ES2675879T3

ES2675879T3 - Productos para el cuidado de heridas

Info

Publication number: ES2675879T3
Application number: ES10803558.5T
Authority: ES
Inventors: Michael Christian Givskov; Thomas Bjarnsholt; Klaus KIRKETERP-MØLLER
Original assignee: Rigshospitalet Copenhagen University Hospital; BISPEBJERG HOSPITAL
Current assignee: Rigshospitalet Copenhagen University Hospital; BISPEBJERG HOSPITAL
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2018-07-13
Anticipated expiration: 2030-12-21
Also published as: EP2515869A2; WO2011076216A2; EP2515869B1; WO2011076216A3; US20130060208A1; US9655840B2; JP2013515021A

Abstract

Una composición líquida ácida que comprende una concentración de ácido acético en su forma no disociada como se representa por la fórmula CH3COOH de 0,5-5 % p/p para uso en el tratamiento de heridas que comprenden una infección bacteriana y una biopelícula madura, en donde dicha composición se usa en combinación con una terapia de heridas con presión negativa.

Description

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DESCRIPCION

Productos para el cuidado de heridas Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a composiciones líquidas ácidas usadas en combinación con la terapia de heridas con presión negativa, a un producto para el cuidado de las heridas y a dispositivos que comprenden ácido acético como un agente antimicrobiano para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. Los aspectos de la invención incluyen un producto para el cuidado de las heridas, un sistema de administración y un kit.

Antecedentes de la invención

Es sabido que los microbios, en particular las bacterias, causan diversos tipos de infecciones tanto en los seres humanos como en los animales y también causan problemas en los equipos industriales, especialmente en los casos en que se requiere un alto nivel de higiene. Los antibióticos se pueden utilizar para matar o para inhibir el crecimiento de microbios no deseados y normalmente es la opción de tratamiento para las infecciones. Sin embargo, el aumento mundial de microbios resistentes a los antibióticos ha limitado el efecto de los tratamientos tradicionales, haciendo muy difícil tratar infecciones que alguna vez fueron tratables. Un problema particular son las infecciones en las que las bacterias son capaces de formar una denominada biopelícula, ya que tales infecciones suelen tolerar las dosis de antibióticos más altas que se pueden administrar. Tales infecciones se desarrollan comúnmente en las heridas, que como resultado, se pueden convertir en heridas crónicas. Debido a esta resistencia y tolerancia a los antibióticos, es importante idear nuevos escenarios de tratamiento que sean capaces de erradicar eficazmente los microbios no deseados. Además, en relación con las infecciones en humanos o animales, es imperativo que el tratamiento no sea tóxico para los hospedantes y que sea fisiológicamente aceptable.

Martineau Land Dosch HM (2007), Journal of Applied Microbiology, 103, 297-304 describe "Biofilm reduction by a new burn gel that targets nociception".

Akiyama H et al (1999); Arch Dermatol Res, 291, 570-573 describe "Effects of acetic acid on biofilms formed by Staphylococcus aureus".

La solicitud de patente internacional número PCT/DK2009/050141 (no publicada previamente), publicada como WO200955931, describe composiciones de ácido acético y su uso en el tratamiento de infecciones de biopelícula bacteriana, pero no contiene ninguna descripción de tratamiento de heridas de biopelícula madura con ácido acético y terapia de heridas con presión negativa en combinación.

El documento US5480658 se refiere a una solución líquida multiusos para limpieza de heridas que comprende, p. ej. ácido acético. Las soluciones descritas en el documento US5480658 se pueden usar para limpiar las orejas de las mascotas y dichas soluciones pueden contener ácido acético. La solución también puede incluir antibióticos.

En relación con el cuidado de heridas, se han desarrollado una serie de productos que tienen el efecto combinado de proteger la herida del ambiente circundante y de permitir la administración de composiciones que comprenden sustancias activas a la zona de la herida. El documento WO2005/058381 describe un producto para el cuidado de heridas que comprende la sustancia activa xilitol en donde el xilitol se puede aplicar en un gel o en un polímero sobre una zona de la herida, por ejemplo, utilizando una gasa como soporte. El documento WO2005/123057 describe un producto para reducir y/o prevenir las infecciones bacterianas de las heridas que comprende una composición que incluye al menos dos ácidos orgánicos débiles y EDTA, junto con material de vendaje.

También se han desarrollado dispositivos de presión reducida en los que se proporciona una presión reducida a una zona de la herida. Los métodos utilizados con estos dispositivos se denominan terapia de heridas con presión negativa (NPWT). El documento WO2008/013896 describe un dispositivo de tratamiento de tejidos a presión subatmosférica en el que una cubierta define un espacio entre el tejido y la cubierta y se proporciona un conducto entre este espacio y un medio para proporcionar la presión subatmosférica.

Sin embargo, todavía existe la necesidad de productos eficaces que incluyan sustancias activas que inhiban el crecimiento de las bacterias y/o las destruyan, en particular, existe la necesidad de productos y métodos para el cuidado de heridas que inhiban el crecimiento y/o provoquen la muerte de las bacterias que forman biopelículas, de manera más eficiente.

Sumario de la invención

En sus esfuerzos por resolver los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la aplicación de ácido acético de ciertas maneras a infecciones bacterianas, en particular infecciones bacterianas que implican a bacterias formadoras de biopelículas, es altamente eficaz para eliminar la infección y promover la cicatrización de las heridas. En particular, los inventores han encontrado sorprendentemente que el ácido acético solo y en combinación con otros agentes antibacterianos, tales como, por ejemplo, tobramicina, ciprofloxacino, colistina y sulfadiazina de plata, se podían utilizar solos o en nuevos dispositivos que son aplicables

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en los métodos de cicatrización de las heridas. Se ha encontrado también que los métodos utilizados que comprenden ácido acético y opcionalmente otros antibacterianos fueron particularmente eficaces cuando se combinaron con métodos de terapia de heridas con presión negativa (NPWT).

Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es una composición líquida ácida que comprende una concentración de ácido acético en su forma no disociada como la representada por la fórmula CH3COOH de 0,5-5 % p/p para uso en el tratamiento de heridas que comprenden una infección bacteriana y una biopelícula madura, en donde dicha composición se utiliza en combinación con terapia de heridas con presión negativa.

Otro aspecto de la presente invención es un producto para el cuidado de heridas que comprende ácido acético, en donde el producto comprende al menos un compuesto antibacteriano adicional.

Otro aspecto de la presente invención es un sistema de administración que comprende un recipiente conectado a un medio de administración que está conectado a una almohadilla, en donde dicho recipiente comprende una composición que comprende ácido acético y dicha almohadilla comprende un material autoadhesivo.

Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende un apósito y una membrana adhesiva, en donde el apósito comprende una composición que comprende ácido acético.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el efecto antimicrobiano de ácido acético al 0,5 % sobre el cultivo de biopelículas estáticas de P. aeruginosa de 24 horas en medio mínimo AB ajustado a diferentes valores de pH. Se utilizó como control un medio mínimo AB sin ácido acético ajustado a diferentes valores de pH. Se recogieron las bacterias de la biopelícula y se distribuyeron en placas LB para determinar las CFU (unidades formadoras de colonias) después del tratamiento (a la apariencia visual "sin crecimiento" se la da arbitrariamente un valor de CFU de 2).

La Figura 2 demuestra el efecto antimicrobiano de ácido acético al 0,5 % en sinergia con concentraciones crecientes de tobramicina sobre biopelículas estáticas de P. aeruginosa de 24 horas a pH de 3 a 6,85. El medio mínimo AB complementado con concentraciones crecientes de tobramicina sirvió como control. Se recogieron las biopelículas y se distribuyeron en placas LB para determinar las CFU después del tratamiento (a la apariencia visual "sin crecimiento" se le da arbitrariamente un valor de CFU de 2).

