮膚切除部の面積計測のプロトコルの説明図。 実施例２～３及び比較例３における皮膚切除部の状態を示す写真（（ａ）：実施例２、（ｂ）：実施例３、（ｃ）：比較例３）。 実施例２～３及び比較例３における皮膚切除部の面積計測結果を示すグラフ。 実施例４で形成・適用した皮膚創傷治療用構成体の断面構造を示す模式図。 実施例４及び比較例４における皮膚切除部の状態を示す写真（（ａ）：実施例４、（ｂ）：比較例４）。 実施例４及び比較例４における皮膚切除部の面積計測結果を示すグラフ。 実施例５及び比較例５における皮膚切除部の状態を示す写真（（ａ）：実施例５、（ｂ）：比較例５）。 実施例５及び比較例５における皮膚切除部の面積計測結果を示すグラフ。 実施例６及び比較例６における皮膚切除部の状態を示す写真（（ａ）：実施例６、（ｂ）：比較例６）。 実施例６及び比較例６における皮膚切除部の面積計測結果を示すグラフ。
　以下、本発明を、一実施形態に基づいて詳細に説明するが、本発明は該実施形態に限定されるものではない。
　本発明の一実施形態（以下、「本実施形態」と記載する）に係る皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体（以下、「本実施形態に係る構成体」と記載する）は、硫化水素徐放剤を含む。ここで、「皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体」とは、皮膚に直接適用して皮膚創傷の予防及び／又は治療が可能である構成体をいう。また、「硫化水素徐放剤」とは、後述するＨ２Ｓの放出実験において、最大値の１／１００以上の濃度の硫化水素が３０分以上にわたって検出され続ける性質を有する物質をいう。例えば、図１に示すＨ２Ｓの放出実験の結果では、検出されたＨ２Ｓ濃度の最大値は約３５ｐｐｍであるから、その１／１００である０．３５ｐｐｍ以上のＨ２Ｓが３０分以上検出され続けたことをもって、硫化水素徐放剤と判定される。
　なお、本明細書では、前述した「Ｈ２Ｓの放出実験において、最大値の１／１００以上の濃度の硫化水素が３０分以上にわたって検出され続ける性質」を、「硫化水素徐放性」と記載することがある。そして、この場合に、前述したＨ２Ｓの放出実験において、同等以上の検出時間で、より低い最大値を示すようになること、又は同等以下の最大値で、より長時間硫化水素が検出され続けるようになることを、硫化水素徐放性の向上とする。
　前述したＨ２Ｓの放出実験は、以下の方法で実施する。
　測定対象とする物質を入れた密封容器にガスの供給管と排出管とを挿入し、ガス供給管から２０℃、５０％ＲＨの空気を１００ｍＬ／分の流量で導入し、排出管から出てくる空気中のＨ２Ｓ濃度を、Ｈ２Ｓ濃度センサーで１分毎に測定し、Ｈ２Ｓ濃度の経時変化を調べる。なお、測定間隔は、徐放時間によって、１分～５分毎の間で調節可能である。
　濃度の測定に使用するＨ２Ｓ濃度センサーは、ＲＡＥ　Ｓｙｓｔｅｍ製ＴｏｘｉＲＡＥ３（検出限界は０．４ｐｐｍ、分解能０．１ｐｐｍ）であるが、同等品を使用してもよい。また、Ｈ２Ｓ濃度センサーの代わりに検知管やガスクロマトグラフィーなど他の濃度測定法を適用することも可能である。例えば、検知管（（株）ガステック製）を使用する場合は、テドラー（登録商標）バッグなどで１～５分の一定時間、捕集した排出ガスを検知管法で測定する。
　前記硫化水素徐放剤は、好ましくは、硫化水素源となるＨＳ－及び／又はＳｋ ２－（ただし、ｋは正の整数）が層間に挟み込まれた層状複水酸化物（以下、「硫化物イオン含有ＬＤＨ」と記載する）である。
　硫化物イオン含有ＬＤＨは、図２に模式的に示すように、層状複水酸化物（ＬＤＨ）の層間に、ＨＳ－及び／又はＳｋ ２－（ただし、ｋは正の整数）が挟み込まれた構造を有する。ここで、ＨＳ－は硫化水素イオンであり、Ｓｋ ２－は、ｋ＝１の場合は硫化物イオン、ｋが２以上の場合はポリ硫化物イオンである。ＬＤＨの層間に位置する硫黄を含有するアニオンは、製造に用いた水溶液中のイオン種の存在割合を反映してＨＳ－が主であると考えられるが、これらの種々のイオン種や酸化状態のものも混在し、イオン種を特定することが困難である。このため、本明細書では、硫化水素源となる硫黄含有アニオンを包括的に表現する記載として、「ＨＳ－及び／又はＳｋ ２－（ただし、ｋは正の整数）」を採用した。図中では、簡略化のため、ＨＳ－のみを示しているが、実際には、ＨＳ－の他に前述の各イオン種が混在していると考えられる。
　ＬＤＨは、他の多くの無機層状化合物とは異なり、層がプラスの電荷を持つため、層間にアニオンを挟み込むことができる数少ない化合物である。このため、ＬＤＨは、ＨＳ－及び／又はＳｋ ２－を層間に挟み込むことができると考えられる。
　硫化物イオン含有ＬＤＨは、下記一般式（１）で表されるものであることが好ましい。
　　　ＱｘＲ（ＯＨ）２（ｘ＋１）｛（ＨＳ－，０．５Ｓｋ ２－）ｙＺｔ｝・ｎＨ２Ｏ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・（１）
