KR20220033730A - 차아염소산 및 아세트산을 포함하는 항균 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 미생물 감염을 예방 및 치료하기 위한 아세트산 및 차아염소산의 조성물에 관한 것이다.

Description

차아염소산 및 아세트산을 포함하는 항균 조성물{Antibacterial composition comprising hypochlorous acid and acetic acid}

본 발명은 미생물 감염을 예방 및 치료하기 위한 아세트산 및 차아염소산의 조성물에 관한 것이다.

생물막을 생성하는 미생물 감염은 심각한 건강 문제를 제기할 수 있다. 과학자들은 포유류에서 발병하는 모든 감염의 최대 80%가 생물막 감염이라고 추정한다. 생물막은 특히 창상 관리를 어렵게 한다. 의학 전문가들은 창상, 예컨대 만성 창상 및 습진과 관련된 창상에서 생물막을 관리하기 위해 오랫동안 노력해 왔다. 박테리아, 예컨대 에스. 아우레우스(S. aureus) 및 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)는 창상 상에 및 내에 생물막을 생성한다. 이들 감염은 근절하기가 어렵고, 창상 치유를 막는다. 예를 들어, 만성 다리 궤양의 93.5%가 에스. 아우레우스를 함유하고, 52.2%가 피. 아에루기노사를 함유하며, 피. 아에루기노사를 함유하는 궤양은 보다 큰 창상 크기 및 보다 느린 치유 속도를 특징으로 한다. Gjodsbol et al., 2006, International Wound Journal 3(3):225-31; and see also Fazli et al., 2009, Journal of Clinical Microbiology 47(12):4084-89를 참고한다.

선행 기술의 소독용 조성물은 다양한 결점을 갖는다. 일부는 표면 아래를 장악한 생물막을 완전히 근절시키기 위해 창상으로 충분히 깊이 침투하는데 실패한다. 다른 것들은 너무 신속히 분산하여, 효과를 발휘하기에 충분히 오랫동안 생물막을 공격하는데 실패한다. 또 다른 것들은 제품 안정성의 문제가 있어서, 현장(on-site) 제조를 필요로 하여, 사용하기 더욱 어렵고 널리 사용될 수 없다. 다른 항미생물성 조성물은 조직에 대해 마모성이거나 국소 사용에 달리 적합하지 않다.

본 발명에서 개시되는 조성물은 표면 상에 및 표면 아래에 있는 둘 다의 다양한 유형의 조직을 치료하는데 유용하다. 차아염소산 성분은 표면-수준 생물막 또는 예를 들어 창상의 표면 바로 아래에 있는 생물막에 대해 효과적인 반면에, 아세트산은 창상 또는 조직 안으로 더욱 깊이 침투한다. 다양한 유형의 조직 및 창상의 치료를 위해 각각의 산성분을 상이한 농도로 갖는 다양한 조성물이 기재된다. 약 0.25% 초과의 아세트산 농도가 창상 표면을 침투하는데 유용하다. 따라서, 일부 조성물은 약 1.0%, 약 2.0% 이상 약 5.0% 이하의 농도로 아세트산을 갖는다. 마찬가지로, 차아염소산은 치료할 조직의 유형에 따라 조성물에서 상이한 농도를 갖는다. 예를 들어 80 내지 250 ppm의 차아염소산은 치근을 감염시키는 생물막을 치료하는데 유용한 반면에, 치아 구강청결제 조성물의 경우에는 5-60 ppm만이 필요하다. 본 발명의 조성물은 차아염소산과 아세트산 사이의 상승작용성 균형으로 인해 특히 유익하며, 이는 생물막 감염된 조직의 표면 바로 아래 및 보다 심부의 아래 표면 치료의 이중 표면 효과를 조성물에게 부여한다. 일반적으로, 차아염소산은 표면에서 또는 표면 근처에서 급속히 작용할 수 있는 반면에; 아세트산은 보다 오랫동안 작용할 수 있어서, 창상 표면 아래에서 작용할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 조직과 더 오래 접촉하게 하는 겔 또는 크림 형태의 조성물로서 제공될 수 있다. 창상 치료의 경우, 겔및 크림 조성물은 또한 창상을 수화된 채로 유지하는 것을 도와서 치유를 촉진시킨다. 추가로, 본 발명의 조성물의 성분들 중 하나 또는 둘 다는 제어 또는 지연 방출을 위해 나노입자에 캡슐화될 수 있다.

본 발명은 아세트산 및 차아염소산으로 구성된 조성물을 포함한다. 아세트산은 약 0.1% 초과, 바람직하게는 약 0.25% 초과의 농도로 존재한다. 바람직한 차아염소산 농도는 약 10 ppm 내지 약 1000ppm이다. 다양한 실시양태에서, 아세트산 및 차아염소산의 특정한 농도는 의도된 치료 영역, 및 치료를 원하는 조직의 표면 깊이에 따라 좌우된다.

일부 실시양태에서, 아세트산은 조직의 표면 아래로 침투하기에 충분한 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 아세트산 농도는 약 0.5% 초과, 바람직하게는 약 1.0% 초과이고, 일부 실시양태에서는 약 2.0% 이상이다. 아세트산은 제어 또는 지연 방출을 위해 나노입자에 캡슐화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 차아염소산은 창상의 표면 상에 및 바로 아래에 있는 생물막을 치료하기에 충분한 농도로 존재한다. 차아염소산 농도는 약 20 ppm내지 약 200 ppm일 수 있다. 조성물은 겔, 크림, 연고 또는 오일을 추가로 포함할 수 있다.

