JP2022506394A - 薬剤耐性を誘導せずにバイオフィルムを処置するための組成物 - Google Patents

Abstract

次亜塩素酸および酢酸を含有する殺菌組成物は、創傷または他の皮膚外傷に関連するバイオフィルムを含む組織中または組織上のバイオフィルムを処置するために有用である。これらの組成物は、組織の表面上および表面下の両方の様々なタイプの組織を処置するために有用である。薬剤耐性を誘導せずにバイオフィルムを処置するための組成物が提供される。相乗効果を達成するために次亜塩素酸および酢酸の濃度のバランスを取り、薬剤耐性を誘導せずに、各成分自体の抗菌特性に基づいて予想されるよりも高い抗菌能力の組成物をもたらす。

Description

関連出願
本出願は、２０１８年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６２／７５５，１０４号（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の優先権および利益を主張する。

発明の分野
本発明は、一般に、特に薬剤耐性を誘導せずにバイオフィルムを処置するための酢酸および次亜塩素酸の組成物に関する。

背景
バイオフィルムを産生する微生物感染症は、深刻な健康問題を引き起こし得る。科学者は、哺乳動物に影響を与えるすべての感染症の最大８０％がバイオフィルム感染症であると推定する。バイオフィルム成長細菌は、炎症および組織損傷の持続を特徴とする慢性感染症を引き起こす。慢性感染症は、抗生物質療法および宿主の自然免疫および適応免疫反応ならびに炎症反応にもかかわらず持続する感染症であって、コロニー形成とは対照的に免疫反応および持続病状を特徴とする感染症である。（Ｈｏｉｂｙ Ｎ，Ｂｊａｒｎｓｈｏｌｔ Ｔ，Ｇｉｖｓｋｏｖ Ｍ，Ｍｏｌｉｎ Ｓ，Ｃｉｏｆｕ Ｏ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．２０１０ Ａｐｒ［ｃｉｔｅｄ ２０１４ Ｊｕｌ １４］；３５（４）：３２２－３２）。

表面に付着してバイオフィルムとして成長する細菌は、抗生物質による殺傷から保護される。抗生物質感受性の減少は、バイオフィルム感染症の持続に寄与する。例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症の持続は、バイオフィルム形成によるものである。（Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００２ Ｊｕｌ；２９２（２）：１０７－１３．Ｓｔｅｗａｒｔ ＰＳ１）。

細菌における抗生物質および薬剤耐性は、ますます大きな問題となっている。抗生物質耐性菌の加速的な発生は、抗生物質の広範な使用により増大されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４：３６０－３７４（１９９４）。抗生物質耐性は、異なる種の細菌を含む他の細菌に急速に広がり得る。いくつかの細菌株は１つの抗生物質に対してのみ感受性であり、いかなる抗生物質によってもいくつかの細菌をもはや根絶し得なくなるのは時間の問題であり得る。（Ｐｅｔｅｒ Ｄａｖｉｄ Ｒｉｎｇｅｌ，Ｄｉ Ｈｕ，Ｍａｒｅｋ Ｂａｓｌｅｒ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＶＩ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１７；２１（１３）：３９２７ ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０１７．１２．０２０）。

この公衆衛生流行病はまた、いくつかの抗生物質に対して同時に耐性の病原体の出現によるものであり、それにより、効率的な処置の可能性を減少させる（ＷＨＯ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２００１，ＷＨＯ／ＣＤＳ／ＣＳＲ／ＤＲＳ／２００１．２）。新たな抗菌組成物がなければ、バイオフィルムの天然耐性および薬剤耐性により、バイオフィルム感染症を処置することはますます困難になっている。
従来技術の組成物は様々な欠点を有する。いくつかの従来技術の組成物は、バイオフィルム感染症の処置試行中に薬剤耐性を発展させ、バイオフィルムを処置することをますます困難にする。他の従来技術の組成物は、罹患組織への長期曝露を伴わずにバイオフィルムを根絶することができず、薬剤耐性を誘導する。一方、他の従来技術の組成物は、成熟バイオフィルムを処置することができない。

Ｈｏｉｂｙ Ｎ，Ｂｊａｒｎｓｈｏｌｔ Ｔ，Ｇｉｖｓｋｏｖ Ｍ，Ｍｏｌｉｎ Ｓ，Ｃｉｏｆｕ Ｏ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．２０１０ Ａｐｒ［ｃｉｔｅｄ ２０１４ Ｊｕｌ １４］；３５（４）：３２２－３２ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００２ Ｊｕｌ；２９２（２）：１０７－１３．Ｓｔｅｗａｒｔ ＰＳ１ Ｐｅｔｅｒ Ｄａｖｉｄ Ｒｉｎｇｅｌ，Ｄｉ Ｈｕ，Ｍａｒｅｋ Ｂａｓｌｅｒ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＶＩ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１７；２１（１３）：３９２７ ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０１７．１２．０２０ ＷＨＯ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２００１，ＷＨＯ／ＣＤＳ／ＣＳＲ／ＤＲＳ／２００１．２

概要
本明細書に記載される次亜塩素酸および有機酸、例えば酢酸を含む抗菌組成物は、単純な局所殺菌剤から創傷または他の皮膚外傷に至るまで、薬剤耐性を誘導せずに組織中または組織上のバイオフィルムを処置するために有用である。例えば、創傷は、多くの場合、創傷の表面上および表面下に形成する薬剤耐性バイオフィルムを含む微生物感染症に対して感受性であり、これが治癒を妨げて、慢性症状または持続感染につながり得る。次亜塩素酸および酢酸を含む組成物は、組織上のバイオフィルムを処置するために有用であり、薬剤耐性を誘導しない。相乗効果を達成するためにＨＯＣｌおよびＨＡｃの濃度のバランスを取り、薬剤耐性を誘導せずに、各成分自体の抗菌特性に基づいて予想されるよりも高い抗菌能力の組成物をもたらす。ＨＯＣｌおよびＨＡｃの組成物はまた、薬剤耐性に対する防御において有効である。特にｐＨを恒常性レベルにする傾向がある環境では、酢酸は、次亜塩素酸の最適性能を可能にする重要な緩衝能力を提供する。例えば、口腔内では、天然ｐＨは約７．４であり、酢酸はその環境で緩衝能力を提供して、ＨＯＣｌの最適活性を可能にする。
加えて、次亜塩素酸は酢酸の毒性をモジュレートし、鎮痛効果を提供して、有害な副作用、患者の不快感または薬剤耐性を伴わずに、皮膚または他の組織へのより強力な組成物の適用を可能にする。最後に、酢酸は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａなどの嫌気性菌に対して特に有効である。酢酸に加えて、他の有機酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、クエン酸、尿酸および他のカルボン酸またはスルホン酸。加えて、次亜塩素酸および酢酸の組成物は、他の微生物処置の抗菌特性を増強する。

約０．１％～約５％酢酸濃度が有用である。５ｐｐｍを超える次亜塩素酸濃度は、バイオフィルム感染症を処置するために有用である。いくつかの組成物は、約５ｐｐｍ、２５ｐｐｍ超、５０ｐｐｍ超、最大約２５００ｐｐｍの次亜塩素酸濃度を有する。バイオフィルムの表面、表面直下および表面下深部処置の二重効果を組成物に与える次亜塩素酸と酢酸との間の相乗的バランスにより、本発明の組成物は、バイオフィルムの減少において特に有効である。一般に、次亜塩素酸は、表面またはその付近で急速に作用することができるのに対して；酢酸は作用するためにより長い時間を要するので、組織表面下で作用し得る。バイオフィルムに対する本発明の次亜塩素酸および酢酸組成物の相乗効果はまた、薬剤耐性および交差耐性の可能性を減少させる。

感染領域への開示される組成物の付与は、抗菌薬および抗生物質に対する耐性を生じさせずに、バイオフィルムを含む細菌感染症の処置において役立つ。

本発明の組成物は、未成熟、未熟および成熟バイオフィルムに対して有効である。感染領域への組成物の付与は、微生物耐性を誘導せずに、未成熟、未熟および成熟として分類されるバイオフィルムの処置において役立つ。

本発明の組成物は、薬剤耐性および交差耐性を誘導せずに、組織とのより長い接触時間を可能にするゲルまたはクリームとして提供され得る。創傷処置の場合、ゲルおよびクリーム組成物はまた、創傷の水和状態の保持を支援して、治癒を促進する。加えて、本発明の組成物の成分の一方または両方は、制御放出または遅延放出のためにナノ粒子中にカプセル化され得る。

本明細書に記載される組成物は、局所投与を容易にするために、様々な賦形剤および担体と組み合わされ得る。次亜塩素酸（および有機酸）生成物は、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、液体、発泡体、粉末および当技術分野で公知の他の送達製剤の形態をとり得る。あるいは、組成物は、布もしくは線維ワイプまたは創傷包帯材に組み込まれて提供され得る。

特定の態様では、本発明は、酢酸および次亜塩素酸から構成される組成物を含む。酢酸は、約０．０５％を超え、好ましくは約５．０％未満の濃度で存在する。好ましい次亜塩素酸濃度は、約５ｐｐｍ～約２５００ｐｐｍである。いくつかの実施形態では、酢酸および次亜塩素酸の特定の濃度は、処置領域への組成物の目的の曝露時間に依存する。

いくつかの実施形態では、酢酸は、組織の表面下に浸透するために十分な濃度で存在する。いくつかの実施形態では、酢酸濃度は、約０．５％を超え、好ましくは約０．２５％を超え、いくつかの実施形態では、それは約０．５０％またはそれを超える。酢酸は、制御放出または遅延放出のためにナノ粒子中にカプセル化され得る。いくつかの実施形態では、次亜塩素酸は、創傷の表面上およびその直下のバイオフィルムを処置するために十分な濃度で存在する。組成物は、ゲル、クリーム、軟膏または油をさらに含み得る。

関連態様では、本発明は、薬剤耐性から保護するための方法を含む。方法は、薬剤耐性から保護するために十分な量の酢酸および次亜塩素酸を含む組成物を組織に付与することを含む。

関連態様では、本発明は、組織中またはその上のバイオフィルムを処置するための方法を含む。方法は、皮膚に浸透するために十分な濃度の酢酸と、薬剤耐性を誘導せずに組織の表面上およびその直下のバイオフィルムを除去するために十分な量の次亜塩素酸とを含む組成物を組織に付与することを含む。

酢酸は、薬剤耐性を誘導せずに皮膚の表面下のバイオフィルムを除去するために十分な量で存在し得る。酢酸は、約０．５％～約５．０％の量で存在し得、次亜塩素酸は、約５ｐｐｍ～約２５００ｐｐｍの濃度で存在し得る。

関連態様では、組織中のバイオフィルムを処置するための方法は、酢酸を含むナノ粒子を組織部位に付与して薬剤耐性から保護することを含む。ナノ粒子は脂溶性であり得る。

図１は、本発明の方法にしたがって次亜塩素酸を生産するための例示的なシステムを示す概略図である。

図２は、図１に示されている混合デバイスの拡大図を示す概略図である。

図３は、混合デバイスの混合チャンバーの内部図を示す概略図である。

図４は、混合チャンバーを複数のサブチャンバーに分割する部材の正面図を示す概略図である。この図は、部材中の開口部を示す。

図５は、廃棄ラインから生成物収集ラインに切り替えるための測定センサーから構成されたバルブを示す概略図である。

図６は、廃棄ラインおよび生成物収集ラインとインラインのバルブを示す概略図である。

図７は、本発明の方法にしたがって次亜塩素酸を生産するための別の例示的なシステムを示す概略図である。このシステムは、緩衝脱イオン水による自動使用のために構成されている。バッファーは流入水に含められ得るか、または注入ポートを介して導入され得る。バッファーはまた、混合プロセス中に、ＮａＯＣｌ中のＮａＯＨを使用することにより混合され得るか、または酢酸もしくは他の類似の酸もしくは塩基と別々に注入され得る。

