RS110504A - Farmaceutska upotreba azot monoksida, hem oksigenaze-1 i proizvoda raspadanja hema - Google Patents

Farmaceutska upotreba azot monoksida, hem oksigenaze-1 i proizvoda raspadanja hema

Info

Publication number
RS110504A
RS110504A YUP-1105/04A YUP110504A RS110504A RS 110504 A RS110504 A RS 110504A YU P110504 A YUP110504 A YU P110504A RS 110504 A RS110504 A RS 110504A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
patient
pharmaceutical preparation
ferritin
expression
preparation containing
Prior art date
Application number
YUP-1105/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Otterbein
Fritz Bach
Original Assignee
University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education,
Beth Isreal Deaconess Medical Center Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education,, Beth Isreal Deaconess Medical Center Inc., filed Critical University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education,
Publication of RS110504A publication Critical patent/RS110504A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na lečenje poremećaja, korišćenjem azot monoksida (NO), hem oksigenaze-1 (HO-1) i proizvoda hema, kao što su ugljen monoksid (CO), biliverdin, bilirubin i gvoždje.

Description

FARMACEUTSKAUPOTREBA AZOT MONOKSIDA, HEM
OKSIGENAZE-1 1PROIZVODARASPADANJAHEMA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na lcčenjc poremećaja korišćenjem azot rnonoksida u kombinaciji sa hem oksigonazom-1 i/ili proizvodima, raspadanja hema, kao što je ugljen monoksid.
Stanje tehnike
Azot monoksid (NO) je veoma reaktivno jeđinjenjc koje u vidu slobodnog radikaki stvaraju mnoge ćelije u telu. On relaksira vaskularnu glatku muskulaturu tako što se vezuje za hem podjedinicu guanilat ciklaze u citosolu, čime se guanilat ciklaza aktivira i povećava intracelularne nivoe cikličnog guanozin 3'.5'-monofosfata (cGMP), što vodi vazodilataciji.
Hem oksigenaza-1 (110 i) katalizuje prvi korak u razgradnji hema. HO-1 čepa a-mezo ugljenični most hem molekula b-tipa oksidacijom, čime se dobijaju ekvimolarne količine biliverdina IXa. ugljen monoksida (CO) i slobodnog gvozda. Posledično, biliverdin se konvertuje u bilirubin pomoću biliverdin reduktaze. a slobodno gvožđe se odlaže u obliku feritina (čija je proizvodnja indukovana slobodnim gvoždem).
Opis pronalaska ,ij
Predmetni pronalazak se delimično zasniva na otkriću da primena NO u kombinaciji sa indukcijom ekspresije / ekspresijom / primenom HO-1 i/ili sa primenom drugih proizvoda razgradnje hema, npr. sa CO, može da se koristi za lečenje različitih poremećaja.
Shodno tome. predmetni pronalazak obezbeđuje postupak smanjenja inflamacije kod pacijenta. Postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata kod pacijenta kod koga je dijagnostikovana inflamacija ili rizik od nastanka inflamacije primenu: (i) farmaceutskog preparata koji sadrži NO i (ii) nekog drugog tretmana izabranog iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod pacijenta korišćenjem odgovarajućeg induktora koji se razlikuje od NO; ekspresija HO-1 ili feritina kod pacijenta; i primena farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1. CO, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehiđ izonikotinoil hidrazon, gvožđe đekstran ili apoferitin, u količinama koje su dovoljne da smanje infiamaciju. Poželjno je da inflamacija nije udružena sa hemoglobinopatijom.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata primenu NO i farmaceutskog preparata koji sadrži CO. Koncentracija CO u preparatu može da se nalazi u opsegu od oko 0,0000001% do oko 0,3% (maseni procenti), npr. od 0,0001% do oko 0,25%
(maseni procenti), poželjno najmanje od oko 0,001%, na primer, najmanje Q,005%>:0.010%. 0,02%, 0,025%, 0.03%. 0,04%o, 0,05%, 0,06%,, 0.08%, 0,10%. 0,15%, 0,20%,, 0,22% ili 0,24%o (maseni procenti) CO. Poželjni su opsezi npr. od 0,001%> do oko 0,24%. od oko 0,005% cio oko 0,22%, od oko 0,01% do oko 0.20% i od oko 0,02% do oko 0,1% (maseni procenti).
Drugi tretman prema predmetnom pronalasku obuhvata primenu NO i farmaceutskog preparata koji sadrži biliverdin. Farmaceutski preparat može da se primeni kod pacijenta pri čemu doza biliverdina iznosi najmanje 1 pmol/kg/dan, npr. od oko 1 do oko 1000 umol/kg/dan, npr. od oko 10 do 50 umol/kg/dan, od oko 20 do oko 200 pmoFkg/dan ili od oko 25 do oko 100 pmol/kg/dan.
Alternativno ili kao dodatak, tretman može da obuhvati;pored NO, primenu preparata koji sadrži bilirubin. Farmaceutski preparat može biti primenjen kod pacijenta kako bi se ostvarili serumski nivoi bilirubina od najmanje luM, npr. u opsegu od oko 1 do oko 300 pM, npr. od oko 10 do oko 200 nM ili od oko 50 do oko 100 uM. Individualne doze bilirubina mogu da se nalaze u opsegu od oko 1 do oko 1000 mg/kg. npr. od 10 do 500 mg/kg, od 20 do 200 mg/kg ili od 25 do 150 mg/kg. Generalno, doza je najmanje 1 mg/kg.
Dalje, tretman pacijenta može da obuhvati primenu NO i farmaceutskog preparata koji sadrži apoferitin i/ili feritin. Apoferitin ili feritin mogu da se primene kod pacijenta u dozi od najmanje 1 mg/kg, npr. u opsegu od 1 do 1000 mg/kg, npr. od 10 do 500 mg/kg, od 20 do 200 mg/kg i od 25 do 150 mg/kg.
Tretman pacijenta takođe može da obuhvati primenu NO i farmaceutskog preparata koji sadrži desferoksamin (DFO). DFO može biti primenjen kod pacijenta u dozi od najmanje 0,1 mg/kg, npr. u opsegu od oko 0,1 do oko 1000 mg/kg, npr. od 0,5 do 800 mg/kg, od 1 do 600 mg/kg, od 2 do 400 mg/kg ili od 2,5 do 250 mg/kg.
Dalje, tretman pacijenta može da obuhvati primenu NO i farmaceutskog preparata koji sadrži gvožđe dekstran. Gvožđe dekstran može biti primenjeno kod pacijenta u dozi od najmanje 1 mg/kg, npr. u opsegu od oko 1 do 1000 mg/kg, npr. od 10 do 900 mg/kg, od 100 do 800 mg/kg, od 300 do 700 mg/kg ili od 400 do 600 mg/kg. Alternativno, slobodno gvožđe. npr. u obliku preparata za nadoknađivanje gvožđa, može da se primeni kod pacijenta u moiamo ekvivalentnim dozama.
Takođe, tretman pacijenta može da obuhvati primenu NO i farmaceutskog preparata koji sadrži salicilaldehid izonikotinoil hidrazon (SiFIj. S1H može da se primeni kod pacijenta oralno ili parenteralno u dozama od najmanje 0,01 mmol/kg, npr. u opsegu od 0,02 do 100 mmol/kg, od oko 0,02 do 10 mmol/kg, npr. od 0,02 do 50 mmol/kg ili od 0,2 do 20 mmol/kg.
Inflamacija može biti udružena sa stanjem koje je izabrano iz grupe koju čine: astma, respiratorni distres sindrom odraslih, intersticijalna plućna fibroza, plućna embolija, hronična opstruktivna bolest pluća, primarna plućna hipertenzija, kronični emfizem pluća, kongestivna srčana slabost, periferna vaskularna bolest, moždani udar, ateroskleroza, oštećenje nastalo zbog ishemije / reperfuzijc, srčani napadi, glomerulonefritis, s'anja koja uključuju inflamaciju bubrega, infekcija genitourinamog trakta, virusni i toksični hepatitis, ciroza, ileus, nekrotišući enterokolitis, specifična i nespecifična inflamatorna bolest creva. reumatoidni artritis, deficijentno zarastanje rane, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, bolest presadak-protiv-domaćina, kao i hemoragi jski, septički ili anafilaktički šok.
U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, inflamacija predstavlja inflamaciju srca, pluća, jetre, pankreasa, zglobova, oka, bronhija, slezine, mozga, kože i/ili bubrega. Inflamacija takođe može predstavljati inflamatorno stanje lokalizovano u gastrointestinalnom traktu, npr. amebnu dizenteriju, bacilarnu dizenteriju, šistozomijazu, enterokolitis izazvan kampilobakterom, enterokolitis izazvan jersinijom, infestaciju enterobijus verikularisom, radijacioni enterokolitis, ishemijski kolitis, eozinofilni gastroenteritis, ulcerativni kolitis, kolitis neodređene etiologije, kao i Hronovu bolenst. Alternativno, inflamacija može biti sistemska inflamacija.
II drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak transplantacije organa, tkiva ili ćelija, koji obuhvata primenu kod donora (ili na organu donorain situ)farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid, u kombinaciji sa primenom najmanje još jednog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod donora. ekspresija HO-1 ili feritina koci donora, kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži CO, HO-1, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, DFO, SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin; obuhvata transplantaciju organa, tkiva ili ćelija donora u organizam recipijenta, pri čemu su azot monoksid i primenjeni tretman dovoljni da povećaju preživljavanje ili funkciju transplantata u organizmu recipijenta.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak transplantacije organa, tkiva ili ćelija koji obuhvata: (a) obezbeđivanje organa, tkiva ili ćelija donora, (b) primenu na organu, tkivu ili ćelijamaex vivofarmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid u kombinaciji sa primenom najmanje još jednog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina u organu, tkivu ili ćelijama, ekspresija HO-1 ili feritina u organu, tkivu ili ćelijama, kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži CO, HO-1. bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, DFO, SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin; i (c) transplantaciju organa, tkiva ili ćelija u organizam recipijenta, pri čemu su azot monoksid i tretman primenjen na organ dovoljni da povećaju preživljavanje ili funkciju transplantata nakon transplantacije.
Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za transplantaciju organa, tkiva ili ćelija, koji obuhvata obezbeđivanje organa, tkiva ili ćelija od donora: transplantaciju organa, tkiva ili ćelija u organizam recipijenta; primenu prc, tokom ili nakon koraka transplantacije kod recipijenta, farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid u kombinaciji sa primenom makar još jednog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod recipijenta, ekspresija HO-1 ili feritina kod recipijenta, kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži CO, HO-1, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, DFO, SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin; pri čemu su azot monoksid i tretman primenjen kod recipijenta dovoljni da povećaju preživljavanje ili funkciju transplantata nakon transplantacije organa u organizam recipijenta.
Ukoliko je to poželjno, NO kao cleo ovog tretmana može biti primenjen tokom jednog, tokom dva ili u sva tri sledeća koraka: (l) tretman donora pre i/ili tokom uklanjanja organa; (2) tretman organaex vivo;i (jj) tretman recipijenta pre, tokom ili nakon transplantacije organa. Drugi tretman koji je ove opisan (npr. indukcija ekspresije HO-1, primena CO itd.) može biti primenjen u isto vreme, pre ili nakon tretmana sa NO. Na primer, NO i CO mogu biti primenjeni kod donora. a nakon toga organ može biti izložen rastvoru biliverdina. a potom se mogu primeniti NO i feritin kod recipijenta. Iako ovde nisu specifično navedene, obimom zaštite predmetnog pronalaska su obuhvaćene i sve druge specifične kombinacije i permutacije ovog postupka.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za izvođenje angioplastike kod pacijenta, koji obuhvata izvođenje angioplastike kod pacijenta; a pre, tokom ili nakon ovog koraka, primenu farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid u kombinaciji sa primenom drugog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod recipijenta, ekspresija HO-1 ili feritina kod pacijenta, kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži CO, HO-1, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, DFO. SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin. Azot monoksid i drugi tretman se primenjuje u količini koja je dovoljna da smanji (npr. da spreči nastanak) hiperplaziju intime kod pacijenta. Angioplastika može biti bilo koja vrsta angioplastike, npr. balon angioplastika; laserska angioplastika; aterektomija, npr. direkciona aterektomija, rotaciona aterektomija ili ekstrakciona aterektomija; i/ili bilo koja vrsta angioplastike u kojoj se koristi stent, ili bilo koja kombinacija ovih intervencija.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja (npr. sprečavanja nastanka ili umanjenje) restenoze ili hiperplazije intime kod pacijenta. Ovaj postupak obuhvata kod pacijenta koci koga je dijagnostikovana restenoza ili kod koga je dijagnostikovan rizik ocl nastanka restenoze primenu: (i) farmaceutskog preparata koji sadrži NO i (ii) drugog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod pacijenta korišćenjem odgovarajućeg induktora koji se razlikuje od NO; ekspresija FlO-1 ili feritina kod pacijenta; kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, CO, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, DFO, SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin, u količinama koje su dovoljne za lečenje restenoze ili hiperplazije intime. Fliperplazija intime ili restenoza mogu da nastanu kao posledica balon angioplastike; laserske angioplastike: aterektomije, npr. direkcione aterektomije, rotacione aterektomije ili ekstrakcione aterektomije; i/ili bilo koje vrste angioplastike u kojoj se koristi stent, ili bilo koje kombinacije ovh intervencija.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za izvođenje hirurške intervencije (npr. hirurške intervencije koja se razlikuje od transplantacije), npr. vaskularne i/ili abdominalne hjrurške intervencije kod pacijenta, koja obuhvata izvođenje intervencije na pacijentu; a pre, tokom ili nakon izvođenja intervencije primenu farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid, u kombinaciji sa primenom barem jednog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod recipijenta, ekspresija HO-1 ili feritina kod pacijenta, kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži CO, HO-1, bilirubin, biliverdin, feritin, DFO, SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin.
Predmetni pronalazak takode obuhvata postupak lečenja poremećaja ćelijske proliferacije i/ili diferencijacije (npr. prirodno nastalog kancera) kod pacijenta, koji obuhvata identifikaciju pacijenta koji boluje od ili koji poseduje rizik od nastanka poremećaja ćelijske proliferacije i/ili diferencijacije (npr. prirodno nastalog kancera); kao i primenu farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid u kombinaciji sa primenom makar jednog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod recipijenta, ekspresija HO-1 ili feritina kod pacijenta, kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži CO, HO-1, bilirubin, biliverdin, feritin, DFO. SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin kod pacijenta, u količinama koje su dovoljne za lečenje poremećaja proliferacije i/ili diferencijacije.
Upotrebom ovele opisanih postupaka se može lečiti bilo koji tip kancera. Kancer može biti kancer koji se nalazi u bilo kom delu tela pacijenta, npr. kancer želuca, tankog creva, debelog creva, rektuma, usne duplje/ždrela, jednjaka, grkljana, jetre, gušterače, pluća, dojke, grlića materice, tela materice, jajnika, prostate, testisa, mokraćne bešikc. kože, bubrega, mozga/centralnog nervnog sistema, glave, vrata, grla, kosti ili bilo koja njihova kombinacija. Takođe, to može biti hematopoetski poremećaj, kao što je leukemija.
Za lečenje kancera, postupci mogu da se upotrebe sami ili u kombinaciji sa drugim postupcima za lečenje kancera kod pacijenata. Shodno tome, u drugim rešenjima, postupci koji su ovde opisani mogu da obuhvate lečenje pacijenta korišćenjem hirurške intervencije (npr. u cilju uklanjanja tumora ili njegovog dela), hemoterapije, imunoterapije, genske terapije i/ili radijacione terapije. Ovde opisani tretmani mogu da se primene kod pacijenta u bilo kom trenutku, npr. pre, tokom i/ili nakon hirurške intervencije, hemoterapije, imunoterapije, genske terapije i/ili radij acione terapije.
U drugom rešenju, predmetni pronalazak obuhvata postupak za lečenje neželjene angiogeneze kod pacijenta. Postupak obuhvata kod pacijenta kod koga je dijagnostikovana neželjena angiogeneza ili rizik od nastanka neželjene angiogeneze primenu: (i) farmaceutskog preparata koji sadrži NO i (ii) drugog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija i ekspresije HO-1 ili feritina kod pacijenta korišćenjem odgovarajućeg induktora koji se razlikuje od NO; ekspresija HO-1 ili feritina kod pacijenta; kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, CO. bilirubin, biliverdin, feritin, gvožde, DFO, SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin, u količinama koje su dovoljne za lečenje neželjene angiogeneze.
Predmetni pronalazak obuhvata postupak za lečenje hepatitisa kod pacijenta. Postupak obuhvata kod pacijenta kod koga je dijagnostikovan hepatitis ili rizik od nastanka hepatitisa primenu: (i) farmaceutskog preparata koji sadrži NO i (ii) drugog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod pacijenta korišćenjem odgovarajućeg induktora koji se razlikuje od NO; ekspresija HO-1 ili feritina kod pacijenta; kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, CO, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, DFO. SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin, u količinama koje su dovoljne za lečenje hepatitisa.
