CN113747889A - 用于处理生物膜而不诱导抗微生物抗性的组合物和方法 - Google Patents
用于处理生物膜而不诱导抗微生物抗性的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
含有次氯酸和乙酸的消毒组合物可用于处理组织中或组织上的生物膜，包括与伤口或其他皮肤创伤有关的生物膜。所述组合物可用于处理织表面上和组织表面下的各种类型的组织。提供了用于处理生物膜而不诱导抗微生物抗性的组合物。
Description
相关申请
本申请要求2018年11月2日提交的美国临时专利申请序列号62/755,104的优先权和权益，所述美国临时专利申请的内容以引用方式整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及用于处理生物膜，特别是不诱导抗微生物抗性的乙酸和次氯酸的组合物。
背景技术
产生生物膜的微生物感染可造成严重的健康问题。科学家估计，影响哺乳动物的所有感染中，高达80％是生物膜感染。生物膜生长细菌引起慢性感染，其特征在于持续炎症和组织损伤。慢性感染是指如下感染：尽管有抗生素疗法以及宿主的先天性和适应性的免疫和炎性应答，但仍持续存在，并且与定殖相反，特征在于免疫应答和持续存在的病理。(
N,Bjarnsholt T,Givskov M,Molin S,Ciofu O.细菌生物膜的抗生素抗性(Antibiotic resistance of bacterial biofilms).Int J Antimicrob Agents[因特网].2010年4月[引用自2014年7月14日]；35(4):322–32)。
附着到表面并以生物膜形式生长的细菌被保护免于被抗生素杀灭。抗生素敏感性降低有助于生物膜感染的持续存在。例如，金黄色葡萄球菌(S.aureus)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染的持续存在归因于生物膜的形成。(Int J Med Microbiol.2002年7月；292(2):107-13.Stewart PS1)。
细菌的抗生素抗性和抗微生物抗性是日益严重的问题。抗生素的广泛使用加剧了抗生素抗性细菌的加速发展(Science，264:360-374(1994))。抗生素抗性可快速传播到其他细菌，包括不同种的细菌。一些细菌菌株仅对一种抗生素敏感，而一些细菌不再被任何抗生素根除可能只是一个时间问题。(Peter David Ringel,Di Hu,Marek Basler.VI型分泌系统效应物在靶细胞裂解和随后的水平基因转移中的作用(The Role of Type VISecretion System Effectors in Target Cell Lysis and Subsequent HorizontalGene Transfer).Cell Reports,2017；21(13):3927DOI:10.1016/j.celrep.2017.12.020)。
这种公共卫生流行病也归因于同时对几种抗生素产生抗性的病原体的出现，由此降低了有效治疗的可能性(世卫组织遏制抗微生物抗性全球战略(WHO Global Strategyfor Containment of Antimicrobial Resistance).Geneva,World HealthOrganization,2001,WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2)。在没有新的抗微生物组合物的情况下，由于生物膜的天然抗性和抗微生物抗性，因此治疗生物膜感染正变得越来越困难。
现有技术的组合物具有各种缺点。一些现有技术的组合物在尝试治疗生物膜感染的同时促进抗微生物抗性，使得处理生物膜变得越来越困难。其他现有技术的组合物在不延长暴露于受影响问题的情况下不能根除生物膜，这诱导抗微生物抗性。而其他现有技术的组合物不能处理成熟的生物膜。
发明内容
如本文所述的包含次氯酸和有机酸(诸如乙酸)的抗微生物组合物可用于处理组织中或组织上的生物膜而不诱导抗微生物抗性，其范围从简单的表面消毒剂到伤口或其他皮肤创伤。例如，伤口经常易受微生物感染，包括在伤口表面上和表面下形成的抗微生物抗性生物膜，这会阻止愈合并可能导致慢性病况或持续性感染。包含次氯酸和乙酸的组合物可用于处理组织上的生物膜且不诱导抗微生物抗性。平衡HOCl和HAc的浓度，以实现协同效应，从而使组合物的抗微生物能力大于基于每种组分自身抗微生物性质所预期的，同时不诱导抗微生物抗性。HOCl和HAc的组合物在抵抗抗微生物抗性方面也有效。乙酸提供了使次氯酸发挥最佳性能的重要缓冲能力，尤其是在倾向于将pH值驱动到稳态水平的环境中。例如，在口腔中，天然pH值为约7.4，而乙酸在该环境中提供缓冲能力，使HOCl具有最佳活性。另外，次氯酸调节乙酸的毒性并提供止痛作用，允许将更强的组合物施加于皮肤或其他组织而没有不利的副作用、患者不适或抗微生物抗性。最后，乙酸对厌氧细菌(诸如假单胞菌属(Pseudomona))特别有效。除乙酸外，其他有机酸，诸如抗坏血酸、乳酸、甲酸、苹果酸、柠檬酸、尿酸和其他羧酸或磺酸。另外，次氯酸和乙酸的组合物增强了其他微生物处理的抗微生物性质。
约0.1％到约5％的乙酸浓度是有用的。大于5ppm的次氯酸浓度可用于治疗生物膜感染。一些组合物具有约5ppm、大于25ppm、大于50ppm直到最高达约2500ppm的次氯酸浓度。由于次氯酸和乙酸之间的协同平衡，因此本发明的组合物在生物膜减少方面特别有效，所述协同平衡给予组合物以生物膜的表面处理、刚好在表面之下的处理和更深的表面下处理的双重作用。通常，次氯酸能够在表面处或表面附近快速起作用；而乙酸需要更长的时间起作用，因此可在组织表面以下起作用。本发明的次氯酸和乙酸的组合物对生物膜的协同效应也降低了抗微生物抗性和交叉抗性的可能性。
将所公开的组合物施加于受感染区域有助于治疗细菌感染，包括生物膜，而不会产生对抗微生物剂和抗生素的抗性。
本发明的组合物可有效对抗未成熟、年轻和成熟的生物膜。将所述组合物施加于受感染区域有助于处理被分类为不成熟、年轻和成熟的生物膜且不诱导微生物抗性。
本发明的组合物可作为凝胶或乳膏提供，其允许与组织更长的接触时间，而不诱导抗微生物抗性和交叉抗性。对于伤口处理，凝胶和乳膏组合物也有助于保持伤口水合，促进愈合。另外，本发明组合物的一种或两种组分可被封装在用于受控释放或延迟释放的纳米粒子中。
本文所述的组合物可与各种赋形剂和载体组合以促进表面施用。次氯酸(和有机酸)产品可呈凝胶、乳膏、洗剂、喷雾剂、液体、泡沫、粉末和本领域已知的其他递送制剂的形式。替代地，可将所述组合物掺入布或纤维擦拭物或伤口敷料中。
在某些方面，本发明包括由乙酸和次氯酸组成的组合物。乙酸以大于约0.05％且优选小于约5.0％的浓度存在。优选的次氯酸浓度为约5ppm到约2500ppm。在一些实施方案中，乙酸和次氯酸的特定浓度取决于组合物在处理区域的预期暴露时间。
在一些实施方案中，乙酸以足以穿透组织表面下方的浓度存在。在一些实施方案中，乙酸浓度大于约0.5％，且优选大于约0.25％，并且在一些实施方案中，其为约0.50％或更高。乙酸可被封装在用于受控释放或延迟释放的纳米粒子中。在一些实施方案中，次氯酸以足以处理伤口表面上和正下方的生物膜的浓度存在。所述组合物可进一步包括凝胶、乳膏、软膏或油。
在相关方面，本发明涉及用于防止抗微生物抗性的方法。方法包括向组织施加包含足以防止抗微生物抗性的量的乙酸和次氯酸的组合物。
在相关方面，本发明涉及用于处理组织中或组织上的生物膜的方法。方法包括向组织施加组合物，所述组合物包含足以穿透皮肤的浓度的乙酸以及足以去除组织表面上和正下方的生物膜且不诱导抗微生物抗性的量的次氯酸。
乙酸可以足以去除皮肤表面下方的生物膜而不引起抗微生物抗性的量存在。乙酸可以约0.5％到约5.0％的量存在，并且次氯酸可以约5ppm到约2500ppm的浓度存在。
在相关方面，用于处理组织中的生物膜的方法涉及将包含乙酸的纳米粒子施加到组织部位以保护免受抗微生物抗性。纳米粒子可以是脂溶性的。
附图说明
图1是显示根据本发明方法的用于生产次氯酸的示例性系统的示意图。
图2是显示图1中所示的混合装置的放大视图的示意图。
图3是显示混合装置的混合腔室的内部视图的示意图。
图4是显示将混合腔室划分成多个子腔室的构件的前视图的示意图。该视图显示构件中的孔口。
图5是显示阀的示意图，该阀配置有用于从废物管线切换到产品收集管线的测量传感器。
图6是显示与废物管线和产物收集管线串联的阀的示意图。
图7是显示根据本发明方法的用于生产次氯酸的另一示例性系统的示意图。该系统被构造用于与缓冲去离子水一起自动化使用。缓冲液可包含在流入的水中，或者可通过注射端口引入。还可在混合过程期间，通过使用在NaOCl中的NaOH或单独注射的NaOH和乙酸或其他类似的酸或碱来混合缓冲液。
图8是显示间接计算的HOCl浓度(ppm)与电导率的校准曲线图。