図８は、導電率に対して間接的に計算されたＨＯＣｌ濃度（ｐｐｍ）を示す検量線のグラフである。

図９は、生産されたＨＯＣｌの分光光度分析を示すグラフである。ＨＯＣｌの生産中に一般に生産される気体はＣｌＯ２、Ｃｌ２ＯおよびＣｌ２であり、これらはすべて、黄色または黄赤色として可視範囲で検出可能である。グラフは、生産されたＨＯＣｌ中の着色気体からの吸収がないことを示す。

図１０は、最初に生産された（Ｔ＝０）ＨＯＣｌの量（百万分率（ｐｐｍ））およびその経時的安定性を示すグラフである。

図１１は、ＨＯＣｌ生成物のｐＨが経時的にどのように変化したかを示すグラフである。

図１２は、ＨＯＣｌ生成物の経時的な酸化および還元（レドックス）を示すグラフである。

図１３は、ナノ粒子中にカプセル化された次亜塩素酸の水溶液を含む抗菌組成物を示す。

図１４は、ナノ粒子中にカプセル化された次亜塩素酸の水溶液を含む抗菌組成物を作製する方法の図解である。

図１５～２１は、市販のバイオフィルム処置と比較した、異なる濃度の酢酸および次亜塩素酸の組成物に曝露した場合の様々なバイオフィルムの減少に関するデータを提供する。 図１５～２１は、市販のバイオフィルム処置と比較した、異なる濃度の酢酸および次亜塩素酸の組成物に曝露した場合の様々なバイオフィルムの減少に関するデータを提供する。 図１５～２１は、市販のバイオフィルム処置と比較した、異なる濃度の酢酸および次亜塩素酸の組成物に曝露した場合の様々なバイオフィルムの減少に関するデータを提供する。 図１５～２１は、市販のバイオフィルム処置と比較した、異なる濃度の酢酸および次亜塩素酸の組成物に曝露した場合の様々なバイオフィルムの減少に関するデータを提供する。 図１５～２１は、市販のバイオフィルム処置と比較した、異なる濃度の酢酸および次亜塩素酸の組成物に曝露した場合の様々なバイオフィルムの減少に関するデータを提供する。 図１５～２１は、市販のバイオフィルム処置と比較した、異なる濃度の酢酸および次亜塩素酸の組成物に曝露した場合の様々なバイオフィルムの減少に関するデータを提供する。 図１５～２１は、市販のバイオフィルム処置と比較した、異なる濃度の酢酸および次亜塩素酸の組成物に曝露した場合の様々なバイオフィルムの減少に関するデータを提供する。

図２２は、１％または４％酢酸のいずれかを用いた様々な濃度のＨＯＣｌの殺傷効果を示すグラフである。

図２３は、１％、２％または４％酢酸のいずれかを用いた２００ｐｐｍおよび５００ｐｐｍのＨＯＣｌの殺傷効果を示すグラフである。

詳細な説明
細菌感染症およびバイオフィルムの処置は、有機酸、例えば酢酸および次亜塩素酸を含む相乗的組成物を使用して達成される。酢酸成分は、組織に浸透するために特に有効であり、次亜塩素酸は、組織の外面上のバイオフィルムを処置するために特に有効である。酢酸は、創傷の表面下に最大２ｍｍまたはそれを超えて浸透して、他の方法では到達困難なバイオフィルムを処置し得る。

本発明の好ましい組成物は、酢酸と相乗的に組み合わせた次亜塩素酸を含む。表面に付与されるか、または皮膚に浸透するように設計された方法で付与されるかにかかわらず、次亜塩素酸で最適化された殺菌量の酢酸（または同等の有機酸）が最大治療利益を達成するバランスの取れた組成物が発見された。例えば、表面付与の場合、次亜塩素酸に対する酢酸の相対量は、浸透付与の場合よりも少ない。本発明によれば、表面細菌汚染またはバイオフィルムは、次亜塩素酸とより少量の酢酸により十分に処置されるが；しかし、深部浸透を必要とする付与の場合（例えば、創傷）、酢酸の量を増加させなければならない。その場合、次亜塩素酸は、酢酸によるバイオフィルムの攻撃を可能にしながら、周囲組織への酢酸の毒性を和らげるために使用される。加えて、酢酸および次亜塩素酸の相乗的な組み合わせは、有益なバイオフィルムを保存しながら、有害なバイオフィルムを選択的に殺傷することが発見された。本発明の組成物は、有害なバイオフィルムを選択的に殺傷するために、バランスの取れた濃度の酢酸および次亜塩素酸を含む。濃度はまた、それらが対象とする付与を考慮してバランスが取られる（例えば、歯または皮膚の表面処置に対して、創傷または歯根の深部組織処置）。この付与は、酢酸および次亜塩素酸の様々な組み合わせの相乗効果に関する指針を提供する。当業者は、本明細書で提供される情報に基づいて、細菌感染症またはバイオフィルム形成の処置に必要な酢酸および次亜塩素酸の相対量を決定し得る。

表面レベル感染症および皮下感染症の両方の処置は、創傷ケアに特に必要な二重作用処置を提供する。慢性創傷および湿疹は、創傷の表面下部分に影響を与えるバイオフィルムに悩まされている。これらの創傷は、通常表面上またはその付近に存在して創傷の閉鎖および治癒を妨げるＳ．ａｕｒｅｕｓ感染症を頻繁に有する。また、一般に、創傷の表面下のより深部にあるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症が多くの場合に存在する。深部感染症が存在する場合、内側から外側に向けて治癒しながら創傷を開放および水和させて、より深部の感染症が治癒する前に創傷が閉鎖することを防止することが重要である。表面レベル感染症の処置のみは、創傷が閉鎖してバイオフィルムが組織内深部に捕捉されることを引き起こし、これが敗血症および他の合併症につながり得る。

本発明の特徴はまた、次亜塩素酸および酢酸のモジュレーションにおいて見られる。例えば、他方を一定に保持しながらＨＯＣｌまたは酢酸のいずれかの濃度を増加させることにより、組み合わせの殺菌効果を増加させる。加えて、酢酸の濃度の増加は、「汚れた」サンプル、すなわち、有機物（例えば、血液、痰および他の有機化合物）を含有するものにおける殺傷効果を増加させる。したがって、汚れたサンプルでは、酢酸の濃度をモジュレートすることがより重要である。図２２は、１％または４％酢酸のいずれかを用いた様々な濃度のＨＯＣｌの殺傷効果を示す。図２３は、殺傷効果の最大上昇が１％～２％酢酸で起こることを示す。図２２および２３は両方とも、様々な濃度のＨＯＣｌおよび酢酸をＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの感染の創傷シミュレーションモデルに適用した結果である。

バイオフィルムを予防および／または処置するための本発明の多数の用途がある。例えば、糖尿病性足潰瘍の頻繁な問題は、例えば、それらが表面で閉じて開いた空洞が下に作られることである。空洞は、免疫系反応の一部として、残屑、細菌および白血球からなる膿を含有するであろう。閉鎖区画、特に足潰瘍に含まれる膿は感染の拡大を支援し、敗血症を潜在的に引き起こし得る。しかしながら、適切に包帯が巻かれた開放創では、膿は、創傷床および包帯材に排出されるであろう。閉鎖創内の膿環境を生き延びる細菌は、感染を拡大させ得る。したがって、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を最初にまたは同時に除去せずにＳ．ａｕｒｅｕｓ感染症を除去することは、バイオフィルム感染症を完全に根絶せず、早期閉鎖およびおそらくは敗血症につながり得る。

本明細書で提供される組成物などの抗菌溶液は、表面が内部創傷よりも速く治癒しないように、創傷床の深部領域における感染を減少させ、内側から外側への創傷治癒を可能にする。酢酸は、創傷床の下のバイオフィルムを殺菌するために十分な量で存在し、次亜塩素酸は、創傷の表面を殺菌するために十分な量で存在する。したがって、組成物は、創傷の完全な殺菌を可能にして、早期閉鎖および閉鎖創の表面下へのバイオフィルムの捕捉を防止する。

次亜塩素酸および酢酸の濃度のバランスを取ることは、表面レベルバイオフィルムおよびさらには表面下バイオフィルムの処置を可能にするので、開示される組成物は特に有効である。正確なバランスは、処置部位および所望の表面浸透の量に依存する。次亜塩素酸は、約１０ｐｐｍ～最大約５００ｐｐｍまたはそれを超えて存在し得る。異なる用途および組織のタイプは、より高いまたはより低い濃度を必要とし得る。酢酸は、約０．２５％～最大約２．０％またはそれを超えて、好ましくは約１．０％で存在し得る。２つの成分のバランスを取ることにより、組成物は、組織または創傷の表面および表面下で処置する二重効果を有し得る。

本開示と一致する組成物は、様々な用途のために作られ得る。例えば、（約０．０５％程度の）比較的低い酢酸および約５～６０ｐｐｍの次亜塩素酸の組成物は、歯組織における感染と闘うためのマウスウォッシュとして有用な組成物である。微生物感染症は組織内深部に浸透しない傾向があるので、マウスウォッシュ組成物では、より低い濃度の酢酸が十分である。

他方、創傷処置の場合、組成物は、組織内深部のバイオフィルムをより有効に処置するために、より高い濃度の酢酸（約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％または約５．０％）を含み得る。

他の用途は、多かれ少なかれ各成分を必要とし得る。例えば、約８０～２５０ｐｐｍの次亜塩素酸濃度を有する組成物は、膀胱の洗浄（尿道カテーテルを有する患者の感染または閉塞を防止するために必要であることが多い処置）に有用である。約１５～６０ｐｐｍの次亜塩素酸濃度を有する組成物は、感染肺の処置に十分である。

特定の実施形態では、組成物は、創傷とのより長い接触時間を可能にするゲルの形態である。消毒薬の接触時間は非常に短いので、溶液によるリンスは不十分であり得る。多くの場合、バイオフィルムを完全に除去するために、組成物は、数秒間～数分間、１時間またはそれを超える長期間にわたってそれと接触されるべきである。組成物は、即時蒸発または分散に耐性があるゲルまたはクリームで提供され得る。局所投与のためのゲル、クリーム、軟膏、油および他の同様の担体が当技術分野で公知である。

加えて、創傷処置の場合、ゲル形態の組成物は、創傷部位の水分を維持する利点を有する。本発明の組成物による処置中およびその後に、創傷を水和状態に保持することが重要である。開示される組成物は大部分が水分であり（一般に９５％またはそれを超える）、組成物の消毒成分が創傷中の感染と闘って新たな感染の定着を防止しながら、創傷を水和状態に維持することを可能にする。水和の維持はまた、創傷が早期に閉鎖してバイオフィルムが組織内に捕捉されることを防止する。酢酸は過度に反応性ではないので、酢酸はゲルに容易に製剤化される。他の有機酸も使用され得、より低い反応性のものが望ましい。

持続放出組成物も使用され得る。いくつかの組成物では、酢酸は、ナノ粒子からの放出前に創傷の表面下への酢酸の運搬を可能にする脂溶性ナノ粒子中にカプセル化され得る。異なる特性のナノ粒子の投与は、酢酸の経時的なゆっくりした放出を可能にし、分散を防止し、他の利益を投与に提供する。酢酸は自由に拡散し、水溶性であり、高い蒸気圧を有する。これらの特性は、酢酸が移動する場所を制御することの難易度を高める。ナノ粒子カプセル化酢酸は、組成物のより正確な制御を可能にする。ナノ粒子は以下でより詳細に記載され、図１３および１４に示されている。

いくつかの実施形態では、組成物は、ナノ粒子を含まないいくつかの酢酸と、ナノ粒子内にカプセル化されたいくつかの酢酸とを含む。あるいは、持続放出製剤はそれ自体で、または他の即時作用製剤と組み合わせて使用され得る。例えば、創傷を酢酸および次亜塩素酸の組成物で処置し、次いで、ナノ粒子中にカプセル化された主に酢酸の組成物で処置して、初回処置後に創傷の深部への酢酸の継続的な放出を提供し得る。
次亜塩素酸組成物の生産