Flepatitis može biti rezultat, tj. može se smatrati da neko poseduje rizik od nastanka hepatitisa usied brojnih činilaca, npr. infekcija, npr. virusnih infekcija, npr. infekcija virusom hepatitisa A, B, C. D, E i/ili G; upotrebe alkohola (npr. kod alkoholičara); upotrebe lekova (npr. jednog ili više lekova koji su ovde opisani, npr. acetarninofena, anestetika, antituberkulotika, antifungalnih sredstava, antidijabetika, neuroleptičkih sredstava i lekova koji se koriste za lečenja FIIV infelcije i AIDS-a); autoimunih stanja (npr. autoimunog hepatitisa); i/ili kirurških intervencija.
U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak smanjenja efekata isbemije kod pacijenta, koji obuhvata identifikaciju pacijenta koji boluje od i shemi je ili koji poseduje rizik od nastanka ishemije; i primenu farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid u kombinaciji sa primenom makar jednog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija ekspresije HO-1 ili feritina kod recipijenta, ekspresija HO-1 ili feritina kod pacijenta, kao i primena farmaceutskog preparata koji sadrži CO, HO-1, bilirubin, biliverdin. feritin, DFO, SIH, gvožđe dekstran ili apoferitin kod pacijenta, u količinama koje su dovoljne da se smanje efekti ishemije.
Farmaceutski preparati koji se koriste u bilo kom od postupaka lečenja koji su ovde opisani mogu da se nalaze u gasovitom, tečnom ili čvrstom obliku i mogu da se primene kod pacijenta upotrebom bilo kog postupka koji je poznat u struci za primenu gasova ili tečnosti kod pacijenata, npr. inhalacijom, insuflacijom, infuzijom, injekcijom i/ili ingestijom. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, farmaceutski preparat se nalazi u tečnom obliku (npr. u obliku pare ili spreja) i primenjuje se kod pacijenta inhalacijom. Ukoliko se nalazi u tečnom ili čvrstom obliku, faramceutski preparat takođe može da se primeni oralno kod pacijenta. U drugom rešenju, farmaceutski preparat se nalazi u gasovitom, čvrstom i/ili tečnom obliku i primenjuje se topijski na organ pacijenta. U još jednom rešenju, farmaceutski preparat se nalazi u gasovitom, tečnom i/ili čvrstom obliku i primenjuje se direktno u abdominalnu duplju pacijenta. Farmaceutski preparat takođe može da se primeni kod pacijenta putem uređaja za ekstrakorporalnu membransku razmenu gasova ili putem veštačkih pluća.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata sud u kome se nalazi gas pod pritiskom medicinske čistoće koji sadrži CO, NO i opciono N?, pri čemu je na rezervoaru naznačeno da služi za terapijsku ili kiruršku primenu. Na primer, sud može da nosi oznaku koja ukazuje da gas može biti korišćen za smanjenje inflamacije kod pacijenta, za lečenje kancera kod pacijenta, za lečenje hepatitisa kod pacijenta, za lečenje neželjene angiogeneze kod pacijenta, za lečenje arterioskleroze kod pacijenta, ili za upotrebu uporedo sa intervencijom angioplastike ili kirurškom intervencijom (npr. transplantacijom) kod pacijenta. CO može biti prisutan u sudu u koncentraciji od najmanje 0,001%, npr. od najmanje oko 0.005%, 0,010%. 0,020%, 0,025%, 0,030%, 0,050%, 0,100%, 0,500%, 1,0%, 2,0%, 10%, 50% ili 90%; NO može biti prisutan u smeši u koncentraciji od najmanje 0,0001%o. npr. od najmanje oko 0.0005%, 0,001%, 0,002%, 0,005%, 0,020%o, 0,040%o, 0,050%, 0,100%>, 0,500%, 1,0%, 2,0%, 10%, 50%o ili 90%>; a smeša je praktično bez O?.
Takođe, predmetni pronalazak obuhvata primenu NO zajedno sa CO. HO-1, bilirubinom, biliverdinom, feritinom, DFO, SIH, gvožđe dekstranom i/I 1 i apoferitinom, prilikom dobijanja leka za lečenje ili sprečavanje nastanka stanja koja su ovde opisana. Lek može da se nalazi u bilo kom obliku koji je ovde opisan, npr. u obliku tečnog preparata, gasovitog preparata ili preparata u čvrstom stanju.
Osim ako nije drugačije defmisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste poseduju isto značenje koje je uobičajeno među stručnjacima kojima je ovaj pronalazak namenjen. Iako se mogu koristiti postupci i materijali koji su slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani u praksi ili ispitivanju predmetnog pronalaska, poželjni postupci i materijali su opisani u tekstu koji sledi. Sve publikacije, patentne prijave, patenti i druge reference koje su ovde spomenute, u potpunosti su inkorporirane po referenci. U slučaju konflikta, predmetna specifikacija, uključujući definicije, ima prednost. Dodatno, materijali, postupci i primeri su isključivo ilustrativni i ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska.
Detalji jednog ili više rešenja predmetnog pronalaska su predstavljeni u pridodatim crtežima i u opisu koji sledi. Druge osobine, ciljevi i prednosti predmetnog pronalaska proizilaze iz opisa i crteža, kao i iz patentnih zahteva
Opis crteža
Slika 1 je slika Western blot analize koja pokazuje da jetre miševa koji su tretirani sa CO pokazuju povišenu ekspresiju HO-1 i u prisustvu i u odsustvu TNFa/D-Gal. CO = ugljen monoksid; vazduh = sobni vazduh; TNF = TNFa/D-Gal; (3-aktin = kontrolni protein. Blot predstavlja 2 nezavisna eksperimenta.
Slika 2 je slika Western blot analize koja pokazuje da jetre miševa koji su tretirani sa CO ne pokazuju povišenu ekspresiju HO-1 u prisustvu ili odsustvu TNFa/D-Gal. ukoliko je iNOS inhibirana upotrebom L-NIL. CO = ugljen monoksid; vazduh = sobni vazduh; TNF = TNFa/D-Gal; [3-aktin ? kontrolni protein; F-NIT = L-N6-(l-iminoetil)-lizin-dihidrohlorid (selektivni inhibitor iNOS). Blot predstavlja 2 nezavisna eksperimenta.
Slika 3 je histogram koji pokazuje da HO-1 ekspresija indukovana sa CO štiti od oštećenja jetre indukovanog sa TNF-a kod miševa. ALT = serumska alanin aminotransferaza; vazduh = sobni vazduh; TNF-a = TNFa/D-Gal; Sn = kalaj protoporfirin (inhibitor HO-1); VP = V-PYRO (donor NO). Rezultati su predstavljeni kao srednje vrednosti±SD 8 - 10 miševa/grupi.<*>p<0.05 u odnosu na miševe tretirane sa CO/TNF/D-Gal.
Slika 4 je histogram koji pokazuje da indukcija ekspresije HO-1 štiti od oštećenja jetre izazvanog sa TNF-a nezavisno od aktivnosti iNOS. ALT = serumska alanin aminotransferaza; vazduh = sobni vazduh; TNF-a = TNFa/D-Gal; L-NIL - L-N6-(l-iminoetil)lizin-dihidrohlorid (selektivni inhibitor iNOS); CoPP = kobalt protoporfirin (induktor HO-1); iNOS"<7>" = miševi deficijentni za iNOS. Rezultati su predstavljeni kao srednje vrednosti ± SD 6
- 8 miševa/grupi.<*>p<0,001 u odnosu na grupu vazduh/TNF i L-NIL/TNF.
Slika 5 je histogram koji pokazuje da je ekspresija HO-1 potrebna za ispoljavanje zaštite hepatocita miša indukovane sa CO od ćelijske smrti indukovane sa TNF-a/ActD. Divlji tip (crni stubići) = hepatociti izolovani iz C57BL/6J miševa divljeg tipa;hmox-\' l~(beli stubići) = hepatociti izolovani iz miševa deficijentnih za HO-1; CO = ugljen monoksid; vazduh = sobni vazduh; TNF-a = TNF-a/ActD.<*>p<0,01 u odnosu na ćelije koje nisu tretirane sa TNF-a/ActD i u odnosu na ćelije koje su tretirane sa TNF-a/ActD i sa CO.
Slika 6 je histogram koji pokazuje daje ekspresija HO-1 potrebna za ispofjavanje zaštite hepatocita miša indukovane sa NO od ćelijske smrti indukovane sa TNF-a/ActD. Divlji tip (crni stubići) = hepatociti izolovani iz C57BL/6J miševa divljeg tipa;hmox-\~ l~(beli stubići) = hepatociti izolovani iz miševa dclicijentnih za HO-1; SNAP - s-nitrozo-N-acetil-pemcilamin (donor NO); vazduh = sobni vazduh; TNF-a = TNF-a/ActD.<*>p<0,01 u odnosu na ćelije koje nisu tretirane sa TNF-a/ActD i u odnosu na ćelije koje su tretirane sa TNF-a/ActD i sa NO.
Slika 7 je slika Western blot analize koja pokazuje da CO povećava ekspresiju iNOS indukovanu sa LPS u jetri pacova. Vazduh = sobni vazduh; CO = ugljen monoksid; LPS = lipopolisaharid.
Slika 8 je histogram koji pokazuje da CO inhibira oštećenje jetre indukovano sa LPS, što se procenjuje na osnovu povećanja nivoa serumske alanin aminotransferaze (ALT). Pacovima je dato 50 mg/kg LPS i.v.±CO (250 ppm), a uzorci krvi su im uzimani nakon 8 časova radi određivanja serumske ALT. Vazduh = sobni vazduh; CO = ugljen monoksid; LPS = lipopolisaharid. Rezultati su predstavljeni kao srednje vrednosti ± SD 4 - 6 pacova/grupi.
Detaljan opis pronalaska
Pojam "farmaceutski preparat" se koristi u specifikaciji predmetnog pronalaska da opiše gasoviti, tečni ili čvrsti preparat koji sadrži aktivni sastojak, npr. NO, CO, jedinjenje koje otpušta NO ili CO, HO-1 ili feritin (ili neki induktor HO-1 ili feritina), bilirubin i/ili biliverdin, koji može da se primeni na pacijentu i/ili nekom organu. Predmetni pronalazak obuhvata upotrebu bilo koja dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam od ovih jedinjenja u kombinaciji ili jedno za drugim. Iskusni stručnjak zna koji je oblik farmaceutskog preparata, npr. gasoviti, tečni i/ili čvrsti poželjan u datoj primeni. Dalje, iskusni stručnjak zna koji aktivni sastojale/sastojci treba da budu uključeni u sastav farmaceutskog preparata u datoj primeni.
Pojam "pacijent" se koristi u predmetnoj specifikaciji da opiše životinju, čoveka ili organizam koji nije ljudski, glodara ili životinju koja nije glodar, za koga je obezbeđen tretman prema postupcima predmetnog pronalaska. Predmetnim pronalaskom su jasno obuhvaćene priručne u veterinarskoj medicini. Navedeni pojam obuhvata, bez ograničenja, ptice, reptile, vodozemce i sisare, na primer, ljude, druge primate, svinje, glodare kao što su miševi i pacovi, zečeve, zamorce, hrčke, krave, konje, mačke, jpse, ovce i koze. Poželjni subjekti su ljudi, tovne i kućne domaće životinje kao što su mačke i psi. Pojam "tretman/tretirati" se ovde koristi da opiše odlaganje pojave, inhibiciju ili ublažavanje posledica bolesti ili stanja, npr. bolesti ili stanja koja su ovde opisana. Iskusni stručnjak zna da kod pacijenta od strane lekara (ili veterinara, što zavisi od pacijenta kod koga se postavlja dijagnoza) može biti postavljena dijagnoza oboljenja ili rizika od nastanka ovde opisanih stanja, primenom bilo kog postupka koji je poznat u struci, npr. na osnovu anamneze, izvođenjem dijagnostičkih testova i/ili korišćenjem tehnika slikanja. Ovde opisani preparati mogu da se primene (i/ili njihova primena može da bude nadgledana) od strane bilo koje osobe, npr. zdravstvenog radnika, veterinara ili staratelja (npr. od strane vlasnika životinje (psa ili mačke)), što zavisi od pacijenta koji se tretira, i/ili od strane samog pacijenta, ukoliko je psosoban da sam primenjuje tretman.
Pojmovi "efikasna količina" i "efikasan u lečenju", kao što se ovde koriste, označavaju primenu one količine ili koncentracije aktivnog sastojka (npr. NO i makar još jedne supstance izabrane između: CO, HO-1, feritina (ili induktora HO-1 ili feritina). bilirubina i biliverdina) koji se koristi tokom određenog vremenskog perioda (uključujući akutnu ili hroničnu primenu, kao i periodičnu ili kontinuiranu primenu), koja je efikasna u kontekstu izazivanja željenog dejstva ili fiziološkog ishoda. Na primer, efikasna količna gasovitog preparata koji sadrži NO i CO je ona količina koja je sposobna da dovede do smanjenja inflamacije.
Upotreba azot monoksida
Predmetni pronalazak obezbeđuje NO za primenu kod pacijenta, zajedno sa primenom HO-1 i/ili sa nekim od proizvoda razgradnje hema, npr. sa CO, biliverdinom, bilirubinom, gvožđem i feritinom, za lečenje raznih bolesti i stanja, i/ili unaprađenje ishoda raznih hirurških intervencija. Pojam "azot monoksid" (ili "NO") se ovde koristi da opiše molekularni azot monoksid u gasovitom stanju, komprimovan u tečni oblik ili rastvoren u vodenom rastvoru. Farmaceutski preparati koji sadrže gasoviti NO tipično se unose inhalacijom kroz usta ili nosne hodnike do pluća, gde NO može direktno da ispolji svoje efekte ili se može lako apsorbovati u krvotok pacijenta. Komprimovani gas ili gas pod pritiskom, npr. NO (i/ili CO, kako je sa više detalja opisano dalje u tekstu), koji se koristi u postupcima prema predmetnom pronalasku, može da se pribavi iz bilo kog komercijalnog izvora i u bilo kakvom tipu suda koji je pogodan za čuvanje komprimovanog gasa. Na primer, komprimovani gasovi ili gasovi pod pritiskom se mogu pribaviti iz bilb kog izvora koji se bavi snabdevanjem komprimovanim gasovima, kao što je kiseonik. za medicinsku upotrebu.
NO za inhalaciju je komercijalno dostupan (npr., od kompanije INOmax1M, INO Thcrapeutics, Inc. Clinton, NJ). Gas se može pribaviti od komercijalnih snabdevača. tipično kao smeša sa koncentracijom NO od 200 - 800 ppm u čistom gasovitom N2. Izvor NO može suštinski biti 100% čist NO, ili razblažen sa N2ili nekim drugim inertnim gasom (npr. helijumom) do bilo koje željene koncentracije. Osnovno je da NO bude pribavljen i čuvan kao smeša koja ne sadrži kontaminirajući 02ili više okside azota, zato što su viši azotni oksidi (koji se mogu stvoriti reakcijom 02i NO) potencijalno štetni za plućno tkivo. Gas koji sadrži NO se meša sa gasom koji sadrži O?(kakav je vazduh ili čist O?) neposredno pre inhalacije, čime se minimalizuje vreme tokom koga je NO u kontaktu sa 02. Ovo se brzo može postići kontinuiranim mešanjem NO sa gasom koji sadrži O?, tako da ova dva gasa budu u kontaktu manje od 20 sekundi (poželjno manje od 10 sekundi). Poželjno, čistoća NO se može demonstrirati hemoluminescentnom analizom, korišćenjem poznatih postupaka, pre primene kod pacijenta. Hemoluminescentni NO-Nox analizatori su komercijalno dostupni (npr. Model 14A, Thermo Environmental Instruments, Franklin, MA). Smeša NO - N2može se mešati sa 02kroz, na primer, kalibrisane rotametre koji su prethodno ispitani upotrebom spirometra. Konačna koncentracija NO u smeši koja se udiše može biti potvrđena hemijskim ili hemoluninescentnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima (npr. Fontijin et ak, Anal. Chcm. 42 : 575, (1970)). Alternativno, koncentracije NO i N02se mogu pratiti uz pomoć elektrohemijskog analizatora. Bilo kakve nečistoće, kao što je NO?, mogu biti uklonjene izlaganjem rastvorima NaOH, barijum karbonata ili natrijum karbonata. Kao dodatna kontrola, takođe može biti procenjen Fi02krajnje smeše gasa.