图9是显示所产生的HOCl的分光光度分析的图。HOCl生产期间通常产生的气体为ClO2、Cl2O和Cl2，所有这些气体在可见范围内均可检测为黄色或黄红色。该图显示在所产生的HOCl中没有从有色气体的吸收。
图10是显示最初产生的HOCl的量(百万分率(ppm))(T＝0)和其随时间的稳定性的图。
图11是显示HOCl产物的pH值如何随时间变化的图。
图12是显示HOCl产物随时间的氧化和还原(氧化还原)的图。
图13显示包含封装在纳米粒子中的次氯酸水溶液的抗微生物组合物。
图14是制备包含封装在纳米粒子中的次氯酸水溶液的抗微生物组合物的方法的图示。
图15-21提供与市售生物膜处理相比，当暴露于不同浓度的乙酸和次氯酸的组合物时各种生物膜减少的数据。
图22是显示不同浓度的HOCl与1％或4％乙酸的杀灭作用的图。
图23是显示200ppm和500ppm的HOCl与1％、2％或4％的乙酸的杀灭作用的图。
具体实施方式
使用包含有机酸(诸如乙酸)和次氯酸的协同组合物实现对细菌感染和生物膜的治疗。乙酸组分对于渗透到组织中特别有效，而次氯酸对于处理组织外表面上的生物膜特别有效。乙酸可渗透到伤口表面下方最高达2mm或更深，以处理原本难以到达的生物膜。
本发明的优选组合物包含与乙酸协同组合的次氯酸。已发现，以次氯酸优化杀生物量的乙酸(或等效有机酸)的平衡组合物无论是施加于表面，还是以设计成穿透皮肤的方式，均实现最大的治疗作用。例如，对于表面施加，乙酸与次氯酸的相对量低于渗透施加。根据本发明，表面细菌污染或生物膜通过次氯酸与较低量的乙酸被充分处理；但对于需要深入渗透的应用(例如伤口)，必须增加乙酸的量。在那种情况下，使用次氯酸来减轻乙酸对周围组织的毒性，同时允许乙酸攻击生物膜。另外，已发现乙酸和次氯酸的协同组合在保留有益生物膜的同时，选择性地杀灭有害生物膜。本发明的组合物包含平衡浓度的乙酸和次氯酸，以便选择性地杀灭有害的生物膜。考虑到浓度所针对的应用(例如，牙齿或皮肤的表面处理相对于伤口或牙根的深层组织处理)，浓度也是平衡的。本申请提供了关于乙酸和次氯酸的各种组合的协同效应的指导。本领域技术人员可基于本说明书中提供的信息来确定治疗任何细菌感染或生物膜形成所需的乙酸和次氯酸的相对量。
治疗表面水平感染和真皮下感染两者均提供了对于伤口护理特别需要的双重作用治疗。慢性伤口和湿疹受到影响伤口表面下部分的生物膜的困扰。这些伤口经常具有金黄色葡萄球菌感染，所述感染通常存在于表面上或表面附近，并阻止伤口闭合和愈合。此外，铜绿假单胞菌感染经常存在于伤口表面下方，通常更深。当存在深部感染时，重要的是在自内而外愈合的同时保持伤口开放和水合，以防止所述伤口在更深感染愈合之前闭合。仅治疗表面水平的感染会引起伤口闭合，并将较深的生物膜截留在组织内，此可导致败血症和其他并发症。
本发明的特征还见于次氯酸和乙酸的调节中。例如，增加HOCl或乙酸的浓度，同时保持另一浓度不变，可提高组合的细菌杀灭作用。另外，增加乙酸浓度会增加“脏”样品(即含有有机物(诸如血液、痰和其他有机化合物)的样本)的杀灭作用。因此，在脏品中，调节乙酸的浓度更为重要。图22显示不同浓度的HOCl与1％或4％乙酸的杀灭作用。图23显示杀灭作用的最大跳跃发生在1％与2％的乙酸之间。图22和图23两者均为将不同浓度的HOCl和乙酸应用于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)感染的伤口模拟模型的结果。
本发明有许多用于预防和/或处理生物膜的应用。例如，糖尿病性足溃疡的常见问题是，它们在表面闭合，在下面形成一个开放的空腔。空腔将含有脓液，作为免疫系统应答的一部分，其由碎片、细菌和白细胞组成。封闭隔室中的脓液，特别是足部溃疡中的脓液，有助于传播感染并可能引起败血症。然而，在适当包扎的开放性伤口中，脓液将排入伤口床和敷料中。在封闭伤口内的脓液环境中存活的细菌可传播感染。因此，去除金黄色葡萄球菌感染而不首先或同时去除铜绿假单胞菌感染可能无法完全根除生物膜感染，从而导致提前闭合并可能导致败血症。
抗微生物溶液，诸如本文所提供的组合物，减少伤口床深层区域中的感染并允许伤口从内到外愈合，使得表面不比内部伤口愈合得更快。乙酸以足以对伤口床下方的生物膜进行消毒的量存在，并且次氯酸以足以对伤口表面进行消毒的量存在。因此，所述组合物允许对伤口进行完全消毒，以预防伤口过早闭合以及将生物膜截留在闭合伤口表面下方。
所公开的组合物是特别有效的，因为平衡次氯酸和乙酸的浓度允许处理表面水平生物膜以及表面下生物膜。精确的平衡取决于处理部位和期望的表面渗透量。次氯酸可以约10ppm到最高约500ppm或更多存在。不同用途和类型的组织可能需要更高或更低的浓度。乙酸可以约0.25％到最高约2.0％或更多且优选约1.0％存在。通过平衡两种组分，所述组合物可具有在组织或伤口的表面和表面下方进行处理的双重作用。
可产生与本公开一致的组合物用于多种用途。例如，相对低的乙酸(低到约0.05％)和约5-60ppm的次氯酸的组合物是作为用于对抗牙齿组织感染的漱口水的有用组合物。较低浓度的乙酸在漱口水组合物中是足够的，因为微生物感染往往不会渗透到组织深处。
另一方面，对于伤口处理，组合物可包含更高浓度的乙酸(约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％或约5.0％)，以更有效地处理组织深处的生物膜。
其他用途可能需要更多或更少的每种组分。例如，次氯酸浓度为约80-250ppm的组合物可用于冲洗膀胱，这是有导尿管的患者经常需要的处理，以预防感染或堵塞。具有约15-60ppm的次氯酸浓度的组合物足以治疗受感染的肺。
在某些实施方案中，所述组合物是凝胶的形式，其允许与伤口更长的接触时间。用溶液冲洗可能不够，因为防腐剂的接触时间将非常短。在许多情况下，为了完全去除生物膜，所述组合物应与生物膜接触延长的时间段，范围从数秒钟到几分钟，到一小时或更长时间。所述组合物可以抵抗立即蒸发或分散的凝胶或乳膏提供。用于表面施用的凝胶、乳膏、软膏、油和其他类似载体是本领域已知的。
此外，对于伤口处理，凝胶形式的组合物具有在伤口部位维持水分的益处。重要的是在用本发明的组合物处理期间和之后保持伤口水合。所公开的组合物主要是水(通常为95％或更多)，允许伤口保持水合，同时组合物的杀菌成分对抗伤口中的感染并防止新的感染发生。维持水合还防止伤口过早闭合以及将生物膜截留在组织内。乙酸容易配制成凝胶，因为乙酸不会过度反应。还可使用其他有机酸，并且反应性较低的有机酸是期望的。
还可使用缓释组合物。在一些组合物中，乙酸可被封装在脂溶性纳米粒子中，这允许乙酸在从纳米粒子释放之前被携带到伤口表面之下。用不同性质的纳米粒子施用使乙酸随时间缓慢释放，防止扩散，并为施用提供其他益处。乙酸是自由扩散的，水溶性的，并且具有高的蒸气压。这些性质增加了控制乙酸去向的难度。纳米粒子封装的乙酸允许更精确地控制组合物。纳米粒子更详细地描述于下文中并且示于图13和图14中。
在一些实施方案中，所述组合物包含不封装在纳米粒子的一些乙酸和封装在纳米粒子内的一些乙酸。替代地，缓释制剂可单独或与其他速效制剂组合使用。例如，可用乙酸和次氯酸的组合物处理伤口，然后用封装在纳米粒子中的主要是乙酸的组合物处理伤口，以在初始处理之后向伤口的深部提供乙酸的持续释放。
次氯酸组合物的生产
本发明的组合物和方法的基础是次氯酸根离子(OCl-)的质子化。以HCl或乙酸(HAc)和NaOCl为例，通过向溶液中引入酸(例如，HCl)来实现质子化，酸的引入将导致发生以下反应：
或者
水溶液中的次氯酸部分解离成阴离子次氯酸根(OCl-)，因此在水溶液中次氯酸与阴离子(OCl-)之间始终存在平衡。该平衡取决于pH，且在较高的pH下，阴离子占主优势。在水溶液中，次氯酸也与其他氯物质、特别是氯气Cl2和各种氯氧化物保持平衡。在酸性pH值下，氯气变得越来越占优势，而在中性pH值下，不同的平衡导致溶液以次氯酸为主。因此，在次氯酸的生产中控制对于空气的暴露和pH值是重要的。
另外，质子(H+)的浓度也会影响产品的稳定性。本发明认识到，可通过使用在给定的pH值下具有较小的供给质子能力的酸(即，该酸可提供缓冲能力)来控制质子浓度。例如，当最终溶液的期望pH值大约为乙酸的pKa时，用乙酸而不是盐酸进行所述过程是最佳的。这可以通过在水中以250X或更大的比率(意指1份100％浓度的质子供体(例如，HCl或乙酸)与250份水)混合来实现。
在某些实施方案中，制造HOCl的方法涉及在无空气环境中在水中混合在水中生成质子(H+)的化合物和在水中生成次氯酸根阴离子(OCl-)的化合物，由此产生无空气次氯酸。水可以是自来水或纯化水，诸如购自水纯化公司(诸如Millipore(Billerica,MA))的水。通常，在所述方法期间，水的pH值维持在约4.5到约9，然而在生产过程期间，pH值可能高于或低于该范围。在无空气环境中进行本发明的方法预防了生产过程期间氯气的积聚。此外，在无空气环境中进行本发明的方法进一步使所产生的HOCl稳定。