本発明の組成物および方法の基本は、次亜塩素酸イオン（ＯＣｌ^－）のプロトン化である。例としてＨＣｌまたは酢酸（ＨＡｃ）およびＮａＯＣｌを使用して、プロトン化は、酸（例えば、ＨＣｌ）を溶液に導入することにより達成され、以下の反応が起こる：
^ＨＣｌ（水溶液）＋^{ＮａＯＣｌ}（水溶液）⇔^ＨＯＣｌ（水溶液）＋^ＮａＣｌ（水溶液）．
または
^ＨＡｃ（水溶液）＋^{ＮａＯＣｌ}（水溶液）⇔^ＨＯＣｌ（水溶液）＋^ＮａＡ（水溶液）．

水溶液中の次亜塩素酸は次亜塩素酸アニオンに部分的に解離し（ＯＣｌ^－）、水溶液中では、次亜塩素酸とアニオンと（ＯＣｌ^－）の間に常に平衡がある。この平衡はｐＨ依存的であり、より高いｐＨではアニオンが優勢になる。水溶液中では、次亜塩素酸はまた、他の塩素種、特に塩素ガスＣｌ_２および様々な塩素酸化物と平衡状態にある。酸性ｐＨでは、塩素ガスがますます優勢になるが、中性ｐＨでは、異なる平衡は、次亜塩素酸が優勢な溶液をもたらす。したがって、次亜塩素酸の生産では、空気への曝露およびｐＨを制御することが重要である。

加えて、プロトン（Ｈ＋）の濃度は、生成物の安定性に影響を与える。本発明は、プロトンを供与する所定のｐＨでより低い能力を有する酸（すなわち、酸は緩衝能力を提供し得る）を使用することにより、プロトン濃度を制御し得ることを認識する。例えば、最終溶液の所望のｐＨが酢酸のほぼｐＫａである場合、塩酸に代えて酢酸を用いてプロセスを実行することが最適である。これは、２５０倍またはそれを超える水中混合比（これは、２５０部の水に対して１部の１００％濃度のプロトン供与体（例えば、ＨＣｌまたは酢酸）を意味する）により達成され得る。

特定の実施形態では、ＨＯＣｌを製造する方法は、無空気環境の水中で、水中でプロトン（Ｈ^＋）を生成する化合物と、水中で次亜塩素酸アニオン（ＯＣｌ^－）を生成する化合物とを一緒に混合して、それにより、無空気次亜塩素酸を生産することを伴う。水は、水道水または精製水、例えば浄水会社から購入した水、例えばＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）であり得る。一般に、水のｐＨは、前記方法中に約４．５～約９に維持されるが、しかしながら、ｐＨは、生産プロセス中にこの範囲を上下し得る。無空気環境における本発明の方法の実行は、生産プロセス中における塩素ガスの蓄積を防止する。さらに、無空気環境における本発明の方法の実行は、生産されるＨＯＣｌをさらに安定化する。

水中で次亜塩素酸アニオン（ＯＣｌ^－）を生産する任意の化合物が使用され得る。例示的な化合物としては、ＮａＯＣｌおよびＣａ（ＯＣｌ）_２が挙げられる。特定の実施形態では、化合物はＮａＯＣｌである。水中でプロトン（Ｈ^＋）を生産する任意の化合物は、本発明の方法で使用され得る。例示的な化合物は、酸、例えば酢酸、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４である。特定の実施形態では、化合物はＨＣｌである。好ましい実施形態では、酢酸は、ＨＣｌに対して好ましいｐＫａを有するより弱い酸であり、それは、反応中にＨＣｌよりも少ないプロトンを提供し、好ましいｐＨレベルをより良好に維持することができるので、化合物は酢酸である。

混合は、任意のタイプの容器もしくはチャンバーまたは流体システムで行われ得る。特定の実施形態では、図１に示されている流体システム１００を使用して、本発明の方法を実施する。システム１００は、一連の相互接続パイプ１０１ａ～ｃと、複数のパイプ１０１ａ～ｃに沿って複数の混合デバイス１０２および１０３とを含む。すべての空気をシステムからパージし得るように、シールを使用してパイプおよび混合デバイスを相互接続して、無空気環境で本発明の方法を実施することを可能にし得る。特定の実施形態では、本発明の方法はまた、圧力下で行われ得る。無空気環境および圧力下におけるＨＯＣｌの作製は、生産されるＨＯＣｌを不安定化し得る空気中の気体（例えば、酸素）と相互作用しないＨＯＣｌの生産を可能にする。

パイプ１０１ａ～ｃは、一般に、約５ｍｍ～約５０ｍｍ、より好ましくは約１７ｍｍ～約２１ｍｍの範囲の内径を有する。特定の実施形態では、パイプ１０１ａ～ｃは、約２１ｍｍの内径を有する。パイプ１０１ａ～ｃは、一般に、約１０ｃｍ～約４００ｃｍ、より好ましくは約１５ｃｍ～約３５０ｃｍの長さを有する。特定の実施形態では、パイプ１０１ａ～ｃは同じ長さを有する。他の実施形態では、パイプ１０１ａ～ｃは異なる長さを有する。特定の実施形態では、パイプ１０１ａは約１０５ｃｍの長さを有し、パイプ１０１ｂは約４０ｃｍの長さを有し、パイプ１０１ｃは約２００ｃｍの長さを有する。

パイプおよびミキサーからの材料が流体システム内で起こる反応に関与しないように、パイプおよびミキサーは任意の不活性材料から作製され得る。例示的な材料としては、ＰＶＣ－Ｕが挙げられる。パイプは、Ｇｅｏｒｇ Ｆｉｃｈｅｒ ＡＢから市販されている。パイプおよびミキサーは、パイプおよびミキサーが一直線に配置されるような直線的配置を有するように構成され得る。あるいは、パイプおよびミキサーは、プロセス全体を通して水がベンドおよびカーブを通って流れなければならないように非直線的配置を有し得る。システム１００は、パイプ１０１ａ～ｃならびにミキサー１０２および１０３の非直線的構成を示す。

パイプ１０１ａは、システムを通って流れる水を受け入れる入口パイプである。一般に、パイプ１０１ａ～ｃ中の水は、少なくとも約０．１バール、例えば０．２バールもしくはそれを超える、０．３バールもしくはそれを超える、０．４バールもしくはそれを超える、０．５バールもしくはそれを超える、０．７バールもしくはそれを超える、０．９バールもしくはそれを超える、１．０バールもしくはそれを超える、１．２バールもしくはそれを超える、１．３バールもしくはそれを超えるまたは１．５バールもしくはそれを超える圧力下にある。このような圧力では、乱水流が生成されて、試薬が非常に乱流の水流に導入され、混合デバイス１０２および１０３におけるさらなる混合前に、試薬と水との初回混合を促進する。

生産プロセス中にｐＨを制御するために、流入水は、プロトンを生成する化合物および次亜塩素酸アニオンを生成する化合物の添加を容易にするために、ｐＨ３．５～９．０、より好ましくは６．０～８．０の範囲の緩衝能力を有するべきである。ほとんどの水道水に見られる溶解塩および他の分子は、ｐＨ５．５～９．０の範囲の緩衝能力を水道水に与えるので、水道水は、本発明の方法で使用されるために適切な水である。

特定の実施形態では、ｐＨ３．５～９．０の範囲の緩衝能力を有する水を生産する公知の緩衝剤を添加した脱イオン水が使用される。この特定の範囲内のバッファーの一例は、リン酸バッファーである。より高いプロセス制御および一貫性のために、水道水は場所によりさらには経時的に変化し得るので、製剤化された脱イオン水の使用は、水道水の使用よりも望ましい場合がある。加えて、公知の添加剤を含む脱イオン水の使用もまた、流入水流の安定なｐＨを保証する。このプロセスは、以下により詳細に記載されている。

特定の実施形態では、プロトンを生成する化合物または次亜塩素酸アニオンを生成する化合物のいずれかの添加前の水の初期ｐＨは、少なくとも約８．０、例えば８．１もしくはそれを超える、８．２もしくはそれを超える、８．３もしくはそれを超える、８．４もしくはそれを超える、８．５もしくはそれを超える、８．６もしくはそれを超える、８．７もしくはそれを超える、８．８もしくはそれを超える、８．９もしくはそれを超える、９．０もしくはそれを超える、９．５もしくはそれを超える、１０．０もしくはそれを超える、１０．５もしくはそれを超えるまたは１０．８もしくはそれを超える。特定の実施形態では、プロトンを生成する化合物または次亜塩素酸アニオンを生成する化合物のいずれかの添加前の水のｐＨは８．４である。

ＨＯＣｌを作製する方法は、プロトンを生成する化合物および次亜塩素酸アニオンを生成する化合物を任意の順序（例えば、同時にまたは逐次に）および任意の方法（水性形態、固体形態など）で水に導入することを含む。例えば、プロトンを生成する化合物および次亜塩素酸アニオンを生成する化合物はそれぞれ水溶液であり、水に逐次に導入され、例えば、プロトンを生成する化合物が最初に水に導入され得、次亜塩素酸アニオンが２番目に水に導入され得る。

システム１００は、水流への試薬の逐次導入のために構成され、プロトンを生成する化合物が最初に水に導入され、次亜塩素酸アニオンを生成する化合物が２番目に水に導入されるプロセスが本明細書に記載される。特定の実施形態では、プロトンを生成する化合物および次亜塩素酸アニオンを生成する化合物は、少量、例えば約０．１ｍＬ～約０．６ｍＬで水に導入される。反復滴定および微量滴定は、酸（プロトンを生成する化合物）およびアルカリ（次亜塩素酸アニオンを生成する化合物）の添加にもかかわらずｐＨを制御することを可能にする。特定の実施形態では、プロトンを生成する約０．６ｍＬ以下の量の化合物が単一の時点で水に導入される。他の実施形態では、次亜塩素酸アニオンを生成する約０．６ｍＬ以下の量の化合物が単一の時点で水に導入される。

試薬を水に導入するために、パイプ１０１ａは注入ポート１０４を含み、パイプ１０１ｂは注入ポート１０５を含む。注入ポート１０４および１０５は、水流への試薬の導入を可能にする。この実施形態では、プロトンを生成する水性化合物は、注入ポート１０４を介してパイプ１０１ａ中の水に導入される。プロトンを生成する化合物は、ポート１０４に密封可能に接続された注入ポンプにより導入される。このようにして、任意の時点で水に導入されるプロトンを生成する化合物の流速およびしたがって量が制御される。注入ポンプは、自動または手動で制御され得る。プロトンを生成する化合物の水への導入速度は、流入水の質（導電率およびｐＨレベル）ならびに流入水の圧力および流量に基づく。特定の実施形態では、ポンプは、約６．５リットル／時の塩酸を水に導入するように構成される。導入は、持続注入または断続的な方法であり得る。水はパイプを通って乱流で流れるので、塩酸を水に導入すると、プロトンを生成する化合物と水との初回混合が起こる。

水が第１の混合デバイス１０２に入ると、さらなる混合が起こる。図２は、図１に示されている混合デバイス１０２の拡大図を示す。例示されている実施形態では、混合デバイスは、約５．５ｃｍの長さおよび約５ｃｍの直径を含む。当業者は、これらが例示的な寸法であり、例示されている寸法とは異なる寸法を有する混合デバイスを用いて本発明の方法を実行し得ることを認識するであろう。混合デバイス１０２は、パイプ１０１ａに密封可能に結合する流体入口１０６と、パイプ１０１ｂに密封可能に結合する流体出口１０７とを含む。このようにして、水は、パイプ１０１ａからデバイス１０２の混合チャンバー１０８に入り、パイプ１０１ｂを通ってデバイス１０２のチャンバー１０８から出ることができる。

混合デバイス１０２は、デバイス内で複数の流体渦を生産するように構成される。このように構成された例示的なデバイスは図３に示されており、これは、デバイス１０２のチャンバー１０８の内部図を提供する図である。チャンバー１０８は複数の部材１０９を含み、部材は、複数のサブチャンバー１１０を形成するために、入口および出口に垂直なチャンバー１０８内で間隔を空けて固定されている。各部材１０９は、流体がそこを通って流れることを可能にする少なくとも１つの開口部１１１を含む。図４は、開口部１１１が見えるように部材１０９の正面図を示す。開口部のサイズは、水の流れおよびシステム中の圧力に依存するであろう。