　式（１）中、Ｑは２価の金属イオン、Ｒは３価の金属イオン、ＺはＨＳ－又はＳｋ ２－以外のアニオンである。また、式（１）中のｘ、ｙ及びｔはそれぞれ、１．８≦ｘ≦４．２、０．０１≦ｙ≦２．０、０≦ｔ≦１．０を満たす数であり、ｎは環境の湿度により変化する数である。
　式（１）における「Ｚ」は、硫化物イオン含有ＬＤＨの製造に用いた原料若しくは溶媒、又は硫化物イオン含有ＬＤＨの製造時若しくは保管時の雰囲気に由来するアニオンであり、ＯＨ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、Ｆ－、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＳＯ４ ２－、ＣＯ３ ２－、酢酸アニオン（ＣＨ３ＣＯＯ－）、プロピオン酸アニオン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯ－）、乳酸アニオン（ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＯＯ－）、及びイセチオン酸アニオン（ＨＯＣ２Ｈ４ＳＯ３ －）等が例示される。
　なお、上述したとおり、ＬＤＨの層間に位置するアニオン中の硫黄は、種々の酸化状態のものが混在し、イオン種を特定することが困難であるため、硫化物イオン含有ＬＤＨを一般式で表現する場合には、硫化水素源となる硫黄含有アニオンを「ＨＳ－，０．５Ｓｋ ２－」で代表させた。
　前記一般式（１）で表される硫化物イオン含有ＬＤＨは、前記Ｑが、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋及びＣａ２＋からなる群から選択され、前記Ｒが、Ａｌ３＋、Ｇａ３＋、Ｃｒ３＋、Ｍｎ３＋、Ｆｅ３＋、Ｃｏ３＋及びＮｉ３＋からなる群から選択されるものであることがより好ましく、前記ＱがＭｇ２＋であり、前記ＲがＡｌ３＋であるものが更に好ましい。
　層状複水酸化物で最も一般的な固体材料であるＭｇ，Ａｌを構成元素とするＭｇＡｌ型の層状複水酸化物は、安価に合成できるため、工業的に生産されている（例えば、協和化学株式会社の合成ハイドロタルサイト）。また、皮膚等に付着しても全く問題なく、胃腸薬（制酸剤）等にも使用されている。さらに、ドラッグデリバリー・システム（ＤＤＳ）のキャリアーとして、医学的な観点からの研究が行われるなど、従来から医療への応用に実績がある。このため、ＭｇＡｌ型の層状複水酸化物を基本構造とする、前記ＱがＭｇ２＋であり、前記ＲがＡｌ３＋である硫化物イオン含有ＬＤＨは、安全性に優れたものと考えられる。
　硫化水素徐放剤として硫化物イオン含有ＬＤＨを用いる本実施形態の好ましい態様は、特願２０１８－１３２０８１にて見出された、硫化物イオン含有ＬＤＨが、大気との接触により硫化水素を徐放するとの知見に基づくものである。硫化物イオン含有ＬＤＨにおける硫化水素徐放のメカニズムは、ＬＤＨの層間に挟み込まれた弱酸の共役塩基が、大気中のＣＯ２がＨ２Ｏと反応することで生じるＨ２ＣＯ３によってプロトン化されて弱酸分子となり、該分子が揮発性の場合には大気中に放出されることによると考えられる。ＨＳ－やＳｋ ２－は、弱酸であるＨ２Ｓの共役塩基であるから、硫化物イオン含有ＬＤＨが大気と接触した場合には、これらのアニオンがＨ２Ｓとして大気中に放出されることとなる。
このときの化学反応は、以下の化学式（２）で表される。
　　　ＣＯ２　＋　Ｈ２Ｏ　＋　２［ＨＳ－］ＬＤＨ　
　　　→　２Ｈ２Ｓ↑　＋　［ＣＯ３ ２－］ＬＤＨ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・（２）
（ここで、[　]ＬＤＨは、ＬＤＨ層間に存在することを示している。）
　この一連の反応は、図３に示すように、大気中のＣＯ２が硫化物イオン含有ＬＤＨの層間に入り込み、大気中又は層間に存在するＨ２Ｏと反応してプロトンＨ＋とＣＯ３ ２－イオンとを生成し、生成したＣＯ３ ２－が層間のＨＳ－及び／又はＳｋ ２－とアニオン交換すると同時に、生成したＨ＋がＨＳ－及び／又はＳｋ ２－と結合して硫化水素（Ｈ２Ｓ）となり、硫化水素ガスとして大気中に放出されるものと考えられる。このように、層間へのガスの侵入と層間からのガスの離脱といった拡散過程を必須とするため、前記反応は長時間にわたって継続し、硫化水素の徐放性として観察されると解される。
　本実施形態に係る構成体は、前述した硫化水素徐放剤を構成成分として含むものであれば、形状・構造・状態等は限定されない。一例として、図４に示すような、硫化水素徐放剤２０を通気性のカバー又はシート３０内に収容して形成した硫化水素徐放体４０に、ドレッシング材５０を被せたものが挙げられる。
　この場合、該カバー又はシート３０に、硫化水素徐放剤２０から放出された硫化水素を、所期の箇所に所期の量だけ供給するような機能を付与することができる。使用するカバー又はシート３０としては、適用箇所の形状に合わせて変形できるよう可撓性を有するものが好ましく、市販のサージカルテープ等の多孔質テープ・シート等が好適に使用できる。該カバー又はシート３０が、多数の微細な貫通孔３１，３１，・・・を有する多孔質であると、孔径や孔の数の選択又は調整といった比較的簡便な手段により硫化水素の供給量を調節できる点で好ましい。こうした硫化水素の供給箇所や供給量の調節の点からは、図５に（ａ）として示すように、通気性を有する複数種類のカバー又はシート３０１，３０２，・・・を重ね合わせて硫化水素の供給量を調整してもよく、また図５に（ｂ）として示すように、一方の面のみを通気性のある素材で構成し、他方の面を通気性のない素材で構成することで、硫化水素が一方の面からのみ放出されるようにしてもよい。