Farmaceutski preparati koji uključuju NO mogu biti primenjeni korišćenjem postupaka koji su poznate u struci, a koji se odnose na primenu gasova kod pacijenata. Sigurni i efikasni postupci za primenu NO inhalacijom su opisani, npr. u U.S. patentu br. 5,570,683; U.S. patentu br. 5,904,938; i u Frostell et al., Circulation 83 : 2038 - 2047, 1991. Neki primeri postupaka za primenu gasova (kao što je CO) kod pacijenata su opisani detaljnije dalje u tekstu i mogu se koristiti i za primenu NO. Primeri postupaka i uređaji koji mogu biti korišćeni za primenu gasovitih farmaceutskih preparata koji sadrže NO kod pacijenata uključuju respiratore, maske za lice i šator za inhalaciju, prenosive inhalatore, intravenska veštačka pluća (pogledati, npr. Flattler et ak, Artif. Organs 18 (11) : 806 - 812, 1994; i Galob et ak, ASAIO J., 47 (5) : 432 - 437, 2001) i komore sa normalnim pritiskom. Međutim, svojstva NO dozvoljavaju/nalažu neke modifikacije ovih postupaka. U bolnici ili u urgentnoj situaciji, primena NO gasa može se postići, na primer, priključivanjem jedne boce komprimovane smeše NO gasa i Nii druge boce sa kiseonikom ili smešom kiseonika i N2(kao što je vazduh), na inhalator koji je dizajniran da meša gas iz. dva izvora. Kontrolišući protok gasova iz oba izvora, koncentracija NO koji udiše pacijent može se održati na optimalnom nivou. NO se, takođe, može mešati sa sobnim vazduhom, u standardnom niskoprotočnom sudu za mešanje (npr. proizvođač Bird Blender, Palm Springs, CA). NO se može dobiti iz N2 i 02 (npr. vazduha) korišćenjem električnog generator NO. Pogodan NO generator je opisan u U.S. patentu br. 5,396,882. Dodatno, NO se može intermitentno obezbediti pomoću inhalatora opremljenog sa izvorom NO, kao što je rezervoar komprimovanog NO ili električni NO generator. Upotreba inhalatora može imati posebne prednosti ako se zajedno sa NO, oralno ili inhalacijom, primenjuje drugo jedinjenje (npr., inhibitor fosibdiesteraze koji je opisan dalje u tekstu).
Poželjno je da u farmaceutskom preparatu koji sadrži NO gas koji se udiše, koncentracija NO u trenutku udisanja bude od oko 0,1 ppm do oko 300 ppm, npr. od oko 0,5 ppm do 290 ppm, od oko 1,0 ppm do 280 ppm, od oko 10 ppm do 20 ppm, ili od oko 10 ppm do 100 ppm, u vazduhu, čistom kiseoniku, ili drugom gasu ili smeši gasova pogodnoj za inhalaciju. Pogodna početna doza za primenu NO inhalacijom može biti od 20 ppm do 100 ppm, u zavisnosti od godina i stanja pacijenta, bolesti ili poremećaja koji se leči ili od drugih faktora koje doktor može smatrati važnim. Predmetni pronalazak obezbeđuje akutnu, subakutnu i hroničnu primenu NO. NO se može davati pacijentu onoliko vremena (uključujući vremenski neograničenu primenu) koliko je dovoljno da se izleći stanje ili da se postigne nameravani farmakološki ili biološki efekat. Koncentracija može biti privremeno povećana u kratkim periodima vremena, npr. tokom 5 minuta na 200 ppm NO. Ovo se može uraditi kada je požljno postići trenutan efekat. Poželjni vremenski periodi za izlaganje pacijenta NO obuhvataju najmanje jedan čas, npr., najmanje šest časova; najmanje jedan dan; najmanje jednu nedelju, dve nedelje, četiri nedelje, šest nedelja, osam nedelja, deset ili dvanaest nedelja; najmanje jednu godinu; najmanje dve godine; najmanje pet godina. Tokom takvih perioda, pacijent može biti izložen atmosferi gasova kontinuirano ili naizmenično. Primena farmaceutskih preparata koji sadrže NO (i/ili CO) se može ostvariti putem spontane ili mehaničke ventilacije.
Kada se NO primenjuje inhalacijom, poželjno je pratiti efekte inhalacije NO. Takvo praćenje može da se koristiti da se kod određenih pojedinaca potvrde željeni efekti i da se identifikjuju neželjeni sporedni efekti koji se mogu pojaviti. Takvo praćenje je, takođe, korisno za prilagođavanje doze, trajanja i frekventnosti primene inhaliranog NO, koji se daje pojedincu.
Gasoviti NO može da se rastvori u vodenom rastvoru i da se koristi u tom obliku. Na primer, takav rastvor se može koristiti za ispiranje nekog organa, tkiva ili ćelijaex vivo,ili za perfundovanje organa ili tkivain situ.Rastvor može sadržati i druga aktivna sredstva, npr. CO, HO-1, hem, biliverdin i/ili bilirubin.
Alternativno ili dodatno, kod pacijenta se može primeniti jedinjenje koje oslobađa NO. Primeri pogodnog jedinjenja koje oslobađa NO uključuju, na pr. S-nitrozotiole, kao što su S-nitrozo-N-acctilpencilamin, S-nitrocistein, nitroprusid, nitrozoguanidin, gliceril trinitrat. azid, hidroksilamin, kao i bilo koje NONO jedinjenje (npr., dietilamin/NONO, dietilenetriamin/NONO i metilaminoheksilmetilamin/NONO). Jedinjenje koje oslobađa NO može se obezbediti u obliku praška ili kao tečnost (npr. mešanjem jedinjenja sa biološki kompatibilnim ekscipijentom). U kombinaciji ili pojedinačno, sledeći načini primene se mogu koristiti pri upotrebi jedinjenja koja oslobađaju NO kod pacijenta: intravenska injekcija, intra-arterijska inekcija, transkutana primena, oralna primena i inhalacija (npr. inhalacija gasa, praška ili tečnosti).
Poželjno je produžti korisne efekte inhaliranog NO kod pacijenta. U određivanju načina na koji treba produžiti poželjne efekte inhaliranog NO, korisno je uzeti u obzir da je jedan odin vivoefekata NO aktivacija rastvorljive guanilat ciklaze. koja stimuliše proizvodnju cGMP. Najmanje nekoliko korisnih efekata može proisteći iz stimulacije biosmteze cGMP. Prema tome, inhibitor fosfodiesteraze može se primeniti uporedo sa inhalacijom NO, da bi se inhibirala razgradnja cGMP putem endogene fosfodiesteraze.
Inhibitor fosfodiesteraze može biti unesen u pacijenta na bilo koji pogodan način, uključujući oralni, transmukozni, intravenski, intramuskularni, subkutani i intraperitonealni način. Alternativno, inhibitor se može inhalirati od strane pacijenta. Za inhalaciju, poželjno je da inhibitor fosfodiesteraze bude forrnulisan kao suvi prašak ili aerosol ili nebulizirani rastvor u kome je veličina čestica manja od 10 pm, radi optimalnog raspoređivanja u alveolama, a opciono se može inhalirati u gasu koji sadrži NO.
TU
Pogodan inhibitor fosfodiesteraze je Zapnnast ' (M&B 22948; 2-o-propoksifeni-8-azapurin-6-on; Rhone - Poulenc Rorer, Dagenham Essex, Velika Britanija). Zaprinast™ selektivno inhibira hidrolizu cGMP uz minimalni efekat na razgradnju cikličnog adenozin monofosfata u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama (Trapanei et ak, J. Pharmacol. Exp. Ther. 256 : 269, 1991; Harns et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 249 : 394, 1989; Lugnier et aL Biochem. Pharmacol. 35 : 1743, 1986; Souness et al., Br. J. Pharmacol. 98 : 725, 1989). Kada sekoristi Zaprinast<IM>u skladu sa predmetnim pronalaskom, poželjni način primene je oralna ili intravenska primena. Pogodan opseg doze mogu odrediti stručnjaci. Osnovni rastvor Zaprinasta<1M>može se pripremiti u 0,05 N NaOH. Osnovni rastvor onda može biti razblažen Ringerovim rastvorom sa laktatom do željene i konačne koncentracije Zapnnasta TM, neposredno pre upotrebe.
Predmetni pronalazak može se koristiti zakedno sa drugim inhtbitorima fosfodiesteraze. U struci su poznati različiti inhibitori fosfodiesteraze, uključujući Viagru*
(sildenafil citrat), dipiridamol i teofilin. Pogodan način primene i pogodan raspon doze može odrediti stručnjak.
Primena NO sa inhibitorima fosfodiesteraze može se izvesti na sledeći način. U ovom primeru, NO se primenjuje u koncentraciji od 20 ppm u vazduhu tokom 45 minuta. Na početku perioda od 45 minuta, primenjeno je 1,0 mg Zaprinasta<1>po kilogramu telesne mase putem intravenske infuzije tokom 4 minuta, a potom sledi kontinuirana infuzija od 0,004 mg/kg/min tokom ostatka perioda od 45 minuta. Alternativno, na početku perioda od 45 minuta, primenjuje se 0,15 mg dipiridamola po kilogramu teleste mase intravenskom infuzijom tokom 4 minuta, za čim sledi kontinuirana infuzija od 0,004 mg/kg/min tokom ostatka perioda od 45 minuta. Zaprinast™ ili dipiridamol su primenjeni u fiziološkom rastvorau
Upotreba hem oksi genaze- 1 i proizvoda razgradnje hema
Uporedo sa primenom NO, predmeti pronalazak obezbeđuje primenu hem oksigenaze-1 (HO-1) korišćenjem egzogeno dobijenog HO-1 kod pacijenta, indukciju ekspresije HO-1 kod pacijenta, i/ili ekspresiju egzogeno unetog gena koji kodira HO-1 kod pacijenta, u cilju lečenja raznih oboljenja i stanja i/ili da bi se unapredio ishod raznih hirurških intervencija, npr. transplantacionih intervencija. Opciono, HO-1 se može dati pacijentu uporedo sa primenom NO zajedno sa nekim ili sa svim proizvodima razgradnje hema, npr. sa ugljen monoksidom (CO), biliverdinom, bilirubinom, gvožđem i feritinom. Alternativno, neki ili svi proizvodi razgradnje hema se mogu primeniti kod pacijenta, zajedno sa NO, bez primene HO-1.
Hem oksigenaza- 1 |
HO-1 može se obezbediti indukcijom ili ekspresijom HO-1 kod pacijenta, ili direktno primenom egzogenog HO-1 kod pacijenta. Onako kako se ovde koristi, pojam "indukovati/indukovan" oznnačava povećanje proizvodnje proteina, npr. HO-1 ili feritina, u telu pacijenta, korišćenjem pacijentovog endogenog (npr. ne-rekombinantnog) gena koji kodira taj protein.
HO-1 može biti indukovan kod pacijenta postupcima koji su poznati u struci, poželjno korišćenjem supstance različite od NO. Na primer, proizvodnja HO-1 može se indukovati heminom, gvožđe protoporfirinom ili kobalt protoporfirinom. Mnogobrojna sredstva različita od hema, uključujući teške metale, citokine, hormone, COCE, endotoksine i toplotni udar, takođe predstavljaju snažne induktore ekspresije HO-1 (Otterbein et ak, Ara. J. Phisiol. Lung Cell Mol. Physiol. 279 : L1029 - L1037, 200; Choi et ak, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15:9 - 19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37 : 517 - 554, 1997; i Tenhunen et ak, J. Lab. Clin. Med. 75 : 410 - 421, 1970). Ekspresija HO-1 je takođe značajno indukovana raznim sredstvima i stanjima koja stvaraju oksidativni stres, uključujući vodonik peroksid, potrošače glutationa, UV zračenje i hiperoksiju (Choi et ak, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15 : 9 - 19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37 : 517 - 554, 1997; i Kevse et ak, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 : 99 - 103, 1989). Pojam "farmaceutski preparat koji predstavlja induktor HO-1" označava farmaceutski preparat koji sadrži bilo koje sredstvo sposobano da indukuje HO-1 kod pacijenta, npr. bilo koje sredstvo opisano gore u tekstu, npr. hemin, gvožđe protoporfirin, i/ili kobalt protoporfirin.
Predmetni pronalazak obezbeđuje ekspresiju EIO-1 (ili feritina) kod paciejenta posredstvom transfera gena. Onako kako se ovde koristi, pojam "ekspresija/eksprimiran" znači izazivanje povećane proizvodnje proteina, npr., HO-1 ili feritina, u telu pacijenta, korisšćenjem egzogeno primenjenog gena (npr. rekombinantnog gen). Poželjno je da HO-1 ili fetitin budu od iste vrste kao i pacijent (npr. ljudski, misiji, pacovski, itd.), da bi se minimizirala imuna reakcija. Ekspresija može biti vođena dejstvom konstitutivnog promotera (npr. promoterima citomegalovirusa) ili promotera specifičnog za određeno tkivo (promoter tečne komponente mleka ćelija mlečne žlezde ili promoter albumina ćelija jetre). Pogodan vektor genske terapije (npr., retrovirusi, adenovirusi, sa adeno virusom povezani virusi (AAV), poks virus (npr. vaccinia), virus humane imunodeficijencije (HIV), minutni virus miša, virus hepatitisa B, virus influence, virus Herpes Simplex-1 i lentivirus), koji kodira HO-1 ili feritin, može biti primenjen,]oralno, inhalacijom ili injekcijom na mestu pogodnom za lečenje ovde opisanih stanja. Posebno je poželjna primena direktno na mestu na kome se neko stanje javlja. Slično tome, plazmidni vektor koji kodira HO-1 ili feritin može se primeniti, npr. kao čista DNK, u lipozomima ili u mikročesticama.
Dalje, egzogeni HO-1 može biti direktno primenjen kod pacijenta na bilo koji način koji je poznat u struci. Egzogeni HO-1 se može direktno primeniti kao dodatak ili kao alternativa sa indukcijom ekspresije ili sa ekspresijom HO-1 kod pacijenta, kao što je ranije opisano. HO-1 se može dati pacijentu, na primer, u lipozomima, i/ili kao fuzioni protein, npr. kao TAT-fuzioni protein (videti, npr. Becker - Hapack et ak, Methods 24, 247 - 256 (2001)). U kontekstu hi mrskih intervencija, kao što su transplantacije, predmetni pronalazak obezbeđuje da HO-1 može biti indukovana i/ili eksprimirana i/ili primenjena kod donora, recipijenta i/ili kod organa koji se transplantira.
Proizvodi razgradnje hema
Dodatno ili alternativno, proizvod(i) razgradnje hema se mogu primeniti kod pacijenata za lečenje bolesti ili stanja koja su ovde opisana. Pojam "proizvodi razgradnje hema" uključuju ugljen monoksid, gvožđe, biliverdin, bilirubin i (apo)feritin. Svaki od navedenih proizvoda može se dati pacijentu, npr. kao aktivan sastojak farmaceutskog preparata ili na načine koji su ovde opisani. Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje da se molekuli koji vezuju gvožđe, a koji nisu feritin, npr. đesferoksamin (DFO), gvožđe dekstran, i/ili apoferitin mogu primeniti kod pacijenta. Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje da enzimi (npr. biliverdin reduktaza) koji katalizuju razgradnju do bilo kog od ovih proizvoda mogu biti inhibirani da stvore/povećaju željeni efekat. Svi navedeni proizvodi mogu se primeniti oralno, intravenski, intraperitonealno ili topijski.
Biliverdin i bilirubin
Pojmovi "biliverdin" i "bilirubin" odnose se na linearna tetrapirol jedinjenja koja nastaju kao rezultat razgradnje hema.
Farmaceutski preparati koji sadrže biliverdin i/ili bilirubin se tipično primenjuju kod' pacijenata u čvrstom i tečnom obliku. Biliverdin i bilirubin, koji su korisni u kontekstu predmetnog pronalaska, mogu se pribaviti iz komercijalnih izvora, npr. od bilo kog izvora koji se bavi snabdevanjem hemikalijama za medicinsku ili laboratorijsku upotrebu. Kod pripremanja, upotrebe ili čuvanja biliverdina i bilirubina, preporučuje se da se jedinjenja izlažu svetlosti stoje moguće manje.
Količina biliverdina i/ili bilirubina koja će biti uključena u farmaceutske preparate i koja će se primenjivati kod pacijenata zavisi od brzine apsorpcije, distribucije, inaktivacije i ekskrecije bilirubina i/ili biliverdina, kao i od drugih faktora koji su poznati stručnjacima. Efikasne količine biliverdina i/ili bilirubina su one količine koje su efikasne u lečenju određenih bolesti ili stanja.