La Figura 3 demuestra el efecto antimicrobiano sinérgico de ácido acético al 0,5 % a diferentes valores de pH con concentraciones crecientes de tobramicina sobre biopelículas estáticas de P. aeruginosa de 24 horas. El medio mínimo AB sin ácido acético, pero complementado con concentraciones crecientes de tobramicina sirvió como control. Se recogieron las bacterias de las biopelículas y se distribuyeron en placas LB para determinar las CFU después del tratamiento (a la apariencia visual "sin crecimiento" se le da arbitrariamente un valor de CFU de 2).

La Figura 4 demuestra el efecto sinérgico, antimicrobiano de ácido acético al 0,5 % a diferentes valores de pH en combinación con concentraciones crecientes de tobramicina sobre biopelículas estáticas de 24 horas en un aislado clínico de P. aeruginosa no mucoide. Un medio mínimo AB sin ácido acético pero complementado con concentraciones crecientes de tobramicina sirvió como control. Se recogió la biopelícula y se distribuyó en placas LB para determinar las CFU después del tratamiento (a la apariencia visual "sin crecimiento" se le da arbitrariamente un valor de CFU de 2).

La Figura 5 demuestra el efecto sinérgico y antimicrobiano del ácido acético al 0,5 % a diferentes valores de pH con concentraciones crecientes de tobramicina en biopelículas estáticas de 24 horas de un aislado mucoide clínico de P. aeruginosa. Se utilizó un medio mínimo AB sin ácido acético, pero complementado con concentraciones crecientes de tobramicina como control. Se recogió la biopelícula y se distribuyó en placas LB para determinar las CFU después del tratamiento (para la apariencia visual "sin crecimiento" se le da arbitrariamente un valor de CFU de 2).

La Figura 6 muestra una úlcera crónica de talón infectada con P. aeruginosa en un paciente varón de 38 años con diabetes mellitus tipo 2 antes de tratamiento con el producto para el cuidado de heridas de la presente invención en combinación con NPWT que comprende solución tamponada de ácido acético (día 0). En esta fase, se han probado varios tratamientos antibacterianos bien conocidos.

La Figura 7 muestra la úlcera de talón de la figura 6 después de 11 días de tratamiento con el producto para el cuidado de heridas de la presente invención en combinación con una solución tamponada de ácido acético (día 11). La infección mucoide ha sido erradicada y la úlcera ahora está cicatrizando normalmente.

La Figura 8 muestra una úlcera crónica de la pierna infectada con P. aeruginosa en una paciente mujer de 73 años con diabetes mellitus tipo 2 antes de tratamiento con el producto para el cuidado de heridas de la presente invención en combinación con NPWT que comprende solución tamponada de ácido acético (día 0). Los cultivos previos al tratamiento mostraron Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. La paciente recibió tratamiento anti- Staphylococcus debido a un dedo infectado en el otro pie (Heracillin).

La Figura 9 muestra la úlcera de la pierna de la figura 8 después de 3 días de tratamiento con el producto para el

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cuidado de heridas de la presente invención en combinación con NPWT que comprende una solución tamponada de ácido acético (día 3). La infección mucoide se ha reducido significativamente y la úlcera ha tomado un color rojo oscuro que indica el restablecimiento del proceso normal de cicatrización de heridas.

La Figura 10 muestra la úlcera de la pierna de las figuras 8 y 9 después de 6 días de tratamiento con el producto para el cuidado de heridas de la presente invención en combinación con NPWT que comprende solución tamponada de ácido acético (día 6). La infección mucoide ha sido erradicada y la úlcera está cicatrizando ahora.

La Figura 11 muestra una vista lateral de una realización preferida del sistema de administración de la presente invención, que en este ejemplo particular comprende un recipiente (1) conectado a un medio de administración (4), tal como un tubo que está conectado a una almohadilla (6), en donde dicho recipiente comprende una composición que comprende ácido acético (2) y dicha almohadilla (6) comprende un material autoadhesivo (8). El orificio del tubo está conectado a un conector de tubo o boquilla (7) que penetra en la almohadilla (6). El tubo (4) tiene una sección que comprende un medio blando de administración tal como un tubo blando (5). Se puede usar una cámara de goteo transparente que comprende una boquilla de aire (3) para monitorizar y controlar la administración de la composición.

La Figura 12 muestra una vista inferior de la almohadilla (6) comprendida en el sistema de administración de la presente invención, la almohadilla (6) comprende una boquilla de penetración (7) y un material autoadhesivo (8).

La Figura 13 muestra una vista lateral y superior del kit que comprende un apósito (9) y una membrana adhesiva (10) de la presente invención. La membrana adhesiva comprende un corte a través (11) para inserción de uno o más tubos, y un orificio o recorte (12) en el medio para la colocación del uno o más tubos. Dichos tubos pueden ser tubos de administración y/o tubos de drenaje.

La Figura 14 muestra una úlcera de pie infectada con P. aeruginosa de una mujer de 53 años, con un historial de muchos años de úlceras en la parte inferior de la pierna antes del tratamiento.

La Figura 15 muestra el producto para el cuidado de heridas y el kit de la presente invención aplicado en combinación con el sistema de administración de la presente invención sobre la úlcera del pie de la figura 14.

La Figura 16 muestra la úlcera de pie de las figuras 14 y 15 después de 6 días de tratamiento con el producto para el cuidado de heridas de la presente invención en combinación con NPWT que comprende solución tamponada de ácido acético (día 6). La infección mucoide ha sido erradicada y la úlcera está cicatrizando ahora.

La Figura 17 muestra la úlcera del pie de las figuras 14-16 a los 9 días después de que comenzara el tratamiento. La infección mucoide ha sido erradicada y la úlcera está cicatrizando ahora.

La presente invención se describirá ahora con más detalle en lo siguiente.

Descripción detallada de la invención

A continuación, se describen los aspectos de la presente invención junto con sus realizaciones preferidas, siendo los aspectos un sistema de administración, un kit y un apósito que comprende ácido acético. En el texto que sigue, el término "herida" se debe entender en su sentido más amplio, es decir, como cualquier parte exterior de un cuerpo humano o animal que pueda necesitar tratamiento, particularmente tratamiento antibacteriano. Ejemplos de heridas en el presente contexto incluyen, pero no se limitan a: cualquier laceración de la piel, tal como una herida, una herida crónica, una quemadura, un corte, heridas asociadas con afecciones dermatológicas, injertos, heridas por presión, heridas traumáticas, infecciones subyacentes a la fistulación de huesos, articulaciones o tejidos blandos, cualquier punto de inserción o extrusión para equipos médicos, tales como un catéter o un tornillo médico para huesos, alfileres, alambres, varillas, articulaciones artificiales, placas, autoinjertos, aloinjertos o xenoinjertos.

Producto para el cuidado de heridas que comprende ácido acético

Un aspecto de la presente invención es un producto para el cuidado de heridas que comprende ácido acético, en donde el producto comprende al menos un compuesto antibacteriano adicional.

En el presente contexto, "ácido acético" o una "composición que comprende ácido acético" son términos intercambiables, y pueden incluir ácido acético como tal, o composiciones líquidas, sólidas o secas del mismo, incluyendo composiciones acuosas. Las composiciones utilizadas pueden comprender preferiblemente las características que se describen a continuación. También puede ser una composición seca o semiseca de ácido acético que se dispersa en el producto para el cuidado de heridas, y se activa al humedecerse. Una composición seca o semiseca puede ser, por ejemplo, un polvo en el que se absorbe el ácido acético antes de la dispersión en el apósito.