관련된 측면에서, 본 발명은 조직 내에 또는 상에 있는 생물막을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 피부를 침투하기에 충분한 농도의 아세트산 및 조직의 표면 상에 또는 바로 아래에 있는 생물막을 제거하기에 충분한 양의 차아염소산을 포함하는 조성물을 조직에 적용하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 차아염소산 및 아세트산을 포함하는 소독용 조성물은 간단한 국소 소독제에서부터 창상 또는 다른 피부 외상에 이르는 조직 내에 또는 상에 있는 생물막을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 창상에서는 종종 미생물 감염, 예컨대 창상의 표면 상에 및 표면 아래에 형성되는 생물막이 발생하기 쉽고, 이는 치유를 막고 만성 상태를 유도할 수 있다. 차아염소산 및 아세트산을 포함하는 조성물은 조직 상에서 생물막을 치료하는데 유용하다. HOCl 및 HAc의 농도는 상승작용성 효과를 달성하기 위해 균형을 이루고, 상기 조성물의 항미생물 능력은 각각의 성분 자체의 항미생물 성질을 기준으로 예상되는 것보다 높다. 소정량의 HOCl과 균형을 이룬 아세트산 조성물은 아세트산 단독에 비해 보다 큰 항미생물 활성을 제공하고, 종종 몇자리수 더 높다. 추가로, 차아염소산은 아세트산의 독성을 조절하고, 진통 효과를 제공하여, 불리한 부작용 또는 환자 불편이 없이 보다 강력한 조성물이 피부 또는 다른 조직에 적용될 수 있게 한다.

박테리아 감염 및 생물막의 치료는 아세트산 및 차아염소산의 상승작용성 조성물을 이용하여 달성된다. 아세트산 성분은 조직으로 침투하는데 특히 효과적인 반면에, 차아염소산은 조직의 외부 표면 상에 있는 생물막을 치료하는데 특히 효과적이다. 아세트산은 창상 표면 아래로 2 mm 이상까지 침투할 수 있어서, 달리 도달하기 어려운 생물막을 치료할 수 있다.

본 발명의 조성물은 아세트산과의 상승작용성 조합으로서 차아염소산을 포함한다. 살생량의 아세트산 (또는 등가의 유기 산)이 차아염소산과 최적화되어 있는 균형잡힌 조성물이, 표면으로 적용되건 또는 피부를 침투하도록 설계된 방식이건 간에, 최대의 치료 이익을 달성한다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 표면 적용의 경우, 아세트산 대 차아염소산의 상대적인 양은 침투 적용의 경우에 비해 낮다. 본 발명에 따라, 표면 박테리아 오염 또는 생물막은 소량의 아세트산과 함께 차아염소산에 의해 충분히 치료될 수 있지만, 심부 침투를 필요로 하는 적용의 경우에는 (예를 들어, 창상) 아세트산의 양이 증가되어야 한다. 이러한 경우에, 차아염소산은 아세트산이 생물막을 공격할 수 있게 하면서 주변 조직에 대한 아세트산의 독성을 완화시키기 위해 사용된다. 또한, 아세트산 및 차아염소산의 상승작용성 조합물이 유해한 생물막을 선택적으로 사멸시키는 반면에, 유익한 생물막은 보존시킨다는 것이 발견되었다. 본 발명의 조성물은 유해한 생물막을 선택적으로 사멸시키기 위해 아세트산 및 차아염소산을 균형잡힌 농도로 포함한다. 농도는 또한 그들이 지정되는 적용을 고려하여 (예를 들어, 치아 또는 피부의 표면 치료 대 창상 또는 치근의 심부 조직 치료) 균형을 이룬다. 상기 적용은 아세트산 및 차아염소산의 다양한 조합물의 상승작용성 효과에 대한 지침을 제공한다. 통상의 기술자는 본 명세서에 제공된 정보에 기초하여 임의의 박테리아 감염 또는 생물막 형성의 치료에 필요한 아세트산 및 차아염소산의 상대적인 양을 결정할 수 있다.

표면-수준 및 피하 감염 둘 다의 치료는 특히 창상 관리에 필요한 이중 작용 치료를 제공한다. 만성 창상 및 습진은 창상의 표면 아래 부분에 영향을 미치는 생물막에 의해 고통을 받는다. 이들 창상은 전형적으로 표면 상에 또는 근처에 존재하고 창상의 폐쇄 및 치유를 방지하는 에스. 아우레우스 감염을 빈번하게 갖는다. 또한, 피. 아에루기노사 감염이 종종 존재하며, 이는 일반적으로 창상 표면 아래로 더 깊이 존재한다. 심부 감염이 존재하는 경우, 더욱 심부의 감염이 치유되기 전에 창상이 폐쇄되는 것을 방지하기 위해, 내부로부터 치유하는 동안에 창상이 개방되고 수화된 채로 유지되는 것이 중요하다. 표면-수준 감염만을 치료하면 창상이 폐쇄되어 조직 내부에 있는 더욱 심부의 생물막이 가둬지게 되며, 이는 폐혈증 및 다른 합병증을 초래할 수 있다.

당뇨병성 족부 궤양과 관련된 빈번한 문제점은 예를 들어 이들이 표면에서 폐쇄되어 아래로 개방된 공동이 생성된다는 것이다. 상기 공동은 면역계 반응의 일부로서 파편, 박테리아 및 백혈구로 구성된 고름을 함유할 것이다. 특히 족부 궤양에서 폐쇄된 구획에 함유된 고름은 감염의 전파를 도와서 잠재적으로 패혈증을 초래할 수 있다. 그러나, 적절하게 드레싱된 개방된 창상에서는, 고름이 창상 층 및 드레싱으로 방출될 것이다. 폐쇄된 창상 내부의 고름 환경에서 생존하는 박테리아는 감염을 전파시킬 수 있다. 따라서, 피. 아에루기노사 감염을 먼저 또는 동시에 제거하지 않고 에스. 아우레우스 감염을 제거하면 생물막 감염이 완전히 근절되지 않아서, 조기 폐쇄 및 가능하게는 패혈증이 초래될 수 있다.