可使用在水中产生次氯酸根阴离子(OCl-)的任何化合物。示例性化合物包括NaOCl和Ca(OCl)2。在特定实施方案中，化合物是NaOCl。在水中产生质子(H+)的任何化合物均可与本发明的方法一起使用。示例性的化合物是酸，诸如乙酸、HCl和H2SO4。在特定实施方案中，化合物是盐酸。在优选的实施方案中，化合物是乙酸，因为它是相对于HCl具有优选的pKa的较弱的酸，这意味着它在反应期间供给比HCl更少的质子，并且能够更好地维持优选的pH水平。
混合可在任何类型的容器、腔室或流体系统中进行。在某些实施方案中，如图1中所示的流体系统100用于进行本发明的方法。系统100包括一系列互连的管道101a-c，所述管道101a-c具有与多个管道101a-c串联的多个混合装置102和103。管道和混合装置可使用密封件互连，使得可从系统中吹扫出所有空气，从而允许本发明的方法在无空气环境中进行。在某些实施方案中，本发明的方法也在压力下进行。在无空气的环境中以及在压力下制备HOCl允许产生不与空气中的气体(例如，氧气)相互作用的HOCl，所述气体可能使所产生的HOCl不稳定。
管道101a-c通常具有约5mm到约50mm、更优选约17mm到约21mm范围的内径。在具体实施方案中，管道101a-c具有约21mm的内径。管道101a-c通常具有约10cm到约400cm、更优选约15cm到约350cm的长度。在某些实施方案中，管道101a-c具有相同的长度。在其他实施方案中，管道101a-c具有不同的长度。在具体实施方案中，管道101a具有约105cm的长度，管道101b具有约40cm的长度，并且管道101c具有约200cm的长度。
所述管道和混合器可由任何惰性材料制成，使得来自所述管道和混合器的材料不参与流体系统内发生的反应。示例性材料包括PVC-U。管道从Georg Ficher AB商购获得。管道和混合器可被构造成具有线性布置，使得管道和混合器被布置成直线。替代地，管道和混合器可具有非线性布置，使得水在整个过程中必须流过弯折部和弯曲部。系统100显示管道101a-c以及混合器102和103的非线性构造。
管道101a是接收将流过系统的水的入口管道。通常，管道101a-c中的水处于至少约0.1巴(诸如例如0.2巴或更大、0.3巴或更大、0.4巴或更大、0.5巴或更大、0.7巴或更大、0.9巴或更大、1.0巴或更大、1.2巴或更大、1.3巴或更大、或1.5巴或更大)的压力下。在此类压力下，产生湍流水流，因此将试剂引入到高度湍流的水流中，这有助于试剂与水在混合装置102和103中进一步混合之前的初始混合。
为了控制生产过程期间的pH值，进水应具有pH 3.5-9.0、更优选6.0-8.0范围内的缓冲能力，以便于添加生成质子的化合物和生成次氯酸根阴离子的化合物。在大多数自来水中发现的溶解的盐和其他分子赋予自来水在pH 5.5-9.0范围内的缓冲能力，因此自来水是与本发明的方法一起使用的适合的水。
在某些实施方案中，使用添加有已知缓冲剂以产生具有在pH 3.5-9.0范围内的缓冲能力的水的去离子水。这一特定范围内的缓冲液的一个示例是磷酸盐缓冲液。为了实现更好的过程控制和一致性，使用配制的去离子水可能优选使用自来水，因为自来水可能会在不同位置之间以及随着时间而变化。另外，使用含有已知添加剂的去离子水还确保了进水流的稳定pH值。下面将更详细地讨论这一过程。
在特定实施方案中，在添加生成质子的化合物或生成次氯酸根阴离子的化合物之前，水的初始pH值为至少约8.0，包括8.1或更大、8.2或更大、8.3或更大、8.4或更大、8.5或更大、8.6或更大、8.7或更大、8.8或更大、8.9或更大、9.0或更大、9.5或更大、10.0或更大、10.5或更大、或10.8或更大。在具体实施方案中，在添加生成质子的化合物或生成次氯酸根阴离子的化合物之前，水的pH值为8.4。
制备HOCl的方法包括将生成质子的化合物和生成次氯酸根阴离子的化合物以任何顺序(例如，同时或依序)以及以任何方式(水性形式、固体形式等)引入水中。例如，生成质子的化合物和生成次氯酸根阴离子的化合物都是水溶液，并且依序被引入水中，例如，可首先将生成质子的化合物引入水中，而其次可将生成次氯酸根阴离子的化合物引入水中。
系统100被构造用于将试剂依序引入水流中，并且本文描述了如下方法：其中首先将生成质子的化合物引入水中并且其次将生成次氯酸根阴离子的化合物引入水中。在某些实施方案中，将生成质子的化合物和生成次氯酸根阴离子的化合物以小的等分试样(例如约0.1mL到约0.6mL)引入水中。尽管添加了酸(生成质子的化合物)和碱(生成次氯酸根阴离子的化合物)，但反复和微量滴定使得控制pH值成为可能。在某些实施方案中，在单一时间点将不超过约0.6mL量的生成质子的化合物引入水中。在其他实施方案中，在单一时间点将不超过约0.6mL量的生成次氯酸根阴离子的化合物引入水中。
为了将试剂引入水中，管道101a包括注射端口104，并且管道101b包括注射端口105。注射端口104和105允许将试剂引入水流中。在该实施方案中，将生成质子的水性化合物经由注射端口104引入管道101a中的水中。生成质子的化合物由可密封地连接到端口104的输注泵引入。以这种方式，控制在任何给定时间被引入水中的生成质子的化合物的流动速率，并因此控制其量。输注泵可自动或手动控制。将生成质子的化合物引入水中的速率基于进水质量(电导率和pH水平)以及进水的压力和流量。在某些实施方案中，泵被构造成将每小时约6.5升的盐酸引入水中。引入可以是连续输注，或以间歇方式进行。由于水以湍流方式流过管道，因此在将盐酸引入水中时，存在生成质子的化合物与水的初始混合。
当水进入第一混合装置102时发生进一步混合。图2显示图1中所示的混合装置102的放大视图。在所示的实施方案中，混合装置包括约5.5cm的长度和约5cm的直径。本领域技术人员将认识到，这些是示例性的尺寸，并且本发明的方法可用具有与例示尺寸不同的尺寸的混合装置进行。混合装置102包括可密封地联接到管道101a的流体入口106和可密封地联接到管道101b的流体出口107。以这种方式，水可从管道101a进入装置102的混合腔室108，并通过管道101b排出装置102的混合腔室108。
混合装置102被构造成在装置内产生多个流体涡流。以此类方式构造的示例性装置示于图3中，该图提供了装置102的腔室108的内部视图。腔室108包括多个构件109，这些构件垂直于入口和出口间隔开并固定在腔室108内，以便形成多个子腔室110。每个构件109包括至少一个允许流体流过的孔口111。图4显示构件109的前视图，使得可以看见孔口111。孔口的大小将取决于系统中的水流量和压力。
任何数目的构件109可固定在腔室108中，固定在腔室108中的构件109的数目将取决于期望的混合量。图4显示固定在腔室中以产生四个子腔室110a-d的四个构件109a-d。构件109可在腔室108内以均匀的距离间隔开，从而产生均匀大小的子腔室110。替代地，构件109可在腔室108内以不同距离间隔开，从而产生不同大小的子腔室110。构件109的大小使得它们可固定到腔室108内的内壁。以这种方式，水不能在构件周围流动，并且只能通过每个构件109中的孔口111以移动通过混合装置102。通常，所述构件将具有约1cm到约10cm的直径。在具体实施方案中，构件具有约3.5cm的直径。
在每个子腔室110a-d内产生流体涡流。涡流由水流过每个构件109中的孔口111产生。本发明的方法允许孔口111围绕每个构件109的任何布置。图4示出了构件109内的孔口111的不同布置的非限制性示例。孔口可以是任何形状。图4示出了圆形孔口111。在某些实施方案中，所有的孔口111均位于构件109的同一位置内。在其他实施方案中，孔口111位于构件109的不同位置内。在单个构件109内，所有的孔口111可具有相同的直径。替代地，在单个构件110内，至少两个孔口111具有不同的大小。在其他实施方案中，单个构件110内的所有孔口111具有不同的大小。
在某些实施方案中，构件110中的孔口111具有第一大小，并且不同构件110中的孔口111具有不同的第二大小。在其他实施方案中，至少两个不同构件110中的孔口111具有相同的大小。孔口的大小将取决于系统中的水流量和压力。示例性孔口直径为约1mm到约1cm。在具体实施方案中，孔口具有约6mm的直径。
溶液通过与管道101a可密封地配合的入口106进入混合装置102。溶液进入腔室108，并且当溶液经由每个构件109a-d中的孔口111通过构件109a-d时，在每个子腔室110a-d中发生湍流混合。在最终子腔室110d中混合之后，水经由可密封地配合到管道101b的流体出口107排出腔室108。
接着，将生成次氯酸根阴离子的化合物经由注射端口105引入流过管道101b的溶液中。生成次氯酸根阴离子的化合物由可密封地连接到端口105的输注泵引入。以这种方式，控制在任何给定时间被引入水中的生成次氯酸根阴离子的化合物的流动速率，并因此控制其量。输注泵可自动或手动控制。将生成次氯酸根阴离子的化合物引入水中的速率基于溶液的性质(电导率和pH水平)以及溶液的压力和流量。在某些实施方案中，泵被构造成将每小时约6.5升生成次氯酸根阴离子的化合物引入所述溶液中。引入可以是连续输注，或以间歇方式进行。由于溶液以湍流方式流过管道，因此在将生成次氯酸根阴离子的化合物引入溶液中时，存在生成次氯酸根阴离子的化合物与溶液的初始混合。