Las concentraciones adecuadas de ácido acético en una composición incluyen 0,01-20 % p/p, tal como ácido acético al 0,01-15 % p/p o ácido acético al 0,01-10 p/p o ácido acético al 0,01-5 p/p, o ácido acético al 0,05-20 % p/p, ácido acético al 0,05-15 % p/p, ácido acético al 0,05-10 p/p, o ácido acético al 0,01-5 % p/p, ácido acético al 0,10-20 % p/p, ácido acético al 0,10-15 % p/p, ácido acético al 0,1-10 % p/p, o ácido acético al 0,10-5 % p/p, o ácido acético al

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0,5-20 % p/p, o ácido acético al 0,5-15 % p/p, o ácido acético al 0,5-10 % p/p, o ácido acético al 0,5-5 % p/p, o ácido acético al 1,0-20 % p/p, o ácido acético al 1,0-15 % p/p, o ácido acético al 1,0-10 % p/p, o ácido acético al 1,0-5 % p/p, o ácido acético al 2,5-20 % p/p, o ácido acético al 2,5-15 % p/p, o ácido acético al 2,5-10 % p/p, o ácido acético al 2,5-5 % p/p, o ácido acético al 5-20 % p/p, o ácido acético al 5-15 % p/p, o ácido acético al 5-10 % p/p, o ácido acético al 10-20 % p/p o ácido acético al 10-15 % p/p.

Los inventores de la presente invención han encontrado que el ácido acético en la forma no disociada como se da por la fórmula CH3COOH es capaz de reducir el crecimiento microbiano cuando está presente en su forma ácida. En el contexto de la presente invención, el término "forma ácida" utilizado en relación con el ácido acético significa que está presente como CH3COOH. Como existirá un equilibrio entre CH3COO- y CH3COOH cuando el pH está en el valor de pKa 4,76, el 50 % de la cantidad total de CH3COO- y CH3COOH es CH3COOH no disociado en el valor de pKa. Como también se muestra en los ejemplos, el HCl no ejerce un efecto similar sobre el crecimiento microbiano que el ácido acético incluso cuando los dos compuestos se utilicen al mismo pH. Esto indica que no es el pH ácido el que reduce el crecimiento microbiano sino la propia molécula de ácido acético en su forma no disociada.

Para mantener el ácido acético en su forma protonada activa, se puede incluir en la composición que comprende ácido acético un tampón capaz de mantener el ácido acético en su forma ácida. Preferentemente, el tampón es un tampón fisiológicamente tolerable capaz de mantener el ácido acético a un pH en el intervalo de 2-7, tal como en el intervalo de 2-6,5, tal como 2-6, 2-5,5 o 2-5, o 2,5-7, o 2,5-6,5, o 2,5-6, o 2,5-5,5, o 2,5-5, o 3-7, o 3-6,5, o 3-6, o 35,5, o 3-5 , o 3,5-7, o 3,5-6,5, o 3,5-6, o 3,5-5,5, o 3,5-5, o 4-7, o 4-6,5, o 4-6, o 4-5,5, o 4-5 .

En el contexto de la presente invención, el término "tampón fisiológicamente tolerable" se debe entender como tampones utilizados según la invención que dan como resultado soluciones que no son tóxicas para los receptores a las dosis y concentraciones empleadas y que son estériles, libres de endotoxinas y libres de pirógenos. La esterilidad y la toxicidad se pueden evaluar según las monografías oficiales de la Farmacopea de Estados Unidos, por ejemplo ensayo de esterilidad USP 71, ensayo de endotoxinas bacterianas USP 85 y ensayo de pirógenos USP 151. También un tampón fisiológicamente tolerable en el presente contexto es no carcinogénico y no mutagénico en las dosis y concentraciones aplicadas.

El término tampón es bien conocido como una descripción general de una solución que contiene o un ácido débil y su sal o una base débil y su sal, que es resistente a los cambios de pH. En el contexto de la presente invención, el término "tampón capaz de mantener el ácido acético a un pH en el intervalo de 2-7" se debe entender como un tampón que es capaz de mantener ácido acético en su forma ácida también cuando la composición se añade, por ejemplo, a una biopelícula microbiana en una herida infectada. En este contexto, el término "capaz de mantener" se debe entender como un tampón que es capaz de mantener el pH del ácido acético en el intervalo especificado durante un período de más de 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 70 min, 80 min, 90 min, 100 min, 110 min, preferiblemente más de 2 horas, tal como más de 3 horas, o más de 4 horas, o más de 5 horas, o más de 6 horas, o más de 7 horas, o más de 8 horas, o más de 9 horas, o más de 10 horas, o más de 15 horas, o más de 20 horas, o más de 24 horas, o más de 36 horas, o más de 48 horas, o más de 72 horas, o más de 96 horas, o más de 100 horas, o más de 150 horas.

Los diferentes tampones son capaces de mantener el ácido acético a un pH en el intervalo de 2-7 mientras que son fisiológicamente tolerables y ejemplos de estos incluyen pero no se limitan a: acetato de sodio, bicarbonato de sodio, tampones de fosfato, tampones tris y tampón HEPES. Por lo tanto, en una realización preferida, la composición que comprende ácido acético contiene un tampón seleccionado de este grupo. Una ventaja de utilizar un tampón en la composición que comprende ácido acético es la capacidad del tampón para mantener el pH a un valor deseado dado durante más tiempo que las composiciones equivalentes que no tienen ningún tampón. Esto es, por ejemplo, ventajoso cuando se aplica la composición a los pacientes ya que el ácido acético de la composición es activo durante períodos de tiempo más largos y la composición no necesita ser reaplicada o cambiada tan a menudo como cuando no hay ningún tampón presente. De manera importante, los tampones tóxicos y/o carcinogénicos tales como trietanolamina, trietilamina y dietilamina y sus sales no están comprendidos en la presente invención ya que la composición se administra en cantidades relativamente grandes, posiblemente a tejido deteriorado o sensible tal como las heridas.

Se sabe que los tampones tienen diferentes capacidades de tamponamiento y la cantidad de tampón que es relevante para su uso depende por lo tanto, entre otras cosas, de la concentración de ácido acético, de la elección del tampón y de las condiciones en las que se va a utilizar la composición.

La composición que comprende ácido acético es preferiblemente estéril, es decir, está esencialmente libre de agentes transmisibles tales como hongos, bacterias o virus. Se puede lograr una composición estéril utilizando componentes estériles y/o mediante esterilización de la composición final y/o por filtración a través de membranas de filtración estéril, antes de que sea colocada en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.

Los inventores de la presente invención han demostrado que cuando el pH de la composición que comprende ácido acético es 5 o superior, la presencia de antibacterianos tales como, por ejemplo, tobramicina, ciprofloxacino, colistina y sulfadiazina de plata en la composición es capaz de ejercer un efecto antimicrobiano, sinérgico con respecto a la

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disminución de la cantidad de bacterias viables en comparación con la misma composición sin un agente antibacteriano adicional. Por lo tanto, puede ser una ventaja incluir un agente antibacteriano o antibiótico en la composición de la presente invención, especialmente si el pH de la composición es superior a 4,5, tal como por encima de 5.

El compuesto antibacteriano puede ser preferiblemente un antibiótico, seleccionado del grupo que consiste en aminoglucósidos, macrólidos, fluoroquinolonas, ceftazidimas, tetraciclinas, sulfonamidas, beta-lactamas, oxazolidionas, péptidos antimicrobianos. En particular, los compuestos antibióticos tobramicina, ciprofloxacino y colistina han demostrado ser eficaces cuando se combinan con ácido acético en el tratamiento de heridas infectadas que comprenden bacterias que forman biopelículas.