항미생물성 용액, 예컨대 본원에서 제공된 조성물은 창상 층의 심부 영역에서 감염을 감소시키고, 내부로부터의 창상 치유를 가능하게 하여, 내부 창상에 비해 표면이 더 빨리 치유되지 않게 한다. 아세트산은 창상 층 아래의 생물막을 소독하기에 충분한 양으로 존재하고, 차아염소산은 창상 표면을 소독하기에 충분한 양으로 존재한다. 따라서, 상기 조성물은 창상의 완전한 소독을 가능하게 하여, 조기 폐쇄를 방지하고, 폐쇄된 창상의 표면 아래에 생물막이 가둬지는 것을 방지한다.

개시된 조성물은 차아염소산 및 아세트산의 농도의 균형을 이루어 표면 수준 생물막 및 표면 아래 생물막의 치료를 가능하게 하기 때문에 특히 효과적이다. 정확한 균형은 치료 부위 및 원하는 표면 침투 정도에 따라 좌우된다. 차아염소산은 약 10 ppm 내지 약 500 ppm 또는 그보다 많이 존재할 수 있다. 조직의 상이한 용도 및 유형은 더 높은 또는 더 낮은 농도를 필요로 할 수 있다. 아세트산은 약 0.25% 내지 약 2.0% 또는 그보다 많이, 바람직하게는 약 1.0%로 존재할 수 있다. 두 성분의 균형을 이룸으로써, 조성물은 조직 또는 창상의 표면에서 및 표면 아래에서 이중 치료 효과를 가질 수 있다.

본 개시내용에 따른 조성물은 다양한 용도를 위해 생성될 수 있다. 예를 들어, 비교적 적은 아세트산 (약 0.05% 정도로 적음) 및 약 5-60 ppm의 차아염소산의 조성물이 치아 조직에서 감염과 싸우기 위한 구강청결제로서 유용한 조성물이다. 상기 미생물 감염은 조직 내부로 깊이 침투하는 경향이 없기 때문에, 구강청결제 조성물에서는 보다 적은 농도의 아세트산이면 충분하다.

다른 한편으로, 창상 치료를 위해서는, 조성물이 조직 내부의 심부에 있는 생물막을 더욱 효과적으로 치료하기 위해 보다 높은 농도의 아세트산 (약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%)을 포함할 수 있다.

다른 용도는 각각의 성분을 더 많게 또는 더 적게 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 약 80-250 ppm의 차아염소산 농도를 갖는 조성물은 방광을 플러싱하는데 유용하고, 이는 감염 및 폐색을 방지하기 위해 뇨 카테터를 갖는 환자에게서 흔히 필요한 처치이다. 약 15-60 ppm의 차아염소산 농도를 갖는 조성물은 감염된 폐를 치료하기에 충분하다.

특정한 실시양태에서, 조성물은 겔의 형태를 갖고, 이는 창상과 더 오랜 시간 접촉할 수 있게 한다. 용액으로 세정하는 것은 방부제의 접촉 시간이 매우 짧을 수 있기 때문에 충분하지 않을 수 있다. 여러 경우에, 생물막을 충분히 제거하기 위해, 조성물은 수초에서 수분까지, 한 시간 이상에 이르는 연장된 시간 동안 접촉해야 한다. 조성물은 즉시 증발하거나 흩어지지 않는 겔 또는 크림으로 제공될 수 있다. 국소 투여를 위한 겔, 크림, 연고, 오일, 및 다른 유사한 담체가 관련 기술분야에 공지되어 있다.

추가로, 창상 치료를 위해, 겔 형태의 조성물은 창상의 부위에서 수분을 유지하는 이점을 갖는다. 본 발명의 조성물로 치료하는 동안에 및 치료한 후에 창상이 수화된 채로 유지되는 것이 중요하다. 개시된 조성물은 대부분 수분이며 (일반적으로 95% 이상), 이는 조성물의 방부제 성분이 창상에서 감염과 싸우는 동안 창상이 수화된 채로 유지되게 하고, 새로운 감염이 생성되는 것을 방지한다. 수화의 유지는 또한 창상이 조기에 폐쇄되어 조직 내부에 생물막을 가두는 것을 방지한다. 아세트산이 과반응성이지 않기 때문에, 아세트산은 겔로 용이하게 제형화된다. 다른 유기 산 또한 사용될 수 있고, 덜 반응성인 것들이 바람직하다.

느린-방출 조성물 또한 사용될 수 있다. 일부 조성물에서, 아세트산은 지질 가용성 나노입자에 캡슐화될 수 있고, 이는 아세트산이 나노입자로부터 방출되기 전에 창상의 표면 아래로 운반될 수 있게 한다. 상이한 성질을 갖는 나노입자의 투여는 아세트산이 시간 경과에 따라 느리게 방출되게 하고, 흩어짐을 방지하고, 투여에 대한 다른 이점을 제공한다. 아세트산은 자유롭게 확산하고, 수용성이며, 높은 증기압을 갖는다. 이들 성질은 아세트산이 어디로 가는지 조절하기 어렵게 한다. 나노입자 캡슐화된 아세트산은 조성물이 더욱 정확하게 조절될 수 있게 한다. 나노입자는 하기에 더욱 상세하게 기재되며, 도 13 및 14에 도시된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자로부터 유리된 일부 아세트산 및 나노입자 내에 캡슐화된 일부 아세트산을 포함한다. 대안적으로, 느린-방출 제형은 그 자체로 또는 다른 즉각 작용 제형과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 창상을 아세트산 및 차아염소산의 조성물로 치료한 다음, 나노입자에 캡슐화된 아세트산을 주로 갖는 조성물로 치료하여, 초기 치료 이후에 창상의 심부로 아세트산의 지속적인 방출을 제공한다.