Efikasne količine biliverdina se nalaze u opsegu od 1 do 1000 pmol/kg/dan. npr. najmanje 10 umol/kg/dan; npr. najmanje 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500. 600, 700, 800, ili 900 umol/kg/dan. Poželjni opsezi obuhvataju vrednosti od 10 do 500 umol/kg/dan, 20 do 200 pmol/kg/dan i 25 do 100 pmol/kg/dan. Pošto se biliverdin u telu brzo prevodi u bilirubin (posredstvom biliverdin reduktaze), predmetni pronalazak omogućava da se doze iznad 1000 pmol/kg/dan mogu primenjivati kod pacijenata. Celokupna doza biliverdina može se primeniti u jednoj dozi, u više doza, npr. u vidu nekoliko doza dnevno, ili kontinuiranom infuzijom.
Efikasne količine bilirubina mogu se primenjivati kod pacijenta da bi nastao nivo seruma bilirubina u rasponu od oko 1 do oko 300 umol/1, npr. oko 100 do oko 200 umol/1, ili oko 50 do oko 100 pmol/1. Da bi nastali takvi serumski nivoi, mogu se primeniti pojedinačne doze bilirubina u opsegu od oko 1 do 1000 mg/kg, npr. 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70. 80, 90, 100, 200. 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 mg/kg. Poželjni su opsezi od 10 do 500 mg/kg, od 20 do 200 mg/kg i od 25 do 150 mg/kg. Celokupna doza bilirubina može se primeniti u jednoj dozi, u više doza, npr. u vidu nekolio doza dnevno, ili kontinuiranom infuzijom.
Veštom praktičaru je jasno da se količine biliverdina i/ili bilirubina koje su iznad ovih opsega mogu koristiti u zavisnosti od rešenja. Prcdmcnim pronalaskom se obezbeđuje akutna, subakutna i hronična primena farmaceutskih preparata koji sadrže biliverdin i/ili bilirubin, u zavisnosti od, npr. ozbiljnosti i trajanja bolesti ili stanja kod pacijenta. Jedinjenja se mogu davati pacijentu tokom vremena (uključujući i vremenski neograničenu primenu) koje je dovoljno da se izleći neko stanje ili da se pokažu željeni farmakološki ili biološki efekti.
Predmetni pronalazak omogućava da se biliverdin i/ili bilirubin mogu vezati za nosioce. Takvi nosioci uključuju, na primer, albumin ili ciklodekstrin. Vezivanje biliverdina i/ili bilirubina za takve nosioce može povećati rastvorljivost biliverdina i/ili bilirubina, i stoga sprečiti uklanjanje biliverdina i/ili bilirubina iz tkiva. Predmetni pronalazak omogućava rinogućnost individualne primene albumina zajedo sa nevezanim biliverdinom i/ili bilirubinom u cilju proizvodnje željenih efekata.
Alternativno ili kao dodatak, predmetni pronalazak obezbeđuje može biti indukovana ekspresija, eksprimirana i/ili primenjena biliverdin reduktaza kod pacijenta u situaciji gde je poželjno da se poveća nivo bilirubina kod pacijenta. Biliverdin reduktaza može se dati pacijentu, na primer u lipozomima. Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje da povećani nivoi biliverdin reduktaze mogu nastati kod pacijenta putem genskog transfera. Pogodan vektor genske terapije (npr. plazmid, adenovirus, sa adeno virusom povezani virus (AAV), lentivirus ili bilo koji drugi vektor genske terapije koji je već spomenut) kodira biliverdin reduktazu, pri čemu je kodirajuća sekvenca operativno povezana sa pogodnom sekvencom za kontrolu ekspresije i može biti primenjen oralno, putem inhalacije ili inekcijom na mestu koje je pogodno za lečenje datog stanja. U jednom obliku predmetnog pronalaska, vektor koji kodira biliverdin reduktazu se primenjuje na organ koji je pogođen datim stanjem, a biliverdin se naknadno ili istovremeno primenjuje na organ, tako da biliverdin reduktaza razgrađuje biliverdin kako bi nastao bilirubin u određenom organu.
Gvožđe i feritin
Oslobađanje slobodnog gvožđa delovanjem HO-1 na hem stimuliše indukciju apoferitina. koji brzo sekvcstira gvožđe, čime se stvara feritin. Predmetni pronalazak omogućava indukciju ekspresije ili ekspresiju feritina kod pacijenta, kako bi se kod pacijenta lečila inflamacija ili ishemija ili proliferacija ćelija povezana sa raznim oboljenjima ili stanjima. Feritin može biti indukovan kod pacijenta postupcima koji su poznati u nauci. Na primer, feritin može biti indukovan primenom gvožđe dekstrana ili slobodnog gvožđa kod pacijenta. Kao još jedan primer, nivoi feritina kod pacijenta mogu se povećati izlaganjem pacijenta ultravioletnom zračenju (Otterbein et ak, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 279 : L1029 -L1037, 2000).
Pojam "farmaceutski preparati koji sadrže feritin ili koji mogu da indukuju ekspresiju feritina" ooznačava farmaceutske preparate koji sadrže bilo koje sredstvo koje je sposobno da indukuje ekspesiju feritina kod pacijenta, npr. hem, gvožđe i/ili gvožđe dekstran. Tipično, farmaceutski preparati koji sadrže feritin ili ga mogu indukovati se primenjuju u tečnom ili čvrstom stanju. Iduktori feritina, npr. gvožđe ili gvožđe dekstran, koji se koriste u postupcima koji su opisani u predmetnom pronalasku, mogu se pribaviti iz komercijalnih izvora, npr. od bilo kog izvora koji se bavi snabdevanjem hemikalijama za medicinsku ili laboratorijsku upotrebu.
Efkasna količina induktora feritina, npr. gvožđa ili gvožđe dekstran, je onaj iznos koji koji je efikasan kod lečenja oboljenja ili stanja kod pacijenta. Efikasne doze gvožđa ili gvožđe dekstrana mogu se primeniti jednom ili nekoliko puta dnevno i te doze se nalaze u opsegu od oko 1 do 100 mg/kg, npr. najmanje 2, 2,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ili 900 mg/kg. Poželjni opsezi za gvožđe dekstran se kreću od 10 do 900 mg/kg, od 100 do 800 mg/kg, od 300 do 700 mg/kg ili od 400 do 600 mg/kg. Slobodno gvožđe se može dati pacijentu, na primer, u jednoj ili u više doza u okviru komercijalno dostupnih dodataka ishrani koji sadrže gvožđe, npr. u vidu tablete koja sadrži gvožđe.
Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje da povećani nivoi feritina, npr. feritin bi-lanca, može biti proizveden kod pacijenta pomoću genskog transfera. Pogodan vektor genske terapije (koji je ovde već opisan) primenio bi se kod pacijenta oralno ili inekcijom ili implantacijom na mesto koje je pogodno za lečenje opisanih stanja. Dalje, egzogeni feritin može se direktno primeniti kod pacijenta postupcima koji su poznati u nauci. Egzogeni feritin može se direktno primeniti dodatno ili kao alternativa uz indukciju ili ekspresiju apoferitina kod pacijenta, kao što je već opisano. Feritin se može dati pacijentu, na primer u lipozomima i/ili kao fuzioni protein, npr. kao TAT-fuzioni protein (videti, npr, Becker - Flapak ct ak, Methods 24 : 247 - 256,2001).
Alternativno ili dodatno, predmetni pronalazak obezbeđuje da kod pacijenta mogu biti primenjeni drugi molekuli koji vezuju gvožđe, kako bi nastao ili kako bi se pospešio željeni efekat, npr. smanjivanje nivoa slobodnog gvožđa. Na primer, predmetni pronalazak omogućava da apoferitin, kao i svaki drugi tip helata gvožđa, npr. desferioksamin (DFO) ili salicilaldelhid izonikotinol hidrazon (SIH) (videti, npr. Blaha et ak, Blood 91 (11) : 4368 - 4372, 1998), može biti primenjen kod pacijenta, kako bi nastao ili kako bi se povećao željeni efekat.
Efikasne doze DFO mogu se primeniti jednom ili nekoliko puta dnevno i svaka doza može varirati u rasponu od oko 0,1 do 1000 mg/kg, npr. najmanje oko 2, 2,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ili 900 mg/kg. Poželjni rasponi DFO podrazumevaju one od 0,5 do 800 mg/kg, od 1 do 600 mg/kg, od 2 do 400 mg/kg ili od 2,5 do 250 mg/kg.
Efikasne doze SIH mogu se primeniti jednom ili nekoliko puta dnevno i svaka doza može varirati u rasponu od oko 0,02 do 100 mmol/kg, npr. od 0,02 do 50 mmol/kg ili od 0,2 do 20 mmol/kg.
Efikasne doze apoferitina mogu se primeniti jednom ili nekoliko puta dnevno, a svaka doza može varirati u rasponu od oko 1 do 1000 mg/kg, npr. najmanje najmanje oko 2, 2,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ili 900 mg/kg. Poželjni opsezi su oni od oko 10 do 500 mg/kg, od 20 do 200 mg/kg i od 25 do 150 mg/kg.
Vestom stručnjaku je jasno da se svako od navedenih jedinjenja, npr. helati gvožđa, npr. DFO, SIH, gvožđe dekstran i apoferitin, može primeniti u pojedinačnoj dozi, u više doza, npr. u vidu nekoliko doza dnevno ili u vidu kontinuirane infuzije. Dalje, svako od navedenih jedinjenja može se primenjivati kontinuirano i onoliko dugo koliko je potrebno da nastane željeni efekat. Vestom praktičaru je jasno da se svako od navedenih jedinjenja može primenjivati u količinama koje su izvan datih opsega, u zavisnosti od rešenja.
Ugljen monoksid
Pojam "ugljen monoksid" (ili "CO"), kao što se ovde koristi, opisuje molekulski ugljen monoksid u gasovitom stanju, komprimovan u oblik tečnosti ili rastvoren u vodenom rastvoru. Efikasna količina ugljen monoksida koja se koristi u predmetnom pronalasku jeste ona količina koja je efikasna u lečenju oboljenja ili stanja. Za gasove, efikasne količine ugljen monoksida se generalno nalaze u opsegu od oko 0,0000001% do oko 0,3%o (maseni procenti), npr. od oko 0,0001% do oko 0,25%o (maseni procenti), poželjno najmanje oko 0,001%o, na primer, najmanje oko 0,005%, 0,010%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0.06%, 0,08%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,22% ili 0,24% (maseni procenti) CO. Poželjna količina ugljen monoksida obuhvata, npr. opseg od oko 0,002% do oko 0,24%o, od oko 0,005%> do oko 0,22%, od oko 0,01% do oko 0,20% i od oko 0,02% do oko 0,1% (maseni procenti). Za tečne rastvore CO, efikasne količine se generalno nalaze u opsegu od oko 0,0001 do oko 0,0044 g CO/lOOg tečnosti, na primer, najmanje 0,0001, 0,0002, 0,0004, 0,0006, 0,0008, 0,0010, 0,0013, 0,0014, 0.0015, 0,0016, 0,0018, 0,0020, 0,0021, 0,0022, 0,0024, 0,0026, 0,0028, 0,0030, 0,0032, 0,0035, 0,0037, 0,0040 ili 0,0042 g CO/100 g tečnog rastvora. Poželjne količine obuhvataju, na primer, od oko 0,0010 do oko 0,0030 g CO/100 g tečnosti, od oko 0,0015 do oko 0,0026 g CO/100 g tečnosti ili od oko 0,0018 do oko 0,0024 g CO/100 g tečnosti. Iskusni stručnjak shvata da se mogu primeniti i doze koje izlaze iz navedenih opssjga, što zavisi od datog rešenja.
CO preparat može biti gasoviti CO preparat. Komprimovani gas ili gas pod pritiskom koji se može koristiti u postupcima prema predmetnom pronalasku može da se pribavi posredstvom bilo kog komercijalnog izvora, kao i u bilo kom tipu suda koji služi za skladištenje komprimovanog gasa. Na primer, komprimovani gas ili gas pod pritiskom može da se pribavi od bilo kog proizvođača koji proizvodi komprimovane gasove, kao što je kiseonik, za medicinske primene. Pojam "gas za medicinske primene", koji se ovde koristi, označava gas koji je pogodan za primenu kod pacijenta, kako je to ovde definisano. Gas pod pritiskom, uključujući CO koji se koristi u postupcima prema predmetnom pronalasku, može da se pribavi u obliku u kome se svi gasovi (npr. CO, He, NO, CO2, O2, N2), koji su poželjni u konačnom obliku preparata, nalaze u istom sudu, s tim da NO i 02nemogu da se skladište zajedno. Opciono, postupci prema predmetnom pronalasku mogu da se sprovedu korišćenjem više sudova koji sadrže pojedinačne gasove. Na primer, može biti obezbeđen jedan sud koji sadrži CO, sa ili bez drugih gasova, čiji sadržaj može opciono da se meša sa sadržajem drugih sudova, na primer, sudova koji sadrže kiseonik, azot, ugljen dioksid, komprimovani vazduh ili bilo koji drugi pogodni gas ili smešu gasova.
Gasoviti preparati koji se primenjuju na pacijentu prema predmetnom pronalasku tipično sadrže od 0% do 79% azota (maseni procenti), od oko 21%> do oko 100% kiseonika (maseni procenti) i od oko 0,0000001% do oko 0,3%> (maseni procenti) CO (što odgovara od oko 1 ppb ili 0,001 ppm do oko 3000 ppm). Poželjno, količina azota u gasovitom preparatu je oko 79% (maseni procenti), količina kiseonika je oko 21% (maseni procenti), a količina CO je od oko 0,0001% do oko 0,25%> (maseni procenti). Količina ugljen monokisda je poželjno najmanje oko 0,001%, na primer, najmanje oko 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0.025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,08%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,22% ili 0,24% (maseni procenti). Poželjna količina se nalazi u opsegu od oko 0,005%o do oko 0,24%o, od oko 0,01% do oko 0,22%, od oko 0,015% do oko 0,20% i od oko 0,025% do oko 0,1% (maseni procenti). Primećeno je da gasoviti CO preparati koji poseduju koncentraciju CO veću od 0,3%o (kao što je konc. od l%o ili veća) mogu da se koriste tokom kratkog perioda (npr. jedan ili dva udaha), u zavisnosti od rešenja.
Gasoviti CO preparat može da se koristi za stvaranje atmosfere koja sadrži CO gas. Atmosfera koja sadrži odgovarajuće nivoe CO gasa može da se formira, na primer, obezbeđivanjem suda koji sadrži gas pod pritiskom.u kome se nalazi CO i otpuštanjem gasa pod pritiskom iz suda u komoru ili određeni prostor, kako bi nastala ajjmosfera koja sadrži CO gas unutar komore ili određenog prostora. Alternativno, gasovi mogirda se otpuštaju u aparat koji se završava maskom za disanje ili tubusom za disanje, čime se na taj način stvara atmosfera koja sadrži CO gas u maski ili tubusu za disanje, što obezbeđuje da pacijent bude jedina osoba u prostoriji koja je izložena značajnim nivoima CO.
Nivoi CO u atmosferi mogu da se mere ili prate korišćenjem bilo kog postupka koji je poznat u struci. Navedeni postupci obuhvataju elektrohemijsku detekciju, gasnu hromatografiju, određivanje radioaktivnosti izotopa, infracrvenu apsorpciju, kolorimetriju i elektrohemijske postupke koji se zasnivaju na selektivnim membranama (videti, na primer, Sunderman et ak, Clin. Chem. 28 : 2026 - 2032, 1982; Ingi et ak, Neuron 16 : 835 - 842, 1996). Sub-ppm nivoi CO mogu da se detektuju, na primer, gasnom hr-omatografijom i merenjem radioaktivnosti radioizotopa. Dalje, u struci je poznato da nivoi CO u sub-ppm opsegu mogu da se mere u biološkom tkivu senzorom za gas koji radi u srednjem infracrvenom delu spektra (videti, na primer, Morimoto et ak, Am, J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 280 : H482 - H488, 2001). CO senzori i uređaji za detekciju gasa su široko dostupni kod brojnih komercijalnih izvora.
CO preparat takođe može biti tečni CO preparat. Tečni CO preparat može da se dobije bilo kojim postupkom koji je poznat u struci kojim se gasovi čine rastvorljivim u tečnostima. Na primer, tečnost može da se postavi u takozvani "CO2inkubator" i da se izloži kontinuiranom protoku CO, poželjno onom koji je balansiran ugljen dioksidom, sve dok se ne postigne željena koncentracija CO u tečnosti. Drugi primer je propuštanje CO gasa u vidu mehurića direktno kroz tečnost sve do postizanja željene koncentracije CO. Količina CO koja može da se rastvori u datom vodenom rastvoru se povećava sa snižavanjem temperature. Još jedan primer je da odgovarajuća tečnost može da se propušta kroz cev koja dozvoljava gasnu difuziju, pri čemu se cev dovodi u atmosferu koja sadrži CO (na primer, korišćenjem uređaja kao što je membrana ekstrakorporalnog oksigenatora). CO difunduje u tečnost, kako bi nastao tečni CO preparat.