Alternativamente, el compuesto antibacteriano se selecciona del grupo que consiste en xilitol, framicetina, ácido fusídico, nitrofural, nitrato fenilmercúrico, benzododecinio, triclosán, cetilpiridinio, hidrocloruro de aluminio, povidona yodada, clioquinol, benzalconio, clorhexidina, yodoformo, ácido hipoclórico. En otra realización, el compuesto antibacteriano es plata (Ag). La plata puede estar en su forma iónica Ag+, por ejemplo, como una sal de plata o como un metal de plata, por ejemplo partículas de plata nanométrica. En particular, se ha demostrado que la sulfadiazina de plata tiene un efecto sinérgico en combinación con ácido acético.

El producto para el cuidado de heridas puede comprender además, en otra realización, al menos un factor de crecimiento, tal como factor de crecimiento transformante, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento similar a insulina, factor de crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, factor de crecimiento estimulante de colonias de granulocitos.

El producto para el cuidado de heridas también puede comprender adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un indicador de pH, solución de Ringer y solución salina isotónica.

En otra realización, se proporciona un producto para el cuidado de heridas en el que dicho producto está en la forma de una pulverización, un gel, un apósito, una espuma o una pasta.

En otra realización, se proporciona un producto para el cuidado de heridas que es un apósito, en donde dicho apósito comprende dos o más capas. Dicho apósito puede comprender dos capas externas que rodean una capa de núcleo y en donde el núcleo comprende un material absorbente.

El material absorbente del apósito se puede seleccionar preferiblemente del grupo que consiste en poliuretanoéter, poliacrilato, celulosa, fibras de polipropileno, gasa, alginato, agar o sus mezclas. Las capas externas del apósito pueden comprender un material seleccionado entre fibras de polipropileno no tejido, viscosa o algodón (gasa).

Otro aspecto de la presente invención es el producto para el cuidado de heridas descrito anteriormente para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en heridas, en particular infecciones bacterianas que comprenden bacterias que forman biopelículas. Las bacterias formadoras de biopelículas que causan las infecciones descritas anteriormente pueden ser bacterias gram-negativas o bacterias gram-positivas. Las bacterias pueden ser anaerobias o aerobias. Los ejemplos de tales bacterias incluyen, pero no se limitan a, P. aeruginosa y S. aureus.

En particular, el producto para el cuidado de heridas para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en combinación con la terapia de heridas con presión negativa ha demostrado ser eficaz, y el producto para el cuidado de heridas está adaptado para tal uso, es decir, por ejemplo el apósito está hecho de un material adecuado para su uso en la terapia de heridas con presión negativa. El método de terapia de heridas con presión negativa (NPWT) se conoce también como método de presión negativa tópica (TNP), método de apósito con presión subatmosférica (SPD) o método de técnica de sellado al vacío (VST). Estos métodos son conocidos por los expertos, y tienen entre otras las ventajas de eliminar los fluidos de la herida y del tejido desecado, de mejorar el flujo sanguíneo en la herida y de disminuir los niveles de bacterias en la herida. Como se ha descrito antes, en el presente contexto también puede ayudar a eliminar los volúmenes en exceso o "utilizados" del producto para el cuidado de heridas que comprende ácido acético.

Sistema de administración que comprende ácido acético

Otro aspecto de la presente invención es un sistema de administración que comprende un recipiente (1) conectado a un medio de administración (4) que está conectado a una almohadilla (6), en donde dicho recipiente (1) comprende una composición que comprende ácido acético (2) y dicha almohadilla comprende un material autoadhesivo (8) (véase las figuras 11 y 12).

En el contexto de la presente invención, el término "recipiente" en el sentido más amplio es cualquier recipiente capaz de contener un líquido. Aquí, el recipiente es capaz de contener un líquido ácido, tal como una composición ácida que comprende ácido acético. El material del recipiente también debe ser químicamente inerte, es decir, no debe participar fácilmente en ninguna reacción química con las composiciones de la presente invención ni ser una fuente importante de cualquier contaminante químico para las mismas. Los ejemplos de tales recipientes incluyen, pero no se limitan a: bolsas para fluidos tales como bolsas de goteo, o un vial que tiene un tapón perforable por una

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aguja de inyección hipodérmica. Cuando está en uso, el recipiente se puede colocar ventajosamente por encima de los medios para administrar el líquido proporcionando de este modo la gravedad que actúa como una fuerza motriz para suministrar el líquido. Sin embargo, también se pueden usar bombas como fuerza impulsora con o sin válvulas insertadas en la tubería para controlar el flujo y/o el volumen.

En una realización preferida, los medios para la administración pueden comprender un tubo. Aquí, un "tubo" se define como un conducto, canal, tubo o tubería capaz de transportar líquidos. El material del tubo debe ser, en particular, químicamente inerte, es decir, no debe participar fácilmente en ninguna reacción química con las composiciones de la presente invención ni ser una fuente importante de cualquier contaminante químico de las mismas. Ejemplos de tales tubos incluyen, pero no se limitan a: tubos médicos tales como tubos de goteo. El tubo puede ser preferiblemente translúcido para permitir la inspección del flujo, burbujas de aire o bloqueo.

En el contexto de la presente invención, una "almohadilla" se define como un dispositivo que es plano o delgado en el plano perpendicular a la superficie a la que está unido, tal como un apósito, y que puede ser circular, rectangular, cuadrado o de una forma personalizada en el plano que está alineado con el apósito o la superficie de la piel. El área superficial del plano alineado de la almohadilla puede variar, por ejemplo, según el tamaño de una herida y/o del apósito. La almohadilla incluye medios para conectar al menos un conducto, tal como un tubo, y un material autoadhesivo (véase la figura 12).

Las ventajas de usar una almohadilla, en comparación con el uso de sólo un tubo, son que el área superficial relativamente grande de la almohadilla proporciona una mejor adherencia a una superficie dada ya que un área mayor puede comprender un material autoadhesivo. También, la forma de la almohadilla permite al usuario fijar además la almohadilla a una superficie tal como un apósito en una herida aplicando una membrana adhesiva, tal como un vendaje adhesivo, o gasa en la parte superior de la almohadilla y alrededor del punto de conexión del tubo. La membrana adhesiva o gasa puede ser hecha a medida para ajustarse alrededor de la almohadilla que comprende el accesorio de tubo. Finalmente, la almohadilla se puede conformar de tal manera que proporcione una distribución mejor de fluido desde el tubo hasta un apósito, asegurando así mejor que el área completa de la herida se pone en contacto con la composición que comprende ácido acético.

Un "material autoadhesivo" como se define aquí es un material que es capaz de adherirse a una superficie. En particular, puede ser capaz de adherirse a una superficie sin ninguna manipulación preliminar necesaria para obtener el efecto adhesivo, tal como calentamiento, humectación o mezcla de componentes. En el contexto de esta invención, el material autoadhesivo se puede adherir ya típicamente a la almohadilla de la invención, y es fácilmente capaz de adherirse al apósito o a la piel. El material autoadhesivo puede estar protegido por una película, tal como una película de plástico, que se retira antes de la aplicación a un apósito. Alternativamente, el material adhesivo está comprendido con la almohadilla, por ejemplo, en un tubo listo para aplicación a la almohadilla, antes de su uso. En el presente contexto, el material adhesivo no debe ser tóxico, en particular debe ser dermatológicamente no tóxico. Los materiales autoadhesivos útiles incluyen, pero no se limitan a: gel de silicona, sistemas de siliconas de curado por adición de vulcanización a temperatura ambiente (RTV), películas adhesivas permeables al vapor, productos comerciales tales como dispomelt® 70-4647, Nusil-Med® 6340, Nusil-Med ® 3-6300, Nusil-Med® 12-6300. En una realización de la presente invención, se proporciona un sistema de administración, en donde el material autoadhesivo se coloca en el lado de la almohadilla que está opuesto al lado que comprende el sitio de conexión o ajuste del tubo.

La "composición que comprende ácido acético" del presente sistema de administración es preferiblemente una composición líquida que comprende ácido acético (CH3COOH). Preferiblemente es una composición acuosa de ácido acético. Las realizaciones útiles de la composición se describen en la sección anterior con respecto a un producto para el cuidado de heridas.