차아염소산 조성물의 생성

본 발명의 조성물 및 방법의 기반은 차아염소산 이온 (OCl-)의 양성자 첨가이다. 예를 들어 HCl 또는 아세트산 (HAc) 및 NaOCl을 이용하여, 용액에 산 (예를 들어, HCl)을 도입시킴으로써 하기 반응을 일으켜서 양성자 첨가를 달성한다:

수성 용액 중 차아염소산은 음이온 하이포클로라이트 (OCl-)으로 부분적으로 해리되어, 수성 용액 중에서 차아염소산과 음이온 (OCl-) 사이에 항상 평형을 이룬다. 이러한 평형은 pH 의존적이고, 더 높은 pH에서는 음이온이 우세하다. 수성 용액 중에서, 차아염소산은 다른 염소 종, 특히 염소 기체, Cl2, 및 다양한 염소 산화물과도 평형을 이룬다. 산성 pH에서는, 염소 기체가 점차적으로 우세해지는 반면에, 중성 pH에서는 상이한 평형에 의해 차아염소산이 우세한 용액이 된다. 따라서, 차아염소산의 생성에서 공기 및 pH에 대한 노출을 조절하는 것이 중요하다.

추가로, 양성자 (H+)의 농도는 생성물의 안정성에 영향을 미친다. 본 발명은 양성자를 공여하기 위해 주어진 pH에서 더 적은 능력을 갖는 산을 사용함으로써 양성자 농도를 조절할 수 있음을 (즉, 산이 완충 능력을 제공할 수 있음) 인식한다. 예를 들어, 최종 용액의 원하는 pH가 대략 아세트산의 pKa일 때, 염산 대신에 아세트산을 이용하여 공정을 수행하는 것이 최적이다. 이는 물에서 250X 이상의 비로 혼합함으로써 달성될 수 있으며, 이는 100% 농도에서 1 부의 양성자 공여자 (예를 들어, HCl 또는 아세트산) 대 250 부의 물을 의미한다.

특정한 실시양태에서, HOCl의 제조 방법은 공기-무함유 환경에서 물 중에서 양성자 (H+)를 생성하는 화합물 및 물 중에서 하이포클로라이트 음이온 (OCl-)을 생성하는 화합물을 물 중에서 함께 혼합하여, 공기-무함유 차아염소산을 생성하는 것을 포함한다. 물은 수돗물 또는 정제수, 예컨대 물 정제 회사, 예컨대 밀리포어(Millipore) (매사추세츠주 발러리카)로부터 구입된 물일 수 있다. 일반적으로, 상기 방법 동안에 물의 pH를 약 4.5 내지 약 9로 유지하지만, 생성 공정 동안에 pH는 상기 범위 위로 및 아래로 벗어날 수 있다. 공기-무함유 환경에서 본 발명의 방법을 수행하면 생성 공정 동안에 염소 기체의 축적이 방지된다. 추가로, 공기-무함유 환경에서 본 발명의 방법을 수행하면 생성된 HOCl이 추가로 안정화된다.

물 중에서 하이포클로라이트 음이온 (OCl-)을 생성하는 임의의 화합물이 사용될 수 있다. 예시적인 화합물에는 NaOCl 및 Ca(OCl)2가 포함된다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 NaOCl이다. 본 발명의 방법에서 물 중에서 양성자 (H+)를 생성하는 임의의 화합물을 사용할 수 있다. 예시적인 화합물은 산, 예컨대 아세트산, HCl 및 H2SO4이다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 HCl이다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 HCl에 비해 바람직한 pKa을 갖는 약산이기 때문에 아세트산이며, 이는 반응 동안에 HCl에 비해 적은 양성자를 공여하고 바람직한 pH 수준을 더욱 양호하게 유지할 수 있음을 의미한다.

공기-무함유 방식으로 생성된 HOCl이 공기-무함유 방식으로 수집되어 병에 담긴다. 공기-무함유 방식으로 액체를 병에 담는 것은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 예시적인 방법은 병에 부풀릴 수 있는 용기 (예컨대, 벌룬)를 담는 것을 포함한다. 부풀릴 수 있는 용기는 수집 라인 (114)와 직접적으로 연결되고, HOCl이 공기에 노출되지 않고 병 안의 부풀릴 수 있는 용기로 펌핑된다. 또 다른 방법은 진공하에 병을 충전시키는 것을 포함한다. 또 다른 공기-무함유 충전 방법은 HOCl과 상호작용하지 않는 불활성 기체의 환경, 예컨대 아르곤 환경에서 병을 충전시키는 것을 포함한다.

생성된 차아염소산은 공기-무함유이고, 약 4.5 내지 약 7.5의 pH를 가질 것이다. 그러나, 생성 공정 이후에 산 (예를 들어, HCl) 또는 알칼리 (예를 들어, NaOCl)를 생성된 차아염소산에 첨가함으로써 생성된 HOCl의 pH를 조정할 수 있다. 예를 들어, 약 4.5 내지 약 7의 pH가 열 민감성 의료 장치를 재가공하는 적용에 특히 적합하다. 다른 적용, 예컨대 비-의학적 환경에서의 사용, 예를 들어 가금류 및 어류의 가공, 및 일반적인 농업적 및 석유화학적 사용, 박테리아 생물막의 파괴, 및 수처리는 상이한 pH 수준을 요구할 수 있다.