　通気性のカバー又はシート３０に収容する硫化水素徐放剤２０は、粉末を緻密化処理した造粒体又は圧粉体の状態であってもよい。これにより、硫化水素徐放剤２０の質量当たりの表面積が減少し、放出された硫化水素が雰囲気中に放散されにくくなることで、硫化水素徐放性の向上が可能となる。これに加えて、硫化水素徐放剤として硫化物イオン含有ＬＤＨを使用した場合には、硫化水素放出の要因となる二酸化炭素及び水分との接触抑制による硫化水素発生抑制作用も生じるため、硫化水素徐放性のさらなる向上が可能となる。
　緻密化処理の方法は特に限定されず、転動造粒若しくはスプレードライ等の造粒方法、一軸加圧成形等のプレス成形方法、又はカバー若しくはシート３０に挟持する際に圧密する方法等が例示される。
　なお、硫化水素徐放剤２０の質量当たりの表面積の減少による硫化水素徐放性の向上という点からは、単純にカバー又はシート３０に収容する硫化水素徐放剤２０の堆積の厚さを増加することも有効である。
　硫化水素徐放剤２０は、増量材と混合して通気性のカバー又はシート３０に収容されてもよい。これにより、硫化水素徐放剤の量が減少し、同時に放出される硫化水素の量を抑制して硫化水素徐放性の向上が可能となる。これに加えて、硫化水素徐放剤として硫化物イオン含有ＬＤＨを使用した場合には、硫化水素放出の要因となる二酸化炭素及び水分との接触が増量材によって抑制される作用も生じるため、硫化水素徐放性のさらなる向上が可能となる。
　使用可能な増量材としては、硫化水素を放出せず、かつこれと反応しないものであれば特に限定されず、例えばシリカ、アルミナ、層状複水酸化物及びガラスを始めとする無機物や、油脂及び樹脂等の有機物が挙げられる。
　硫化水素徐放剤２０を通気性のカバー又はシート３０に収容して形成された硫化水素徐放体４０は、図４に示すように、ドレッシング材５０を被せられて本実施形態に係る構成体１となる。ドレッシング材５０の使用により、硫化水素徐放体４０から放出される硫化水素の環境への漏出を抑制し、創傷の治癒促進と臭気の低減とが実現できる。また、硫化水素徐放体４０の位置ずれも防止できる。さらに、ドレッシング材本来の作用である、創傷における湿潤環境の形成も可能となる。使用するドレッシング材は、通常使用されているものであればよく、エアウォール（登録商標）、カテリープ（登録商標）、テガダーム（登録商標）、サージット（登録商標）等が例示される。
　前述した硫化水素徐放体４０を含む本実施形態の構成体１は、皮膚創傷の治療に使用する場合には、該創傷に接して滲出液を吸収するパッドを備えてもよい。使用するパッドは、医療用として通常使用されているものであればよく、一般的な医療用ガーゼの他に、デルマエイド（登録商標）、プラスモイスト（登録商標）等が例示される。
　本実施形態に係る構成体の他の例としては、図６に示すような、粉末状の硫化水素徐放剤２０を基材６０に混合・分散させた軟膏等が挙げられる。本例の構成体は、塗布により皮膚に適用するため、適用範囲及び適用量の調整が容易である。
　使用する基材は、軟膏等に通常使用されているものであればよく、白色ワセリン、流動パラフィン等の炭化水素類、蜜蝋、ラノリン等のロウ類、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、ステアリルアルコール、セタノール等のアルコール類の他にゼリー、ジェル、クリーム等が例示される。
　上述した構成体を皮膚に適用することにより、硫化水素徐放剤２０から徐放される一定濃度の硫化水素を皮膚に対して長期に亘り安定して供給することが可能となり、創傷の予防及び／又は治療効果が高まるものと考えられる。
　本実施形態に係る構成体を創傷の治療に使用する場合には、治癒効果を高める点で、創傷部に供給する硫化水素濃度を０．１ｐｐｍ～４０ｐｐｍとすることが好ましく、０．５ｐｐｍ～２０ｐｐｍとすることがより好ましい。また、０．０００５ｐｐｍ～１０００ｐｐｍ、０．００１ｐｐｍ～８００ｐｐｍ、０．００２５ｐｐｍ～６００ｐｐｍ、０．００５ｐｐｍ～４００ｐｐｍ、０．００７５ｐｐｍ～２００ｐｐｍ、０．０１ｐｐｍ～１００ｐｐｍ、０．０２５ｐｐｍ～９０ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ～８０ｐｐｍ、０．０７５ｐｐｍ～６０ｐｐｍであってもよい。該硫化水素濃度は、使用する硫化水素徐放剤の種類（硫化物イオン含有ＬＤＨを使用する場合の組成（式１）を含む）や量、通気性のカバー又はシート３０における貫通孔３１，３１，・・・の径及び数、並びに通気性のカバー又はシート３０の層構成等により調整可能である。
　なお、本明細書における硫化水素濃度は、体積を基準としたものである。