Por tanto, en una realización de la presente invención, la composición que comprende ácido acético puede comprender además un antibiótico. Los ejemplos de dichos antibióticos adecuados incluyen, pero no se limitan a: aminoglucósidos, macrólidos, fluoroquinolonas, ceftazidimas, tetraciclinas, sulfonamidas, beta-lactamas, oxazolidionas y péptidos antimicrobianos. En particular, se ha demostrado que tobramicina, ciprofloxacino y colistina presentan un efecto sinérgico en combinación con el ácido acético durante el tratamiento de heridas infectadas.

En otra realización, la composición que comprende ácido acético puede comprender además uno o más compuestos antibacterianos seleccionados del grupo que consiste, pero no se limita a: xilitol, framicetina, ácido fusídico, nitrofural, nitrato fenilmercúrico, benzododecinio, triclosán, cetilpiridinio, hidrocloruro de aluminio, povidona yodada, clioquinol, benzalconio, clorhexidina y yodoformo. En otra realización, la plata puede ser el compuesto antibacteriano. En particular, se ha demostrado que la sulfadiazina de plata presenta un efecto sinérgico en combinación con el ácido acético durante el tratamiento de heridas infectadas. La plata puede ser como se ha descrito anteriormente en la sección relacionada con un producto para el cuidado de heridas.

En otra realización más, se incluye un factor de crecimiento en la composición, y ejemplos de factores de crecimiento se han dado anteriormente.

En otra realización, la composición que comprende ácido acético puede comprender además uno o más compuestos

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seleccionados del grupo que consiste en, pero no se limita a: detergentes, desinfectantes, solución de ringer y solución salina isotónica.

En otra realización más de la presente invención, se incorpora una cámara de goteo en el tubo de la presente invención, preferiblemente en una sección vertical del tubo. Por cámara de goteo se entiende una cámara, preferiblemente una cámara translúcida, en la trayectoria de flujo de la composición líquida transportada en el tubo en donde el líquido gotea a un pequeño depósito de líquido comprendido en la cámara de goteo. En la parte inferior de dicho depósito, el líquido puede continuar hacia el tubo nuevamente. Dichas cámaras de goteo están disponibles comercialmente y son conocidas por los expertos. La ventaja de una cámara de goteo es la eliminación de burbujas de aire de la composición que comprende ácido acético. Las burbujas de aire pueden interrumpir el flujo. Además, permite al usuario controlar el flujo de líquido.

Otra realización es un sistema de administración que comprende además una boquilla de aire (3) entre el recipiente y la almohadilla. En el presente contexto, una boquilla de aire se define como un medio para permitir que el aire pase dentro y fuera de un volumen definido, por ejemplo, por un recipiente, cámara o tubo. La boquilla de aire también puede comprender un medio para obstaculizar el flujo de aire a través de la boquilla, tal como una tapa o tapón. La boquilla de aire puede estar situada ventajosamente en la cámara de goteo opcionalmente comprendida en el tubo (véase la figura 11).

Una realización preferida es un sistema de administración, en donde el tubo está conectado al centro de la almohadilla. Como la almohadilla no es necesariamente simétrica, "el centro de la almohadilla" se debe entender como la parte central de la almohadilla, es decir, una parte de la almohadilla que no está adyacente a un borde de la almohadilla. Esta característica tiene la ventaja de que el usuario puede aplicar material adhesivo y/o gasa en la parte superior de la almohadilla en todos los lados del conector o boquilla del tubo (7), lo que ayuda entonces a mantener la almohadilla en la posición correcta para una distribución óptima del líquido a por ejemplo un apósito, es decir, la almohadilla no se puede deslizar ni/o moverse.

En otra realización del sistema de administración, se proporciona un tubo que comprende un tubo blando (5). El tubo blando puede estar comprendido como una sección del tubo. La sección puede ser ventajosamente de una longitud en el intervalo de 2-100 cm, tal como 5-50 cm, 7-40 cm, 8-30 cm, 9-20 cm, preferiblemente 10-15 cm. Un "tubo blando" es un tubo como se ha definido anteriormente, que se adapta para ser flexible o blando, es decir, está hecho de un material flexible. El tubo blando es lo suficientemente blando para adaptarse a las bombas médicas, como por ejemplo las bombas que funcionan comprimiendo el tubo en la dirección del flujo (una bomba peristáltica). Las bombas peristálticas para uso médico son bien conocidas por los expertos. Un tubo blando también permite el uso de una abrazadera mecánica para actuar como una válvula externa. También se pueden usar válvulas internas, tales como válvulas insertadas en serie entre secciones de tubería. El tubo también es suficientemente blando para permitir la adaptación a boquillas de entrada y salida de cualquier equipo médico utilizado para la presente invención, tal como por ejemplo bombas médicas no peristálticas o una jeringa. Por lo tanto, el usuario no tendrá que adaptar el tubo de la presente invención a un equipo médico que requiera un tubo blando o un tubo duro, ya que ambos materiales de tubo se incorporan en esta realización preferida.

En una realización útil particular del sistema de administración, el sistema está adaptado para uso en combinación con métodos NPWT. Tales adaptaciones incluyen, pero no se limitan al tubo blando como se ha descrito anteriormente, que será adaptable con un medio para proporcionar una presión negativa tal como una bomba peristáltica. También, la almohadilla se puede adaptar para aplicar eficazmente la presión negativa a un área grande de, por ejemplo, un apósito, y también se puede adaptar para ajustar dos tubos, es decir, uno para el sistema de administración y otro para los medios para aplicar una presión negativa.

Kit que contiene ácido acético

Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende un apósito (9) y una membrana adhesiva (10), en donde el apósito comprende una composición que comprende ácido acético.

Un apósito como se define en la presente memoria es un material que se puede aplicar a una herida, siendo capaz dicho material de absorber y liberar un líquido. El material del apósito puede ser nilón, poliéster, acrílico, rayón, viscosa, algodón (gasa), poliuretano, otros materiales poliméricos, materiales de celulosa, una espuma reticulada o mezclas de los mismos. En el presente contexto, "espuma reticulada" significa espuma que comprende un material polimérico reticulado. Tales materiales pueden incluir, pero no se limitan a: poliuretano-éter, poliacrilato, celulosa, fibras de polipropileno, alginato, viscosa, agar o mezclas de los mismos.

Una "membrana adhesiva" como se define en la presente memoria es cualquier membrana capaz de cubrir el apósito proporcionado en el kit a la vez que es capaz de adherirse al área superficial que rodea la herida y el apósito. También se puede adherir al propio apósito. Un ejemplo de esto sería un yeso, venda o cinta autoadhesivos de tamaño y forma suficientes. Una membrana tal como un yeso, venda o cinta se puede adaptar ventajosamente para permitir, por ejemplo que los tubos pasen a su través, por ejemplo a través de un corte (11) y un recorte de penetración central (12) (véase la figura 13). Esto permite que se administren o se eliminen los líquidos de la zona del apósito y de la herida. Sin embargo, dentro del significado de la membrana adhesiva también está la gasa, que

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no comprende necesariamente un material adhesivo, sino que se adhiere a la zona de la herida mediante la fuerza, proporcionada envolviendo la gasa alrededor de la parte del cuerpo que sufre una herida. Esto puede ser especialmente relevante para heridas que afectan a las extremidades, es decir, brazos, manos, piernas y pies, donde la gasa se puede aplicar más fácilmente que un yeso o cinta, y también puede mantener el apósito en la posición deseada mejor que un yeso o cinta ( véase la figura 13).

La composición que comprende ácido acético comprendida en el apósito del kit puede ser como se ha descrito en la sección anterior con respecto a un producto para el cuidado de heridas.