当溶液进入第二混合装置103时发生进一步混合。混合装置103包括以上关于混合装置102所讨论的所有特征。混合装置103可构造成与混合装置102相同或不同，例如，相同或不同数目的子腔室、相同或不同直径的孔口、相同或不同大小的子腔室等。然而，与混合装置102类似，混合装置103被构造成在每个子腔室内产生流体涡流。
溶液通过混合装置103中的入口进入该装置，该入口与管道101b可密封地配合。溶液进入混合腔室，并且当溶液经由每个构件中的孔口通过腔室中的构件时，在混合装置的每个子腔室中发生湍流混合。在最终子腔室中混合之后，水经由混合装置中可密封地配合到管道101c的流体出口排出腔室。
此时，反应已完成，并且已形成HOCl。通过测量pH值和电导率串联控制生产。基于使用分光光度法测量的电导率与HOCl浓度之间的预校准关系，将pH值与电导率组合使用。测得的电导率是溶剂传导电流能力的量度。将相同基质与不同已知浓度的HOCl和OCl-进行比较，建立了校准曲线(图8)，将所述校准曲线与pH计组合使用，以调控滴定并控制过程。
管道101c可连接到在废物管线113与产物收集管线114之间切换的切换阀112。如图5和图6中所示。阀112包括pH计和电导率测量装置。这些装置测量所产生的HOCl的浓度(ppm)、纯度和pH值，并为改变所产生的HOCl的性质提供反馈。一旦管道101c中产生的HOCl满足所需的浓度、纯度和pH值，阀112就从废物管线113切换到产物收集管线114以收集期望的产物。
以无空气方式产生的HOCl以无空气方式被收集并装瓶。以无空气方式将液体置于瓶中是本领域已知的。示例性方法包括将可充气容器(诸如气球)置于瓶中。可充气容器直接连接到收集管线114，并且HOCl被直接泵送到瓶中的可充气容器中而从未暴露于空气。另一种方法涉及在真空下填充瓶。另一种无空气填充方法涉及在不与HOCl相互作用的惰性气体环境(诸如氩气环境)中填充瓶。
所产生的次氯酸不含空气并且将具有约为4.5到7.5的pH值。然而，可在生产过程后通过向所产生的次氯酸中添加酸(例如，HCl)或碱(例如，NaOCl)来调整所产生的HOCl的pH值。例如，约4.5到约7的pH值特别适于再处理热敏医疗仪器的应用。其他应用，诸如其在非医疗环境中的应用，例如在家禽和鱼类加工以及一般农业和石化用途中，细菌生物膜的分解和水处理，可能需要不同的pH水平。
该过程可手动或以自动化方式进行。本文所述的流体系统可以可操作地连接到控制生产过程的计算机。计算机可以是PCL逻辑控制器系统。计算机根据从系统中的传感器接收到的反馈(例如，电导率、pH值和所生产的产物的浓度(ppm))，打开和关闭用于进水口、废水出口和产品出口的阀。计算机还可存储水压和水量的值，并且可根据从传感器接收到的关于所生产的HOCl的性质的反馈来调整这些值。计算机还可控制将试剂注射到水中的输注泵，用于生产过程。
该过程可反复进行，因为管道101c可附接到第二流体系统，并且所生产的HOCl然后流过第二系统，在第二系统中重复上述过程，其中起始溶液是HOCl而不是水。以这种方式，产生增加的HOCl产率。任何数目的流体系统可与本发明的方法互连。
图7是显示根据本发明方法的用于生产次氯酸的另一示例性系统200的示意图。系统200被构造成用于调节进水的pH值以及注射用于稳定性的缓冲液。在系统200中，水被引入管道201a中。管道201a上连接有pH计208。pH计208测量进水的pH值。pH计208连接到注射端口202。
注射端口202允许将至少一种缓冲剂引入进水中。缓冲剂由可密封地连接到端口202的输注泵引入。以这种方式，控制在任何给定时间引入水中的缓冲剂的流动速率，并因此控制其量。输注泵可自动或手动控制。将缓冲剂引入水中的速率基于进水水质(电导率和pH水平)、缓冲剂组成以及进水的压力和流量。引入可以是连续输注，或以间歇方式进行。由于水以湍流方式流过管道201a，因此在将缓冲剂引入水中时，存在缓冲剂与水的初始混合。这种初始混合可能足以适当调整进水的性质。
在某些实施方案中，在进行生产HOCl的过程之前进行水与缓冲液的进一步混合。在那些实施方案中，当具有缓冲剂的水进入第一混合装置203时发生进一步混合。混合装置203包括以上关于混合装置102所讨论的所有特征。混合装置203可构造成与混合装置102相同或不同，例如，相同或不同数目的子腔室、相同或不同直径的孔口、相同或不同大小的子腔室等。然而，与混合装置102类似，混合装置203被构造成在每个子腔室内产生流体涡流。
溶液通过混合装置203中的入口进入该装置，该入口与管道201a可密封地配合。溶液进入混合腔室，并且当溶液经由每个构件中的孔口通过腔室中的构件时，在混合装置的每个子腔室中发生湍流混合。在最终子腔室中混合之后，水经由混合装置中可密封地配合到管道202b的流体出口排出腔室。水具有至少约为8.0、优选8.4的pH值，以及pH 5.5-9.0的缓冲能力。
现在如上文所述进行所述过程生产HOCl。接着，将生成质子的化合物经由注射端口204引入流过管道201b的水中。生成质子的化合物由可密封地连接到端口204的输注泵引入。以这种方式，控制在任何给定时间被引入水中的生成质子的化合物的流动速率，并因此控制其量。输注泵可自动或手动控制。将生成质子的化合物引入水中的速率取决于水的性质(电导率和pH水平)、缓冲液组成以及水的压力和流量。
在某些实施方案中，泵被构造成将每小时约6.5升到每小时约12升生成质子的化合物引入水中。引入可以是连续输注，或以间歇方式进行。由于水以湍流方式流过管道，因此在将盐酸引入水中时，存在生成质子的化合物与水的初始混合。
当溶液进入第二混合装置205时发生进一步混合。混合装置205包括以上关于混合装置102所讨论的所有特征。混合装置205可构造成与混合装置203相同或不同，例如，相同或不同数目的子腔室、相同或不同直径的孔口、相同或不同大小的子腔室等。然而，与混合装置203类似，混合装置205被构造成在每个子腔室内产生流体涡流。
溶液通过混合装置205中的入口进入该装置，该入口与管道201b可密封地配合。溶液进入混合腔室，并且当溶液经由每个构件中的孔口通过腔室中的构件时，在混合装置的每个子腔室中发生湍流混合。在最终子腔室中混合之后，水经由混合装置中可密封地配合到管道201c的流体出口排出腔室。
接着，将生成次氯酸根阴离子的化合物经由注射端口206引入流过管道201c的溶液中。生成次氯酸根阴离子的化合物由可密封地连接到端口206的输注泵引入。以这种方式，控制在任何给定时间被引入水中的生成次氯酸根阴离子的化合物的流动速率，并因此控制其量。输注泵可自动或手动控制。将生成次氯酸根阴离子的化合物引入水中的速率基于溶液的性质(电导率和pH水平)以及溶液的压力和流量。在某些实施方案中，泵被构造成将每小时约6.5-12升生成次氯酸根阴离子的化合物引入所述溶液中。引入的量取决于期望的HOCl浓度(ppm)和通过管道的水流。引入可以是连续输注，或以间歇方式进行。由于溶液以湍流方式流过管道，因此在将生成次氯酸根阴离子的化合物引入溶液中时，存在生成次氯酸根阴离子的化合物与溶液的初始混合。
当溶液进入第二混合装置207时发生进一步混合。混合装置207包括以上关于混合装置102所讨论的所有特征。混合装置207可构造成与混合装置205或203相同或不同，例如，相同或不同数目的子腔室、相同或不同直径的孔口、相同或不同大小的子腔室等。然而，与混合装置205和203类似，混合装置207被构造成在每个子腔室内产生流体涡流。
溶液通过混合装置207中的入口进入该装置，该入口与管道201c可密封地配合。溶液进入混合腔室，并且当溶液经由每个构件中的孔口通过腔室中的构件时，在混合装置的每个子腔室中发生湍流混合。在最终子腔室中混合之后，水经由混合装置中可密封地配合到管道201d的流体出口排出腔室。
此时，反应已完成，并且已形成HOCl。所产生的HOCl可如上文所述测量并收集。管道201d可连接到在废物管线与产物收集管线之间切换的切换阀。该阀包括pH计和电导率测量装置。这些装置测量所产生的HOCl的浓度、纯度和pH值，并为所产生的HOCl的这些性质改变提供反馈。一旦管道201d中产生的HOCl满足所需的浓度、纯度和pH值，阀就从废物管线切换到产物收集管线以收集期望的产物。
在另一实施方案中，将去离子器与进水串联放置。去离子器将水去离子，然后向去离子水中添加缓冲剂。然后如系统200的实施方案所述进行生产过程，以生产具有至少约8(例如8.4)的pH和pH 6-8的缓冲能力的水。
通过上述工艺生产的HOCl可用于许多不同的应用，例如医疗、饮食服务、食品零售、农业、伤口护理、实验室、酒店、牙科、脱木素或花卉行业。
伤口护理