상기 공정은 수동으로 또는 자동화된 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 유체 시스템은 생성 공정을 제어하는 컴퓨터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 컴퓨터는 PCL-논리 제어기 시스템일 수 있다. 컴퓨터는 시스템에서 센서로부터 제공받은 피드백 (예를 들어, 전도도, pH, 및 생성물 농도 (ppm))에 따라 물 주입구, 폐기물 물 배출구, 및 생성물 배출구에 대한 밸브를 개방 및 폐쇄시킨다. 컴퓨터는 또한 물의 압력 및 물의 양에 대한 값을 저장할 수 있고, 생성되는 HOCl의 성질과 관련하여 센서로부터 제공받은 피드백에 따라 이들을 조정할 수 있다. 컴퓨터는 또한 생성 공정에 대해 시약을 물에 주입하는 주입 펌프를 제어할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 창상 치유를 위해 사용된다. 창상 치유는 손상된 또는 파괴된 피부, 예컨대 찰과상, 열상, 파열상, 천자상 또는 화상을 치료하는 것을 포함한다. 특정한 창상 치유 치료는 생물막을 치료하는 것을 포함한다. 박테리아 및 진균과 같은 자유 부동 미생물이 표면에 부착할 때, 생물막이 형성될 수 있다. 생물막은 피부 창상 치유를 손상시키고, 감염된 창상의 치유 또는 치료시에 국소 항박테리아 효율을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 생물막과 관련된 다른 흔한 건강 상태에는 요로 감염, 중이 염증, 만성 창상, 및 치아 플라크 형성이 포함된다. 낭성 섬유증, 천연 판막 심내막염, 중이염, 치주염, 및 만성 전립선염 또한 생물막을 생성하는 미생물과 관련이 있다. 생물막과 흔히 연관이 있는 미생물에는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 코아굴라제-음성 스타필로코시(staphylococci), 엔테로코커스(Enterococcus), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등이 포함된다.

생물막은 종종 전형적인 항미생물제 치료에 대해 내성이며, 따라서 중증의 건강상 위험을 갖는다. 생물막의 내성은 전형적인 항생제 및 항미생물제 치료가 비효과적이게 만든다. 생물막이 항생제 및 소독제에 대한 민감성을 크게 감소시킬 수 있기 때문에, 생물막을 파괴할 수 있지만 환자에게 너무 독성은 아닌 치료가 필요하다.

생물막-관련된 감염에 대한 치료를 필요로 하는 개체에게 조성물을 투여하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 생물막-관련된 감염의 예방, 치료 또는 치유를 포함한다. 상기 방법은 개체에서 기존 생물막-관련된 감염의 치료 또는 생물막-관련된 감염의 수립의 예방을 위해 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양으로 하나 이상의 단위 용량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체에서 생물막-관련된 감염의 또 다른 부위로의 전파가 억제된다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 비경구, 경구, 국부 또는 국소로 투여될 수 있다. 조성물은 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사에 의해 적용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 조성물은 하기 논의되는 제약상 허용가능한 담체 중에서 투여될 수 있다.

치료는 생물막에 서식하는 미생물을 사멸시키거나 또는 생물막을 제거하고, 생물막 형성을 억제하고, 기존 생물막을 파괴시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 조성물은 창상 내에 또는 상에 있는 미생물 생물막의 치료에 특히 효과적이다. 조성물은 차아염소산 및 아세트산 화합물을 포함하는, 국소 투여가능한 창상 치료 조성물의 형태를 가질 수 있다. 조성물은 추가의 항미생물제와 조합될 수 있다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 대상체의 표피 또는 상피 조직 상에 조성물을 직접 칠하거나 펴바름으로써 국소적으로 투여될 수 있다. 조성물은 액체, 분말, 로션, 크림, 겔, 오일, 연고, 겔, 고체, 반고체 제형, 또는 에어로졸 스프레이로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 관련 기술분야의 기술자에게 널리 공지된 적절한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 생성될 수 있다.

국소 투여에 적합한 담체는 바람직하게는 연속 필름으로서 피부 상에 남아 있고, 땀을 흘림으로써 또는 물에 담굼으로써 제거되는 것에 대해 저항한다. 담체에는 제약상 허용가능한 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등이 포함될 수 있다.

조성물이 창상 드레싱 내에 또는 그의 창상-접촉 표면 상에 제공되는 창상 드레싱의 일부로서 조성물이 제공될 수 있다. 창상 드레싱은 치료할 창상에 적용되도록 의도될 수 있고, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 기질을 포함한다. 이러한 드레싱은 본 발명의 조성물을 치료할 창상에 전달하고, 동시에 그를 위한 드레싱을 제공하기 때문에 특히 편리하다. 창상 드레싱은 예를 들어 섬유, 발포체, 히드로콜로이드, 콜라겐, 필름, 시트 히드로겔 또는 이들의 조합물일 수 있다. 창상 드레싱은, 드레싱의 하나 이상의 층이 천연 섬유, 알기네이트, 키토산, 키토산 유도체, 셀룰로스, 카르복시메틸-셀룰로스, 면직물, 레이온, 나일론, 아크릴산, 폴리에스테르, 폴리우레탄 발포체, 히드로겔, 히드로콜로이드, 폴리비닐 알콜, 전분, 전분 필름, 콜라겐, 히알론산 및 그의 유도체, 생분해성 물질, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 물질 중 적어도 일부 또는 하나로 형성된 층상형 드레싱의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 방법은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 음압 창상 요법을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 요법은 창상에 대해 음압을 적용하는 것, 예컨대 진공 드레싱을 사용하는 것을 포함한다.

조성물은 단일 1일 용량으로 또는 다중 용량으로, 예를 들어 1일당 2, 3, 4회 이상으로 투여될 수 있다. 조성물의 총 1일 양은 약 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg 등 내지 약 1000 mg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg이다. 실제 용량은 투여되는 구체적인 조성물, 투여 방식, 치료할 생물막의 유형 또는 위치, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 또한 환자 체중 킬로그램당 조성물의 예정된 양을 제공하도록 선택될 수 있다.