En otra realización más, se proporciona un kit, en donde dicho kit comprende además un tubo de drenaje. Un "tubo de drenaje" como se define en la presente memoria es un conducto, canal, tubo o tubería como se ha definido antes capaz de transportar líquidos lejos del apósito y por lo tanto de la zona de la herida. El kit también puede comprender una almohadilla como se ha descrito anteriormente, que se puede unir al tubo de drenaje. La almohadilla aporta las ventajas mencionadas antes de mantener el tubo en posición y proporcionar un área más grande de unión y de succión (si se aplica succión).

El kit se puede adaptar en una realización útil para uso en combinación con métodos NPWT, por ejemplo el tubo de drenaje se puede adaptar para encajar en un dispositivo o bomba de NPWT. El tubo de drenaje puede ser, por ejemplo, un tubo blando como se ha descrito antes, que se ajusta a una bomba utilizada para proporcionar una presión negativa. Alternativamente, el material de apósito se selecciona de materiales que permiten que una presión negativa se distribuya uniformemente por toda la zona de la herida.

Método que comprende ácido acético

Otro aspecto de la presente descripción es un método para tratar una herida que comprende

a) aplicar una composición que comprende ácido acético a la herida

b) aplicar una presión negativa a la herida

La composición que comprende ácido acético puede ser como se ha definido en la sección previa.

En el contexto de la presente invención, "presión negativa" se define como una presión dentro de un volumen dado que es menor que la presión circundante, por ejemplo la presión ambiental que a menudo será la presión atmosférica. En el presente contexto, dicho volumen puede ser el volumen definido por una membrana adhesiva, tal como una venda o gasa, colocada sobre una zona que comprende una herida, que comprende preferiblemente un apósito en la cavidad de la herida. El tamaño de la herida, la membrana adhesiva y el apósito determina el tamaño del volumen. El volumen también se puede ver afectado por la compresibilidad del apósito. Un efecto de la presión negativa es proporcionar la eliminación continua de los líquidos en exceso tales como los exudados de una herida. En el presente contexto, también puede ayudar a eliminar los volúmenes en exceso o "utilizados" de la composición que comprende ácido acético.

En una realización, la composición que comprende ácido acético se aplica a través de un apósito. El apósito puede comprender la composición o se puede añadir la composición al apósito in situ.

La composición que comprende ácido acético se puede aplicar durante un período de 10-40 minutos, tal como 15-35 minutos, preferiblemente 20-30 minutos. El punto de partida de estos períodos es cuando la composición que comprende ácido acético se pone en contacto con la herida, y el punto final se define como cuando se aplica la presión negativa. La presión negativa se puede aplicar durante un período en el intervalo de 0,5 - 18 h, tal como 112 h, tal como 2-8 h, tal como 3-6 h, tal como 4 h. Típicamente, el período de aplicación de presión negativa se interrumpe por una nueva aplicación de la composición que comprende ácido acético, después de lo cual se vuelve a aplicar dicha presión negativa como se describe más adelante. Durante cualquier interrupción dada de la presión negativa, se puede cambiar el apósito.

En una realización, se proporciona un método en el que la presión negativa se aplica mediante un método de terapia de heridas con presión negativa (NPWT), también conocido como método de presión negativa tópica (TNP), método de apósito con presión subatmosférica (SPD) o método de técnica de sellado al vacío. (VST). Estos métodos son conocidos por los expertos, y tienen entre otras las ventajas de eliminar los fluidos de la herida y del tejido desecado, de mejorar el flujo sanguíneo en la herida y de disminuir los niveles de bacterias en la herida. Como se ha descrito antes, en el presente contexto también puede ayudar a eliminar los volúmenes en exceso o "gastados" de la composición que comprende ácido acético.

Otro aspecto de la presente divulgación es un método, en el que se repiten las etapas a) y b) como se han descrito anteriormente, es decir, se realizan las etapas a) y b), seguido por la realización de nuevo de las etapas a) y b), y así sucesivamente. Este ciclo repetitivo se puede realizar en cualquier número de veces, y ventajosamente al menos hasta que se haya erradicado cualquier infección en la herida. El ciclo también se puede repetir hasta que la herida haya cicatrizado por completo impidiendo así cualquier reinfección o las llamadas superinfecciones.

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La composición que comprende ácido acético se puede aplicar utilizando el sistema de administración que comprende un recipiente, tubo y almohadilla que comprende material adhesivo como se ha descrito para el sistema de administración anterior. El tubo usado en el sistema de administración se puede desconectar ventajosamente del recipiente y conectarse a una bomba médica para aplicar una presión negativa durante la etapa b). En otra realización donde el tubo ya está aplicado a una bomba peristáltica para administrar la composición en la etapa a), el tubo puede ser desconectado simplemente del recipiente donde después se invierte la dirección de la bomba para aplicar la presión negativa de la etapa b), opcionalmente combinado con válvulas en la tubería para controlar el volumen y/o el flujo y/o la dirección del flujo.

El método puede implicar un tubo como se describe para el sistema de administración de la presente invención, es decir, un tubo para administrar la composición que comprende ácido acético y un tubo adicional utilizado para el dispositivo de NPWT (por ejemplo, la bomba médica) mediante el cual se proporciona la presión negativa. En una realización, el tubo adicional puede ser el tubo de drenaje de un kit como se ha descrito anteriormente. Los dos tubos se pueden insertar en una almohadilla según la presente invención que ha sido adaptada para la unión de dos tubos, o alternativamente se pueden usar dos almohadillas separadas, opcionalmente combinadas con válvulas en la tubería para controlar el volumen y/o el flujo y/o la dirección de flujo

En otra realización de este método, la composición que comprende ácido acético se aplica usando el kit que comprende un apósito que comprende ácido acético, y una membrana adhesiva como se describe en la sección anterior con respecto a un kit. Cuando el kit comprende un tubo de drenaje, este se puede utilizar ventajosamente en la aplicación de la presión negativa durante el método de NPWT.

Se debe observar que las realizaciones y características descritas en el contexto de uno de los aspectos de la presente invención también se aplican a los otros aspectos de la invención.

La invención se describirá ahora con más detalles en los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Materiales y métodos Cepas bacterianas

La P. aeruginosa de tipo natural PAO1 utilizada para los experimentos planctónicos y de biopelícula se obtuvo del Pseudomonas Genetic Stock Centre (
www.pseudomonas.med.ecu.edu, cepa PAO0001). El S. aureus de tipo natural 8325-4, utilizado para experimentos planctónicos y de biopelícula, fue descrito por Novick, R. P. 1967.

Los aislados clínicos de P. aeruginosa se obtuvieron de pacientes con fibrosis quística infectados crónicamente en el Hospital Universitario de Copenhague.

Medios de cultivo

Para distribuir en placas, se utilizó una mezcla de caldo de cultivo Luria (LB) con agar al 2,0 %. Para todos los experimentos, que incluyen las biopelículas bacterianas, se utilizó un medio mínimo AB complementado con glucosa, excepto si se menciona alguno diferente. El medio mínimo AB consiste en: un sistema tampón estándar que consiste en (NH^SO4 (15,1 mM), Na2HPO4.2H2O (33,7 mM) y KH2PO4 (22,0 mM. NaCl (0,051 M), MgCh (1 mM), CaCl2 (0,1 mM) y metales en trazas (100 pl/litro). La solución de metales trazas contenía CaSO4'2H2O (200 mg/litro), FeSO4'7H2O (200 mg/litro), MnSO4^O (20 mg/litro), CuSO4'5H2O (20 mg/litro), ZnSO4'7H2O (20 mg/litro), CoSO4'7H2O (10 mg/litro), NaMoO4'H2O y H3BO3 (5 mg/litro). Además, se realizaron experimentos donde el sistema tampón estándar del medio mínimo AB fue reemplazado por acetato de sodio en todos los ejemplos que siguen. El intercambio de tampón no afectó a los resultados.