　本実施形態に係る構成体から創傷部に供給される硫化水素濃度は、以下の手順のいずれかで見積もることができる。
　Ｈ２Ｓ濃度センサーの検知部に、本実施形態に係る構成体を載せ、Ｈ２Ｓ濃度を１分毎に測定し、Ｈ２Ｓ濃度の経時変化を調べる。なお、測定間隔は、徐放時間によって、１分～５分毎の間で調節可能である。必要に応じて、本実施形態に係る構成体及び／又はＨ２Ｓ濃度センサーの検知部を、ドレッシング材等で被覆し、前述の方法で閉鎖的空間内のＨ２Ｓ濃度の経時変化を調べてもよい。濃度の測定に使用したＨ２Ｓ濃度センサーは、ＲＡＥ　Ｓｙｓｔｅｍ製ＴｏｘｉＲＡＥ３（検出限界は０．４ｐｐｍ、分解能０．１ｐｐｍ）であるが、同等品を使用してもよい。
　また、Ｈ２Ｓ濃度センサーの代わりに検知管を適用することも可能である。使用する検知管としては、試料ガスを一定流量で吸入するタイプの短時間用検知管であってもよく、試料ガスの吸入を必要とせず、自然拡散のみで一定時間の平均ガス濃度を定量するタイプの長時間用検知管（パッシブ・ドジチューブ）であってもよい。閉鎖空間内濃度測定に際して、閉鎖空間内の体積が小さく、短時間用の検知管で吸引する試料ガスが得られない場合には、長時間用検知管（パッシブ・ドジチューブ）の適用が有利である。検知管の例としては、（株）ガステック製の各種検知管が挙げられる。長時間用検知管を用いた測定例として、本実施形態に係る構成体を治療対象生物の皮膚に当て、ドレッシング材等で被覆し、ドレッシング材と皮膚とでつくられた閉鎖的空間内に長時間用検知管を挿入することでＨ２Ｓ濃度を測定する方法が挙げられる。
　また、マイクロシリンジによって微量の試料ガスを採取し、ガスクロマトグラフィーなど他の濃度測定法で定量してもよい。
　本発明と技術思想において関連する他の実施形態（以下、「関連実施形態」と記載する）としては、生物の皮膚に硫化水素徐放剤を含む構成体を適用する皮膚創傷予防方法、及び生物の皮膚に形成された創傷に該構成体を適用する皮膚創傷治療方法が挙げられる。以下、この関連実施形態について詳述する。
　関連実施形態においては、生物の皮膚に、上述した本実施形態に係る構成体を適用する。その際には、該構成体は、硫化水素徐放体から徐放された硫化水素が創傷部位へと拡散するように適用される。
　適用方法の一例として、前記構成体が硫化水素徐放体及びドレッシング材を備えるものであれば、該ドレッシング材を皮膚に貼付することが挙げられる。その際、前記構成体の適用により創傷を治療する場合には、前記ドレッシング材で創傷を被覆するように該構成体を貼付する。
　また、適用方法の他の一例として、前記構成体が粉末状の硫化水素徐放剤を基材に混合・分散させた軟膏等であれば、これを皮膚に塗布することが挙げられる。その際、該構成体の適用により創傷を治療する場合には、これを創傷に塗布する。
　本実施形態の構成体から創傷部に供給する硫化水素濃度は特に限定されないが、皮膚創傷を治療する場合には、治癒効果を高める点で、０．１ｐｐｍ～４０ｐｐｍとすることが好ましく、０．５ｐｐｍ～２０ｐｐｍとすることがより好ましい。また、０．０００５ｐｐｍ～１０００ｐｐｍ、０．００１ｐｐｍ～８００ｐｐｍ、０．００２５ｐｐｍ～６００ｐｐｍ、０．００５ｐｐｍ～４００ｐｐｍ、０．００７５ｐｐｍ～２００ｐｐｍ、０．０１ｐｐｍ～１００ｐｐｍ、０．０２５ｐｐｍ～９０ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ～８０ｐｐｍ、０．０７５ｐｐｍ～６０ｐｐｍであってもよい。該硫化水素濃度は、使用する硫化水素徐放剤の種類（硫化物イオン含有ＬＤＨを使用する場合の組成（式１）を含む）や量、通気性のカバー又はシートにおける貫通孔の径及び数、並びに通気性のカバー又はシートの層構成等により調整可能である。
　以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明する。ただし、これら実施例は、本発明を容易に理解するための一助として示したものであり、決して本発明を限定するものではない。
［実施例１］
　本実施例及び比較例１～２では、硫化水素徐放体及びドレッシング材を備える皮膚創傷治療用構成体を使用し、褥瘡モデルに対する本発明の効果を検討した。
＜硫化水素徐放体の作製＞
　硫化水素徐放剤として硫化物イオン含有ＬＤＨを含む硫化水素徐放体を、以下の手順で作製した。
　炭酸型ＬＤＨとして、２価の金属イオンがＭｇイオン、３価の金属イオンがＡｌイオンであり、一般式Ｍｇ２Ａｌ（ＯＨ）６（ＣＯ３ ２－）０．５・２Ｈ２Ｏで示されるＬＤＨ（ＭｇＡｌ－ＬＤＨ２）を合成して使用した。以下、このＬＤＨをＣＯ３ ２－ＭｇＡｌ－ＬＤＨ２と表す。
　まず、特開２００５－３３５９６５号公報に記載の方法により、ＣＯ３ ２－ＭｇＡｌ－ＬＤＨ２の合成を行った。
　ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５０８ｍｇ）、ＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（３０２ｍｇ）を秤量し、イオン交換水を加えて１２．５ｍＬの溶液とし、これにヘキサメチレンテトラミン（６１３ｍｇ）を溶かして１２．５ｍＬ水溶液としたものを加え、混合した溶液を０．２ミクロンのメンブランフィルターでろ過したのち、５０ｍＬ容量の耐圧テフロン（登録商標）容器に入れ、耐圧ステンレス容器に収めて密封し、１４０℃で１日、水熱処理を行った。水熱処理後の混合物をろ過、水洗後、真空中で乾燥し、２７９ｍｇの白色粉末を得た。
　得られた白色粉末の粒径は約０．５～２μｍ、Ｍｇ／Ａｌモル比は、１．９４（±０．０４）であった。ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外吸収法）吸収スペクトルは、すでに報告されているプロファイルと一致した。
　次いで、得られた炭酸型ＬＤＨ（ＣＯ３ ２－ＭｇＡｌ－ＬＤＨ２）を、Ｃｌ型ＬＤＨに変換した。
　ＣＯ３ ２－ＭｇＡｌ－ＬＤＨ２を８０．７ｍｇ秤量して、三口フラスコに入れ、エタノールを４３．３ｍＬ加えて懸濁液を調製した。窒素フロー下（５００ｍＬ／分）、マグネチックスターラーでこの懸濁液を撹拌しつつ、６．７ｍＬの塩酸エタノール溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、３５℃で１時間、撹拌しつつ反応させた。その後、窒素フロー中、孔径０．２μｍのメンブランフィルターでろ過し、エタノールで沈殿物を充分に洗浄した。ろ別した沈殿物をかき集めて回収し、直ちに減圧し、真空下で１時間以上乾燥して、白色粉末を得た。
　得られた白色粉末のＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外吸収法）測定をしたところ、１３６０ｃｍ－１の炭酸イオン（ＣＯ３ ２－）による吸収が見られなかったことから、塩化物イオンによって炭酸イオンが置換されたと判断した。また、ＩＣＰ－ＡＥＳ（Ｓｅｉｋｏ製、ＳＰＳ１７００ＨＶＲ）による分析の結果、Ｍｇ／Ａｌ比に変化がないことがわかった。以下、このＬＤＨをＣｌ－ＭｇＡｌ－ＬＤＨ２と記載する。
　４０．５ｍｇのＣｌ－ＭｇＡｌ－ＬＤＨ２を、５０ｍＬのガラスバイアルに入れた。他方、窒素ガスバブリング下で煮沸することにより脱ガスしたイオン交換水３０ｍＬに３６．６ｍｇのＮａＨＳ・ｎＨ２Ｏを溶かしてＮａＨＳ溶液を調製した。前記ガラスバイアルに前記ＮａＨＳ溶液を加えて超音波分散させた後、ガラスバイアルを密栓して室温で２日間反応させた。反応後の液の全量を孔径０．２μｍのメンブランフィルター（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社製、親水性ＰＴＦＥメンブレン、ＪＧＷＰ０４７００）でろ過し、脱ガスしたイオン交換水２ｍＬでろ物（残渣）を洗浄する作業を５回行った。ろ物（残渣）が載ったメンブランフィルターの上に、同種のメンブランフィルターをもう一枚載せ、残渣が２枚のメンブランフィルターに挟まれるようにした。その後、残渣が載った部分を、直径６ｍｍの皮ポンチでメンブランフィルターごと円形にくり貫いてポーラステープ（ニチバン社製、キープポア（登録商標））の粘着面に載せ、さらにその上からポーラステープで挟むように接着してサンドイッチ状に包んだ。これを真空下で２時間程度乾燥し、硫化水素徐放体とした。
　得られた硫化水素徐放体を、包材としてのアルミラミネートバック（生産日本社製、ラミジップ（登録商標）ＡＬ－Ｄ）に密封して、包装体とした。さらに、この包装体を、脱酸素剤（三菱ガス化学製、エージレス（登録商標））及び錠剤型乾燥剤（山仁薬品製、ＤＯ１０５６）とともに、別のアルミラミネートバックに密封した。ここまでの処理操作は、いずれも窒素雰囲気のグローブボックス中で行った。
　包装体は、内包する硫化水素徐放体の使用時まで、常温・大気下で保存した。
＜治療対象生物の準備＞
　マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス、８週齢）に対してイソフルランで麻酔をかけ、その背部皮膚を、図７（ａ）に示すように２個の強力マグネットで挟んで圧迫し、１２時間保持することで、図７（ｂ）に示すように褥瘡を形成した。
＜皮膚創傷治療用構成体の作製及びこれによる処置並びに褥瘡の観察＞
　強力マグネットによる負荷を除去した後、図８に示すプロトコルにて前述の硫化水素徐放体を備える皮膚創傷治療用構成体による処置及び褥瘡の観察を行った。具体的には、負荷除去から１２時間経過後に、前述の包装体を大気中で開封し、硫化水素徐放体を取り出して褥瘡に当てて、該硫化水素徐放体と褥瘡とを被覆するようにドレッシング材（ｓｋｉｎｉｘ社製、エアウォール（登録商標））を貼付して皮膚創傷治療用構成体を形成・適用し、１２時間経過後に該皮膚創傷治療用構成体を除去し、１２時間置いて再度同様の手順により皮膚創傷治療用構成体を形成・適用し、以後１２時間の皮膚創傷治療用構成体の適用と１２時間の大気への暴露とを、強力マグネットによる圧迫開始から１０日目まで繰り返した。そして、圧迫開始から１日、３日、６日、８日及び１０日経過後に、それぞれイソフルラン麻酔下で褥瘡の写真を撮影し、第三者である皮膚科医が、Ｉｍａｇｅ　Ｊ（Ｆｉｊｉ）を用い、定規幅１ｃｍのｐｉｘｅｌ数を測定し、１０ｕｎｉｔという単位を定義し、褥瘡部分を囲い、このｕｎｉｔを用いて面積を算出し、初日を１００％として治癒過程の形態学的評価を行った。なお、上述の皮膚創傷治療用構成体で処置した別のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス、８週齢）に対して長時間用検知管（（株）ガステック社製、Ｎｏ．４Ｄ）を用いて硫化水素濃度を測定した結果、４時間での時間加重平均濃度は、５０（ｐｐｍ・ｈｏｕｒ）であった。