在某些实施方案中，本发明的组合物用于伤口护理。伤口护理涉及处理受损或破损的皮肤，包括擦伤、撕裂伤、破裂、穿孔或烧伤。特定的伤口护理治疗涉及处理生物膜。当诸如细菌和真菌的自由浮动的微生物本身附着于表面时，可形成生物膜。已知生物膜会损害皮肤伤口愈合，并降低愈合或处理受感染伤口时的表面抗细菌疗效。与生物膜有关的其他常见健康病状包括尿路感染、中耳感染、慢性伤口和牙菌斑形成。囊性纤维化、天然瓣膜心内膜炎、中耳炎、牙周炎和慢性前列腺炎也涉及产生生物膜的微生物。通常与生物膜相关的微生物包括白色念珠菌(Candida albicans)、凝固酶阴性葡萄球菌属(staphylococci)、肠球菌属(Enterococcus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等。
生物膜经常对传统的抗微生物治疗有抗性，因此是严重的健康风险。生物膜的抗性使传统的抗生素和抗微生物治疗无效。因为生物膜可大大降低对抗生素和消毒剂的敏感性，因此需要能够分解生物膜但对患者毒性不太大的治疗方法。
提供了向需要治疗生物膜相关感染的个体施用组合物的方法。本发明的方法包括生物膜相关感染的预防、治疗或治愈。方法包括施用治疗或预防有效量的一个或多个单位剂量的组合物，用于在个体中治疗现有的生物膜相关感染或预防生物膜相关感染的建立。在一些实施方案中，生物膜相关感染向个体中另一部位的传播受到抑制。在各种实施方案中，所述组合物可被胃肠外、口服、局部或表面施用。组合物可通过静脉内、肌内或皮下注射施加。在本发明的方法中，组合物可在药学上可接受的载体中施用，所述药学上可接受的载体的示例在下面讨论。
处理包括杀灭栖息于生物膜的微生物或去除生物膜，抑制生物膜形成，以及破坏现有生物膜。本文所公开的组合物对于处理伤口中或伤口上的微生物生物膜特别有效。所述组合物可以是包含次氯酸和乙酸化合物的可表面施用的伤口处理组合物的形式。所述组合物可与另外的抗微生物剂组合。
本发明的组合物可被表面施用给受试者，例如，通过将组合物直接涂敷或涂抹在受试者的表皮或上皮组织上。所述组合物可被配制为液体、粉末、洗剂、乳膏、凝胶、油、软膏、凝胶、固体、半固体制剂或气溶胶喷雾剂。此类制剂可使用本领域技术人员众所周知的适当的载体以常规方式生产。
用于表面施用的适合载体优选作为连续膜保留在皮肤上的适当位置，并抵抗由于出汗或浸入水中而被去除。载体可包括药学上可接受的润肤剂、乳化剂、稠化剂、溶剂等。
所述组合物可作为伤口敷料的一部分提供，其中所述组合物被提供在伤口敷料内或其伤口接触表面上。伤口敷料可旨在被施加到待处理的伤口，并且其包含含有本发明组合物的基质。此类敷料特别方便，因为它将本发明的组合物递送到待处理的伤口，并且同时提供用于该伤口的敷料。伤口敷料可以是例如纤维、泡沫、水胶体、胶原、膜、片状水凝胶或其组合。伤口敷料可以是层状敷料的形式，其中敷料的一层或多层由以下中的至少部分或一种或以下形成：天然纤维、藻酸盐、壳聚糖、壳聚糖衍生物、纤维素、羧甲基纤维素、棉、人造丝、尼龙、丙烯酸类、聚酯、聚氨酯泡沫、水凝胶、水胶体、聚乙烯醇、淀粉、淀粉膜、胶原、透明质酸和其衍生物、生物可降解材料和本领域已知的其他材料。本发明的方法可进一步包括如本领域已知的负压伤口疗法。此类疗法包括诸如用真空敷料对伤口施加负压。
所述组合物可以单个日剂量或以每天多个剂量(例如2个、3个、4个或更多剂量)施用。组合物的每日总量可以是约0.01mg、0.1mg、1mg、2mg等，最高达约1000mg。在一些实施方案中，施用的每日总量为约0.01mg到约1mg、约1mg到约10mg、约10mg到约100mg、约100mg到约500mg或约500mg到约1000mg。实际剂量可取决于施用的具体组合物、施用模式、待处理的生物膜的类型或位置以及本领域已知的其他因素而变化。在一些实施方案中，还可选择剂量以提供每千克患者体重预定量的组合物。
将所述化合物与另一已知的抗微生物治疗结合使用可增加抗微生物剂的功效。在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括施用(与本发明的组合物同时或顺序施用)一个或多个剂量的抗生素物质，包括但不限于环丙沙星(ciproflaxin)、氨苄西林(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、头孢菌素、强力霉素、夫西地酸(fusidic acid)、庆大霉素(gentamycin)、利奈唑胺(linezolid)、左氧氟沙星(levofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、利福平(rifampin)、四环素(tetracycline)、妥布霉素(tobramycin)、万古霉素(vancomycin)、阿米卡星(amikacin)、deftazidime、头孢吡肟(cefepime)、甲氧苄啶(trimethoprim)/磺胺甲
唑(sulfamethoxazole)、哌拉西林(piperacillin)/他唑巴坦(tazobactam)、氨曲南(aztreanam)、美罗培南(meropenem)、粘菌素或氯霉素。在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括施用一个或多个剂量的来自抗生素类的抗生素物质，包括但不限于氨基糖苷类、碳头孢烯类、碳青霉烯类、第一代头孢菌素类、第二代头孢菌素类、第三代头孢菌素类、第四代头孢菌素类、糖肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、四环素类、林可酰胺类(lincosamides)和
唑烷酮类。在一些实施方案中，本发明的方法包括施用非抗生素抗微生物物质，包括但不限于舍曲林(sertraline)、硫利达嗪(thioridazine)的外消旋和立体异构形式、过氧化苯甲酰、牛磺罗定(taurolidine)和氨已嘧啶(hexitidine)。
处理其他组织上的生物膜
本发明的组合物可用于处理影响身体各部分或附着于各种表面的生物膜。在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的个体施用治疗有效的组合物，用于治疗膀胱、肾、心脏、中耳、鼻窦、皮肤、肺、关节、皮下组织、软组织、血管组织和/或眼中的生物膜相关感染。在其他实施方案中，向有需要的个体施用治疗有效量的组合物，用于治疗与生物膜相关的以下病况中的一种或多种：尿路感染；慢性细菌性阴道病；前列腺炎；源于糖尿病的细菌感染，诸如糖尿病性皮肤溃疡；压力性溃疡；静脉导管相关性溃疡；或外科伤口(例如，外科部位感染)。在一些实施方案中，生物膜在个体的皮肤上。在一些实施方案中，生物膜与伤口相关，所述伤口包括擦伤、撕裂伤、断裂、刺伤、烧伤和慢性伤口。在一些实施方案中，生物膜在皮肤表面之下，在皮下组织中，诸如深层组织伤口或外科部位感染。
处理非组织表面上的生物膜
还设想了用于处理生物膜的其他应用。例如，本发明的组合物可应用于处理表面上的微生物生物膜，例如医院中的表面(诸如手术室或患者护理室)以及其它表面(例如，家庭工作表面)。本发明还涵盖处理在植入的医疗装置和假体上形成的生物膜。
如本领域已知的，植入的医疗装置易于形成生物膜，包括真菌生物膜和细菌生物膜。本发明的方法和组合物还可用于处理在植入的医疗装置(诸如导管和假体)的表面上形成的生物膜。本发明的组合物可被施加于植入前的医疗装置。替代地，所述医疗装置可包括含有所述组合物的储器，使得所述组合物可在植入后以受控方式释放。用于处理植入的医疗装置的方法可见于美国专利5,902,283和6,589,591以及美国专利公开2005/0267543，这些专利中的每一个以引用方式整体并入本文。
牙科治疗
在本发明的另一实施方案中，提供用于处理口腔相关生物膜(诸如牙菌斑)的方法。本发明提供用于口腔菌斑预防、治疗口腔菌斑感染、治疗牙齿过敏、对根管灭菌或治疗牙科疾病的方法。
本发明的方法包括使口腔表面(诸如牙齿、牙龈、齿龈或舌)与治疗有效量的组合物接触。本发明的一些方法包括通过向个体施用预防有效量的组合物来预防口腔相关生物膜。所述组合物可被配制为用于治疗或预防牙菌斑的洁牙剂，诸如牙膏。在其他实施方案中，生物膜可位于舌、口腔粘膜或牙龈上。在一些实施方案中，所述组合物被配制为漱口水。在一些实施方案中，所述组合物被配制为涂布剂(paint)、泡沫、凝胶或涂剂(varnish)，例如在含氟化物组合物中。在一个实施方案中，所述组合物为患者佩戴数分钟用于氟化物治疗的护口器中的凝胶或泡沫的形式。在其他实施方案中，使所述组合物与可施加于牙齿或其他口腔表面的粘合带接触。所述组合物可包括液体聚合物制剂，所述液体聚合物制剂是优选表面施加于诸如牙齿的表面、皮肤、粘膜的组合物，并且所述液体聚合物制剂干燥为粘附于所述表面的膜，所述膜在正常条件(诸如对于施加于牙齿和口腔粘膜的进食或刷洗，或当被施加于皮肤时的正常洗涤和磨损)下抵抗去除。替代地，所述组合物可被施加于绷带、敷料、纱布、刷子、植入物等，并且被允许在施用于患者之前干燥成膜。
乳腺炎治疗