Cultivo de bacterias

Se utilizaron dos tipos de configuraciones de biopelícula, un sistema de flujo continuo y un sistema estático:

El sistema de flujo continuo se basa en la perfusión de una vez a través de cámaras de flujo con medio mínimo AB estéril que contiene glucosa 0,3 mM como se describe por Christensen et al. (1999).

La configuración de la biopelícula estática se basa en biopelículas que crecen en placas de microtitulación con medio mínimo AB que contiene glucosa 0,3 mM según lo descrito por O'toole et al (1999). Los cultivos planctónicos se cultivaron en matraces agitados a 37 °C.

Tratamientos antimicrobianos

La tolerancia de la biopelícula de flujo continuo al ácido acético se evaluó mediante cultivo de biopelículas de P. aeruginosa o S. aureus durante tres días, luego posteriormente los días tres a cuatro complementando el medio mínimo AB con diferentes concentraciones de ácido acético o HCl (el HCL sirvió como control a los tratamientos con ácido acético).

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La tolerancia de la biopelícula estática al ácido acético se evaluó mediante el intercambio del medio mínimo AB de biopelículas de 24 h con medio mínimo AB complementado con diferentes concentraciones de ácido acético o HCl como control. Para elevar el pH de ácido acético o de HCl, se añadió NaOH en diferentes concentraciones.

Ejemplo 1

La eficacia del ácido acético con respecto a la erradicación de biopelículas maduras se ensayó tratando una biopelícula de la cámara de flujo de 3 días de P. aeruginosa o de S. aureus con ácido acético al 0,5 % y al 1,0 % durante 24 horas. Debido a la capacidad tampón del medio mínimo AB utilizado, el pH de la solución llegó a ser de 4,33. Como control, se trataron biopelículas similares con un medio mínimo AB ajustado a pH 4,33 utilizando HCl. Después del tratamiento, las biomasas de biopelícula se recogieron mecánicamente desde las cámaras de flujo y se pusieron en placas LB para la determinación de la viabilidad. El tratamiento con ácido acético al 0,5 o al 1,0 % erradicó completamente las biopelículas de P. aeruginosa, mientras que el tratamiento con HCl no tuvo ningún efecto. En cuanto a S. aureus el tratamiento con ácido acético al 0,5 %, redujo el número de células viables, mientras que la erradicación completa se obtuvo utilizando ácido acético al 1,0 %.

Ejemplo 2

Para verificar si la capacidad de destrucción del tratamiento en el ejemplo 1 era debida al ácido acético solo y no a una combinación de los constituyentes del medio, se repitió el experimento del ejemplo 1 utilizando acético al 0,5 % o al 1,0 % en agua estéril miliQ en contraste con el medio mínimo AB complementado con glucosa. Se observó la erradicación completa cuando se recogieron las biopelículas de P. aeruginosa tratadas con ácido acético al 0,5 % y las de S. aureus tratadas con ácido acético al 1,0 %, en comparación con los controles.

Ejemplo 3

La cinética de la actividad antimicrobiana frente a las biopelículas maduras se ensayó tratando biopelículas de cámara de flujo continuo de 3 días de P. aeruginosa con ácido acético al 0,5 % o de S. aureus con ácido acético al 1,0 % durante 24 horas. Debido a la capacidad tampón del medio mínimo AB utilizado, el pH de la solución llegó a ser de 4,33. Como control, se trataron biopelículas similares con medio mínimo AB ajustado a pH 4,33 por adición de HCl. Después del tratamiento, las biopelículas se recogieron mecánicamente, raspando con un bisturí estéril, desde las cámaras de flujo y se colocaron en placas LB para determinación de los recuentos viables. La destrucción completa de todas las bacterias se alcanzó después de 3 horas utilizando ácido acético al 0,5 % contra P. aeruginosa y al 1,0 % contra S. aureus.

Ejemplo 4

Para dilucidar la dependencia del pH del efecto antimicrobiano del ácido acético, se trataron las biopelículas estáticas de 24 horas con una selección de soluciones de ácido acético al 0,5 % con pH creciente. El ácido acético en el medio mínimo AB dio como resultado un valor de pH de 4,33, se obtuvieron valores de pH más bajos mediante la adición de HCl mientras que los valores de pH más altos se obtuvieron por adición de NaOH. Esto se comparó con un medio mínimo AB ajustado al mismo intervalo de pH por HCl o NaOH solo. Como se ve en la figura 1, el ácido acético erradicó las biopelículas de P. aeruginosa en el intervalo de pH 3-4,76. A pH 5 se observa un efecto reducido mientras que a pH 5,5 y por encima, no se observa ningún efecto del ácido acético. Esta dependencia del pH se debe a la disociación del ácido acético, que está en equilibrio a pH 4,76 (valor de pKa). Por debajo de pH 4,76, el equilibrio se desplaza hacia la izquierda, es decir, ácido acético, y por encima de pH 4,76, el equilibrio se desplaza hacia la derecha, es decir, la base correspondiente.

CH3COOH => CH3COO" + H+ pH > 4,76

CH3COOH <= CH3COO" + H+ pH < 4,76

CH3COOH = CH3COO" + H+ pH = 4,76

Los resultados del presente escenario experimental demuestran que no es ningún efecto ácido (valores bajos de pH) per se la causa de la muerte; es la molécula de ácido acético en sí misma.

Ejemplo 5

Para dilucidar un efecto antimicrobiano sinérgico del ácido acético y de los antibióticos, se cultivaron biopelículas estáticas de P. aeruginosa durante 24 horas antes del tratamiento posterior con concentraciones crecientes de tobramicina y ácido acético al 0,5 % en el intervalo de pH 3-6,85. El pH se ajustó complementando el medio mínimo AB con HCl o con NaOH. Cuando se compara el ácido acético a pH 6,85 con y sin tobramicina (figura 1, 2), existe un efecto antimicrobiano sinérgico entre el ácido acético y los antibióticos. Con valores de pH superiores a 4,76, (figura 1) que es el punto de disociación para el ácido acético, el efecto del ácido acético solo disminuye. El ácido acético solo a pH 6,85 no tiene ningún efecto antibacteriano sobre las bacterias (figura 1); sin embargo, en presencia de tobramicina se observó un efecto sobre los recuentos viables, incluido a pH 6,85 (figura 2). La tobramicina sola redujo la viabilidad bacteriana 5 veces a concentraciones superiores a 12,5 pg/ml (véase la figura 3). El ácido acético

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combinado con tobramicina redujo la viabilidad bacteriana a valores de pH por encima de 4,76 y mostró un mayor efecto sobre la viabilidad que la tobramicina sola (figura 3). Además de tobramicina, se ensayaron también las sustancias antibacterianas ciprofloxacino, colistina y sulfadiazina de plata y presentan efectos sinérgicos análogos.

Ejemplo 6

Para evaluar el potencial clínico antimicrobiano del ácido acético, se trataron biopelículas estáticas de aislados clínicos de P. aeruginosa con ácido acético como se describe en el ejemplo 5. Como se ve en la figura 4, el ácido acético erradica las biopelículas a un valor de pH por debajo del punto de disociación (pH 4,76) de ácido acético. Adicionalmente, se observa el mismo efecto sinérgico entre el ácido acético y los antibióticos que para el ejemplo 5.

Ejemplo 7

Para evaluar el potencial clínico del ácido acético frente al fenotipo de P. aeruginosa mucoide de importancia clínica (sobreproducción de alginato), se trataron biopelículas estáticas de P. aeruginosa mucoide aislado clínico con ácido acético como se describe en el ejemplo 5. Como se ve en la figura 5, el ácido acético erradica las biopelículas a un valor de pH por debajo del punto de disociación (pH 4,76) del ácido acético. Adicionalmente, se observa el mismo efecto sinérgico entre el ácido acético y los antibióticos como para el ejemplo 5.