상기 화합물을 또 다른 공지된 항미생물제와 조합하여 사용하면, 항미생물제 효능을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항생제 물질, 예컨대 비제한적으로, 시프로플락신, 암피실린, 아지트로마이신, 세팔로스포린, 독시시클린, 푸시딘산, 겐타마이신, 리네졸리드, 레보플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 리팜핀, 테트라시클린, 토브라마이신, 반코마이신, 아미카신, 데프타지다임, 세페핌, 트리메토프림/술파메톡사졸, 피페라실린/타조박탐, 아즈트레아남, 메로페넴, 콜리스틴, 또는 클로람페니콜의 하나 이상의 용량을 (본 발명의 조성물과 동시에 또는 순차적으로) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항생제 부류, 예컨대 비제한적으로, 아미노글리코시드, 카르바세펨, 카르바페넴, 1세대 세팔로스포린, 2세대 세팔로스포린, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 글리코펩티드, 마크롤리드, 모노박탐, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라시클린, 린코사미드, 및 옥사졸리디논으로부터의 항생제 물질의 하나 이상의 용량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 비항생제성 항미생물성 물질, 예컨대 비제한적으로 세르트랄린, 라세미체 및 입체이성질체 형태의 티오리다진, 벤조일 퍼옥시드, 타우롤리딘, 및 헥시티딘을 투여하는 것을 포함한다.

다른 조직 상에 있는 생물막의 치료

본 발명의 조성물은 신체의 다양한 부분에서 발병하거나 다양한 표면에 부착된 생물막을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 방광, 신장, 심장, 중이, 부비강, 피부, 폐, 관절, 피하 조직, 연조직, 혈관 조직 및/또는 눈에서 생물막-관련된 감염을 치료하기 위해 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물의 치료 유효량은 생물막과 관련된 하기 상태: 요로 감염; 만성 박테리아성 질염; 전립선염; 당뇨병으로 인한 박테리아 감염, 예컨대 당뇨병성 피부 궤양; 압력 궤양; 정맥 카테터-관련된 궤양; 또는 수술 창상 (예를 들어, 수술 부위 감염) 중 하나 이상을 치료하기 위해 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 생물막이 개체의 피부 상에 있다. 일부 실시양태에서, 생물막은 창상, 예컨대 찰과상, 열상, 파열, 천자상, 화상, 및 만성 창상과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 생물막은 피부 표면 아래, 피하 조직에, 예컨대 심부 조직 창상 또는 수술 부위 감염에 있다.

비-조직 표면 상에서 생물막의 처리

생물막을 처리하기 위한 다른 적용이 또한 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 표면 상의 미생물 생물막, 예를 들어 병원에서의 표면 (예컨대, 수술실 또는 환자 치료실) 뿐만 아니라 다른 표면 (예를 들어, 가사용 작업 표면)의 처리를 위해 투여된다. 본 발명은 또한 이식된 의료 기기 및 보철 상에 형성된 생물막을 처리하는 것을 포함한다.

관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 이식된 의료 기기에는 생물막, 예컨대 진균 생물막 및 박테리아 생물막이 형성되기 쉽다. 본 발명의 방법 및 조성물은 또한 이식된 의료 기기, 예컨대 카테터 및 보철의 표면 상에 형성된 생물막을 처리하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 이식하기 전에 의료 기기에 적용될 수 있다. 대안적으로, 의료 기기는 조성물을 함유하는 저장소를 포함할 수 있어서, 조성물이 이식 후에 제어된 방식으로 방출될 수 있다. 이식된 의료 기기를 처리하는 방법은 미국 특허 5,902,283 및 6,589,591, 및 미국 특허 공보 2005/0267543에서 확인할 수 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.

창상 치유 외에도, 본 발명의 HOCl 조성물은 또한 비-외상성 조직 치료에 사용될 수 있다. 이들은 방광 감염 또는 카테터-관련된 요로 감염 등을 예방 또는 치료하기 위해 방광 관주에 사용될 수 있다. 이들은 호흡소화관에서의 감염, 예컨대 부비강 및 폐 감염, 또는 구강, 인두, 부비강, 동비로, 후두, 이상와 또는 식도에서의 감염을 치료하기 위해 유사하게 사용될 수 있다. 이들은 감염을 유도하는 미생물 성장과 싸우고 불리한 면역 반응을 일으키는 알러젠을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 조성물은 또한 미생물 감염, 예컨대 위장염, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 감염, 및 소장 박테리아 과성장 (SIBO)과 싸우기 위해 위장관, 예컨대 위, 장 및 결장에 투여될 수 있다.

다양한 다른 실시양태에서, 조성물은 안구 감염과 싸우기 위해 점안제의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 박테리아 성장 및 생물막 형성을 예방하기 위해 콘텍트 렌즈를 세척하거나 보관하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 구강에서 생물막 축적과 싸우기 위해 구강세정제 또는 구강청결제로서 사용될 수 있거나, 또는 틀니를 세척하거나 보관하기 위해 사용될 수 있다.

살아있는 조직 상에서 생물막을 치료하거나 예방하기 위해 소독제로서 사용하는 것 외에도, 조성물은 건강관리 시설, 식품 제조, 조리 도구 등에서 사용되는 것과 같이 다른 표면에서 소독제로서 사용될 수 있다. 조성물은 조리대, 병원 침대 또는 식품 제조 표면을 소독하기 위해 사용될 수 있다.

조성물은 예를 들어 의료 기기 및 수술 장비를 소독하기 위해 사용될 수 있다. 의료 기기는 종종 초기에는 소독성으로서 공급되지만, 추가의 또는 후속적인 세정 및 소독 또는 멸균이 필요할 수 있다. 재사용가능한 의료 기기는 특히 재사용하기 전에 멸균 또는 소독되어야 한다. 조성물은 임의의 공지된 기술을 이용하여 의료 기기에 적용될 수 있다. 예를 들어, 기기의 표면 상에 조성물을 닦거나 펴바름으로써, 에어로졸 또는 미스트 형태의 조성물을 기기 상에 분무함으로써, 소정 부피의 조성물을 함유하는 용기에 기기를 침지시킴으로써, 또는 예컨대 수도꼭지로부터의 조성물의 흐름에 기기를 둠으로써 조성물을 적용할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 의료 기기 및 수술 장비를 또한 조성물에 잠기게 하여 보관하고, 사용 시점에서 꺼낼 수 있다.