　撮影された褥瘡の写真を図９に（ｃ）として、褥瘡の面積計測結果を図１０に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。なお、図１０中の「Ｆｉｅｌｄ　ｏｆ　ＰｒＵ（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｕｌｃｅｒ）」は、褥瘡面積の意味である。
［比較例１］
　皮膚創傷治療用構成体の作製工程において、硫化水素徐放体を使用しなかった以外は実施例１と同様にして、比較例１に係る処置を行った。
　撮影された褥瘡の写真を図９に（ａ）として、褥瘡の面積計測結果を図１０に白抜き円形のマーカー及び一点鎖線により、それぞれ示す。
［比較例２］
　褥瘡に皮膚創傷治療用構成体を適用しなかった以外は実施例１と同様にして、比較例２に係る処置を行った。
　撮影された褥瘡の写真を図９に（ｂ）として、褥瘡の面積計測結果を図１０に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
　図９における（ｃ）を同図中の（ａ），（ｂ）と対比すると、処置の初期段階において褥瘡の状態の改善が確認され、特に強力マグネットによる圧迫開始から６日目における改善が顕著であった。
　また、図１０からは、実施例１における褥瘡面積が、比較例１に比べて若干小さくなっており、比較例２に比べて顕著に小さくなっていることが判る。
　以上の結果から、硫化水素徐放剤を含む皮膚創傷治療用構成体の適用により、褥瘡の治癒効果が得られるといえる。
［実施例２］
　本実施例並びに後述する実施例３及び比較例３では、硫化水素徐放体及びドレッシング材を備える皮膚創傷治療用構成体を使用し、皮膚切除モデルに対する本発明の効果を検討した。
＜治療対象生物の準備＞
　マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス、８週齢）の背部を剃毛して１日置いた後、これにイソフルランで麻酔をかけ、その背部皮膚について、直径６ｍｍの生研トレパン（カイ　インダストリーズ製）にて表皮及び真皮をくり抜いた。
＜皮膚創傷治療用構成体の作製及びこれによる処置並びに皮膚切除部の観察＞
　前述のマウスに対し、図１１に示すプロトコルにて、実施例１と同様の方法で作製した皮膚創傷治療用構成体による処置及び皮膚切除部の観察を行った。具体的には、背部皮膚をくり抜いた直後に、上述した包装体を大気中で開封し、上述の硫化水素徐放体を取り出して皮膚切除部に当てて、該硫化水素徐放体と皮膚切除部とを被覆するようにドレッシング材（ｓｋｉｎｉｘ社製、エアウォール（登録商標））を貼付して皮膚創傷治療用構成体を形成・適用した。４時間経過後に該皮膚創傷治療用構成体を除去し、２０時間置いて再度前述の皮膚創傷治療用構成体を皮膚切除部に形成・適用し、以後４時間の皮膚創傷治療用構成体の適用と２０時間の大気への暴露とを１サイクルとして、これを皮膚くり抜きから合計９サイクル繰り返した。そして、皮膚くり抜きの直後（Ｄａｙ１（剃毛からの経過日数を意味する。以下において同様である。））、２サイクル終了後（Ｄａｙ３）、５サイクル終了後（Ｄａｙ６）、７サイクル終了後（Ｄａｙ８）及び９サイクル終了後（Ｄａｙ１０）に、それぞれイソフルラン麻酔下で皮膚切除部の写真を撮影し、第三者である皮膚科医がその面積を計測し、治癒過程の形態学的評価を行った。撮影された皮膚切除部の写真を図１２に（ａ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１３に黒色三角形のマーカー及び黒色の実線により、それぞれ示す。なお、図１３中の「Ｗｏｕｎｄ　Ａｒｅａ」は、皮膚切除部の面積の意味である。
［実施例３］
　硫化水素徐放体として、その占有面積を実施例２の９分の４（４４．４％）としたものを使用した以外は実施例２と同様にして、実施例３に係る処置を行った。具体的には、実施例２では直径６ｍｍの皮ポンチで硫化物イオン含有ＬＤＨを含むメンブランフィルターごと円形にくり貫いているが、実施例３では直径４ｍｍの皮ポンチを用いて硫化物イオン含有ＬＤＨを含むメンブランフィルターごと円形にくり貫いて、硫化水素徐放体としている。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１２に（ｂ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１３に灰色円形のマーカー及び灰色の実線により、それぞれ示す。