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗乳腺炎的组合物和方法。乳腺炎是哺乳动物乳腺或乳房中的组织炎症。其经常与诸如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、乳房链球菌(Streptococus uberis)和其他的细菌感染相关。已知引起乳腺炎的一些细菌也形成生物膜，但并非所有乳腺炎都是由生物膜形成引起的。
乳腺炎可发生于任何哺乳动物，诸如人、奶牛(乳牛)和其他动物。乳腺炎是乳牛的一个特殊问题。在牛中，当白细胞释放到乳腺中(经常作为对乳头管中的细菌的反应)时发生该病况。经常被反复感染的奶牛必须被宰杀，以预防畜群中的广泛感染。来自受感染奶牛的乳汁损失以及由感染所致的奶牛和整个畜群的损失导致全球乳制品行业的巨大经济损失。例如，在美国，乳腺炎估计每年给乳制品行业造成高达20亿美元的损失。
提供了向需要治疗乳腺炎的哺乳动物施用组合物的方法。本发明的方法包括乳腺炎的预防、治疗或治愈。在一些实施方案中，乳腺炎向另一厩棚或向另一动物的传播受到抑制。
上文讨论的制剂、剂量和施用途径适用于本发明的这些实施方案。例如，在各种实施方案中，所述组合物可被胃肠外、口服、局部或表面施用。组合物可通过静脉内、肌内或皮下注射施加。如本领域已知的，组合物可通过经由乳头管输注来施加。在本发明的方法中，组合物可在药学上可接受的载体中施用，所述载体可包括润肤剂、乳化剂、稠化剂、溶剂等。
所述组合物可以单个日剂量或以每天多个剂量(例如2个、3个、4个或更多剂量)施用。组合物的每日总量可以是约0.01mg、0.1mg、1mg、2mg等，最高达约1000mg。在一些实施方案中，施用的每日总量为约0.01mg到约1mg、约1mg到约10mg、约10mg到约100mg、约100mg到约500mg或约500mg到约1000mg。实际剂量可取决于所施用的具体组合物、施用模式和本领域已知的其他因素而变化。所述组合物可与结合另一已知的抗微生物治疗剂(诸如抗生素)施用。
组合物可通过将组合物直接施加或涂抹到奶牛的乳房或乳头上而外表施用到奶牛的乳房。所述组合物可被配制为液体、粉末、洗剂、乳膏、凝胶、油、软膏、凝胶、固体、半固体制剂或气溶胶喷雾剂。本发明的方法可进一步包括将乳头浸入所述组合物中。乳头浸渍可用于处理已经感染的乳房或预防性地防止乳腺炎的发展。所述组合物可在紧接挤奶前、紧接挤奶后或在这两者施加。乳头浸渍的方法是本领域已知的，并且更详细地描述于美国专利4,113,854以及美国专利公开2003/0235560和2003/0113384中，这些专利的每一个以引用方式整体并入本文。方法可进一步包括使用乳头密封剂以在施用所述组合物之后为乳头孔口产生物理屏障。
在其他实施方案中，可经由乳房内输注提供组合物。乳房内输注涉及迫使抗生素向上通过乳头管进入乳房中。输注液可包含本文所公开的组合物与药学上可接受的载体(诸如介花油)的组合。在输注之前，例如用酒精拭子清洁乳头。抗生素输注装置可包括插管，该插管的大小和形状适于配合到乳头管中。插管可完全或部分地插入通过乳头管(streak canal)。用于输注的方法是本领域已知的，并且描述于例如美国专利4,983,634和5,797,872中，这些专利的每一个的全部内容以引用方式并入本文。
本发明的方法可进一步包括结合本发明的组合物，或在施用所述组合物之前或之后以连续剂量施用抗生素。
伤口和外科用途
所述组合物还可用于预防和处理其他类型的活组织上的生物膜。组织包括例如皮肤、粘膜、伤口或造口术部位(ostomy)。如上文所述，所述组合物可用于伤口处理。伤口包括褥疮、慢性伤口、烧伤、压力性伤口、糖尿病伤口和其他形式的皮肤创伤。伤口经常容易形成生物膜，这阻碍愈合并可能导致慢性病况。次氯酸和乙酸的组合物可用于受损组织的清创和清洁。
所述组合物还可用于外科环境中，用于在手术之前或之后处理皮肤。所述组合物防止将导致生物膜形成的感染。有时，需要外科手术的区域，诸如创伤性伤口，可能已经处于已形成生物膜的风险。次氯酸组合物可用于在外科切口前对该区域进行消毒，这不仅有助于处理生物膜，而且还可减小其在外科手术期间扩散到其他组织的可能性。所述组合物可用于对外科手术区域内的任何表面进行消毒。
其他医疗用途
除了伤口护理之外，本发明的HOCl组合物还可用于非创伤性组织处理。它们可用于膀胱冲洗，用于预防或治疗膀胱感染或与导管相关的尿路感染等。它们可类似地用于治疗上呼吸消化道中的感染，诸如鼻窦和肺感染，或口腔、咽、鼻旁窦、鼻腔鼻窦道(sinonasaltract)、喉、梨状窦或食管中的感染。它们可用于对抗导致感染的微生物生长，并减少导致不利免疫应答的变应原。所述组合物还可被施用于胃肠道，包括胃、肠和结肠，以对抗微生物感染，诸如胃肠炎、艰难梭菌(Clostridium difficile)感染和小肠细菌过度生长(SIBO)。
在各种其他实施方案中，所述组合物可以滴眼剂的形式施用以对抗眼睛感染，或可用于清洁或存储接触透镜以预防细菌生长和生物膜形成。在其他实施方案中，所述组合物可用作口腔冲洗剂或漱口水以对抗生物膜在口腔中的积聚，或其可用于清洁或存储义齿。
除了用作防腐剂以处理或预防活组织上的生物膜之外，所述组合物还可用作其他表面(诸如用于保健设施、食品制剂、烹饪用具等)上的消毒剂。组合物可用于对工作台面、病床或食品制剂表面进行消毒。
所述组合物可用于例如对医疗装置和外科仪器进行消毒。医疗装置经常最初以无菌形式供应，但可能需要另外或后续的清洁和消毒或灭菌。特别是可重复使用的医疗装置，在重复使用前必须进行灭菌或消毒。可使用任何已知的技术将组合物施加到医疗装置。例如，可通过将所述组合物擦拭或涂抹到所述装置的表面上、通过将所述组合物的气溶胶或雾形式喷雾到所述装置上、通过将所述装置浸入含有一定体积的所述组合物的容器中，或者通过将所述装置置于所述组合物的流(诸如来自龙头)中来施加所述组合物。另外或替代地，医疗装置和外科仪器还可被浸没在所述组合物中储存，并在使用时取出。
除了诸如高压灭菌的其他已知技术之外，还可进行用本文所公开的次氯酸组合物的处理。替代地，可施加所述组合物代替高压灭菌。由于加热灭菌并非对所有装置都有用(例如，一些装置含有不能耐受高温的精密部件或电子器件)，因此次氯酸组合物是一种有用的替代物，提供了对此类装置进行灭菌或消毒的有效方式。
所述组合物还可用于在将植入物和假体引入体内之前对它们进行消毒。此类装置包括整形外科植入物、线、螺钉、杆、人工椎间盘、假体关节、软组织填充物、起搏器、子宫内装置、冠状动脉支架、耳管、人工晶状体、牙植入物和本领域已知的许多其他装置。
如本领域将会理解的，上述各种实施方案和用途涉及各种施用方法。
次氯酸组合物由于HOCl分子的小尺寸而对透皮治疗特别有效。次氯酸能够穿透上皮和伤口表面，因此通常无需注射即可到达更深的组织层。这对于在皮肤顶层下面形成的生物膜感染特别有用。与许多其他抗微生物治疗不同，乙酸和类似的有机酸无需侵入性递送机构即可穿透皮肤更深层。
然而，在一些实施方案中，可能期望防止HOCl渗透到皮肤中，因此可将所述组合物与赋形剂、载体、乳化剂、聚合物或其他成分组合，其他成分的示例在美国专利申请2016/0271171中有讨论，该申请以引入方式整体并入本文。
除了表面使用(其中所述组合物可被喷雾、擦拭或摩擦到皮肤上)之外，在其他实施方案中，所述组合物可被注射到需要治疗的特定组织中。所述组合物可以用于施用于胃肠道的胶囊形式被摄入。它们可以缓释或延迟释放胶囊供应。所述组合物可作为用于插入到直肠或阴道中的栓剂提供。
在其他实施方案中，所述组合物可作为鼻喷雾剂提供，用于治疗上呼吸消化道，所述治疗可包括治疗变应反应、鼻窦感染等。鼻喷雾剂可以是液滴、气溶胶、凝胶或粉末形式。缓冲的次氯酸和乙酸组合物可根据需要与减充血剂或抗炎剂或抗组胺剂中的一种或多种组合。所述组合物可用本领域已知的鼻喷雾分配器雾化。
鼻喷雾剂还可包含药学上可接受的载体，诸如稀释剂，以便于递送到鼻粘膜。载体可以是含水载体，诸如盐水。所述组合物可以是等渗的，具有与血液和泪液相同的渗透压。适合的药学上可接受的无毒载体是本领域技术人员已知的。各种载体可特别适于所述组合物的不同制剂，例如无论它是要用作滴剂，还是喷雾剂、鼻悬浮液、鼻软膏、鼻凝胶或另一种鼻形式。还可包含其他添加剂、赋形剂、乳化剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、稠度助剂和胶凝剂。优选地，应选择赋予期望特征而不降低次氯酸稳定性的添加剂。添加剂可有助于将所述组合物均匀地施用于粘膜上，或有助于降低或延迟所述组合物的吸收速率。
可通过本领域已知的用于施用滴剂、液滴和喷雾剂的各种装置来递送所述组合物。鼻喷雾组合物可通过滴管、吸移管或分配来递送。可通过鼻内泵分配器或挤压瓶来递送细液滴、喷雾剂和气雾剂。所述组合物还可经由计量剂量吸入器，诸如干粉吸入器或喷雾器吸入。
具有纳米粒子封装的受控释放
次氯酸和/或乙酸的稳定水溶液可被封装在纳米粒子中，所述纳米粒子允许所述酸从所述纳米粒子中受控释放。受控释放允许持久的抗微生物保护。
图13显示包含封装在纳米粒子1305中的次氯酸的水溶液1303的抗微生物组合物1301。通过本文所述的方法制得次氯酸的水溶液1303以产生所述酸于其中稳定的溶液。然后将稳定的次氯酸溶液1303封装在纳米粒子1305中。纳米粒子允许次氯酸逐渐释放。尽管未描绘，但乙酸也可被封装在纳米粒子中，用于受控释放。