任意の数の部材１０９がチャンバー１０８に固定され得、チャンバー１０８に固定される部材１０８の数は、所望の混合の量に依存するであろう。図４は、４つのサブチャンバー１１０ａ～ｄを生産するためにチャンバーに固定された４つの部材１０９ａ～ｄを示す。チャンバー１０８内では、部材１０９を均一な距離で間隔を空けて、均一なサイズのサブチャンバー１１０を生産し得る。あるいは、チャンバー１０８内では、部材１０９を異なる距離で間隔を空けて、異なるサイズのサブチャンバー１１０を生産し得る。部材１０９は、それらがチャンバー１０８内の内壁に固定され得るようなサイズのものである。このようにして、水は部材周囲を流れることができず、各部材１０９中の開口部１１１を通過して混合デバイス１０２を通って移動し得るのみである。一般に、部材は、約１ｃｍ～約１０ｃｍの直径を有するであろう。特定の実施形態では、部材は、約３．５ｃｍの直径を有する。

流体渦は、各サブチャンバー１１０ａ～ｄ内で生産される。渦は、各部材１０９中の開口部１１１を通る水の流れから生じる。本発明の方法は、各部材１０９周囲への開口部１１１の任意の配置を可能にする。図４は、部材１０９内の開口部１１１の異なる配置の非限定的な例を示す。開口部は、任意の形状のものであり得る。図４は、円形開口部１１１を示す。特定の実施形態では、すべての開口部１１１は、部材１０９の同じ場所内に位置する。他の実施形態では、開口部１１１は、部材１０９の異なる場所内に位置する。単一の部材１０９内では、すべての開口部１１１は同じ直径を有し得る。あるいは、単一の部材１１０内では、開口部１１１の少なくとも２つは異なるサイズを有する。他の実施形態では、単一の部材１１０内のすべての開口部１１１は異なるサイズを有する。

特定の実施形態では、部材１１０中の開口部１１１は第１のサイズを有し、異なる部材１１０中の開口部１１１は異なる第２のサイズを有する。他の実施形態では、少なくとも２つの異なる部材１１０中の開口部１１１は同じサイズを有する。開口部のサイズは、水の流れおよびシステム中の圧力に依存するであろう。例示的な開口径は約１ｍｍ～約１ｃｍである。特定の実施形態では、開口部は約６ｍｍの直径を有する。

溶液は、パイプ１０１ａと密封可能に嵌合された入口１０６を通って混合デバイス１０２に入る。溶液はチャンバー１０８に入り、溶液が、各部材１０９ａ～ｄ中の開口部１１１を介して部材１０９ａ～ｄを通過するにつれて、各サブチャンバー１１０ａ～ｄで乱流混合が起こる。最終サブチャンバー１１０ｄにおける混合後、水は、パイプ１０１ｂに密封可能に嵌合された流体出口１０７を介してチャンバー１０８を出る。

次に、次亜塩素酸アニオンを生成する化合物は、注入ポート１０５を介してパイプ１０１ｂを通って流れる溶液に導入される。次亜塩素酸アニオンを生成する化合物は、ポート１０５に密封可能に接続された注入ポンプにより導入される。このようにして、任意の時点で水に導入される次亜塩素酸アニオンを生成する化合物の流速およびしたがって量が制御される。注入ポンプは、自動または手動で制御され得る。次亜塩素酸アニオンを生成する化合物の水への導入速度は、溶液の特性（導電率およびｐＨレベル）ならびに溶液の圧力および流量に基づく。特定の実施形態では、ポンプは、次亜塩素酸アニオンを生成する約６．５リットル／時の化合物を溶液に導入するように構成される。導入は、持続注入または断続的な方法であり得る。溶液はパイプを通って乱流で流れるので、次亜塩素酸アニオンを生成する化合物を溶液に導入すると、次亜塩素酸アニオンを生成する化合物と溶液との初回混合が起こる。

溶液が第２の混合デバイス１０３に入ると、さらなる混合が起こる。混合デバイス１０３は、混合デバイス１０２に関する上記特徴のすべてを含む。混合デバイス１０３は、混合デバイス１０２と同じにまたは異なって構成され得る（例えば、同じまたは異なる数のサブチャンバー、同じまたは異なる直径の開口部、同じまたは異なるサイズのサブチャンバーなど）。しかしながら、混合デバイス１０２と同様に、混合デバイス１０３は、各サブチャンバー内で流体渦を生産するように構成される。

溶液は、パイプ１０１ｂと密封可能に嵌合されたデバイス中の入口を通って混合デバイス１０３に入る。溶液は混合チャンバーに入り、溶液が、各部材中の開口部を介してチャンバー内の部材を通過するにつれて、混合デバイスの各サブチャンバーで乱流混合が起こる。最終サブチャンバーにおける混合後、水は、パイプ１０１ｃに密封可能に嵌合された混合デバイス中の流体出口を介してチャンバーを出る。

この時点で、反応は完了し、ＨＯＣｌが形成されている。生産は、ｐＨおよび導電率を測定することによりインラインで制御される。ｐＨは、分光光度法を用いて測定されたＨＯＣｌの導電率と濃度との間の予め較正された関係に基づいて、導電率と組み合わせて使用される。測定された導電率は、電流を伝導する溶媒の能力の尺度である。同じマトリックスを異なる既知濃度のＨＯＣｌおよびＯＣｌ－と比較して、滴定を調節してプロセスを制御するためにｐＨメーターと組み合わせて使用される検量線（図８）を確立した。

パイプ１０１ｃは、廃棄ライン１１３と生成物収集ライン１１４との間で切り替わるスイッチバルブ１１２に接続され得る。図５および６に示されている。バルブ１１２は、ｐＨメーターおよび導電率測定デバイスを含む。これらのデバイスは、生産されたＨＯＣｌの濃度（ｐｐｍ）、純度およびｐＨを測定し、生産されたＨＯＣｌのこのような特性を変化させるためのフィードバックを提供する。パイプ１０１ｃで生産されたＨＯＣｌが必要な濃度、純度およびｐＨを満たすと、バルブ１１２は廃棄ライン１１３から生成物収集ライン１１４に切り替わって、所望の生成物を収集する。

無空気的に生産されたＨＯＣｌは、無空気的に収集および瓶詰めされる。液体を無空気的にボトルに入れることは当技術分野で公知である。例示的な方法は、膨張可能容器（例えば、バルーン）をボトルに入れることを含む。膨張可能容器は収集ライン１１４に直接接続され、ＨＯＣｌは、空気に曝露されずにボトル内の膨張可能容器に対してポンピングされる。別の方法は、真空下でボトルを充填することを伴う。別の無空気充填方法は、ＨＯＣｌと相互作用しない不活性気体の環境、例えばアルゴン環境でボトルを充填することを伴う。

生産された次亜塩素酸は空気を含まず、約４．５～約７．５のｐＨを有するであろう。しかしながら、生産されたＨＯＣｌのｐＨは、酸（例えば、ＨＣｌ）またはアルカリ（例えば、ＮａＯＣｌ）のいずれかを生産された次亜塩素酸に添加することにより、生産プロセス後に調整され得る。例えば、約４．５～約７のｐＨは、感熱性医療機器を再処理する用途に特に適切である。非医療環境における使用、例えば家禽および魚の処理、一般的な農業および石油化学用途、細菌バイオフィルムの破壊ならびに水処理などの他の用途は、異なるｐＨレベルを要求し得る。

プロセスは、手動または自動で実施され得る。本明細書に記載される流体システムは、生産プロセスを制御するコンピュータに作動可能に接続され得る。コンピュータは、ＰＣＬ論理コントローラシステムであり得る。コンピュータは、システム中のセンサーから受け取ったフィードバック（例えば、導電率、ｐＨおよび生産された生成物の濃度（ｐｐｍ））にしたがって、水入口、廃水出口および生成物出口のバルブを開閉する。コンピュータはまた、水圧および水量の値を保存し得、生産されたＨＯＣｌの特性に関してセンサーから受け取ったフィードバックにしたがって、これらを調整し得る。コンピュータはまた、生産プロセスのために試薬を水に注入する注入ポンプを制御し得る。

プロセスは繰り返し実施することができ、パイプ１０１ｃを第２の流体システムに取り付けることができ、次いで、生産されたＨＯＣｌは、出発溶液を水に代えてＨＯＣｌにして上記プロセスを繰り返す第２のシステムを通って流れる。このようにして、増加した収量のＨＯＣｌが生産される。任意の数の流体システムが本発明の方法と相互接続され得る。

図７は、本発明の方法にしたがって次亜塩素酸を生産するための別の例示的なシステム２００を示す概略図である。システム２００は、安定性のために流入水および注入バッファーのｐＨの調節のため構成される。システム２００では、水はパイプ２０１ａに導入される。パイプ２０１ａは、それに接続されたｐＨメーター２０８を有する。ｐＨメーター２０８は、流入水のｐＨを測定する。ｐＨメーター２０８は、注入ポート２０２に接続される。

注入ポート２０２は、流入水への少なくとも１つの緩衝剤の導入を可能にする。緩衝剤は、ポート２０２に密封可能に接続された注入ポンプにより導入される。このようにして、任意の時点で水に導入される緩衝剤の流速およびしたがって量が制御される。注入ポンプは、自動または手動で制御され得る。緩衝剤の水への導入速度は、流入水の質（導電率およびｐＨレベル）、バッファー組成ならびに流入水の圧力および流量に基づく。導入は、持続注入または断続的な方法であり得る。水はパイプ２０１ａを通って乱流で流れるので、緩衝剤を水に導入すると、緩衝剤と水との初回混合が起こる。この初回混合は、流入水の特性を適切に調整するために十分であり得る。

特定の実施形態では、水およびバッファーのさらなる混合は、ＨＯＣｌを生産するプロセスを実行する前に実施される。それらの実施形態では、緩衝剤を含む水が第１の混合デバイス２０３に入ると、さらなる混合が起こる。混合デバイス２０３は、混合デバイス１０２に関する上記特徴のすべてを含む。混合デバイス２０３は、混合デバイス１０２と同じにまたは異なって構成され得る（例えば、同じまたは異なる数のサブチャンバー、同じまたは異なる直径の開口部、同じまたは異なるサイズのサブチャンバーなど）。しかしながら、混合デバイス１０２と同様に、混合デバイス２０３は、各サブチャンバー内で流体渦を生産するように構成される。

溶液は、パイプ２０１ａと密封可能に嵌合されたデバイス中の入口を通って混合デバイス２０３に入る。溶液は混合チャンバーに入り、溶液が、各部材中の開口部を介してチャンバー中の部材を通過するにつれて、混合デバイスの各サブチャンバーで乱流混合が起こる。最終サブチャンバーにおける混合後、水は、パイプ２０２ｂに密封可能に嵌合された混合デバイス中の流体出口を介してチャンバーを出る。水は、少なくとも約８．０、好ましくは８．４のｐＨおよびｐＨ５．５～９．０の緩衝能力を有する。

ここで、プロセスは、ＨＯＣｌの生産について上記のように実行される。次に、プロトンを生成する化合物は、注入ポート２０４を介してパイプ２０１ｂを通って流れる水に導入される。プロトンを生成する化合物は、ポート２０４に密封可能に接続された注入ポンプにより導入される。このようにして、任意の時点で水に導入されるプロトンを生成する化合物の流速およびしたがって量が制御される。注入ポンプは、自動または手動で制御され得る。プロトンを生成する化合物の水への導入速度は、水の特性（導電率およびｐＨレベル）、バッファー組成ならびに水の圧力および流量に基づく。

特定の実施形態では、ポンプは、プロトンを生成する約６．５リットル／時～約１２リットル／時の化合物を水に導入するように構成される。導入は、持続注入または断続的な方法であり得る。水はパイプを通って乱流で流れるので、塩酸を水に導入すると、プロトンを生成する化合物と水との初回混合が起こる。

溶液が第２の混合デバイス２０５に入ると、さらなる混合が起こる。混合デバイス２０５は、混合デバイス１０２に関して議論した上記特徴のすべてを含む。

混合デバイス２０５は、混合デバイス２０３と同じにまたは異なって構成され得る（例えば、同じまたは異なる数のサブチャンバー、同じまたは異なる直径の開口部、同じまたは異なるサイズのサブチャンバーなど）。しかしながら、混合デバイス２０３と同様に、混合デバイス２０５は、各サブチャンバー内で流体渦を生産するように構成される。