Ejemplo 8

Para evaluar adicionalmente el potencial clínico de la solución tamponada de ácido acético al 0,5 % hacia el fenotipo de P. aeruginosa mucoide de importancia clínica (sobreproducción de alginato), se ensayó en el tratamiento de una úlcera crónica del talón.

Historial médico:

Se presentó un varón de 38 años con diabetes mellitus tipo 2 asociada a neuropatía en una clínica de curación de heridas. Se le formó una úlcera del talón durante las vacaciones debido a una caminata extenuante. El varón de 38 años tenía la siguiente historia previa de tratamiento sin ninguna mejoría clara en la cicatrización de la herida (durante un período de tres meses):

- Zapatos terapéuticos de descarga y aircast.

- Tratamiento de heridas con apósitos de plata y compresión.

- Varios cursos de antibióticos.

Tratamiento:

El tratamiento de la herida crónica (figura 6 [día 0]) con ácido acético al 0,5 % tamponado con fosfato (el paciente continuó la terapia con antibióticos) se realizó 6x20 minutos al día en combinación con terapia de heridas con presión negativa durante 11 días (continua). El día 11 la infección había sido erradicada y había empezado la cicatrización de la herida como se muestra en la figura 7 (día 11).

Ejemplo 9

Para evaluar adicionalmente el potencial clínico de la solución tamponada de ácido acético hacia el fenotipo de P. aeruginosa mucoide de importancia clínica (sobreproducción de alginato), se ensayó en el tratamiento de una úlcera crónica de la pierna.

Historial médico:

Una mujer de 73 años con diabetes mellitus tipo 2 y una historia de 3 años de úlceras en las piernas. La paciente había recibido un desbridamiento de úlceras y un trasplante de piel dividida en 2006 con solo un éxito temporal, ya que la úlcera volvió a aparecer después de 3 meses. La paciente fue considerada no apta para una nueva operación por su condición cardíaca. Los cultivos previos al tratamiento han demostrado Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. La paciente recibió tratamiento anti-Staphylococcus debido a un dedo infectado en la otra pierna (Heracillin).

Tratamiento:

El tratamiento de la herida (figura 8 [día 0]) con ácido acético tamponado con fosfato (la paciente continuó la terapia con antibióticos) se realizó 6x20 minutos al día, durante 6 días (continuos) en combinación con terapia de heridas con presión negativa. Después de 3 días, se evidenció una mejora significativa en el proceso de cicatrización de la herida como se muestra en la figura 9 (día 3) y después de 6 días se erradicó la infección y el proceso de cicatrización de la herida iba siendo bueno como se muestra en la figura 10 (día 6).

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Ejemplo 10

Para evaluar adicionalmente el potencial clínico de la solución tamponada de ácido acético hacia el fenotipo de P. aeruginosa mucoide de importancia clínica (sobreproducción de alginato), se ensayó en el tratamiento de una úlcera crónica del pie.

Historial médico:

Una mujer de 53 años, adicta a las drogas en el pasado, con un historial de un año de ulceración en la parte inferior de la pierna. La paciente había sido tratada con vendas de compresión durante años y numerosos cursos de antibióticos. La úlcera presentada era muy dolorosa.

Tratamiento:

Se realizó el tratamiento esencialmente como en el ejemplo 9, es decir, 6 tratamientos al día con ácido acético tamponado seguido de una aplicación típicamente de 4 h de presión negativa entre esos tratamientos. Las figuras 14-17 muestran la presentación clínica antes del tratamiento con ácido acético tamponado (figura 11), el dispositivo utilizado para la aplicación de NPWT (figura 12), después de seis días de tratamiento (figura 13) y finalmente nueve días después del tratamiento (figura 14). La úlcera ha mejorado notablemente y mejora con la terapia de compresión incluso después del cese de la terapia activa.

Referencias

Novick, R. P. 1967. Properties of a cryptic high-frequency transducing phage in Staphylococcus aureus. Virology 33:155-166.

Christensen, B. B., Sternberg, C., Andersen, J. B., Palmer, R. J., Jr, Nielsen, A. T., Givskov, M. & Molin, S. (1999). Molecular tools for study of biofilm physiology. Methods Enzymol 310, 20-42.

OToole, G.A., Pratt, L.A., Watnick, P.I., Newman, D.K., Weaver, V.B. y Kolter, R. (1999) Genetic approaches to study of biofilms. Methods Enzymol 310, 91-109.

WO2005/058381

WO2005/123057

WO2008/013896

PCT/DK2009/050141 (sin publicar previamente), publicada como WO200955931 US5480658

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una composición líquida ácida que comprende una concentración de ácido acético en su forma no disociada como se representa por la fórmula CH3COOH de 0,5-5 % p/p para uso en el tratamiento de heridas que comprenden una infección bacteriana y una biopelícula madura, en donde dicha composición se usa en combinación con una terapia de heridas con presión negativa.
2. Una composición para uso según la reivindicación 1, en donde dicha composición se incorpora en un producto para el cuidado de heridas.
3. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde dicha herida comprende una infección bacteriana.
4. Una composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha infección bacteriana es una infección que comprende bacterias seleccionadas del grupo que consiste en P. aeruginosa y S. aureus.
5. Una composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicha herida es una herida crónica.
6. Un producto para el cuidado de heridas que comprende la composición de la reivindicación 1, en donde el producto comprende al menos un compuesto antibacteriano adicional y en donde dicho producto para el cuidado de heridas se usa en combinación con una terapia de heridas con presión negativa para uso en el tratamiento de heridas que comprenden una infección bacteriana y una biopelícula madura.
7. Un producto para el cuidado de heridas para uso según la reivindicación 6, en donde el compuesto antibacteriano es un antibiótico, seleccionado del grupo que consiste en aminoglucósidos, macrólidos, fluoroquinolonas, ceftazidimas, tetraciclinas, sulfonamidas, oxazolidionas betalactámicas y péptidos antimicrobianos.
8. Un producto para el cuidado de heridas para uso según la reivindicación 7, en donde el compuesto antibacteriano se selecciona del grupo que consiste en xilitol, framicetina, ácido fusídico, nitrofural, nitrato fenilmercúrico, benzododecinio, triclosán, cetilpiridinio, hidrocloruro de aluminio, povidona yodada, clioquinol, benzalconio, clorhexidina, yodoformo y ácido hipoclórico.
9. Un producto para el cuidado de heridas para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde dicho producto está en forma de una pulverización, un gel, un apósito, una pasta o una espuma.
10. Un producto para el cuidado de heridas para uso según la reivindicación 9, en donde dicha infección bacteriana es una infección que comprende bacterias seleccionadas del grupo que consiste en P. aeruginosa y S. aureus.
11. Un sistema de administración que comprende un recipiente conectado a un medio de administración que está conectado a una almohadilla, en donde dicho recipiente comprende una composición líquida ácida que comprende una concentración de ácido acético en su forma no disociada como se representa por la fórmula CH3COOH de 0,5- 5 % peso/peso y en donde dicho sistema de administración está adaptado para uso en combinación con terapia de heridas con presión negativa para uso en el tratamiento de heridas que comprenden una infección bacteriana y una biopelícula madura.
12. Un kit que comprende un apósito, en donde el apósito comprende una composición líquida ácida que comprende una concentración de ácido acético en su forma no disociada como la representada por la fórmula CH3COOH de 0,55 % en peso y en donde dicho kit comprende además un tubo de drenaje y una membrana adhesiva y está adaptado para su uso en combinación con terapia de heridas con presión negativa para uso en el tratamiento de heridas que comprenden una infección bacteriana y una biopelícula madura.