纳米粒子可以是提供酸从纳米粒子的受控释放的任何类型的纳米粒子。纳米粒子可包含聚合物，诸如有机聚合物。适于受控释放纳米粒子的聚合物的示例包括丙烯酸、角叉菜胶、纤维素聚合物(例如，乙基纤维素或羟丙基纤维素)、壳聚糖、环糊精、明胶、瓜尔胶(guar gum)、高淀粉酶淀粉、透明质酸、槐豆胶、果胶、聚丙烯酰胺、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯酸)、聚(乳酸)、聚(木糖醇己二酸酯水杨酸酯)、聚酐、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯亚胺)、脂肪酸的聚甘油酯、多糖、聚乙烯醇、聚维酮(povidone)、藻酸钠和黄原胶。有关使用聚合物形成控释纳米粒子的详情，参见Binnebose等，PLOS Negl Trop Dis 9:e0004713(2015)；Campos等，Scientific Reports 5:13809(2015)；Dasgupta等，Mol.Pharmaceutics 12:3479-3489；Gao等，The Journal of Antibiotics 64:625-634,(2011)；Lee等，InternationalJournal of Nanomedicine 11:285-297(2016)；和美国专利号8,449,916(以引用方式并入)。纳米粒子可含有铝硅酸盐(诸如沸石，例如，方沸石、菱沸石、斜发沸石、片沸石、白榴石、蒙脱石、钠沸石、钙十字沸石或辉沸石)、硝酸钙铵、羟基磷灰石(例如，尿素改性的羟基磷灰石)、金属氢氧化物、金属氧化物、聚磷酸盐或硅化合物(例如，二氧化硅)。纳米粒子可含有脂质，即，它可以是脂质纳米粒子。纳米粒子可包含脂质体。有关使用脂质体形成控释纳米粒子的详情，参见Weiniger等，Anaesthesia 67:906-916(2012)。脂质体可以是多层的。纳米粒子可含有凝胶、溶胶-凝胶、乳液、胶体或水凝胶。有关使用水凝胶形成控释纳米粒子的详情，参见Grijalvo等，Biomater.Sci.4:555(2016)。纳米粒子可含有多种形式的组合，诸如封装在脂质体内的水凝胶。纳米粒子可具有核壳结构。纳米粒子可以是生物可降解的。本发明的组合物可包含抗代谢剂。抗代谢剂可以是金属离子。例如，抗代谢剂可以是锌、铜或银。
允许次氯酸或乙酸受控释放的纳米粒子允许酸的扩散比酸从未封装在纳米粒子中的酸的等体积相同水溶液扩散更慢地进行。次氯酸或乙酸的受控释放可归因于纳米粒子(例如，对酸部分渗透或差渗透的纳米粒子)的渗透性特征。受控释放纳米粒子可以是由于纳米粒子的降解或其结构完整性的损害而以时间依赖性方式释放酸的纳米粒子。酸从纳米粒子中的释放可由诸如以下的环境条件触发：pH值、温度、光、压力、氧化还原条件或特定化学品的存在。
图14是制备包含封装在纳米粒子1405中的次氯酸的水溶液1403的抗微生物组合物的方法1401的图示。所述方法需要在已被吹扫出空气的腔室1413中的水中混合1411在水中生成质子(H+)的化合物1415和在水中生成次氯酸根阴离子(OCl-)的化合物1417。混合1411产生次氯酸的无空气水溶液1403。然后将溶液1403封装1421在纳米粒子1405中。封装可在无空气环境中进行，以产生基本上无空气的组合物。
用于生物膜处理的乙酸和次氯酸的组合物
所公开的乙酸和次氯酸的制剂对于处理包括皮肤或其他组织在内的表面上的生物膜是极佳的。所述组合物使用平衡配方，其中乙酸和次氯酸的组合比单独使用任一物质提供更好的消毒质量。实际上，本发明认识到所公开的特定组合提供了比通过添加乙酸和次氯酸所预期的更大的消毒能力。换句话说，已发现所述组合物大于它们各部分的总和。这些益处在图15-21中的伴随数据中示出，其证实了乙酸和次氯酸的平衡组合物如何提供针对生物膜的增强的消毒能力并且表现优于市场上的所有其他产品。显示了宽范围的浓度下的性能差异。
另外，由于乙酸在高浓度下是有毒的，因此现有技术已教导除了以痕量使用之外不要在皮肤或其他组织上使用它。一些所公开的组合物含有2％或更大的乙酸，并且当与HOCl组合时，已证明对处理皮肤和其他组织是安全和有效的。已发现这些组合物中的HOCl对乙酸有调节作用。这允许组合物利用乙酸的抗微生物性质而不会对组织造成伤害。另外，HOCl具有止痛功能，因此它也允许在皮肤或其他组织上使用较高浓度的HAc，而不会对患者造成过度疼痛或不适。
例如，图15显示了各种浓度的HOCl和乙酸与其他市售抗微生物组合物的比较。测试了八种不同的处理，如沿x轴所列。将每种组合物暴露于24小时经过滤器生长的金黄色葡萄球菌生物膜，以每毫升菌落形成单位(cfu/ml)测量生物膜减少量，并沿y轴以对数刻度报告。在3小时和6小时记录生物膜减少的测量结果。因此，每一栏有两个条形，并显示了随着时间的推移每种组合物对生物膜的作用。
前三栏显示200ppm HOCl与三种不同浓度的乙酸(分别为0.25％、1.0％和2.0％)的结果。第四栏显示单独的1％乙酸。接着的四栏显示市售的抗微生物产品：Prontosan；Octenilin；Pyrisept；和Microdacyn，它是次氯酸组合物。
结果显示，乙酸和次氯酸的所有三种组合比任何其他组合对生物膜都更有效。在3小时时，测试组合物A(200ppm HOCl和0.25％HAc)的表现与Prontosan(当前生物膜处理的市场领导者)的表现大致相当。它的表现也远远超过了1％的HAc或其他市售产品。然而，在6小时后，组合物A显示出比甚至Protosan大得多的功效。
同时，测试组合物B(200ppm HOCl和1.0％HAc)在处理生物膜方面甚至更为有效。比较组合物B与1％HAc(在第四栏)显示出添加HOCl的意外益处。尽管具有相同浓度的乙酸，但组合物B在3小时和6小时两者时的表现均远远优于单独的1％HAc。
在所测试的组合物中，组合物C(200ppm HOCl和2.0％HAc)显示出最大的生物膜减少。在3小时和6小时时，其效果比市售产品高出几个数量级。
这些数据显示，除了比任何市售产品更有效地减少生物膜之外，含有乙酸和次氯酸两者的组合物比单独的乙酸(1％HAc)或单独的次氯酸(microdacyn)更有效，并且那些极佳结果不能仅仅用两种组分的相加效应来解释。不受任何特定机制的束缚，数据显示乙酸和次氯酸的组合提供了协同效应，其允许所述组合物比原本基于单独的每种组分的功效所预测的更有效。
图16-19显示了HOCl和HAc的各种组合物对铜绿假单胞菌生物膜的作用。图16显示了具有1％乙酸和各种浓度的HOCl的组合物的比较。用浓度为0ppm、50ppm、100ppm、150ppm和200ppm的HOCl测试了五种不同处理。将每种组合物暴露于24小时经过滤器生长的铜绿假单胞菌生物膜，以每毫升菌落形成单位(cfu/ml)测量生物膜减少量，并沿y轴以对数刻度报告。在2小时和4小时记录生物膜减少的测量结果。
如图中所示，在HOCl浓度较高时，2小时时的减少较大，在150ppm时出现特别显著的尖峰。在4小时时，在甚至更低的HOCl浓度下也出现尖峰。
图17显示了不同组合物对铜绿假单胞菌的作用，其中HOCl的浓度维持在100ppm，并且乙酸的百分比从25％到2％变化。图18显示随着HOCl和HAc两者增加的作用。
图19-21显示在各种条件下针对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的HOCl和HAc的不同组合物。所述图显示了用次氯酸和乙酸的组合获得的极佳结果，证实了这两种化合物的协同效应。
所公开的各种制剂可有效治疗不同类型组织中的生物膜感染。例如，200ppm的HOCl和0.25％的HAc组合物可用于表面施加，诸如手部消毒或漱口水。如图15中所示，该组合物在处理表面水平生物膜方面比其他市售产品更有效。为了更深地渗透到组织中进行处理，或者为了清除特别差的生物膜感染或已经渗透到表面下方的侵入性生物膜，可使用更高百分比的HAc，诸如200ppm HOCl与2％HAc的制剂。该组合物可用于处理受感染伤口、预防伤口中的生物膜、治疗湿疹或治疗其他感染。已发现该制剂可有效对抗已在牙根中形成的生物膜。
图20-21显示支持乙酸和次氯酸的组合物特别是与现有技术组合物和市售组合物相比，对各种生物膜的意外功效的另外数据。如图清楚示出，以不同方式平衡HOCl和HAc浓度的各种组合物提供了可靶向不同类型组织上不同类型生物膜的各种消毒组合物。
最小抑制浓度
所公开的次氯酸和乙酸组合物的最小抑制浓度可用于本文所讨论的表面和组织上的生物膜去除。通过96孔微量滴定板中的肉汤微量稀释(2倍稀释)进行针对5株病原菌(鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)(碳青霉烯抗性)、铜绿假单胞菌(碳青霉烯抗性)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)(万古霉素抗性)、念珠菌属种(氟康唑抗性)和金黄色葡萄球菌)的最小抑制浓度(MIC)的确定。在微量滴定盘中孵育24小时后，将测量光密度以评价生长。此外，第二天将悬浮液平铺在琼脂上并控制生长。针对10种不同浓度的抗微生物化合物HOCl和乙酸测试了5种微生物，包括生长控制和无菌性控制。