溶液は、パイプ２０１ｂと密封可能に嵌合されたデバイス中の入口を通って混合デバイス２０５に入る。溶液は混合チャンバーに入り、溶液が、各部材中の開口部を介してチャンバー中の部材を通過するにつれて、混合デバイスの各サブチャンバーで乱流混合が起こる。最終サブチャンバーにおける混合後、水は、パイプ２０１ｃに密封可能に嵌合された混合デバイス中の流体出口を介してチャンバーを出る。

次に、次亜塩素酸アニオンを生成する化合物は、注入ポート２０６を介してパイプ２０１ｃを通って流れる溶液に導入される。次亜塩素酸アニオンを生成する化合物は、ポート２０６に密封可能に接続された注入ポンプにより導入される。このようにして、任意の時点で水に導入される次亜塩素酸アニオンを生成する化合物の流速およびしたがって量が制御される。注入ポンプは、自動または手動で制御され得る。次亜塩素酸アニオンを生成する化合物の水への導入速度は、溶液の特性（導電率およびｐＨレベル）ならびに溶液の圧力および流量に基づく。特定の実施形態では、ポンプは、次亜塩素酸アニオンを生成する約６．５～１２リットル／時の化合物を溶液に導入するように構成される。導入される量は、ＨＯＣｌの所望の濃度（ｐｐｍ）およびパイプを通る水の流量に依存する。導入は、持続注入または断続的な方法であり得る。溶液はパイプを通って乱流で流れるので、次亜塩素酸アニオンを生成する化合物を溶液に導入すると、次亜塩素酸アニオンを生成する化合物と溶液との初回混合が起こる。

溶液が第２の混合デバイス２０７に入ると、さらなる混合が起こる。混合デバイス２０７は、混合デバイス１０２に関する上記特徴のすべてを含む。

混合デバイス２０７は、混合デバイス２０５または２０３と同じにまたは異なって構成され得る（例えば、同じまたは異なる数のサブチャンバー、同じまたは異なる直径の開口部、同じまたは異なるサイズのサブチャンバーなど）。しかしながら、混合デバイス２０５および２０３と同様に、混合デバイス２０７は、各サブチャンバー内で流体渦を生産するように構成される。

溶液は、パイプ２０１ｃと密封可能に嵌合されたデバイス中の入口を通って混合デバイス２０７に入る。溶液は混合チャンバーに入り、溶液が、各部材中の開口部を介してチャンバー中の部材を通過するにつれて、混合デバイスの各サブチャンバーで乱流混合が起こる。最終サブチャンバーにおける混合後、水は、パイプ２０１ｄに密封可能に嵌合された混合デバイス中の流体出口を介してチャンバーを出る。

この時点で、反応は完了し、ＨＯＣｌが形成されている。生産されたＨＯＣｌは、上記のように測定および収集され得る。パイプ２０１ｄは、廃棄ラインと生成物収集ラインとの間で切り替わるスイッチバルブに接続され得る。バルブは、ｐＨメーターおよび導電率測定デバイスを含む。これらのデバイスは、生産されたＨＯＣｌの濃度、純度およびｐＨを測定し、生産されたＨＯＣｌのこのような特性を変化させるためのフィードバックを提供する。パイプ２０１ｄで生産されたＨＯＣｌが必要な濃度、純度およびｐＨを満たすと、バルブは廃棄ラインから生成物収集ラインに切り替わって、所望の生成物を収集する。

別の実施形態では、脱イオン装置は流入水とインラインで配置される。脱イオン装置は水を脱イオン化し、次いで、緩衝剤が脱イオン水に添加される。次いで、生産プロセスは、システム２００の実施形態について記載されているように実行されて、少なくとも約８、例えば８．４のｐＨおよびｐＨ６～８の緩衝能力を有する水を生産する。

上記プロセスにより生産されたＨＯＣｌは、多数の異なる用途、例えば医療、外食産業、食品小売、農業、創傷ケア、研究室、ホスピタリティ、歯科、脱リグニンまたは花産業において使用され得る。
創傷ケア

特定の実施形態では、本発明の組成物は、創傷ケアに使用される。創傷ケアは、擦過傷、裂傷、破裂、穿刺または火傷を含む損傷または破壊された皮膚を処置することを伴う。特定の創傷ケア処置は、バイオフィルムを処置することを伴う。バクテリアおよび真菌などの浮遊微生物が表面に付着すると、バイオフィルムが形成し得る。バイオフィルムは、皮膚創傷治癒を損なって感染創傷の治癒または処置における局所抗菌効率を減少させることが公知である。バイオフィルムに関する他の一般的な健康症状としては、尿路感染症、中耳感染症、慢性創傷および歯垢の形成が挙げられる。嚢胞性線維症、自然弁心内膜炎、中耳炎、歯周炎および慢性前立腺炎もまた、バイオフィルムを産生する微生物を伴う。バイオフィルムに一般に関連する微生物としては、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、コアギュラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓなどが挙げられる。

バイオフィルムは、多くの場合、伝統的な抗菌処置に対して耐性であるので、深刻な健康リスクがある。バイオフィルムの耐性は、伝統的な抗生物質および抗菌処置を無効にする。バイオフィルムは、抗生物質および殺菌剤に対する感受性を大幅に減少させ得るので、バイオフィルムを分解することができるが患者にとって過度に毒性ではない処置が必要である。

バイオフィルム関連感染症の処置を必要とする個体への組成物の投与のための方法が提供される。本発明の方法は、バイオフィルム関連感染症の予防、治療または治癒を含む。方法は、個体における既存のバイオフィルム関連感染症の処置またはバイオフィルム関連感染症の確立の予防のために治療有効量または予防有効量で１つまたはそれを超える単位用量の組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、個体における別の部位へのバイオフィルム関連感染症の拡大が阻害される。様々な実施形態では、組成物は、非経口、経口、局部または局所投与され得る。組成物は、静脈内、筋肉内または皮下注射により付与され得る。本発明の方法では、組成物は、薬学的に許容され得る担体で投与され得、その例は以下で議論されている。

処置は、バイオフィルムに生息する微生物を殺傷すること、またはバイオフィルムを除去すること、バイオフィルム形成を阻害すること、および既存のバイオフィルムを破壊することを含む。本明細書に開示される組成物は、創傷中またはその上の微生物バイオフィルムの処置に特に有効である。組成物は、次亜塩素酸および酢酸化合物を含む局所投与可能な創傷処置組成物の形態であり得る。組成物は、さらなる抗菌剤と組み合わされ得る。

本発明の組成物は、例えば、組成物を被験体の表皮または上皮組織上に直接置くかまたは広げることにより、被験体に局所投与され得る。組成物は、液体、粉末、ローション、クリーム、ゲル、油、軟膏、ゲル、固体、半固体製剤またはエアロゾルスプレーとして製剤化され得る。このような製剤は、当業者に周知の適切な担体を使用して従来の方法で生産され得る。

局所投与のため適切な担体は、好ましくは、連続膜として皮膚上に定位置で留まり、発汗または水への浸漬による除去に耐える。担体は、薬学的に許容され得る皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含み得る。

組成物は、組成物が創傷包帯材内にまたはその創傷接触面上に提供される創傷包帯材の一部として提供され得る。創傷包帯材は、処置すべき創傷に付与されるためのものであり得る、本発明の組成物を含む基材を含む。このような包帯材は、本発明の組成物を処置すべき創傷に送達し、同時に、そのための包帯材を提供するので特に便利である。創傷包帯材は、例えば、線維、発泡体、親水コロイド、コラーゲン、フィルム、シートヒドロゲルまたはそれらの組み合わせであり得る。創傷包帯材は、包帯材の１つまたはそれを超える層が、天然線維、アルギン酸塩、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、カルボキシメチルセルロース、綿、レーヨン、ナイロン、アクリル、ポリエステル、ポリウレタンフォーム、ヒドロゲル、親水コロイド、ポリビニルアルコール、デンプン、デンプン膜、コラーゲン、ヒラロン酸およびその誘導体、生分解性材料ならびに当技術分野で公知の他の材料から少なくとも部分的にまたは１つ形成された層状包帯材の形態であり得る。本発明の方法は、当技術分野で公知のように陰圧閉鎖療法をさらに含み得る。このような治療は、真空包帯材などを用いて負圧を創傷に付与することを伴う。

組成物は、単回１日用量で、または複数回用量、例えば２、３、４回／日もしくはそれを超える用量で投与され得る。組成物の総１日量は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇなど最大約１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、投与される総１日量は、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇまたは約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。実際の投与量は、投与される特定の組成物、投与様式、処置すべきバイオフィルムのタイプまたは位置、および当技術分野で公知の他の要因に応じて変動し得る。いくつかの実施形態では、投与量はまた、患者の体重１キログラム当たりの所定の量の組成物を提供するように選択され得る。

別の公知の抗菌処置と併せた化合物の使用は、抗菌剤の有効性を増加させ得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、限定されないが、シプロフラキシン、アンピシリン、アジスロマイシン、セファロスポリン、ドキシサイクリン、フシド酸、ゲンタマイシン、リネゾリド、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、リファンピン、テトラサイクリン、トブラマイシン、バンコマイシン、アミカシン、デフタジジム、セフェピム、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ピペラシリン／タゾバクタム、アズトレアナム、メロペネム、コリスチンまたはクロラムフェニコールを含む１つまたはそれを超える用量の抗生物質を（本発明の組成物と同時にまたは逐次に）投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、限定されないが、アミノグリコシド、カルバセフェム、カルバペネム、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、糖ペプチド、マクロライド、モノバクタム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、リンコサミドおよびオキサゾリジノンを含む抗生物質クラスからの１つまたはそれを超える用量の抗生物質を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、限定されないが、セルトラリン、ラセミおよび立体異性体のチオリダジン、過酸化ベンゾイル、タウロリジンおよびヘキシチジンを含む非抗生物質抗菌物質を投与することを含む。
他の組織上のバイオフィルムの処置

本発明の組成物は、体の様々な部分に影響を与えるかまたは様々な表面に付着したバイオフィルムを処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、膀胱、腎臓、心臓、中耳、副鼻腔、皮膚、肺、関節、皮下組織、軟組織、血管組織および／または眼におけるバイオフィルム関連感染症の処置のために、治療的に有効な組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。他の実施形態では、治療有効量の組成物は、バイオフィルムに関連する以下の症状：尿道炎；慢性細菌性膣炎；前立腺炎；糖尿病に起因する細菌感染症、例えば糖尿病性皮膚潰瘍；圧迫潰瘍；静脈カテーテル関連潰瘍；または外科的創傷（例えば、手術部位感染症）の１つまたはそれよりも多くの処置のために、それを必要とする個体に投与される。いくつかの実施形態では、バイオフィルムは個体の皮膚上にある。いくつかの実施形態では、バイオフィルムは、擦過傷、裂傷、破裂、穿刺、火傷および慢性創傷を含む創傷に関連する。いくつかの実施形態では、バイオフィルムは、深部組織創傷または手術部位感染症など皮膚の表面下、皮下組織中にある。
非組織表面上のバイオフィルムの処置

バイオフィルムを処置するための他の用途も想定される。例えば、本発明の組成物は、表面、例えば病院の表面（例えば、手術室または患者ケアルーム）および他の表面（例えば、家庭の作業面）上の微生物バイオフィルムの処置のための用途を有する。本発明はまた、埋め込み型医療デバイスおよび補綴物上に形成するバイオフィルムを処置することを包含する。

当技術分野で公知のように、埋め込み型医療デバイスは、真菌バイオフィルムおよび細菌バイオフィルムを含むバイオフィルム形成に対して感受性である。本発明の方法および組成物はまた、カテーテルおよび補綴物などの埋め込み型医療デバイスの表面上に形成するバイオフィルムを処置するために使用され得る。本発明の組成物は、医療デバイスの埋め込み前に付与され得る。あるいは、埋め込み後に制御された方法で組成物が放出され得るように、医療デバイスは、組成物を含むリザーバーを含み得る。埋め込み型医療デバイスを処置するための方法は、米国特許第５，９０２，２８３号および米国特許第６，５８９，５９１号ならびに米国特許出願公開第２００５／０２６７５４３号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見られ得る。
歯の処置