Navedeni tečni preparat je verovatno namenjen primeni na živoj životinju, tako da njegova temperatura treba da bude 37 °C u vreme primene na životinji.
Tečnost može biti bilo koja tečnost koja je poznata stručnjacima i koja je pogodna za primenu kod pacijenata (videti, na primer, Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford University Press (1994)). Generalno, tečnost može biti vodeni rastvor. Primeri odgovarajućih rastvora obuhvataju fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS - Phosphate Buffered Saline), Celsior™, Perfadex<TIV>^ Collins-ov rastvor, rastvor citrata i rastvor Univerziteta u Viskonsinu (Universitv of \Visconsin solution - UWS) (Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, urednici, Oxford Universitv Press (1994)). U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, tečnost je Ringerov rastvor, npr. Ringcrov rastvor sa laktatom, ili bilo koja druga tečnost koja se može primeniti kao infuzija kod pacijenta. U drugom rešenju, tečnost je krv, npr. puna krv. Krv može biti potpuno ili delimično zasićena sa ugljen monoksidom.
Svaka pogodna tečnost može biti zasićena do odgovarajuće koncentracije CO putem uređaja za difuziju gasova. Alternativno, mogu se koristiti prethodno napravljeni rastvori koji su prošli kontrolu kvaliteta o posedovanju odgovarajućih nivoa CO. Precizna kontrola doze može da se postigne merenjima membranom koja je propusna za gas, a koja je nepropusna za tečnost i koja je povezana sa analizatorom za CO. Rastvori mogu biti zasićeni do željenih efikasnih koncentracija koje se održavaju na ovim nivoima.
Pacijent može biti tretiran preparatom sa ugljen monoksidom zajedno sa primenom terapije sa NO. korišćenjem bilo kog postupka koji je poznat u struci za primenu gasova i/ili tečnosti kod pacijenata. CO preparati mogu da se prepišu i/ili da se primene kod pacijenta kod koga je dijagnostikovan ili za koga je procenjeno da postoji rizik za razvoj bilo kog oboljenja ili stanja koje je ovde opisano. Predmetni pronalazak obuhvata sistemsku primenu tečnih ili gasovitih CO preparata kod pacijenata (na primer, inhalacijom i/ili ingestijom), kao i topijsku primenu preparata na organima pacijenta, npr. na organima gastrointestinalnog trakta.
Gasoviti CO preparati se tipično primenjuju inhalacijom kroz usta ili nosne hodnike do pluća, gde CO može da ispolji svoje dejstvo direktno ili da se brzo apsorbuje u cirkulaciju pacijenta. Koncentracija aktivnog/aktivnih jedinjenja (npr. CO sa ili bez NO) koja se koristi u terapijskom gasovitom preparatu zavisi od brzine apsorpcije, distribucije, inaktivacije i ekskrecije (generalno, putem respiracije) CO, kao i od drugih Činilaca koji su poznati stručnjacima. Treba dalje primetiti da kod svakog subjekta, tokom vremena, specifični dozni režimi treba da budu podešeni shodno individualnim potrebama i profesionalnoj proceni osobe koja primenjuje ili koja nadgleda primenu preparata, a takođe treba primetiti da su ovde navedeni opsezi koncentracija isključivo ilustrativne prirode i da ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite ili primenu preparata prema predmetnom pronalasku. Tretman može da bude praćen, a doze CO mogu da budu podešene tako da se osigura optimalni tretman pacijenta. Obimom zaštite predmetnog pronalaska su obuhvaćene akutna, subakutna i hronična primena CO, što zavisi, na primer, od ozbiljnosti ili trajanja oboljenja ili poremećaja kod pacijenta. CO može da jse primeni kod pacijenta tokom vremena (uključujući i neograničeno dugu primenu) koje je dovoljno za lečenje stanja i za ispoljavanje željenog farmakološkog ili biološkog dejstva.
Primeri postupaka i uređaja koji mogu da se iskoriste za primenu gasovitih farmaceutskih preparata koji sadrže ugljen monoksid (i/ili azot monoksid) kod pacijenata uključuju respiratore, maske za lice i šatore za inhalaciju, prenosive inhalatore, intravenska veštačka pluća (videti, na primer, Hattler et ak, Artif. Organs 18 (11) : 806 - 812 (1994); i Golob et ak, ASAIO J., 47 (5) : 432 - 437 (2001)), kao i komore sa normalnim pritiskom, kao što je u nastavku teksta detaljno opisano.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje da vodeni preparati koji sadrže ugljen monoksid mogu da se naprave za sistemsku primenu kod pacijenta, npr. za oralnu primenu.
Alternativno ili kao dodatak, CO preparati mogu da se primene direktno na organe ili tkiva pacijenta. Na primer, CO preparati mogu da se primene direktno na unutrašnjost i/ili na spoljašnjost čitavog gastrointestinalnog trakta ili na neki njegov deo, korišćenjem bilo kog postupka koji je u struci poznat za insuflaciju gasova u organizam pacijenta. Gasovi, npr. ugljen dioksid, se često insufliraju u gastrointestinalni trakt i u abdominalnu duplju pacijenata, kako bi se olakšao pregled tokom endoskopskih i laparoskopskih intervencija, respektivno (videti, na primer, Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, urednici, Oxford University Press (1994)). Iskusni stručnjak zna đa se slični postupci mogu primeniti za dopremanje CO preparata direktno do gastrointestinalnog trakta pacijenta. Koža može biti tretirana topijski gasovitim preparatom putem, na primer, izlaganja zahvaćene kože gasovitom preparatu u komori sa normalnim pritiskom (opisano ovde) i/ili navođenjem struje preparata ugljen monoksida direktno na kožu. Ukoliko pacijent ne inhalira gas, koncentracija CO (i/ili NO) u gasovitom preparatu može biti proizvoljno visoka, npr. veća od 0,25% i sve do 100%o.
Tečni CO preparati takođe mogu da se primene direktno na organ ili tkivo pacijenta. Tečni oblici preparata mogu da se primene korišćenjem bilo kog postupka koji je poznat u struci za primenu tečnosti kod pacijenta. Na primer, tečni preparati mogu da se primene oralno, npr. tako što pacijent ingestira enkapsuliranu ili ne-enkapsuliranu dozu vodenog preparata CO. Kao drugi primer, tečnost, npr. fiziološki rastvor koji sadrži rastvoreni CO, može da se injektira u gastrointestinalni trakt i u abdominalnu duplju pacijenta tokom endoskopskih i laparoskopskih intervencija, respektivno. Iskusni stručnjak zna da slični postupci mogu da se upotrebe za primenu tečnih preparata direktno na organ ili na tkivo pacijenta. Alternativno ili kao dodatak,in situizlaganje organa može da se izvede primenom bilo kog postjupka poznatog u struci, npr.in situispiranjem organa tečnim preparatom ugljen monoksida tokom hirurške intervencije (videti Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford Universitv Press (1994)). Koža može biti topijski tretirana tečnim preparatom, na primer, injektiranjem tečnog preparata u kožu. Kao drugi primer. koža može biti topijski tretirana primenom tečnog preparata direktno na površinu kože, npr. prelivanjem ili prskanjem kože i/ili potapanjem kože u tečni preparat. Druge površine koje su dostupne iz spoljašnje sredine, kao što su oko, usna duplja, ždrelo, vagina, grlić materice, urinarni trakt, debelo crevo i anus, mogu na sličan način da budu topijski tretirane primenom tečnih preparata.
Predmetni pronalazak takođe podrazumeva da jedinjenja koja otpuštaju CO u telu nakon primene jedinjenja (npr. jedinjenja koja otpuštaju CO, npr. fotoaktivirajuća jedinjenja koja otpuštaju CO), na primer, dimangan dekakarbonil, trikarbonildihlororutenijum (II) dimer i metilen hlorid (npr. u dozi između 400 do 600 mg/kg, npr. oko 500 mg/kg), mogu takođe biti upotrebljena u postupcima prema predmetnom pronalasku, kao što je to slučaj sa karboksihemoglobinom i supstituentima hemoglobina koji su donori CO. Takođe, mogu da se koriste sredstva koja mogu da dopremaju doze CO (i/ili NO) u gasovitom ili tečnom obliku (npr. gume, kremove, bombone, masti ili flastere koji otpuštaju CO).
Kombinovana terapija
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje da bilo koji gore opisani tretman, npr. primena NO, indukcija ekspresije / ekspresija / primena HO-1 i/ili feritina, kao i primena CO, bilirubina i/ili biliverdna, može da se koristi individualno ili u bilo kojoj kombinaciji sa hirurškim intervencijama i u lečenju poremećaja ili stanja koja su ovde opisana. Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje da u toku bilo kog režima tretiranja korišćenjem bilo koje kombinacije gore navedenih tretmana, oni mogu da se primene istovremeno tokom jedne ili tokom više prilika i/ili individualno u različitim trenucima, npr. tokom različitih faza oboljenja ili stanja. Na primer, pacijent može da primi CO i NO, zatim oba ova jedinjenja i biliverdin ili NO i bilirubin i feritin, ili NO i dva ili više induktora HO-1.
Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje primenu i NO i CO kod pacijenta. U odnosu na protokole tretmana, NO i CO mogu da se primene kod pacijenta u bilo kom redoslaedu i u bilo kojim dozama koje su ovde opisane. Na primer, pacijent može biti tretiran sa NO pre tretmana sa CO. U tom slučaju, pacijent može biti izložen najmanje jednoj dozi ili višetrukim dozama NO, ili može biti kontinuirano izložen NO, tokom vremena od oko 1 minut do oko nekoliko dana (npr. oko 1 časa, 2 časa. 5 časova, 12 časova, 1 dan, 2 dana ili 3 dana), pre izlaganja dejstvu CO. Alternativno, pacijent može biti tretiran sa CO pre tretmana sa NO, na način koji je sličan onom koji je gore opisan za tretiranje pacijenta sa NO pre tretmana sa CO. Alternativno ili kao dodatak, pacijent može biti istovremeno tretiran sa NO i CO, npr. tokom jednog izlaganja, tokom višetnikih izlaganja ili tokom kontinuiranog izlaganja. Alternativno ili kao dodatak, pacijent može biti izložen dejstvu NO i CO naizmenično. Na primer, pacijent prvo može biti izložen dejstvu NO, a potom dejstvu CO, a onda ponovo dejstvu NO itd. Istovremeno izlaganje NO i CO može biti opciono uključeno zajedno sa naizmeničnim izlaganjem.
Zajedno sa terapijom NO, količine CO koje su efikasne u lečenju poremećaja ili stanja koja su ovde opisana mogu da se primene (ili da se njihova primena prepiše) kod pacijenta, npr. od strane lekara ili veterinara, onog dana kada se kod pacijenta dijagnostikuje postojanje bilo kog od ovih poremećaja ili stanja, ili kada se kod pacijenta dijagnostikuje bilo koji činilac rizika koji je udružen sa povećanom verovatnoćom da pacijent razvije takav poremećaj / takve poremećaje ili takvo stanje / takva stanja. Pacijenti mogu da inhaliraju CO u koncentracijama u opsegu od 10 ppm do 1000 ppm, npr. od oko 100 ppm do oko 800 ppm, od oko 150 ppm do oko 600 ppm, ili od oko 200 ppm do oko 500 ppm. Poželjne koncentracije obuhvataju. npr. oko 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm ili oko 1000 ppm. CO može da se primeni kod pacijenta intermitentno ili kontinuirano. CO može da se primeni tokom 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18 ili 20 dana, ili tokom duže od 20 dana, npr. tokom 1, 2, 3, 5 ili 6 meseci, ili sve dotle dok pacijent pokazuje simptome stanja ili poremećaja, ili sve dok kod pacijenta biva dijagnostikovan rizik od nastanka navedenog stanja ili poremećaja. Tokom datog dana, CO može da se primenjuje kontinuirano tokom čitavog dana ili intermitentno, npr. u vidu jednog udaha CO dnevno (kada se koriste velike koncentracije), ili sve do 23 časa dnevno, npr. tokom 20, 15, 12, 10, 6, 3 ili 2 časova dnevno, ili tokom 1 časa dnevno.
Kada se radi o hirurškim intervencijama, uključujući transplantacione intervencije, CO može da se primeni sistemski ili lokalno kod pacijenta pre, tokom i/ili nakon izvođenja hirurške intervencije, zajedno sa primenom terapije sa NO. Pacijenti mogu da inhaliraju CO u koncentracijama u opsegu od oko 10 ppm do 1000 ppm, npr. od oko 100 ppm do oko 800 ppm, od oko 150 ppm do oko 600 ppm, ili od oko 200 ppm do oko 500 ppm. Poželjne koncentracije obuhvataju, npr. oko 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm ili oko 1000 ppm. CO može da se primeni kod pacijenta intermitentno ili kontinuirano, tokom 1, 2, 3, 4, 6, 12 časova ili tokom 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18 ili 20 dana, ili tokom duže od 20 dana pre intervencije. CO može da se primenjuje u periodu neposredno pre intervencije i da se njegova primena opciono nastavi tokom intervencije, ili primena može biti obustavljena najmanje 15 minuta pre početka hirurške intervencije (npr. pre najmanje 30 minuta, 1, 2, 3, 6 ili 24 časa pre intervencije). Alternativno ili kao dodatak, CO može da se primeni kod pacijenta tokom intervencije, npr. inhalacijom i/ili topijski. Alternativno ili kao dodatak, CO može da se primeni kod pacijenta nakon intervencije, npr. počevši neposredno nakon okončanja intervencije i da se nastavi tokom oko 1, 2, 3, 5, 7 ili 10 časova, ili tokom oko 1, 2, 5, 8, 10, 20, 30, 50 ili 60 dana, tokom jedne godine, neograničeno dugo ili sve dok pacijent više ne boluje od ili više nije u riziku za dobijanje stanja ili oboljenja nakon završetka procedure.
Kada se radi o transplantaciji, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu drugih postupaka koji su u struci poznati za pospešivanje preživljavanja / funkcije presatka zajedno sa postupcima koji su opisani ovde. Takvi postupci obuhvataju, bez ograničenja, imunosupresivne terapije i za donora specifične transfuzije (DST). Na primer, DST može da se primeni kod recipijenta pre, tokom i/ili nakon primene CO, HO-1, drugih sa hemom udruženih proizvoda i/ili nakon primene NO kod recipijenta. Takva primena, npr. primena DST zajedno sa ivde opisanim tretmanom, može da se izvede pre, tokom i/ili nakon transplantacije.
Tretman pacijenata farmaceutskim preparatima prema predmetnom pronalasku
Pacijent može biti tretiran ovde opisanim farmaceutskim preparatima korišćenjem bilo kog postupka koji je u struci poznat za primenu tečnosti, čvrstih supstanci i/ili gasova kod pacijenta.
Sistemska primena farmaceutskih preparata
Tečni i čvrsti farmaceutski preparati
Predmetni pronalazak obuhvata stvaranje tečnih farmaceutskih preparata za sistemsku primenu kod pacijenta injektiranjem u telo pacijenta, npr. intravenski, intra-arterijski, intraperitonealno i/ili subkutano. Tečni farmaceutski preparati takođe mogu da se pripreme zta oralnu primenu, npr. u vidu enkapsuliranog ili ne-enkapsuliranog oblika, koji može da še apsorbuje u bilo kom delu gastrointestinalnog trakta, npr. u želucu ili u tankom crevu. Slično tome, čvrsti farmaceutski preparati mogu da se pripreme za sistemsku primenu kod pacijenta, npr. u obliku praška ili kapsule koja može da se proguta.
Tečni i čvrsti farmaceutski preparati tipično sadrže aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljivi nosilac. Kao što se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljivi nosilac" obuhvata rastvarače, disperzione podloge, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonizujuća sredstva i sredstva koja usporavaju apsorpciju, kao i slična sredstva koja su kompatibilna sa farmaceutskom primenom. Dodatna aktivna jedinjenja takođe mogu biti uključena u sastav preparata.
Farmaceutski preparat je formulisan tako da bude kompatibilan sa željenim putem njegove primene. Primeri načina primene obuhvataju parenteralnu, npr. intravensku, intradermalnu, subkutanu, oralnu i/ili rektalnu primenu. Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu ili subkutanu primenu mogu da uključe sledeće komponente: sterilni diluent, kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksirana ulja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol ili neke druge sintetske rastvarače; antibakterijska sredstva, kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidantna sredstva, kao što su askorbinska kiselina ili natrij um bisulfit; pufere, kao što su acetatni, citratni ili fosfatni, kao i sredstva za podešavanje toniciteta, kao što su natrij um hlorid ili dekstroza. Vrednost pFI može biti podešena kiselinama ili bazama, kao što su hlorovodonična kiselina ili natrij um hidroksid. Parenteralni preparat može da se dostavi u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili u bočicama od stakla ili plastike sa višestrukim dozama.