所有受试生物体的MIC都低得惊人(HOCl和乙酸分别为25ppm和0.25％)，并且HOCl和乙酸的最小杀细菌浓度(MBC)分别为50ppm和0.5％。
处理生物膜而不诱导抗微生物抗性
本文所述的稳定的次氯酸和乙酸组合物可用于本文所讨论的所有表面和组织上的生物膜预防和生物膜去除。由于生物膜使微生物对传统抗微生物剂的抗性大大增强，因此形成生物膜的微生物更能够共享和修饰它们的抗性基因，并传播到空气和周围环境中。作为生物膜发育的结果，简单的感染可能变成慢性感染，抗生素和防腐剂停止发挥作用，并且出现新的感染株。
然而，乙酸(或其他有机酸)和次氯酸两者对于处理和预防生物膜都特别有用。本文所公开的HAc和HOCl的组合物模拟免疫系统的天然消毒剂。因此，所述组合物不易受到微生物抗性影响。
进行测试以研究铜绿假单胞菌是否会对所公开的组合物产生抗药性。将铜绿假单胞菌的临床分离物每天生长并传代到含有增加浓度的所公开组合物的Müeller Hinton肉汤溶液中。每天将分离物传代(1:100和1:1000)到含有相同浓度的新管中或用更高浓度激发，进行14天。实验结束时，从观察到生长的最高浓度处分离出铜绿假单胞菌，并测试其对3种不同抗生素(妥布霉素、粘菌素和环丙沙星)的敏感性。作为对照，还测试了尚未接触过该药物的同一分离物的抗生素敏感性。令人惊讶的是，结果表明，所公开的组合物不能诱导对所测试的抗微生物物质的抗性或交叉抗性。本文所公开的乙酸和次氯酸的组合物在处理和预防生物膜方面有效，而不诱导抗微生物抗性。另外，它们无毒，不刺痛，并且缓解瘙痒。
以引用方式并入
在本公开全文中做出的对其他文献(诸如专利、专利申请、专利公开、期刊、书籍、论文、网络内容)的任何和所有参考和引用均出于所有目的特此以引用方式整体并入本文。
等同内容
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以其他特定形式体现。因此，前述实施方案在所有方面都将被认为是说明性的，而非对本文所述的本发明的限制。
实施例
实施例1：产物分析
当分光光度法扩展到也覆盖可见范围时，可以检测颜色。HOCl生产期间通常产生的气体为ClO2、Cl2O和Cl2，所有这些气体在可见范围内均可检测为黄色或黄红色。Tzanavaras等(Central European J.of Chemistry,2007,5(1)1-12)。图9中的数据说明，通过本发明的方法产生的HOCl显示没有来自有色气体的吸收，如缺乏有色物质所示。已知HOCl在292nm处产生峰(Feng等，2007,J.Environ.Eng.Sci.6,277-284)。
实施例2：
将通过上述工艺生产的HOCl在40℃的热应力下储存，以加速使用四种不同类型的水溶液的降解：(1)试剂级水(去离子水)；(2)自来水；(3)具有磷酸盐缓冲液的试剂级水；和(4)具有磷酸盐缓冲液的自来水。在初始反应(T＝0)；4周(T＝4)；8周(T＝8)；和12周(T＝12)后监测HOCl产物的特征。
图10是显示最初产生的HOCl的量(百万分率(ppm))(T＝0)和其随时间的稳定性的图。数据显示，不含磷酸盐缓冲液的试剂级水(去离子水)在12周内最稳定，显示出从初始产生量开始的最小产物降解量。去离子水产生比使用自来水产生的产物稳定得多的产物。另外，且令人惊讶地，数据显示磷酸盐缓冲液可能对所产生的HOCl产物量产生负面影响。
图11是显示HOCl产物的pH值如何随时间变化的图。在所有情况下，pH值都随时间而降低，然而，对于所有情况，pH值在12周内都保持在pH＝4到pH＝7的范围内。
图12是显示HOCl产物随时间的氧化能力的图。数据显示，无论起始水如何，产物在12周内都保持了氧化能力。
实施例3：与盐酸相比的乙酸
利用上述工艺，使用盐酸(HCl)和乙酸生产HOCl，然后在40℃的热应力下储存。记录最初产生的HOCl量(T＝0)，然后记录12天后残留的HOCl产物量。每种产生三个批次。HCl产生的HOCl的数据示于表1中。乙酸产生的HOCl的数据示于表2中。
表1：用HCl生产的HOCl
表2：用乙酸生产的HOCl
数据显示，使用乙酸提供了更高的产品稳定性，最有可能归因于更高的pH稳定性。不受任何特定理论或作用机制的限制，相信与盐酸相比，乙酸的不同质子化能力(即乙酸向液体供给的质子比盐酸少)导致更高的HOCl随时间的稳定性。
实施例4：手部消毒剂
对健康受试者的手进行测试以确定所公开的组合物的瞬时细菌杀灭作用。
在本实验中，18名受试者洗手，并将他们的指尖浸入大肠杆菌溶液中。在受试者的手部干燥后，根据擦手程序(Handrub procedure)PN-EN1500:2013-07，将所公开的组合物的等分试样(5mL的160ppm HOCl、0.13％Hac)施加于受试者干燥的手部并擦入皮肤30以刺激皮肤上暂住细菌的去除。使用3mL的参考醇(60％v/v 2-丙醇)进行相同操作。
结果表明，所公开的组合物和参考醇两者均将暂住细菌的存在减少4-log。
在另一实验中，将所公开的组合物的等分试样(3mL的0.03％HOCl、0.13％Hac)施加于20名受试者的每只手。对于每名受试者，将一只手裸露，并将另一只手用外科手套覆盖。根据擦手程序PN-EN 12791:2005，将所述组合物擦入手和前臂5分钟，以维持对于组合物的暴露。使用3mL的参考醇(60％v/v丙-1-醇)进行相同操作，持续3分钟的维持暴露。
在施加后即刻并且在施加后3小时再次测量大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和海氏肠球菌(Enterococcus hirae)的细菌杀灭。结果证实，参考醇在施加后即刻将天然细菌减少2.48log，并且在施加后3小时减少2.16log。所公开的组合物在施加后3小时将天然细菌减少0.69log，并且在施加后即刻减少1.01log。
令人惊讶的是，与现有技术的基于醇的消毒剂相比，本发明的所公开组合物在靶向暂住病原菌方面更有效，而不损害天然细菌。因此，所公开的组合物在病原性生物膜感染的靶向治疗方面有效，而不损害保护皮肤的身体天然菌群。
Claims (13)
1.一种组合物，其包含足以处理细菌生物膜且不诱导抗微生物抗性的乙酸和次氯酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述乙酸浓度为0.05％到5.0％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述乙酸浓度大于约0.25％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述次氯酸浓度为5ppm到2500ppm。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述次氯酸浓度为大约25ppm。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述乙酸以足以穿透组织的浓度存在。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述次氯酸以足以调节所述乙酸的毒性的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制成凝胶、乳膏、软膏或油。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述乙酸被封装在纳米粒子中。
10.一种用于治疗组织中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述组织提供包含乙酸和次氯酸的组合物，所述次氯酸的量有效调节所述乙酸的毒性而不诱导抗微生物抗性。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述乙酸的浓度足以穿透皮肤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述乙酸以约0.05％到约1.0％的量存在，并且所述次氯酸以约5ppm到约100ppm的浓度存在。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述组织为皮肤，并且其中所述次氯酸浓度为约25ppm，并且其中所述乙酸浓度为约0.0625％到约0.25％。
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Citations (2)
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