本発明の別の実施形態では、歯垢などの口腔関連バイオフィルムを処置するための方法が提供される。本発明は、口腔プラークの予防、口腔プラーク感染症の処置、歯過敏症の処置、根管の滅菌または歯疾患の処置のための方法を提供する。

本発明の方法は、口腔表面、例えば歯、歯茎、歯肉または舌を治療有効量の組成物と接触させることを含む。いくつかの本発明の方法は、個体への予防有効量の組成物の投与による口腔関連バイオフィルムの予防を含む。組成物は、歯垢の処置または予防のために、練り歯磨きなどの歯磨剤として製剤化され得る。他の実施形態では、バイオフィルムは、舌、口腔粘膜または歯茎に位置し得る。いくつかの実施形態では、組成物はマウスウォッシュとして製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、フッ化物含有組成物において塗料、発泡体、ゲルまたはワニスとして製剤化される。実施形態では、組成物は、フッ化物処置のために患者が数分間着用するマウスガード中のゲルまたは発泡体の形態である。他の実施形態では、組成物は、歯または他の口腔表面に付与され得る接着ストリップに接触される。組成物は、好ましくは歯などの表面、皮膚、粘膜に局所的に付与される組成物である液体ポリマー製剤であって、通常の条件下、例えば歯および口腔粘膜への付与の場合には食事もしくはブラッシング、または皮膚への付与の場合には通常の洗浄および擦過における除去に耐える方法でその表面に付着する膜として乾燥する液体ポリマー製剤を含み得る。あるいは、組成物は、帯具、包帯材、ガーゼ、ブラシ、インプラントなどに付与され得、患者へのその投与前に膜に乾燥することを許容し得る。
乳腺炎の処置

本発明の別の実施形態では、乳腺炎を処置するための組成物および方法が提供される。乳腺炎は、哺乳動物の胸部または乳房における炎症組織である。それは、多くの場合、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ ｕｂｅｒｉｓなどの細菌感染症に関連する。乳房炎を引き起こすことが公知の細菌のいくつかもまたバイオフィルムを形成するが、すべての乳房炎がバイオフィルム形成に起因するわけではない。

乳腺炎は、任意の哺乳動物、例えばヒト、ウシ（乳牛）および他の動物などにおいて発生し得る。乳腺炎は乳牛にとって特に問題である。ウシでは、白血球が乳腺に放出されると、多くの場合には乳頭管における細菌への反応として前記症状が発生する。群れにおける広範囲の感染を防止するために、多くの場合、繰り返し感染したウシを処分しなければならない。感染による感染ウシ由来の牛乳の喪失ならびにウシおよび群れ全体の喪失は、世界中の乳業にとって大きな経済的損失をもたらす。米国では、例えば、乳腺炎は、毎年最大２０億ドルの費用を乳業に課すと推定される。

乳腺炎の処置を必要とする哺乳動物への組成物の投与のための方法が提供される。本発明の方法は、乳腺炎の予防、治療または治癒を含む。いくつかの実施形態では、別の乳房区または別の動物への乳腺炎の拡散が阻害される。

上記製剤、投与量および投与経路は、本発明のこれらの実施形態に適用可能である。例えば、様々な実施形態では、組成物は、非経口、経口、局部または局所投与され得る。組成物は、静脈内、筋肉内または皮下注射により付与され得る。当技術分野で公知のように、組成物は、乳頭管を介した注入により付与され得る。本発明の方法では、組成物は、皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含み得る薬学的に許容され得る担体で投与され得る。

組成物は、単回１日付与で、または複数回付与、例えば２、３、４回／日もしくはそれを超える付与で投与され得る。組成物の総１日量は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇなど最大約１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、投与される総１日量は、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇまたは約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。実際の投与量は、投与される特定の組成物、投与様式、および当技術分野で公知の他の要因に応じて変動し得る。組成物は、別の公知の抗菌処置、例えば抗生物質と併せて投与され得る。

組成物は、組成物を乳房または乳頭に直接付与するかまたは広げることにより、ウシの乳房に局所投与され得る。組成物は、液体、粉末、ローション、クリーム、ゲル、油、軟膏、ゲル、固体、半固体製剤またはエアロゾルスプレーとして製剤化され得る。本発明の方法は、乳頭を組成物に浸漬することをさらに含み得る。乳頭の浸漬は、既に感染した乳房を処置するか、または乳腺炎の発症を予防的に予防するために使用され得る。組成物は、搾乳の直前、搾乳の直後またはその両方に付与され得る。乳頭を浸漬する方法は当技術分野で公知であり、米国特許第４，１１３，８５４号ならびに米国特許出願公開第２００３／０２３５５６０号および米国特許出願公開第２００３／０１１３３８４号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）により詳細に記載されている。方法は、組成物の投与後に、乳頭用シーラントを使用して乳頭口のための物理的障壁を作ることをさらに含み得る。

他の実施形態では、組成物は、乳房内注入を介して提供され得る。乳房内注入は、抗生物質を乳頭管から乳房に押し上げること伴う。注入液は、薬学的に許容され得る担体、例えばカノーラ油と組み合わせて、本明細書に開示される組成物を含み得る。注入前に、乳頭は、例えばアルコール消毒綿でクリーニングされる。抗生物質注入デバイスは、乳頭管に合うようなサイズおよび形状のカニューレを含み得る。カニューレは、ストリーク管を通して完全にまたは部分的に挿入され得る。注入のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９８３，６３４号および米国特許第５，７９７，８７２号（これらの全体はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

本発明の方法は、本発明の組成物と併せて、または組成物の投与前もしくはその後に逐次投与で抗生物質を投与することをさらに含み得る。
創傷および外科的使用

組成物は、他のタイプの生体組織上のバイオフィルムを予防および処置するためにも付与され得る。組織としては、例えば、皮膚、粘膜、創傷またはオストミーが挙げられる。上記のように、組成物は創傷処置に有用である。創傷としては、床擦れ、慢性創傷、火傷、褥瘡、糖尿病性創傷および他の形態の皮膚外傷が挙げられる。創傷は、多くの場合、バイオフィルム形成に対して感受性であり、これが治癒を妨げて慢性症状につながり得る。次亜塩素酸および酢酸組成物は、損傷組織の創面切除およびクリーニングに使用され得る。

組成物はまた、手術前またはその後に皮膚を処置するために、外科的状況で使用され得る。組成物は、バイオフィルム形成につながる感染を予防する。時折、手術を必要とする領域、例えば外傷性創傷は、発達したバイオフィルムを有するリスクが既にあり得る。次亜塩素酸組成物は、外科的切開前に前記領域を殺菌するために使用され得るが、これは、バイオフィルムの処置を支援するだけではなく、外科手術中にそれが他の組織に広がる可能性も低減する。組成物は、外科手術野内の任意の表面を殺菌するために使用され得る。
他の医療用途

創傷ケアに加えて、本発明のＨＯＣｌ組成物はまた、非外傷性組織処置に使用され得る。それらは、膀胱洗浄、膀胱感染症またはカテーテル関連尿路感染症の予防または処置などに使用され得る。それらは、気道消化管中の感染症、例えば静脈洞および肺感染症、または口腔、咽頭、副鼻腔、副鼻腔管、喉頭、梨状陥凹または食道感染症を処置するために同様に使用され得る。それらは、感染症につながる微生物成長と闘うために、有害な免疫反応を引き起こすアレルゲンを減少させるために使用され得る。組成物はまた、胃腸炎、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症および小腸細菌異常成長（ＳＩＢＯ）を含む微生物感染症と闘うために、胃、腸および結腸を含む胃腸管に投与され得る。

他の様々な実施形態では、組成物は、眼感染症と闘うために点眼薬の形で投与され得るか、またはコンタクトレンズをクリーニングもしくは保存して細菌成長およびバイオフィルム形成を予防するために使用され得る。他の実施形態では、組成物は、口腔中のバイオフィルム蓄積と闘うための含嗽液もしくはマウスウォッシュとして使用され得るか、またはそれは、義歯をクリーニングもしくは保存するために使用され得る。

生体組織上のバイオフィルムを処置または予防するための消毒薬としての使用に加えて、組成物は、医療施設、食品加工、調理器具などにおける使用など他の表面上で殺菌剤として使用され得る。組成物は、カウンタートップ、病床または食品調理面を殺菌するために使用され得る。

組成物は、例えば、医療デバイスおよび外科手術器具を殺菌するために使用され得る。医療デバイスは、多くの場合、滅菌状態で最初に提供され得るが、さらなるまたはその後のクリーニングおよび殺菌または滅菌を必要とし得る。特に、再利用可能な医療デバイスは、再利用前に滅菌または殺菌されなければならない。組成物は、任意の公知の技術を使用して医療デバイスに付与され得る。例えば、組成物は、デバイスの表面に拭くかもしくはそれを広げることにより、エアロゾルもしくはミスト形態の組成物をデバイスに噴霧することにより、一定量の組成物を含有する容器にデバイスを浸漬することにより、または蛇口などからの組成物の流れにデバイスを置くことにより付与され得る。加えてまたはあるいは、医療デバイスおよび外科手術器具もまた、組成物中に浸漬して保存されて使用時に取り出され得る。

本明細書に開示される次亜塩素酸組成物による処置は、オートクレーブなどの他の公知の技術に加えて行われ得る。あるいは、組成物は、オートクレーブに代えて付与され得る。熱滅菌はすべてのデバイスに有用ではないので（例えば、いくつかのデバイスは、高温に耐えることができない繊細な部品または電子機器を含有する）、次亜塩素酸組成物は有用な代替物であり、このようなデバイスを滅菌または殺菌する有効な方法を提供する。

組成物はまた、体への導入前にインプラントおよび補綴物を殺菌するために使用され得る。このようなデバイスとしては、整形外科用インプラント、ワイヤー、ネジ、ロッド、人工椎間板、人工関節、軟組織充填材、ペースメーカー、子宮内デバイス、冠状動脈ステント、イヤーチューブ、人工レンズ、歯科用インプラントおよび当技術分野で公知の多くの他のものが挙げられる。

上記の様々な実施形態および使用は、当技術分野で理解されるように、様々な投与方法を伴う。

次亜塩素酸組成物は、ＨＯＣｌ分子の小さなサイズにより、経皮処置に特に有効である。次亜塩素酸は上皮および創傷表面に浸透することができるので、一般に、注射を必要とせずにより深部の組織層に到達し得る。これは、皮膚の最上層下に形成するバイオフィルム感染症に特に有用である。他の多くの抗菌処置とは異なり、酢酸および同様の有機酸は、侵襲的な送達機構を必要とせずに、皮膚深層に浸透し得る。

しかしながら、いくつかの実施形態では、皮膚へのＨＯＣｌの浸透を防止することが望ましい場合があるので、組成物は、賦形剤、担体、乳化剤、ポリマーまたは他の成分と組み合わされ得、これらの例は、米国特許出願公開第２０１６／０２７１１７１号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

組成物が皮膚に噴霧され、擦り込まれまたは擦り付けられ得る局所使用に加えて、他の実施形態では、組成物は、処置を必要とする特定の組織に注射され得る。組成物は、胃腸管への投与のためにカプセル形態で摂取され得る。それらは、持続放出または遅延放出カプセルで供給され得る。組成物は、直腸または膣への挿入のための座薬として提供され得る。

他の実施形態では、組成物は、アレルギー反応、静脈洞感染症などの処置を含み得る気道消化管の処置のための鼻腔用スプレーとして提供され得る。鼻腔用スプレーは、液滴、エアロゾル、ゲルまたは粉末形態であり得る。緩衝次亜塩素酸および酢酸組成物は、必要な場合には、充血除去剤または抗炎症剤または抗ヒスタミン剤の１つまたはそれよりも多くと組み合わされ得る。組成物は、当技術分野で公知のように、鼻腔用スプレーディスペンサーを用いてエアロゾル化され得る。