［比較例３］
　皮膚創傷治療用構成体として、比較例１と同様の方法で作製したものを使用した以外は実施例２と同様にして、比較例３に係る処置を行った。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１２に（ｃ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１３に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
　図１２における（ａ）及び（ｂ）と（ｃ）とをそれぞれ対比すると、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体での処置により、処置開始から６日目以降に、皮膚切除部の状態が若干改善することが確認された。また、図１３においては、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体を用いた実施例の方が、これを含まないものを用いた比較例よりも、処置開始後３日目から６日目にかけて、皮膚切除部の面積が小さくなっていることが確認された。
　以上の結果から、硫化水素徐放剤を含む皮膚創傷治療用構成体の適用は、褥瘡に対してのみならず創傷全般に対しても、治癒効果を有するといえる。
［実施例４］
　本実施例では、前述の実施例とは異なる構造の皮膚創傷治療用構成体を使用し、皮膚切除モデルに対する本発明の効果を検討した。
　実施例１で作製した硫化水素徐放体の一方の面に、通気性を有するカバー３０２としての多孔性ＰＥＴプレートを重ねて硫化水素徐放体４０を形成し、これを、傷口に直接接触しないようにОリング状に加工したプラスモイスト（登録商標）製のパッド７０を介してマウスの皮膚切除部に当てて、これらの上からドレッシング材５０としてのベネルーク（登録商標）（日本ＳＩＧＭＡＸ社製）を貼付して皮膚創傷治療用構成体を形成・適用した以外は実施例２と同様にして、実施例４に係る処置を行った。本実施例で形成・適用した皮膚創傷治療用構成体の断面構造を、図１４に模式的に示す。図示されているとおり、該構成体では、メンブランフィルター及び多孔性ＰＥＴプレートが、それぞれ通気性のカバー又はシート３０１，３０２として機能する。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１５に（ａ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１６に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。
［比較例４］
　皮膚創傷治療用構成体の作製工程において、硫化水素徐放体を使用しなかった以外は実施例４と同様にして、比較例４に係る処置を行った。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１５に（ｂ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１６に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
　図１５における（ａ）と（ｂ）とを対比すると、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体での処置により、処置開始から３日目以降に、皮膚切除部の状態が顕著に改善することが確認された。また、図１６においては、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体を用いた実施例の方が、これを含まないものを用いた比較例よりも、処置開始から３日目以降に、皮膚切除部の面積が顕著に小さくなっていることが確認された。さらに、図１６においては、比較例では処置開始から３日目までは皮膚切除部の面積が増加したのに対し、実施例では該面積が日数の経過と共に単調減少したことも確認された。
　以上の結果から、硫化水素徐放剤を含む皮膚創傷治療用構成体の構造を最適化することで、治癒効果を高めることができるといえる。
［実施例５］
　本実施例並びに後述する比較例５、実施例６及び比較例６では、治療対象生物として糖尿病マウスを使用し、本発明の効果を検討した。糖尿病に罹患した生物は、創傷の自然治癒力が低下する。このため、皮膚創傷治療用構成体に硫化水素徐放剤を適用することによって、顕著な創傷治癒効果が期待される。
　治療対象生物として、糖尿病マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ　ＨａｍＳｌｃ－ｏｂ／ｏｂマウス、８週齢）を使用した以外は実施例２と同様にして、実施例５に係る処置を行った。なお、使用した糖尿病マウスは、ＩＩ型糖尿病のモデルとなる肥満マウスである。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１７に（ａ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１８に黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。