본원에 개시된 차아염소산 조성물로의 처리는 다른 공지된 기술, 예컨대 오토클레이빙에 대해 추가로 수행될 수 있다. 대안적으로, 조성물을 오토클레이빙 대신에 적용할 수 있다. 열 멸균이 모든 기기에 대해 유용한 것은 아니기 때문에 (예를 들어, 일부 기기는 고온에 견딜 수 없는 민감한 부품 또는 전자기기를 함유함), 차아염소산 조성물은 이러한 기기를 멸균하거나 소독하는 효과적인 방식을 제공하는 유용한 대안이다.

조성물은 또한 임플란트 및 보철을 체내에 도입시키기 전에 이들을 소독하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 기기에는 정형외과용 임플란트, 와이어, 나사, 막대, 인공 디스크, 인공 관절, 연조직 충전제, 심박조율기, 자궁내 기기, 관상 동맥 스텐트, 귀 튜브, 인공 렌즈, 치아용 임플란트, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 것들이 포함된다.

본원에 기재된 멸균된 차아염소산 및 아세트산 조성물은 본원에서 논의된 모든 표면 및 조직 상에서 생물막 예방 및 생물막 제거 둘 다에 유용하다. 생물막은 미생물이 전형적인 항미생물제에 대해 훨씬 더 내성이도록 만들기 때문에, 생물막을 형성하는 미생물은 그들의 내성 유전자를 더욱 공유하여 변형시킬 수 있고, 공기 및 주변으로 퍼트릴 수 있다. 생물막 발생의 결과로서, 단순한 감염이 만성이 될 수 있고, 항생제 및 방부제는 작용을 멈추고, 새로운 감염 균주가 출현한다.

그러나, 아세트산 (또는 다른 유기 산) 및 차아염소산 둘 다는 생물막의 치료 및 예방에 특히 유용하다. 본원에 개시된 HOCl 조성물은 면역계의 천연 소독성을 모방한다. 따라서, 조성물은 미생물 내성에 취약하지 않다. 추가로, 이들은 무독성이고, 따끔거리지 않으며, 가려움을 완화시킨다.

상기 기재된 다양한 실시양태 및 용도는 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이 다양한 투여 방식을 포함한다.

차아염소산 조성물은 HOCl 분자의 작은 크기로 인해 경피 처리에 특히 효과적이다. 차아염소산은 상피 및 창상 표면을 침투할 수 있고, 따라서 일반적으로 주사를 필요로 하지 않고 더욱 심부 조직에 도달할 수 있다. 이는 피부의 맨 위층 아래에 형성된 생물막 감염에 특히 유용하다. 여러 다른 항미생물제 처리와는 달리, 아세트산 및 유사한 유기 산은 침습성 전달 메카니즘을 필요로 하지 않고 피부의 더욱 심부 층을 침투할 수 있다.

그러나, 일부 실시양태에서, HOCl이 피부 내로 침투하는 것을 방지하는 것이 바람직할 수 있고, 따라서 조성물을 부형제, 담체, 유화제, 중합체 또는 다른 성분과 조합할 수 있으며, 그 예는 미국 특허 출원 2016/0271171에 논의되어 있고, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

조성물을 피부 상에 분무하거나 닦거나 문지르는 국소 용도 외에도, 다른 실시양태에서 조성물을 치료를 요하는 특정한 조직에 주사할 수 있다. 조성물은 위장관에 투여하기 위해 캡슐 형태로 섭취될 수 있다. 이들은 느린-방출 또는 지연-방출 캡슐로 공급될 수 있다. 조성물은 직장 또는 질 내로 삽입하기 위해 좌제로서 제공될 수 있다.

다른 실시양태에서, 조성물은 알러지 반응, 부비강 감염 등의 치료를 비롯하여 호흡소화관 치료를 위해 코 스프레이로서 제공될 수 있다. 코 스프레이는 비말, 에어로졸, 겔, 또는 분말 형태를 가질 수 있다. 완충된 차아염소산 및 아세트산 조성물은 필요에 따라 충혈 완화제 또는 항염증제 또는 항히스타민제 중 하나 이상과 조합될 수 있다. 조성물은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 코 스프레이 디스펜서에 의해 분무될 수 있다.

코 스프레이는 또한 코 점막으로의 전달을 용이하게 하기 위해 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 희석제를 포함할 수 있다. 담체는 수성 담체, 예컨대 식염수일 수 있다. 조성물은 등장성일 수 있으며, 혈액 및 누액과 동일한 삼투압을 갖는다. 적합한 무독성의 제약상 허용가능한 담체는 관련 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 다양한 담체는 상이한 제형의 조성물에 특히 적합할 수 있으며, 예를 들어 이는 점적제 또는 스프레이, 코 현탁액, 코 연고, 코 겔 또는 또 다른 코 제형으로 사용된다. 다른 첨가제, 부형제, 유화제, 분산화제, 완충화제, 보존제, 습윤제, 점조도 보조제, 및 겔화제 또한 포함될 수 있다. 바람직하게는, 차아염소산의 안정성을 감소시키지 않고 원하는 특징을 부여하는 첨가제를 선택해야 한다. 첨가제는 조성물을 점막을 통해 균일하게 투여하거나 또는 조성물의 흡수 속도를 감소 또는 지연시키는데 도움이 될 수 있다.

조성물은 점적제, 비말 및 스프레이를 투여하기 위해 관련 기술분야에 공지된 다양한 기기에 의해 전달될 수 있다. 코 스프레이 조성물은 점적기, 피펫 또는 분배기에 의해 전달될 수 있다. 미세 비말, 스프레이 및 에어로졸은 비내 펌프 디스펜서 또는 눌러짜는 병에 의해 전달될 수 있다. 조성물은 또한 계량 용량 흡입기, 예컨대 건조 분말 흡입기 또는 네불라이져를 통해 흡입될 수 있다.