Farmaceutski preparati koji su pogodni za injektiranje obuhvataju sterilne vodene rastvore (onda kada su supstance rastvorljive u vodi) ili disperzije i sterilne praškove za neposredno pripremanje sterilni rastvora ili disperzija koje se mogu injektirati. Za intravensku primenu, pogodni nosioci obuhvataju fiziološki rastvor, vodu sa bakteriostatskim svojstvima, Cremophor EL<1M>(BASF, Parsippany, NJ) ili fosfatom puferovani fiziološki rastvor (PBS). U svakom slučaju, preparat treba da bude sterilan i treba da bude tečan u onoj meri u kojoj je moguće lako unošenje u špric. Preparat treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i treba da bude zaštićen od kontaminacije mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice. Nosilac može biti rastvarač ili disperziono sredstvo, koje sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol i slične supstance), kao i njihove odgovarajuće smeše. Treba da bude održavano odgovarajujće tečno stanje, na primer, upotrebom obloga kao što je lecitin, održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje kontaminacije mikroorganizmima može da se postigne upotrebom različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, askorbinske kiseline, timerosala i sličnih supstanci. U mnogim slučajevima, u sastav preparata mogu da budu uključena izotonična sredstva, npr. šećeri, poliakoholi, kao što je manitol ili sorbitol, ili natrijum hlorid. Produženo vreme apsorpcije preparata za injektiranje može da se postigne uključivanjem u sastav preparata nekog sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i gelatina. Mikročestice, mikrosfere ili bilo koji drugi fiziološki prihvatljivi postupci, npr. enkapsulacija, mogu da se upotrebe kako bi se usporilo otpuštanje ili apsorpcija aktivnih sastojaka.
Sterilni rastvori za injekcije mogu da se pripreme mešanjem aktivnog sastojka u željenoj količini sa odgovarajućim rastvaračem i sa jednim ili sa kombinacijom sastojaka koji su nabrojani gore, a po potrebi, nakon toga može da usledi sterilizacija filtriranjem. Generalno, disperzije se dobijaju mešanjem aktivnog jedinjenja sa sterilnim vehiknlumom koji sadrži osnovni disperzioni medijum i druge poželjne sastojke izabrane između onih koji su gore navedeni. U slučaju sterilnih praškova koji se koriste za dobijanje sterilnih rastvora za injektiranje, poželjni postupci dobijanja praška su isušivanje u vakuumu i suvo zamrzavanje, kojim se dobija aktivno jedinjenje i bilo koji drugi poželjni sastojak iz prethodno filtracijom sterilisanog rastvora.
Oralni preparati, koji mogu biti tečni ili čvrsti, generalno obuhvataju inertni diluent ili jestivi nosilac. Kod oralne terapijske primene, aktivno jedinjenje može biti inkorporirano sa ekscipijentima i upotrebljeno u obliku tableta, trošeja ili kapsula, npr. gelatinskih kapsula. Farmaceutski kompatibilna vezujuća sredstva i/ili adjuvantni materijali mogu biti uključeni u sastav preparata. Tablete, pilule, kapsule, trošeje i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka i/ili jedinjenja slične prirode: veznik, kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakanta ili gelatin; ekscipijent, kao što je škrob ili laktoza; sredstvo za dezintegraciju, kao što je algininska kiselina, Primogel<1M>, ili kukuruzni škrob; lubrikant, kao što je magnezijum stearat ili steroli; glidant, kao što je koloidni silikon dioksid; zaslađivač, kao što su sukroza ili saharin: veštačka aroma, kao što su pepermint, metil salicilat ili ukus pomorandžc.
Sistemska primena takođe može biti transmukozna ili transdermalna. Pri transmukoznoj ili transdermalnoj primeni, u formulaciji se koriste penetrantna sredstva koja odgovaraju barijeri koja treba da se savlada. Takva penetrantna sredstva su generalno poznata u struci i obuhvataju, na primer, detergente, žučne soli i derivate fuzidinske kiseline za transmukoznu primenu. Transmukozna primena može da se ostvari upotrebom nazalnih sprejeva ili supozitorija. Za transdermalnu primenu, aktivna jedinjenja su formulisana u obliku pomada, masti, gelova ili kremova, kao što je generalno poznato u struci.
Jedinjenja takođe mogu biti pripremljena u obliku supozitorija (npr. sa konvencionalnim osnovama za supozitorije, kao što su kakao buter i drugi gliceridi) ili u obliku retencionih klizmi za rektalnu primenu.
Aktivna jedinjenja mogu biti pripremljena sa nosiocima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz organizma, npr. u obliku formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem supstance, uključujući implante i mikroenkapsulirane sisteme za dopemanje supstanci. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokopatibilni polimeri, kao što su etinil vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i poliaktinska kiselina. Postupci dobijanja takvih preparata su poznati stručnjacima. Materijali takođe mogu biti pribavljeni od komercijalnih uzvora, npr. od Allza korporacije i Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspenzije lipozoma takođe mogu biti upotrebljene kao farmaceutski prihvatljivi nosioci. Oni mogu da se dobiju prema postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer, kao što je opisano u U.S. patentu br. 4,522,811.
Poželjno je da se formulišu preparati za oralnu ili parenteralnu upotrebu u obliku jedinične doze koji omogućava laku primenu i uniformnost doziranja. Pojam "oblik jedinične doze" koji se ovde koristi označava fizički diskretne jedinice koje su napravljene kao jedinične doze za primenu kod subjekta koji se tretira; svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog jedinjenja za koju je proračunato da izaziva željeno terapijsko dejstvo zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosiocem.
Toksičnost i terapijska efikasnost takvih jedinjenja može biti određena standardnim farmaceutskim procedurama u kulturama ćelija ili na eksperimentalnim životinjama, npr. određivanjem LDj0(doza koja je letalna za 50% populacije) i ED50(doza koja je terapijski efikasna kod 50%> populacije). Terapijski indeks je odnos između toksične i terapijske doze i može da se izrazi kao odnos LD50/ED50.
Podaci koji se dobiju testovima na ćelijskoj kulturi i studijama na životinjama mogu da se upotrebe za određivanje opsega doze za upotrebu kod ljudi. Doza takvih jedinjenja se poželjno nalazi u opsegu cirkulišućih koncentracija koje obuhvataju ED50sa malo ili nimalo toksičnosti. Doza može da varira u okviru ovog opsega u zavisnosti od doznog oblika koji se koristi i u zavisnosti od načina primene. Za svako jedinjenje koje se koristi u postupku prema predmetnom pronalasku, terapijski efikasna doza može da se inicijalno proceni na osnovu testova ćelijskih kultura. Doza može biti formulisana u životinjskim modelima kako rji se postigao opseg koncentracije u plazmi koji obuhvata IC50(tj. koncentraciju ispitivanog jedinjenja kojom se postiže polovina maksimalne vrednosti inhibicije simptoma), koji je određen u ćelijskoj kulturi. Ovakve informacije mogu da se koriste za preciznije određivanje korisnih doza kod ljudi. Nivoi jedinjenja u plazmi mogu biti izmereni, na primer, primenom tečne hromatografije visoke performanse.
Gasoviti farmaceutski preparati
Gasoviti farmaceutski preparati, npr. farmaceutski preparati koji sadrže NO i/ili CO, mogu da se sistemski primenjuju kod pacijenta inhalacijom kroz usta ili nosne hodnike do pluća. Sledeći postupci i uređaji za primenu CO preparata predstavljaju ilustraciju korisnih postupaka za sistemsku primenu ovde opisanih gasovitih farmaceutskih preparata.
Respiratori
CO za medicinske primene (koncentracije mogu da variraju) može da se naruči pomešan sa vazduhom ili drugim gasom koji sadrži kiseonik u standardnom rezervoaru za komprimovani gas (npr. smeša 21% 02i 19% N2). Gas je nereaktivan, a koncentracije koje su potrebne za postupke prema predmetnom pronalasku se nalaze dosta ispod granice zapaljivosti (10%> u vazduhu). U bolničkom okruženju, gas se obično primenjuje uz krevet pacijenta, gde se meša sa kiseonikom ili sobnim vazduhom, u posudi za mešanje, do postizanja željene koncentracije izražene u ppm (delovi na milion). Pacijent inhalira gasnu smešu putem respiratora, kod koga je brzina protoka podešena u odnosu na komfor i potrebe pacijenta. Ovo se određuje na osnovu grafikona plućnih funkcija (tj. frekfence disanja, zapremine udaha i izdaha itd.). Na sistemu za primenu se mogu dizajnirati sigurnosni mehanizmi koji bi sprečili da pacijent nepotrebno primi veću količinu CO od željene. Nivo CO koji pacijent prima može se pratiti posmatranjem: (1) karboksihemoglobina (COHb), koji se određuje u venskoj krvi i (2) izdahnutog CO koji se prikuplja na sporednom portu respiratora. Izlaganje CO može da se podesi na osnovu zdravstvenog stanja pacijenta i na osnovu drugih pokazatelja. Ukoliko je potrebno, CO može biti istisnut iz organizma pacijenta primenom inhalacije sa 100%> 02. CO se ne metaboliše; stoga, količina koja se udahne će na kraju biti potpuno izdahnuta, izuzev veoma malog procenta koji se prevede u CO2. CO može da se meša u bilo kom odnosu sa 02, kako bi se obezbedila terajpijska primena CO bez posledičnih hipoksičnih stanja.
Maska za lice i šator za inhalaciju
Gasovita smeša koja sadrži CO može da se pripremi kao što je gore navedeno kako bi se omogućila inhalacija od strane pacijenta koji koristi masku za lice ili šator za inhalaciju. Koncentracija koja se inhalira može da se menja i može biti istisnuta iz organizma pacijenta prostim prebacivanjem na 100% 02. Praćenje nivoa CO može da se izvede na ili blizu maske ili šatora uz sigurnosni mehanizam koji sprečava da suviše velika koncentracija CO bude inhalirana.
Prenosivi inhalator
Komprimovani CO može da se upakuje u prenosivi uređaj za inhalaciju i da bude inhaliran u odmerenoj dozi, na primer, kako bi se obezbedio intermitentni tretman kod recipijenta koji se ne nalazi u bolničkim uslovima. U kontejnere mogu biti uskladištene različite koncentracije CO. Uređaj može biti jednostavan, u obliku malog rezervoara (npr. nosivosti ispod 5 kg) sa odgovarajuće razblaženim CO, sa ventilom za otvaranje/zatvaranje i sa cevkom iz koje pacijent uzima udah CO prema standardnom režimu ili po potrebi.
Intravenska veštačka pluća
Veslačka pluća (uređaj u vidu katetera za izmenu gasova u krvi) koji je dizajniran za dopremanje 02i uklanjanje C02, može biti upotrebljen za dopremanje CO. Kada je implantiran, kateter se nalazi u jednoj od većih vena i sposoban je za dopremanje CO u datim koncentracijama sistemski ili lokalno. Dopremanje može biti lokalno dopremanje visokih koncentracija CO tokom kratkog perioda na mestu na kome se vrši intervencija (ova visoka koncentracija brzo biva razblažena u cirkulaciji) ili tokom dužeg perioda u nižoj koncentraciji (videti, na primer, Hattler et ak, Artif. Organs 18 (11) : 806 - 812 (1994); i Golob et ak, ASAIOJ.,47 (5): 432 - 437 (2001)).
Komora sa normalnim pritiskom|
U određenim slučajevima, poželjno je da se čitav pacijent izloži dejstvu CO. Pacijent treba da se nalazi unutar hermetički zatvorene komore u koju je ubačen CO (u koncentraciji koja ne ugrožava pacijenta, ili u koncentraciji koja nosi prihvatljiv rizik, ili u bilo kojoj koncentraciji, ako donori nisu ljudi ili ako su moždano mrtvi). Nakon okončanja izloženosti, komora može biti isprana vazduhom (npr. 21% 02, 19% N2), a uzorci mogu biti analizirani primenom CO analizatora, kako bi se osiguralo da CO nije ostao u komori pre nego se pacijent izvede iz sistema za izlaganje.
Topijska primena farmacutskih preparata
Alternativno ili dodatno, farmaceutski preparati mogu se primeniti direktno na organ, tkivo, ili deo pacijentovog tela koji se leči.
Farmaceutski preparati u tečnom i čvrstom stanju
Farmaceutski preparati u tečnom i čvrstom stanju mogu se direktno primeniti na organ pacijenta ili na deo tela koji je podvrgnut lečenju, bilo kojim postupkom koji je poznat u nauci, a koji se odnosi na primenu tečnosti ili čvrstih materija kod pacijenata. Na primer, tečni preparat ili preparat u čvrstom stanju može da se primeni oralno, npr., tako što će pacijent progutati dozu farmaceutskog preparata u tečnom ili čvrstom stanju, koja je u obliku kapsule ili u nekapsuliranom obliku, u cilju lečenja unutrašnjosti gastrointestinalnog trakta ili bilo kog njegovog dela. Dalje, tečnosti, npr. fiziološki rastvori, često se unose u gastrointestinalni trakt i u abdominalnu duplju pacijenta, tokom endoskopskih i laposkopskih intervencija, respektivno. Vestom praktičaru biće jasno da se slične procedure mogu koristiti i za primenu farmaceutskih preparata direktno na organ, tkivo ili ćelije, npr. u blizinu organa, tkiva ili ćelije koji treba da se leče, tako što će se organ, tkivo ili ćelijein situizložiti tečnom farmaceutskom preparatu.
U kontekstu transplantacije,in situizlaganje se može izvesti postupcima koji su poznati u struci, npr.in situispiranjem organa, tkiva ili ćelija tečnim farmaceutskim preparatom pre uklanjanja iz donora (videti, Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, urednici, Oxford Universitv Pjress (1994)). Takvi postupci izlaganja su sa više detalja opisani dalje u tekstu. ;
Gasoviti farmaceutski preparati
Gasoviti farmaceutski preparati mogu se direktno primeniti na organ, tkivo ili ćelije pacijenta ili na deo tela koji je podvrgnut lečenju, primenom bilo kog postupka koji je poznat u struci, a koji podrazumeva insuflaciju gasova kod pacijenta. Na primer, gasovi, kao što je ugljen dioksid, često se insufliraju u gastrointestinalni trakt i u abdominalnu duplju pacijenta da bi mogla da se sprovedu ispitivanja tokom endoskopskih i laposkopskih intervencija, respektivno (videti, npr. Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, urednici, Oxford University Press (1994)). Vestom praktičaru biće jasno da se slične intervencije mogu koristiti za primenu gasovitih farmaceutskih preparata direkto u gastrointestinalni trakt ili bilo koji njego deo. Dalje, vestom praktičaru biće jasno da se gasoviti farmacutski preparati mogu insuflirati u abdominalnu duplju pacijenta, npr. u blizini organa koji se leči, kako bi se na taj način organin situizložio gasovitom farmaceutskom preparatu.
Hirurške intervencije: transplantacija
Predmetni pronalazak omogućava upotrebu ovde opisanog postupaka kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji. Postupci se mogu koristiti da bi se lečili donori, recipijenti i/ili organ u bilo kom koraku preuzimanja, čuvanja organa i samog procesa transplantacije. Na primer, organ može biti preuzet od donora, zatim lečen farmaceutskim preparatomex vivou skladu sa predmetnim pronalaskom, a potom transplantiran u recipijenta. Alternativno ili dodatno, organ može biti lečenin situ,dok je još u organizmu donora (lečenje donora ili lečenje organa). Opciono, farmaceutski preparat se može primeniti i kod recipijenta, pre, tokom i/ili posle operacije, npr., pošto je organ reperfundovan krvlju recipijenta. Preparat može biti primenjen kod donora pre ili tokom preuzimanja organa.
Pojam "transplantacija" se koristi kroz ceo ovaj tekst kao opšti pojam kojim se opisuje proces transfera organa, tkiva ili ćelija kod pacijenata. Pojam "transplantacija" se u nauci definiše kao transfer živih organa, tkiva ili ćelija između donora i recipijenta, sa namerom da se održi funkcionalni integritet transplantiranog organa, tkiva ili ćelije kod recipijenta (vidi, npr., The Merck Manual, Berkovv, Fletcher & Beers, urednici, Merck Research Laboratories, Rahwayj1NJ, 1992). Pojam uključuje sve kategorije transplantata koje su poznate u struci. Transplahtati su kategorizovani po mestu i genetskom odnosu između donora i recipijenta. Pojam uključuje, npr. auto transplantaciju (uklanjanje i transfer ćelija ili tkiva sa jedne lokacije na pacijentu, na istu ili drugu lokaciju kod istog pacijenta), alotransplantaciju (transplantaciju između pripadnika iste vrste) i ksenotransplantaciju (transplantaciju između pripadnika različitih vrsta).