［比較例５］
　治療対象生物として、前述の糖尿病マウスを使用した以外は比較例３と同様にして、比較例５に係る処置を行った。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１７に（ｂ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図１８に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。
　図１７における（ａ）と（ｂ）とを対比すると、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体での処置により、処置開始から３日目以降に、皮膚切除部の状態が改善することが確認された。また、図１８においては、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体を用いた実施例の方が、これを含まないものを用いた比較例よりも、処置開始から３日目以降に、皮膚切除部の面積が小さくなっていることが確認された。
［実施例６］
　治療対象生物として、前述の糖尿病マウスを使用したこと、及び皮膚創傷治療用構成体の適用と大気への暴露のサイクルを、１１サイクル（Ｄａｙ１２）まで行ったこと以外は実施例４と同様にして、実施例６に係る処置を行った。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１９に（ａ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図２０に、黒色三角形のマーカー及び実線により、それぞれ示す。なお、皮膚切除部の面積計測は、９サイクル目（Ｄａｙ１０）までとした。
［比較例６］
　治療対象生物として、前述の糖尿病マウスを使用したこと、及び皮膚創傷治療用構成体の適用と大気への暴露のサイクルを、１１サイクル（Ｄａｙ１２）まで行ったこと以外は比較例４と同様にして、比較例６に係る処置を行った。
　撮影された皮膚切除部の写真を図１９に（ｂ）として、皮膚切除部の面積計測結果を図２０に白抜き四角形のマーカー及び点線により、それぞれ示す。なお、皮膚切除部の面積計測は、９サイクル目（Ｄａｙ１０）までとした。
　図１９における（ａ）と（ｂ）とを対比すると、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体での処置により、処置開始から６日目以降に、皮膚切除部の状態が改善することが確認された。また、図２０においては、硫化物イオン含有ＬＤＨを含む皮膚創傷治療用構成体を用いた実施例の方が、これを含まないものを用いた比較例よりも、処置開始から３日目以降に、皮膚切除部の面積が小さくなっていることが確認された。さらに、図２０においては、比較例では処置開始から６日目までは皮膚切除部の面積が増加したのに対し、実施例では該面積が日数の経過と共に単調減少したことも確認された。
　以上の結果から、硫化水素徐放剤を含む皮膚創傷治療用構成体は、糖尿病等の疾患により自然治癒力が低い状態にある生物の創傷治療に特に有効といえる。
　本発明によれば、創傷に対する新規な治療方法を提供できる。このため、創傷治療方法の選択肢が増加し、患者の病状及び体質、並びに治療方法に対する要望等に応じた処置が可能となる点で本発明は有用なものである。
　１　　　　　　　　　　皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体
　２０　　　　　　　　　硫化水素徐放剤
　３０，３０１，３０２　通気性のカバー又はシート
　３１　　　　　　　　　貫通孔
　４０　　　　　　　　　硫化水素徐放体
　５０　　　　　　　　　ドレッシング材
　６０　　　　　　　　　基材
　７０　　　　　　　　　パッド

Claims (5)

  1. 　硫化水素徐放剤を含むことを特徴とする皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体。
  2. 　前記硫化水素徐放剤は、ＨＳ－及び／又はＳｋ ２－（ただし、ｋは正の整数）が層間に挟み込まれた層状複水酸化物である、請求項１に記載の皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体。
  3. 　前記硫化水素徐放剤は、大気との接触によって硫化水素を放出することを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体。
  4. 前記皮膚創傷が皮膚潰瘍である、請求項１～３のいずれか１項に記載の皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体。
  5. 前記皮膚潰瘍が褥瘡である、請求項４に記載の皮膚創傷予防用及び／又は皮膚創傷治療用構成体。
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