아세트산 및 차아염소산의 개시된 제형은 피부 또는 다른 조직을 비롯한 표면 상에 있는 생물막을 치료하는데 우수하다. 조성물은 아세트산 및 차아염소산의 조합물이 물질 중 하나 단독에 비해 더욱 우수한 소독 품질을 제공하는 균형을 이룬 공식을 이용한다. 실제로, 본 발명은 특정하게 개시된 조합물이 아세트산 및 차아염소산을 첨가함으로써 예상되는 것보다 더욱 우수한 소독 능력을 제공한다는 것을 인식한다. 달리 말하면, 조성물은 그들 부분들의 합보다 더욱 우수한 것으로 확인되었다.

추가로, 아세트산이 고농도에서 독성이기 때문에, 선행 기술은 미량을 제외하고는 피부 또는 다른 조직 상에서 그의 사용을 배제하는 것을 교시하였다. 개시된 조성물 중 일부는 2% 이상의 아세트산을 함유하고, 이는 HOCl과 조합될 때 피부 및 다른 조직을 치료하기에 안전하고 효과적인 것으로 입증되었다. 이들 조성물 중에서 HOCl은 아세트산의 조절 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 이는 조성물이 조직에 해를 끼치지 않으면서 아세트산의 항미생물성 성질의 이점을 가질 수 있게 한다. 추가로, HOCl은 진통제 기능을 가지며, 따라서 이는 환자에게 과도한 통증 또는 불편함을 일으키지 않고 피부 또는 다른 조직 상에서 보다 높은 농도의 HAc를 사용할 수 있게 한다.

결과는 아세트산 및 차아염소산의 3가지 모든 조합물이 임의의 다른 조성물에 비해 생물막에 대해 더욱 효과적이었음을 도시한다. 3 시간째에, 시험 조성물 A (200ppm HOCl 및 0.25% HAc)를 생물막 치료 시장에서 현재 선두 제품인 프론토산과 함께 거의 수행하였다. 이는 1% HAc 또는 다른 상업적으로 입수가능한 제품을 훨씬 능가하였다. 그러나, 6 시간 후에, 조성물 A는 심지어 프론토산에 비해서도 훨씬 더 우수한 효능을 나타내었다.

한편, 시험 조성물 B (200ppm HOCl 및 1.0% HAc)는 생물막 치료에 있어서 훨씬 더 효과적이었다. 조성물 B와 1% HAc의 비교 (4번째 컬럼)는 HOCl 첨가의 예상치 못한 이익을 보여준다. 동일한 농도의 아세트산을 가짐에도 불구하고, 조성물 B는 3 시간 및 6 시간째 둘 다에 1% HAc 단독을 훨씬 능가하였다.

조성물 C (200ppm HOCl 및 2.0% HAc)는 지금까지 시험한 조성물들 중에서 생물막에서 가장 우수한 감소를 나타내었다. 3 및 6 시간째 둘 다에, 이는 상업적으로 입수가능한 제품에 비해 몇 자릿수 더 효과적이었다.

이들 데이터는, 아세트산 및 차아염소산 둘 다를 함유하는 조성물이 임의의 상업적으로 입수가능한 제품에 비해 생물막 감소에 있어서 더욱 효과적일 뿐만 아니라, 아세트산 단독 (1% HAc) 또는 차아염소산 단독 (마이크로다신)에 비해서도 더욱 효과적이었음을 나타내고, 이들 우수한 결과는 단순히 두 성분의 부가적 효과에 의해서는 설명될 수 없다. 임의의 특정한 메카니즘에 구애되지 않고, 상기 데이터는, 아세트산 및 차아염소산 조합물이, 각각의 성분 단독의 효능을 기반으로 하여 예상되는 것보다 조성물이 더욱 효과적이게 하는 상승작용적 효과를 제공한다는 것을 나타낸다.

다양한 개시된 제형은 상이한 유형의 조직에서 생물막 감염을 치료하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, 200ppm HOCl 및 0.25% HAc 조성물은 손 소독 또는 구강 세정과 같은 국소 적용에 유용하다. 이 조성물은 표면-수준 생물막의 치료에 있어서 다른 상업적으로 입수가능한 제품에 비해 더욱 효과적이다. 조직 내로 더욱 깊이 침투하여 치료하기 위해, 또는 특히 불량한 생물막 감염 또는 표면 아래에 침투한 침습성 생물막을 세정하기 위해, 보다 높은 백분율의 HAc, 예컨대 200ppm HOCl 및 2% HAc의 제형이 사용될 수 있다. 이 조성물은 감염된 창상을 치료하거나, 창상에서 생물막을 예방하거나, 습진을 치료하거나, 다른 감염을 치료하는데 유용하다. 이 제형은 치근에서 형성된 생물막과 싸우는데 효과적인 것으로 확인되었다.

개시된 HOCl 및 HAc 조성물의 또 다른 이익은, 이들이 병원성 생물막의 감소에 특히 효과적이라는 것이며, 이들은 조직 상에 및 내에 공생하는 "양호한" 생물막 및 다른 미생물의 성장을 억제하지 않는 것으로 확인되었다. 일부 실험에서, 양호한 생물막은 병원성 생물막에 비해 더 적게 감소하였고, 표적 생물막에 비해 더 빠르게 다시 성장하였다. 특히 알콜-기재 소독제와 비교할 때, 개시된 조성물은 양호한 미생물을 손상시키지 않고 병원성 생물막 감염을 표적화하는데 더욱 효과적이었다. 따라서, 개시된 조성물은 신체의 천연 세균총에 해를 끼치지 않고 생물막 감염과 싸우는 표적화된 처리이다.

Claims (1)

1. 주변 조직을 손상시키지 않고 박테리아 감염을 예방 및 치료하는, 아세트산 및 차아염소산을 포함하는 조성물.