Pojam "donor", kao što se ovde koristi, odnosi se na životinju (čoveka ili neku drugu životinju) od koje se organ, tkivo ili ćelije mogu uzeti u svrhu čuvanja i/ili transplantacije u recipijenta. Pojam "recipijent", kao što se ovde koristi, odnosi se na životinju (čoveka ili neku drugu životinju) u koju se organ, tkivo ili ćelije prebacuju.
Pojmovi "odbacivanje organa", "odbacivanje transplantata" ili "odbacivanje" su poznati u struci i koriste se kroz ceo ovaj tekst kao opšti pojmovi koji opisuju proces odbacivanja organa, tkiva ili ćelije kod recipijenta. U definiciju su, na primer, uključena tri glavna vida odbacivanja, koji se najčešće opisuju u kliničkoj praksi: hiperakutno odbacivanje, akutno odbacivanje i hronično odbacivanje (videti, npr. Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford University Press (1994)).
Pojam "organ(i)" se koristi kroz ceo ovaj tekst kao opšteni pojam koji opisuje bilo koji anatomski deo koji ima specifičnu funkciju kod životinje. Dalje, u značenje ovog pojma su uključeni i značajni delovi organa, npr., vezujuća tkiva koja pripadaju organu. Takođe, u značenje pojma su uključeni delovi organa koji mogu biti veličine koliko i jedna ćelija organa. Navedeni organi obuhvataju, bez ograničenja, bubreg, jetru, srce, creva, npr., debelo ili tanko delove creva, pankreas, ekstremiteti i pluća. Takođe, u ovu definiciju su uključeni kosti, koža, nervne ćelije, pankreasna ostrvca i krvni sudovi.
Ex vivoizlaganje organa, tkiva ili ćelija farmaceutskom preparatu može se obaviti u vidu izlaganja organa, tkiva il ćelija atmosferi koja se sastoji od gasovitog farmaceutskog preparata, zatim izlaganjem tečnom farmaceutskom preparatu, npr., tečnom perfuzatu, rastvoru za čuvanje ili rastvoru za ispiranje koji sadrži farmaceutski preparat, ili i jednom i drugom.
Na primer, u kontekstu izlaganja organa, tkiva ili ćelija gasovitom farmaceutskom preparatu koji sadrži NO i/ili CO, izlaganje može biti izvedeno u bilo kakvoj komori ili prostoru koji je pogodan za stvaranje atmosfere koja omogućava postizanje dovoljne količine željenih gasova. Takve komore podrazumevaju, na primer, inkubtore ili druge komore koje su napravljene sa svrhom smeštanja organa u rastvor za čuvanje. Prikladna komora može biti komora u čijoj se unutrašnjoj atmosferi nalaze samo gasovi koji su u nju pušteni, tako da koncentracija CO i/ili NO može biti uspostavljena i održavana na određenom nivou čistoće, npr. tako da komora bude nepropusna za vazduh. Na primer, može se koristiti CO2inkubator kako bi se organ izložio dejstvu CO i/ili NO preparata, pri čemu se u inkubatoru CO i NO dovode u kontinuiranom toku iz posude koja sadrži gas.
Kao drugi primer, u kontekstu izlaganja organa tečnom farmaceutskom preparatu, izlaganje se može izvesti u bilo kojoj komori ili prostoru koji ima dovoljnu zapreminu za potapanje organa, u potpunosti ili delimično, u tečni farmaceutski preparat. Kao još jedan primer, organ može biti izložen stavljanjem organa u pogodan kontejner, tako da tečni farmaceutski preparat teče preko organa, čime se obezbeđuje kontinuirani protok preparata.
Kao druga mogućnost, organ ili tkivo mogu biti perfundovani tečnim farmaceutskim preparatom. Pojam "perfundovanje" je poznat u struci, i odnosi se na protok tečnosti, npr., tečnog farmaceutskog preparata, kroz krvne sudove organa. Postupci perfundovanja organaex vivoi i in situsu dobro poznati u struci. Organ ili tkivo mogu biti perfundovani tečnim farmaceutskim preparatomex vivo,na primer, upotrebom kontinuirane hipotermičke mašinske perfuzije (videti, npr. Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford University Press (1994)). Opciono, kodin situiliex vivoperfuzije, organ može biti prvo perfundovan rastvorom za ispiranje, npr. UW rastvorom, da bi se uklonila krv donora iz organa pre perfundovanja tečnim farmaceutskim preparatom. Takav postupak može imati prednost kada se, na primer, koriste preparati koji sadrže CO i/ili NO, da bi se izbegla inaktivacija hemoglobina donora. Kao druga opcija, sam rastvor za ispiranje može biti farmaceutski preparat, npr. farmaceutski preparat koji sadrži CO ili NO.
Kao još jedan primer, u kontekstu farmaceutskog preparata koji sadrži CO ili NO, organ može da se smesti, npr. da se potopi, u rastvor ili medij um koji ne sadrži CO ili NO, a onda da se stavi u komoru u kojoj se rastvor ili medijum mogu prevesti u preparat koji sadrži CO ili NO, putem izlaganja atmosferi koja sadrži CO ili NO, što je ovde već opisano. Kao još jedan primer, organ može biti potopljen u tečnost, a CO ili NO mogu da se propuštaju kroz tečnost u obliku mehurića.
Organ može biti preuzet od donora i transplantiran primenom bilo kog postupka koji je poznat iskusnim stručnjacima (videti, npr. Oxford Textbook of Surgery, Morris & Malt, urednici, Oxford University Press (1994)). Vestom praktičaru biće jasno da postupci za transplantaciju i/ili preuzimanje organa mogu da se razlikuju od opisanih, u zavisnosti od mnogih okolnosti, kao što je starosna dob donora/recipijenta.
Predmetni pronalazak obezbeđuje korišćenje bilo kog ili svih prethodno opisanih postupaka za izlaganje organa farmaceutskom preparatu, npr. ispiranje, potapanje ili perfundovanje, zajedno sa opisanim intervencijama, npr. tokom određene transplantacione intervencije.
Hirurške intervencije: balon angioplastika i kirurški izazvana hiperplazija intime
Ovde opisani postupci mogu da se upotrebe za lečenje pacijenata i/ili krvnih sudova koji su podvrgnuti angioplastici, kod operacija povezanih sa premošćavanjem suženja na krvnim sudovima, kod transplantacionih intervencija ili bilo koje druge intervencije (npr. u vaskularnoj hirurgiji), koje mogu ili koje će rezultirati hiperplazijom intime ili arteriosklerozom. Hiperplazija intime, koja nastaje usled vaskularnih povreda nakon intervencija kao što su angioplastika, operacija premošćavanja ili transplantacija organa, ograničava uspeh ovih hirurških intervencija. Pojam "hiperplazija intime" je poznat u nauci i ovde se koristi da označi proliferaciju ćelija, npr. glatkih mišićnih ćelija, unutar intime krvnih sudova. Veštom praktičaru je jasno da hiperplazija intime može biti izazvana brojnim faktorima, npr. mehaničkim, hemijskim ili imunološkim oštećenjem intime. Hiperplazija intime često može da se uoči kod pacijenata, na primer, posle balon angioplastike ili vaskularnih hirurških intervencija, npr. posle intervencija koje obuhvataju predađivanje vena (npr. intervencije u transplantacionoj hirurgiji). Pojam "angioplastika" je poznat u struci i odnosi se na bilo koju intervenciju, pojedinačnu ili u kombinaciji, koja obuhvata ; remodelovanje krvnih sudova, npr. odnosi se na dilataciju stenoziranog područja u pacijentovim krvnim sudovima u cilju ponovnog uspostavljanja adekvatnog protoka krvi iza suženja. Takve intervencije obuhvataju perkutanu transluminalnu angioplastiku (PTA), kojom se uvodi kateter koji ima distalni kraj koji se može proširiti, npr., balon koji se može naduvati (poznato kao "balon angioplastika"); lasersku angioplastiku; ekstrakcionu aterektomiju; direkcionu aterektomiju; rotaciona aterektomiju; postavljanje stenta i bilo koju drugu proceduru za remodelovanje krvnih sudova, npr.u arterija. Pojmovi "arterioskleroza", "arteriosklerotična lezija", "ateriosklerotični plak" i "arteriosklerotično stanje" su takođe pojmovi koji su poznati u struci i ovde se koriste da opišu zadebljavanje i očvršćavanje arterijskog zida. Pojam "krvni sudovi", kako se ovde koristi, se odnosi na vaskularni sistem (ili bilo koji njegov deo), ljudskog ili životinjskog tela, koji se sastoji od arterija, arteriola, vena, venula i kapilara. Pojam "restenoza" se odnosi na ponovno sužavanje arterija posle angioplastike.
Pojedinci kod kojih postoji rizik za razvijanje hiperplazije intime ili arterioskleroze, mogu posebno da imaju koristi od predmetnog pronalaska, prvenstveno zato što profilaktičko lečenje sa CO može biti primenjeno pre intervencije ili pre nego što se jave bilo kakvi znaci hiperplazije intime ili arteriosklerotskog plaka. Pojedinci kod kojih postoji rizik obuhvataju, npr. pacijente koji imaju ili će imati bilo kakav oblik mehaničkog, hemijskog ili imunološkog oštećenja intime, npr. pacijenti koji jesu ili će biti podvrgnuti hirurškoj intervenciji, npr. transplantacionoj hirurškoj intervenciji ili angioplastici. Veštom praktičaru je jasno da se postojanje rizika od hiperplazije intime ili arterioskleroze kod pacijenta može ustanoviti primenom bilo kog postupka koji je poznat u nauci, npr. dijagnostikovanjem od strane lekara.
Pacjent se može lečiti u skladu sa postupcima predmetnog pronalaska pre, tokom i/ili posle hirurške intervencije ili angioplastike. Dalje, ako je to cilj, krvni sudovi se mogu izložiti farmaceutskim preparatima koji su ovde opisaniex vivoi/iliin situ,kao što je već navedeno, a u kontekstu transplantacije organa. Krvni sud može biti izložen gasovitom farmaceutskom preparatu, npr., tečnom perfuzatu, rastvoru za čuvanje ili rastvoru za ispiranje, u kome se nalaze rastvoreni aktivni sastojci (sastojak).
Poremećaji i stanja
Postupci predmetnog pronalasaka mogu se koristiti za lečenje nekih od sledećih poremećaja: inflamatornih, respiratornih, kardiovaskularnih, renalnih, hepatobilijarnih, reproduktivnih ili gastrointestinalnih; za lečenje šoka; ili poremećaja ćelijske proliferacije i/ili deferencijacije; za smanjenje efekta ishemije; kao i zapospešivanje zarastanja rana.
Respiratorni poremećaji
Primeri respiratornih stanja obuhvataju, bez ograničenja, astmu; akutni respiratorni distress sindrom odraslih (ARDS), npr. ARDS izazvan peritonitisom, pneumonijom (bakterijskom ili virusnom) ili traumom; idiopatske plućne bolesti; iintersticijalne bolesti pluća, npr. intersticijalnu ftbriozu pluća (IPF); plućnu emboliju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD); emfizem,; bronhitis; cističnu fibrozu; karcinom pluća (bilo kog tipa); povrede pluća, npr. hiperoksična povredu pluća; primarnu plućnu hipertenziju (PPH); sekundarnu plućanu hipertenziju i poremećaje disanja koji su povezani sa spavanjem, npr. apneii u snu.
Kardiovaskularni poremećaji
Kardiovaskularni poremećaji podrazumevaju poremećaje koji se odnose na kardiovaskularni sistem, npr., na srce, krvne sudove, i/ili krv. Kardiovaskularni poremećaji mogu biti prouzrokovani, na primer, neravnotežom arterijskog pritiska, poremećajima rada srca, ili okluzijom krvnih sudova, npr., trombom. Primeri takvih poremećaja uključuju kognestivni srčani zastoj, perifernu vaskularnu bolest, plućne vaskularne bolesti izazvane nastankom tromba, kao što je plućna embolija, moždani udar, ozleda srca nastala ishemijom ' reperfuzijom, ateroskleroza i srčani napadi.
Bubrežni poremećaji
Poremećaji koji obuhvataju bubrege uključuju, bez ograničenja, patološka stanja izazvana oštećenjem glomerula, kao što suin situodlaganje imunih kompleksa i ćelijski posredovani imunološki odgovor u glomerulonefritisu, oštećenje koje je izazvano aktivacijom alternativnog puta komplementa, oštećenje epitelnih ćelija, kao i patološka stanja koja uključuju medijatore oštećenja glomerula, npr. ćelijske i rastvorljive medijatore, akutni glomerulonefiritis, kao što je akutni proliferativni (post-streptokokni, postinfektivni) glomerulonefritis, npr. post-streptokokni glomerulonefitis i nestreptokokni akutni glomerulonefritis, brzo progresivni glomerulonefritis, nefrotski sindrom, membranozni glomerulonefritis (membranozna nefropatija), bolest sa minimalnim promenama (lipoidna nefroza), fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu, membranoproliferativni glomerulonefritis, IgA nefropatiju (Bergerova bolest), fokalno proliferativni i nekrotizujući glomerulonefritis (fokalni glomerulonefritis) i hronični glomerulonefritis. Poremećaji bubrega takođe obuhvataju infekcije genitourinarnog trakta.
Hepatobilijarni poremećaji
Poremećaji koji obuhvataju jetru uključuju, bez ograničenja, hepatitis, cirozu i infektivne poremećaje. Etiološki činioci hepatitisa uključuju, na primer, infekcije, npr. infekcije specifičnim virusima hepatitisa, npr. virusima hepatitisa A, B, C, D, E i G; ili hepatotoksična sredstva, npr. hepatotoksične lekove (npr. izonijazid, metildopa, acetaminofen, amjodaron i nitrofurantoin), kao i toksine (npr. endotoksin ili toksini iz spoljašnje sredine). Hepatitis se može javiti postoperativno kod pacijenata kojima je transplantirana jetra. Dalji primeri lekova ili toksina koji mogu izazvati hepatitis (tj. hepatoksičnih sredstava) opisani su u knjizi: Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 7. izdanje, poglavlje 17 (Liver Disease Caused by Drugs, Anesthetics and Toxins), čiji je sadržaj ovde u potpunosti inkorporiran prema referenci. Takvi primeri uključuju, bez ograničenja, metildopu i fenitoin, barbiturate, npr. fenobarbital; sulfonamide (npr. u kombinaciji lekova kao što su ko-trimoksazol (sulfametoksazol i trimetoprim); sulfasalazin; silicilate; disulfiram; (3-adrenergičke blokatore, npr. acebutolol, labetalol i metoprolol); blokatore kalcij urno vih kanala, npr., nifedipin, verapamil i diltiazem; sintetske retinoide, npr., etretinat; supresore lučenja želudačne kiseline, npr., oksmetidin, ebrotidin, cimetidin, ranitidin, omeprazol i famotidin; antagoniste leukotrijenskih receptora, npr., zafirlukast; lekove protiv tuberkuloze, npr. rifampicin i pirazinamid; sredstva protiv gljivica, npr. ketokonazol, terbinafm, flukonazol i itrakonazol; antidijabetike, npr. tiazolidindioni, npr., troglitazon i rosiglitazon; lekove koji se koriste kod neuroloških poremećaja, npr. neuroleptička sredstva; antidepresivie (npr. fluoksetine, paroksetin, velnafaksin, trazodon, tolkapon i nefazodon); hipnotike (npr. alpidem, zolpidem i bentazepam) i druge lekove, npr. takrin, dantrolen, riluzol, tizanidin i alverin; nesteroidne anti-inflamatorne lekove, npr. bromfenak; inhibitore COX-2; ciproteron acetat; leflunomid; sredstva protiv virusa, npr. fialuridin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, zidovudin, abacavir; lekove protiv kancera, npr. tamoksifen i metotreksat; rekreacione droge, npr. kokain, fenciklidin i 5-metoksi-3,4-metilendioksimetamfetamin; L-asparaginazu; amodiahin; hikanton; sredstva za anesteziju, npr. halotan, enfluran i izofluran; vitamine, npr. vitamin A i toksine iz hrane i/ili iz spoljašnje sredine, npr., alkaloide pirolizidina, toksin izAmanita phalloidesili drugih otrovnih gljiva, aflatoksin, arsenik, Bordo smešu (soli bakra i krečnjak), vinil hlorid monomer; ugljenik tetrahlorid, berilijum, dimetilformamid, dimetilnitrozamin, metilendianilin, fosfor, hlordekon (Kepon), 2,3,7,8-tetrahloro-dibenzop-dioksin (TCDD), tetrahloroetan, tetrahloroetilen, 2,4,5-trinitrotoluen, 1,1,1- trihloroetan, toluen i ksilen, kao i poznate "biljni lekovi", npr. efedrin i eugenol.
Simptomi hepatitisa obuhvataju zamor, gubitak apetita, nelagodnost u stomaku i/ili žuticu (žuta prebojenost kože i/ili konjuktiva). Detaljniji opis hepatitisa se može naći, na primer, u knjizi: The Merck Manual ofj Diagnosis and Therapv, 17. izdanje, odeljak 4,
poglavlja 42, 44 i 40, čiji je sadržaj ovde u1 potpunosti inkorporiran prema referenci.