鼻腔用スプレーはまた、鼻粘膜への送達を容易にするために、薬学的に許容され得る担体、例えば希釈剤を含み得る。担体は、水性担体、例えば生理食塩水であり得る。組成物は、血液および涙液と同じ浸透圧を有する等張性のものであり得る。適切な非毒性の薬学的に許容され得る担体は当業者に公知である。例えば、液滴としてまたはスプレー、鼻腔用懸濁液、鼻腔用軟膏、鼻腔用ゲルもしくは別の鼻腔用形態として使用されるかにかかわらず、様々な担体が組成物の異なる製剤に特に適切であり得る。他の添加剤、賦形剤、乳化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、粘稠度補助剤およびゲル化剤も同様に含められ得る。好ましくは、次亜塩素酸の安定性を減少させずに所望の特性を付与する添加剤が選択されるべきである。添加剤は、粘膜上への組成物の均一な投与において、または組成物の吸収速度を減少もしくは遅延させるために役立ち得る。

組成物は、液滴、小滴およびスプレーを投与するための当技術分野で公知の様々なデバイスにより送達され得る。鼻腔用スプレー組成物は、スポイト、ピペットまたはディスペンシングにより送達され得る。微細な小滴、スプレーおよびエアロゾルは、鼻腔内ポンプディスペンサーまたはスクイズボトルにより送達され得る。組成物はまた、定量吸入器、例えば乾燥粉末吸入器またはネブライザーを介して吸入され得る。
ナノ粒子カプセル化による制御放出

次亜塩素酸および／または酢酸の安定な水溶液は、ナノ粒子からの酸の制御放出を可能にするナノ粒子中にカプセル化され得る。制御放出は、持続的な抗菌保護を可能にする。

図１３は、ナノ粒子１３０５中にカプセル化された次亜塩素酸の水溶液１３０３を含む抗菌組成物１３０１を示す。本明細書に記載される方法により、次亜塩素酸の水溶液１３０３を作製して、酸が安定した溶液を生産する。次いで、安定な次亜塩素酸溶液１３０３は、ナノ粒子１３０５中にカプセル化される。ナノ粒子は、次亜塩素酸の段階的放出を可能にする。示されていないが、酢酸もまた、制御放出のためにナノ粒子中にカプセル化され得る。

ナノ粒子は、ナノ粒子からの酸の制御放出を提供する任意のタイプのナノ粒子であり得る。ナノ粒子は、ポリマー、例えば有機ポリマーを含み得る。制御放出ナノ粒子に適切なポリマーの例としては、アクリル酸、カラギーナン、セルロースポリマー（例えば、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）、キトサン、シクロデキストリン、ゼラチン、グアーガム、高アミラーゼデンプン、ヒアルロン酸、ローカストビーンガム、ペクチン、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（キシリトールアジペートサリチレート）、ポリ無水物、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンイミン）、脂肪酸のポリグリセロールエステル、多糖、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびキサンタンガムが挙げられる。制御放出ナノ粒子を形成するためのポリマーの使用に関する詳細については、Ｂｉｎｎｅｂｏｓｅら、ＰＬＯＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ ９：ｅ０００４７１３（２０１５）；Ｃａｍｐｏｓら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ５：１３８０９（２０１５）；Ｄａｓｇｕｐｔａら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １２：３４７９－３４８９；Ｇａｏら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ６４：６２５－６３４，（２０１１）；Ｌｅｅら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：２８５－２９７（２０１６）；および米国特許第８，４４９，９１６号（これらは、参照により組み込まれる）を参照のこと。ナノ粒子は、アルミノケイ酸塩（例えば、ゼオライト、方沸石、菱沸石、斜プチロル沸石、輝沸石、白榴石、モンモリロナイト、ソーダ沸石、灰十字沸石または束沸石）、硝酸カルシウムアンモニウム、ヒドロキシアパタイト（例えば、尿素修飾ヒドロキシアパタイト）、金属水酸化物、金属酸化物、ポリリン酸塩またはシリコン化合物（例えば、二酸化シリコン）を含有し得る。ナノ粒子は脂質を含有し得る（すなわち、それは脂質ナノ粒子であり得る）。ナノ粒子はリポソームを含み得る。制御放出ナノ粒子を形成するためのリポソームの使用に関する詳細については、Ｗｅｉｎｉｇｅｒら、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ ６７：９０６－９１６（２０１２）を参照のこと。リポソームは多層状であり得る。ナノ粒子は、ゲル、ゾルゲル、エマルジョン、コロイドまたはヒドロゲルを含有し得る。制御放出ナノ粒子を形成するためのヒドロゲルの使用に関する詳細については、Ｇｒｉｊａｌｖｏら、Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．４：５５５（２０１６）を参照のこと。ナノ粒子は、リポソーム内にカプセル化されたヒドロゲルなどのフォーマットの組み合わせを含有し得る。ナノ粒子はコアシェル構造を有し得る。ナノ粒子は生分解性であり得る。本発明の組成物は代謝拮抗剤を含み得る。代謝拮抗剤は金属イオンであり得る。例えば、代謝拮抗剤は、亜鉛、銅または銀であり得る。

次亜塩素酸または酢酸の制御放出を可能にするナノ粒子は、ナノ粒子中にカプセル化されていない酸の等量の同じ水溶液から酸が拡散するよりもゆっくりと酸の拡散が起こることを可能にする。次亜塩素酸または酢酸の制御放出は、ナノ粒子、例えば、酸に対して部分的にまたは不十分に透過性のナノ粒子の透過性特性によるものであり得る。制御放出ナノ粒子は、ナノ粒子の分解またはその構造的完全性の障害により、酸を時間依存的に放出するナノ粒子であり得る。ナノ粒子からの酸の放出は、環境条件、例えばｐＨ、温度、光、圧力、レドックス条件または特定の化学物質の存在によりトリガーされ得る。

図１４は、ナノ粒子１４０５中にカプセル化された次亜塩素酸の水溶液１４０３を含む抗菌組成物を作製する方法１４０１の図解である。

前記方法は、空気がパージされたチャンバー１４１３中の水中のと、水中でプロトン（Ｈ＋）を生成する化合物１４１５と、水中で次亜塩素酸アニオン（ＯＣｌ^－）を生成する化合物１４１７とを混合１４１１することを伴う。混合１４１１は、次亜塩素酸の無空気水溶液１４０３を生産する。次いで、溶液１４０３は、ナノ粒子１４０５中にカプセル化される１４２１。無空気環境でカプセル化を実施して、実質的に空気を含まない組成物を生産し得る。
バイオフィルム処置のための酢酸および次亜塩素酸の組成物

酢酸および次亜塩素酸の開示される製剤は、皮膚または他の組織を含む表面上のバイオフィルムを処置するために優れている。組成物は、酢酸および次亜塩素酸の組み合わせがいずれかの物質のみよりも高い殺菌品質を提供するバランスの取れた製剤化を使用する。実際、本発明は、特定の開示される組み合わせが、酢酸および次亜塩素酸を添加することにより予想されるよりも高い殺菌力を提供することを認識する。換言すれば、組成物は、それらの部分の合計よりも卓越することが見出された。これらの利益は、酢酸および次亜塩素酸のバランスの取れた組成物が、バイオフィルムに対する増強された殺菌能力を提供し、市場のすべての他の製品よりも高性能であることを実証する図１５～２１の添付データに示されている。性能の差異は、広範囲の濃度にわたって示されている。

加えて、高濃度では酢酸は毒性であるので、従来技術は、微量を除いて、皮膚または他の組織へのその使用を避けることを教示している。開示される組成物のいくつかは２％またはそれを超える酢酸を含有し、ＨＯＣｌと組み合わせた場合、皮膚および他の組織を処置するために安全かつ有効であることが証明された。これらの組成物中のＨＯＣｌは、酢酸のモジュレート効果を有することが見出された。これは、組成物は、組織への害を引き起こさずに酢酸の抗菌特性を利用することを可能にする。加えて、ＨＯＣｌは鎮痛機能を有するので、患者への過度な痛みまたは不快感を引き起こさずにより高い濃度のＨＡｃを皮膚または他の組織に使用することも可能になる。

例えば、図１５は、他の市販の抗菌組成物に対する様々な濃度のＨＯＣｌおよび酢酸の比較を示す。ｘ軸に沿って掲載されているように、８つの異なる処置を試験した。各組成物を、２４時間フィルタ成長させたＳ．ａｕｒｅｕｓバイオフィルムに曝露し、バイオフィルムの減少をコロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍｌ）で測定し、ｙ軸に沿って対数スケールで報告した。３時間および６時間の時点で、バイオフィルムの減少の測定を記録した。したがって、各列は２つのバーを有し、バイオフィルムに対する各組成物の経時的な効果を示す。

最初の３つの列は、３つの異なる濃度の酢酸（それぞれ０．２５％、１．０％および２．０％）を用いた２００ｐｐｍ ＨＯＣｌの結果を示す。４番目の列は、１％酢酸のみを示す。次の４つの列は、市販の抗菌製品；Ｐｒｏｎｔｏｓａｎ；Ｏｃｔｅｎｉｌｉｎ；Ｐｙｒｉｓｅｐｔ；およびＭｉｃｒｏｄａｃｙｎ（これは次亜塩素酸組成物である）を示す。

結果は、酢酸および次亜塩素酸の３つの組み合わせすべてが、いずれの他の組成物よりもバイオフィルムに対して有効であったことを示している。３時間後、試験組成物Ａ（２００ｐｐｍ ＨＯＣｌおよび０．２５％ＨＡｃ）は、バイオフィルム処置における現在のマーケットリーダーであるＰｒｏｎｔｏｓａｎとほぼ同じように機能した。それはまた、１％ＨＡｃまたは他の市販の製品よりもはるかに高性能であった。しかしながら、６時間後、組成物Ａは、Ｐｒｏｔｏｓａｎよりもはるかに高い効力を示した。

一方、試験組成物Ｂ（２００ｐｐｍ ＨＯＣｌおよび１．０％ＨＡｃ）は、バイオフィルムの処置においてさらに有効であった。組成物Ｂと１％ＨＡｃとの比較（４番目の列）は、ＨＯＣｌの添加の予想外の利益を示す。同じ濃度の酢酸を有するにもかかわらず、３時間および６時間の時点の両方で、組成物Ｂは、１％ＨＡｃのみよりもはるかに高性能である。

組成物Ｃ（２００ｐｐｍ ＨＯＣｌおよび２．０％ＨＡｃ）は、試験組成物の中で圧倒的に最大のバイオフィルムの減少を示した。３時間および６時間の時点の両方で、それは、市販の製品よりも桁違いに有効であった。

これらのデータは、バイオフィルムの減少に関していずれの市販の製品よりも有効であることに加えて、酢酸および次亜塩素酸の両方を含有する組成物が、酢酸のみ（１％ＨＡｃ）または次亜塩素酸のみ（ｍｉｃｒｏｄａｃｙｎ）よりも有効であったことを示しており、これらの優れた結果は、２つの成分の相加効果だけでは説明され得ない。いかなる特定の機構にも縛られるものではないが、前記データは、酢酸および次亜塩素酸の組み合わせが、各成分のみの有効性に基づいて予測されるよりも組成物が有効であることを可能にする相乗効果を提供することを示している。

図１６～１９は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムに対するＨＯＣｌおよびＨＡｃの様々な組成物の効果を示す。図１６は、１％酢酸および様々な濃度のＨＯＣｌを有する組成物の比較を示す。０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、１５０ｐｐｍおよび２００ｐｐｍの濃度のＨＯＣｌを用いて、５つの異なる処置を試験した。各組成物を、２４時間フィルタ成長させたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムに曝露し、バイオフィルムの減少をコロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍｌ）で測定し、ｙ軸に沿って対数スケールで報告した。２時間および４時間の時点で、バイオフィルムの減少の測定を記録した。

グラフに示されているように、２時間の時点における減少は、ＨＯＣｌの濃度が高くなるにつれて大きく、１５０ｐｐｍで特に顕著な急上昇がある。４時間の時点では、さらに低濃度のＨＯＣｌで急上昇が起こる。

図１７は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する異なる組成物の効果を示し、ＨＯＣｌの濃度は１００ｐｐｍで維持され、酢酸の割合は２５％～２％で変動する。図１８は、ＨＯＣｌおよびＨＡｃの両方の増加に伴う効果を示す。

図１９～２１は、様々な条件下におけるＳ．ａｕｒｅｕｓおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対するＨＯＣｌおよびＨＡｃの異なる組成物を示す。図は、次亜塩素酸および酢酸の組み合わせで得られた優れた結果を示し、これら２つの化合物の相乗効果を実証している。

様々な開示される製剤は、異なるタイプの組織におけるバイオフィルム感染症を処置するために有効であり得る。例えば、２００ｐｐｍ ＨＯＣｌおよび０．２５％ＨＡｃ組成物は、手の殺菌またはマウスウォッシュなどの局所用途において有用である。この組成物は、図１５に示されているように、表面レベルバイオフィルムの処置において他の市販の製品よりも有効である。組織内深部に浸透する処置のために、または表面下に浸透した特に悪いバイオフィルム感染症もしくは侵襲性バイオフィルムを取り除くために、より高い割合の

ＨＡｃ、例えば２００ｐｐｍ ＨＯＣｌと２％ＨＡｃの製剤が使用され得る。この組成物は、感染創傷の処置、創傷中のバイオフィルムの予防、湿疹の処置、または他の感染症の処置に有用である。この製剤は、歯根に形成したバイオフィルムと闘うために有効であることが見出された。

図２０～２１は、特に従来技術および市販の組成物と比較した、様々なバイオフィルムに対する酢酸および次亜塩素酸組成物の予想外の有効性を裏付けるさらなるデータを示す。図が明らかにするように、異なる方法でＨＯＣｌおよびＨＡｃの濃度がバランスする様々な組成物は、異なるタイプの組織上の異なるタイプのバイオフィルムをターゲティングし得る各種殺菌組成物を提供する。
最小阻害濃度

最小阻害濃度の開示される次亜塩素酸および酢酸組成物は、本明細書で議論される表面および組織上のバイオフィルム除去に有用である。５つの病原菌株（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ（カルバペネム耐性）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（カルバペネム耐性）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（バンコマイシン耐性）、カンジダ種（フルコナゾール耐性）およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定を、９６ウェルマイクロタイタープレート中でブロス液体希釈（２倍希釈）により実施した。マイクロタイタートレイ中における２４時間のインキュベーション後、光学密度を測定して成長を評価する。さらに、懸濁液を寒天上にプレーティングし、翌日に成長を制御する。１０個の異なる濃度の抗菌化合物ＨＯＣｌおよび酢酸に対して５つの微生物を試験し、成長制御および滅菌制御が含まれていた。

試験したすべての生物について、ＭＩＣは驚くほど低く（ＨＯＣｌおよび酢酸についてそれぞれ２５ｐｐｍおよび０．２５％）、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、それぞれＨＯＣｌおよび酢酸について５０ｐｐｍおよび０．５％であった。
薬剤耐性の誘導を伴わないバイオフィルムの処置

本明細書に記載される安定化次亜塩素酸および酢酸組成物は、本明細書で議論されるすべての表面および組織上のバイオフィルム予防およびバイオフィルム除去の両方に有用である。バイオフィルムは、微生物を伝統的な抗菌剤に対してはるかに耐性にするので、バイオフィルムを形成する微生物は、それらの耐性遺伝子を共有および改変して空気および周囲に拡散することができる。バイオフィルム発達の結果として、単純な感染症は慢性になり、抗生物質および消毒薬は機能しなくなり、新たな感染株が出現し得る。

しかしながら、酢酸（または他の有機酸）および次亜塩素酸は両方とも、バイオフィルムの処置および予防に特に有用である。本明細書に開示されるＨＡｃおよびＨＯＣｌ組成物は、免疫系の天然殺菌剤を模倣する。したがって、組成物は、微生物耐性に対して感受性ではない。

開示される組成物に対してＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが耐性になり得るかを調査するために、試験を実施した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの臨床分離株を成長させ、漸増濃度の開示される組成物を含有するメラーヒントンブロスの溶液に毎日継代した。毎日、分離株を、同じ濃度を含有する新たなチューブに継代し（１：１００および１：１０００）、またはより高い濃度でチャレンジし、これを１４日間実施した。実験の終了時に、成長が認められた最高濃度からＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを分離し、３つの異なる抗生物質（トブラマイシン、コリスチンおよびシプロフロキサシン）に対するその感受性について試験した。対照として、薬物に供されていない同じ分離株もまた、抗生物質感受性について試験した。驚くべきことに、結果は、開示される組成物が、試験した抗菌物質に対して耐性または交差耐性を誘導することができなかったことを提供した。本明細書に開示される酢酸および次亜塩素酸の組成物は、薬剤耐性を誘導せずにバイオフィルムを処置および予防するために有効である。加えて、それらは非毒性であり、刺激性ではなく、痒みを緩和する。
参照による援用

本開示を通じてなされた特許、特許出願、特許公報、科学論文、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書への任意のおよびすべての参照および引用は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物

本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するのではなく、すべての点で例示的であるとみなされるべきである。

実施例１：生成物分析
可視範囲もカバーするように分光光度法を拡張する場合、色を検出することが可能である。ＨＯＣｌの生産中に一般に生産される気体はＣｌＯ_２、Ｃｌ_２ＯおよびＣｌ_２であり、これらはすべて、黄色または黄赤色として可視範囲で検出可能である。Ｔｚａｎａｖａｒａｓら、（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５（１）１－１２）。図９のデータは、本発明の方法により生産されたＨＯＣｌが、着色物質の欠如により示されているように、着色気体からの吸収を示さないことを示す。ＨＯＣｌは、２９２ｎｍでピークを生じさせることが公知である（Ｆｅｎｇら、２００７，Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．６，２７７－２８４）。
実施例２：

４つのタイプの水溶液：（１）試薬グレードの水（脱イオン水）；（２）水道水；（３）リン酸バッファーを含む試薬グレードの水；および（４）リン酸バッファーを含む水道水を使用して分解を促進するために、上記プロセスで生産したＨＯＣｌを４０℃の熱ストレス下で保存した。最初の反応後（Ｔ＝０）；４週間（Ｔ＝４）；８週間（Ｔ＝８）；および１２週間（Ｔ＝１２）に、ＨＯＣｌ生成物の特徴をモニタリングした。

図１０は、最初（Ｔ＝０）に生産されたＨＯＣｌの量（百万分率（ｐｐｍ））およびその経時的な安定性を示すグラフである。データは、リン酸バッファーを含まない試薬グレードの水（脱イオン水）が１２週間にわたって最も安定であることを示しているが、これは、生産された初期量からの生成物分解の量が最小であることを示している。脱イオン水は、水道水を使用して生産されたものよりもはるかに安定な生成物を生産する。加えて、驚くべきことに、データは、リン酸バッファーが、生産されるＨＯＣｌ生成物の量に悪影響を与え得ることを示している。

図１１は、ＨＯＣｌ生成物のｐＨが経時的にどのように変化したかを示すグラフである。すべての場合において、ｐＨは経時的に低下したが、しかしながら、すべての場合において、ｐＨは、１２週間にわたってｐＨ＝４～ｐＨ＝７の範囲内に留まっていた。

図１２は、経時的なＨＯＣｌ生成物の酸化能力を示すグラフである。データは、出発水にかかわらず、生成物が１２週間にわたって酸化能力を保持していたことを示している。
実施例３：塩酸と比較した酢酸

上記プロセスを使用して、塩酸（ＨＣｌ）および酢酸を使用してＨＯＣｌを生産し、その後、４０℃の熱ストレス下で保存した。最初に生産されたＨＯＣｌの量を記録し（Ｔ＝０）、次いで、１２日後に残存するＨＯＣｌ生成物の量を記録した。それぞれの３つのバッチを生産した。ＨＣｌで生産されたＨＯＣｌのデータは表１に示されている。酢酸で生産されたＨＯＣｌのデータは表２に示されている。

データは、酢酸の使用がより高い生成物安定性を提供することを示しているが、これは、より高いｐＨ安定性に起因する可能性が高い。いかなる特定の理論または作用機構にも制限されるものではないが、塩酸と比較した酢酸の異なるプロトン化能力（すなわち、酢酸は、塩酸よりも少ないプロトンを液体に供与する）は、経時的により高いＨＯＣｌ安定性をもたらすと考えられる。
実施例４：手指殺菌剤

開示される組成物の一過性細菌殺傷効果を決定するために、健常被験者の手に対して試験を実施した。

この実験では、１８人の被験者が手を洗って、指先を大腸菌の溶液に浸した。被験者の手が乾いたら、手擦り付け手順ＰＮ－ＥＮ １５００：２０１３－０７にしたがって、開示される組成物のアリコート（５ｍＬの１６０ｐｐｍ ＨＯＣｌ、０．１３％Ｈａｃ）を被験者の乾いた手に付与し、皮膚に３０分間擦り付けて、皮膚上の一過性細菌の除去を促した。３ｍＬの参照アルコール２－プロパノール６０％ｖ／ｖを使用して、同じことを行った。

結果は、開示される組成物および参照アルコールが両方とも、一過性細菌の存在を４ｌｏｇ減少だけ減少させたことを提供した。

別の実験では、開示される組成物のアリコート（３ｍＬの０．０３％ＨＯＣｌ、０．１３％Ｈａｃ）を２０人の被験者の各手に付与した。各被験者について、一方の手は裸であり、他方はそれを覆う手術用手袋を着けていた。手擦り付け手順ＰＮ－ＥＮ １２７９１：２００５にしたがって、組成物を手および前腕に５分間擦り付けて組成物への曝露を維持した。３ｍＬの参照アルコールプロパン－１－オール、６０％ｖ／ｖを使用して、３分間の維持曝露で同じことを行った。

付与直後におよび再び付与３時間後に、大腸菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｒｅｕｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｈｉｒａｅの細菌殺傷を測定した。結果は、参照アルコールが天然細菌を付与直後に２．４８ｌｏｇ減少させ、付与３時間後に２．１６ｌｏｇ減少させたことを実証した。開示される組成物は、天然細菌を付与３時間後に０．６９ｌｏｇ減少させ、付与直後に１．０１ｌｏｇ減少させた。

驚くべきことに、従来技術のアルコール系殺菌剤と比較して、開示される本発明の組成物は、天然細菌を損傷させずに一過性病原性細菌をターゲティングするために有効であった。したがって、開示される組成物は、皮膚を保護する体の天然微生物叢を害さずに、病原性バイオフィルム感染症の標的処置において有効である。

Claims (13)

1. 薬剤耐性を誘導せずに細菌バイオフィルムを処置するために十分な酢酸および次亜塩素酸を含む、組成物。
2. 前記酢酸濃度が０．０５％～５．０％である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記酢酸濃度が約０．２５％を超える、請求項１に記載の組成物。
4. 前記次亜塩素酸濃度が５ｐｐｍ～２５００ｐｐｍである、請求項１に記載の組成物。
5. 前記次亜塩素酸濃度がおよそ２５ｐｐｍである、請求項１に記載の組成物。
6. 前記酢酸が、組織に浸透するために十分な濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
7. 前記次亜塩素酸が、前記酢酸の毒性特性をモジュレートするために十分な濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
8. ゲル、クリーム、軟膏または油で製剤化される、請求項１に記載の組成物。
9. 前記酢酸がナノ粒子中にカプセル化される、請求項１に記載の組成物。
10. 組織中の細菌感染症を処置するための方法であって、酢酸と、薬剤耐性を誘導せずに前記酢酸の毒性特性をモジュレートするために有効な量の次亜塩素酸とを含む組成物を前記組織に提供することを含む、方法。
11. 前記酢酸が、皮膚に浸透するために十分な濃度である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記酢酸が約０．０５％～約１．０％の量で存在し、前記次亜塩素酸が約５ｐｐｍ～約１００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記組織が皮膚であり、前記次亜塩素酸濃度が約２５ｐｐｍであり、前記酢酸濃度が約０．０６２５～約０．２５％である、請求項１１に記載の方法。

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