Iskusni stručnjak shvata da lekar može da postavi dijagnozu da pacijent boluje od hepatitisa, primenom bilo kog postupka koji je poznat u struci, npr. procenjujući funkciju jetre, npr. korišćenjem testova krvi za određivanje nivoa serumske alanin aminotransferaze (ALT), alkalne fosfataze (AP) ili niva bilirubina.
Pojedinci za koje se smatra da poseduju rizik od nastanka hepatitisa posebno mogu imati koristi od predmetnog pronalaska, prvenstveno zato što profilaktičko lečenje može da započne pre nego što se javi bilo koji znak hepatitisa. Oni pojedinci koji su pod rizikom su npr. pacijenti inficirani virusom hepatitisa, ili pojedinci kod kojih se javilo bilo koje stanje ili faktor rizika koji su ovde opisani (npr. pacijent koji je izložen hepatotoksičnim sredstvima, alkoholičari i dr.). Iskusni stručnjak zna da se lekarskom dijagnozom može utvrditi da kod pacijenta postoji rizik za pojavu hepatitisa.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalni poremećaji obuhvataju, bez ograničenja, ileus (bilo kog dela gastrointestinalnog trakta, npr. debelog ili tankog creva), inflamatornu bolest creva, npr. spcifičnu inflamatornu bolest creva, npr. infektivnu specifičnu inflamatornu bolest creva, npr. amebnu ili bacilarnu dizenteriju, šistozomijazu, enterokolitis izazvan kampilobakterom, enterokolitis izazvan jersinijom ili infestaciju enterobius vermicluarisom; neinfektivnu specifičnu bolest creva, npr. radijacioni enterokolitis, ishemijski kolitis ili eozinofilni gastroenteritis; kao i nespecifičnu bolest creva, npr. ulcerativni kolitis, kolitis neodređene etiologije i Hronovu bolest; nekrotizujući enterokolitis (NEC) i pankreatitis.
Poremećaji ćelijske proliferacije i/ ili diferencijacije i angiogeneze
Primeri poremećaja ćelijske proliferacije i/ili diferencijacije obuhvataju, bez ograničenja, karcinom, sarkom, metastatske poremećaje i hematopoetske neoplastične poremećaje, npr. leukemije. Metastatski tumor može da nastane od mnoštva tipova primarnih tumora, uključujući, bez ograničenja, one poreklom iz prostate, debelog creva, pluća, dojke i jetre.
Pojam "kanijer" se odnosi na ćelije koje poseduju kapacitet za autonomni rast. Primeri takvih ćelija obuhvataju ćelije sa poremećajem proliferacije ili stanjem koje se karakteriše brzom proliferacijom. Pojam obuhvata kancerske izraštaje, npr. tumore; onkogene procese, metastatska tkiva i maligno transformisane ćelije, tkiva ili organe, nezavisno od histopatološkog tipa ili invazivnosti. Takođe, pojmom su obuhvaćeni maligniteti različitih organskih sistema, kao što su respiratorni, kardiovaskularni, renalni, reproduktivni, hematološki, neurološki, hepatički, gastrointestinalni i endokrini; takođe, obuhvaćeni su adenokarcinomi u koje spada većina kancera debelog creva, karcinomi bubrežnih ćelija, kancer prostate i/ili testikularni tumori, nesitnoćelijski karcinom pluća, kancer tankog creva i kancer jednjaka. Pojam "kancer koji se prirodno javlja" obuhvata svaki oblik kancera koji nije eksperimentalno indukovan implantacijom kancerskih ćelija u organizam subjekta i obuhvata, na primer, spontano nastali kancer, kancer koji nastaje izlaganjem pacijenta dejstvu karcinogena, kancer koji nastaje insercijom transgenog onkogena ili izbacivanjem tumor-supresorskog gena, kao i kancer koji je izazvan infekcijama, npr. virusnim infekcijama. Pojam "karcinom" je poznat u struci i odnosi se na malignitete epitelnih ili endokrinih tkiva. Pojam takođe obuhvata karcinosarkome u koje spadaju maligni tumori sastavljeni od karcinomskih i sarkomskih tkiva. Pojam "adenokarcinom" se odnosi na karcinom koji je poreklom iz žlezdanog tkiva ili u kome tumorske ćelije stvaraju prepoznatljive žlezdane strukture.
Pojam "sarkom" je poznat u struci i odnosi se na maligne tumore mezenhimskog porekla. Pojam "hematopoetski neoplastični poremećaji" obuhvata oboljenja sa hiperplastičnim/neoplastičnim ćelijama hematopoetskog porekla. Hematopoetski neoplastični poremećaji mogu nastati iz ćelija mijeloidne, limfoidne ili eritroidne loze, ili iz njihovih prekursorskih ćelija.
Kanceri koji se mogu tretirati korišćenjem postupaka i preparata prema predmetnom pronalasku obuhvataju, između ostalih, kancer želuca, debelog creva. rektuma, usne duplje/ždrela, jednjaka, grkljana, jetre, gušterače, pluća, dojke, grlića materice, tela materice, jajnika, prostate, testisa, mokraćne bešike, kože, bubrega, mozga/centralnog nervnog sistema, glave, vrata i ždrela; Hočkinovu bolest, ne-Hočkinovu leukemiju, sarkome, horiokarcinome i limfome.
Postupci prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti korišćeni za inhibiciju neželjene (npr. štetne) angiogeneze kod pacijenta, kao i za lečenje patoloških stanja koja su zavisna / udružena sa angiogenezom. Kao što se ovde koristi, pojam "angiogeneza" označava stvaranje novih krvnih sudova u tkivu ili organu. Pojam "stanje zavisno od / udruženo sa j angiogenezom" obuhvata onaj proces ili stanje koje je zavisno od ili koje je udruženo sa ?Iangiogenezom. Pojam obuhvata stanja koja podrazumevaju kancer, kao i ona koja ne podrazumevaju kancer. Stanja zavisna od / udružena sa angiogenezom mogu biti udružena sa (npr. da nastanu zbog) neželjenom angiogenezom, kao i sa željenom (npr. potrebnom) angiogenezom. Pojam obuhvata, npr. solidne tumore; tumorske metastaze; benigne tumore, npr. hemangiome, akustičke neurinome, neurofibrome, trahome i piogene granulome; reumatoidni artritis, lupus i druge poremećaje vezivnog tkiva; psorijazu; rozaceu; očne angiogene bolesti, npr. dijabetičnu retinopatiju, retinopatiju kod prevremeno rođene dece, odbacivanje kornealnog presatka, neovaskularni glaukom, retrolentalnu fibroplaziju, rubeozu;
Osler-Veberov sindrom; miokardijalnu angiogenezu; neovaskularizaciju plaka;
teleangiektaziju; poremećaje zglobova kod hemofdičara; angiofibrom; kao i granulaciju rane. Drugi procesi u kojima je uključena angiogeneza obuhvataju reprodukciju i zarastanje rane. Zbog svojih anti-VEGF svojstava, CO takođe može biti koristan u tretmanu bolesti prekomerne ili nenormalne stimulacije endotelnih ćelija. Ove bolesti obuhvataju, npr. crevne priraslice, aterosklerozu, sklerodermu i hipertrofične ožiljke, npr. keloide, kao i kancere endotelnih ćelija koji su osetljivi na stimulaciju sa VEGF.
Pojedinci sa rizikom za razvoj kancera mogu da imaju posebnu korist od predmetnog pronalaska, primarno zbog toga što profdaktički tretman može da započne pre postojanja bilo kog znaka poremećaja. Pojedinci "sa rizikom" obuhvataju, npr. pojedince koji su izloženi karcinogenima, npr. usled unošenja karcinogena u organizam, npr. inhalacijom i/ili ingestijom, u nivoima za koje je statistički pokazano da izazivaju kancer kod predisponiramh pojedinaca. Takođe, ovde spadaju pojedinci sa rizikom koji je izazvan izlaganjem ultraljubičastom zračenju ili pojedinci sa rizikom usled okruženja u kome se nalaze, njihovog zanimanja i/ili oni sa naslednom predispozicijom, kao i oni koji pokazuju znake prekanceroznih stanja, kao što je postojanje polipa. Slično tome, od navedenog profilaktičkog tretmana korist mogu da imaju pojedinci u vrlo ranim stadijumima kancera ili razvoja metastaza (tj. oni kod kojih je u organizmu ili na određenom mestu u tkivu prisutna jedna ili nekoliko aberantnih ćelija). Iskusni stručnjak zna da dijagnoza postojanja rizika za razvoj kancera može biti postavljena korišćenjem bilo kog postupka poznatog u struci, npr. postavljanjem dijagnoze od strane lekara. Takođe, iskusni stručnjak zna da u kombinaciji sa ovde opisanim tretmanima, na primer, za lečenje kancera, mogu biti upotrebljeni hemoterapija, radijaciona terapija, imuno terapija, genska terapija i/ili hirurška intervencija.
Neurološki poremećaji
Postupci prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti upotrebljeni za lečenje neuroloških poremećaja. Neurološki poremećaji obuhvataju, bez ohraničenja, poremećaje koji uključuju mozak, npr. degenerativne bolesti koje zahvataju koru mozga, uključujući Alchajmerovu bolest, kao i degenerativne bolesti bazalnih ganglija i moždanog stabla, uključujući parkinsonizam i idiopatsku Parkinsonovu bolest (paralvsis agitans). Dalje, postupci prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste za lečenje poremećaja praćenih bolom. Primeri poremećaja praćenih bolom obuhvataju, bez ograničenja, bolni odgovor koji je izazvan u toku različitih oblika oštećenja tkiva, npr. u toku inflamacije, infekcije i ishemije, a koji se obično označavaju kao hiperalgezija (opisano, na primer, u Fields, H. L. (1987) Pain, New York, McGravv - Hill); bol koji je udružen sa mišićno-koštanim poremećajima, npr. bolom u zglobovima; bol zuba; glavobolja; bol koji je udružen sa hirurškom intervencijom; bol koji je udružen sa sindromom iritabilnog kolona; ili bol u grudima. Takođe, u ovu kategoriju se ubrajaju i poremećaji sa napadima, npr. epilepsija.
Inflamatorni poremećaji
Postupci prema predmetnom pronalasku mogu da se upotrebe za lečenje inflamatornih poremećaja. Pojmovi "inflamatorni poremećaj(i)" i "inflamacija" se koriste da opišu osnovne patološke procese koji se sastoje od dinamičkog kompleksa reakcija (koje mogu da se prepoznaju na osnovu citoloških ili histoloških ispitivanja), a koje se javljaju u zahvaćenim krvnim sudovima i okolnim tkivima kao odgovor na oštećenje ili nenormalnu stimulaciju izazvanu fizičkim, hemijskim ili biološkim sredstvima, uključujući lokalne reakcije i nastale morfološke promene, destrukciju ili uklanjanje materijala koji izaziva oštećenje, kao i odgovora koji vode popravci i izlečenje. Inflamacija se u nekim situacijama karakteriše infiltracijom imunim ćelijama (npr. monocitima / makrofagima, ćelijama prirodnim ubicama, limfocitima (npr. B i T limfocitima)). Dodatno, inflamirano tkivo može da sadrži citokine i hemokine koji se stvaraju od starne ćelija koje su infiltrisale dato područje. Često, inflamacija je praćena trombozom, uključujući i koagulaciju i agregaciju trombocita. Pojam "inflamacija" obuhvata različite tipove inflamacije, kao što su akutna, hronična, alergijska (uključujući stanja koja obuhvataju mastocite), alterativna (degenerativna), atrofična, kataralna (najčešće u respiratornom traktu), krupozna, fibrinopurulentna, fibrinozna, imuna, hiperplastična ili proliferativna, subakutna, serozna i serofibrinozna inflamacija. Inflamacija koja je lokalizovana^u gastroinstestinalnom traktu, ili u bilo kom njegovom delu, u jetri, srcu, koži, slezini, mozgu, bubregu, disajnim putevima i u plućima, može da se leći postupcima prema predmetnom pronalasku. Inflamacija koja je udružena sa šokom, npr. septički šok, hemoragijski šok izazvan bilo kojim tipom traume i anafilaktički šok, takođe na ovaj način može biti tretirana. Dalje, postupci prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste za lečenje reumatoidnog artritisa, lupusa i drugih inflamatornih i/ili autoimunih bolesti; inflamatornih stanja usled imunodeficijencije, npr. usled infekcije HIV; i za lečenje reakcija preosetljivosti.
Zarastanje rana
Na osnovu anti-inflamatornih svojstava HO-1 i proizvoda razgradnje hema, predmetni pronalazak obezbeđuje da postupci koji su ovde opisani mogu da se koriste za pospešivanje zarastanja rana (npr. kod transplantirane, lacerisane (npr. usled hirurške intervencije) ili opečene kože). Navedena sredstva se tipično primenjuju lokalno na ranu (npr. u vidu zavoja za ranu, losiona ili masti), ali takođe mogu biti primenjeni sistemski.
Reproduktivni poremećaji
Ovde opisnai postupci mogu da se koriste za lečenje ili sprečavanje nastanka određenih reproduktivnih poremećaja, npr. impotencije i/ili inflamacije koja je uduružena sa seksualno prenosivim bolestima. Dalje, postupci prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste za sprečavanje nastanka prevremenih kontrakcija materice, a mogu se koristiti i za sprečavanje pojave prevremenih porođaja i menstrualnih bolova.
Primerii
<?>
Opisana su brojna rešenja predmetnog pronalaska. Pored toga, jasno je da mogu biti napravljene različite modifikacije, bez odstupanja od obima zaštite i duha predmetnog pronalaska. Shodno tome, druga rešenja su obuhvaćena obimom zaštite patentnih zahteva koji slede.
Odnos između CO/ HO- 1 i NO/ iNOS u pružanju zaštite od akutnog oštećenja jetre
Životinje
Zain vivoeksperimente su korišćeni mužjaci C57BL/6J/«05"<A>miševa(Charles Rivers Laboratories, Bar Harbor, ME), stari 8 do 12 nedelja i miševi divljeg tipa (odgajani na Pitsburg Univerzitetu).
Modeli akutnog oštećenja jetre
Grupama miševa su davani TNF-a/D-Gal (0,3 pg i 8 mg po mišu, intraperitonealno, respektivno). U zavisnosti od eksperimentalnih uslova, neki miševi su primili CO (250 ppm), selektivni donor NO, Ch-vinil 2-(pirolidin-l-il) diazen-l-ijum-l,2-diolat (V-PYPJlO; 10 mg/kg subkutano, Alexis Biochem., San Diego, CA) ili kobalt protoporfirin (CoPP, 5 mg/kg, intraperitonealno, Frontier Scientific, Logan, UT). Dodatno, kada je naznačeno, primenjen je selektivni inhibitor iNOS, L-N6-(l-iminoetil)-lizin-dihidrohlorid (L-NIL; 5mg/kg, intraperitonealno, Alexis Biochemicals) ili HO-1 inhibitor, kalaj protoporfirin (SnPP; 50umol/kg, intraperitonealno, Frontier Scientific).
Celijska kultura hepatocita
Mišiji primarni hepatociti su prikupljeni od C57BL/6J,mkkT1', inos<1>'(kolonija odgajena u kućnim uslovima) ilihmox- l'/' miševa(videti, npr. Kim et. ak, J. Biol. Chem. 272 : 1402 - 1411 (1997)). Hepatociti su korišćeni od prvog do trećeg dana posle prikupljanja.
Indukcija smrti/ apoptoze hepatocitajj
Ćelije su izložene dejstvu TNF-a (lOng/ml) i aktinomicina-D (Act-D; 200 ng/ml, Sigma Chemical Co. St. Louis, MO) da bi se indukovala njihova smrt. Pokazano je da tretman sa TNF-a/ActD indukuje smrt ćelija, specifično apoptozu, kod primarnih hepatocita (videti, npr., Kim et. al. J. Biol. Chem. 272 : 1402 - 1411 (1997)). Hepatociti su izloženi dejstvu CO, NO donoru, s-nitrizo-N-acetil-penicilaminu (SNAP; 250 - 750 pg) i/ili su dodavana dodatna farmaceutska sredstva. Dvanaest časova posle TNF-a/ActD tretmana, ćelije su isprane i obojene kristal violet bojom, kako bi se odredila njihova vijabilnost, kao stoje ranije opisano (Id.). Tamo gde je bilo potrebno, primenjen je selektivniin vitroinhibitor iNOS, L-N5-(l-iminoetil)-ornitin-2HCl (LNIO; 1 do 2 mM; Calbiochem, San Diego, CA).
Imunoblot analiza
Western blot analiza je izvedena na kultivisanim primarnim hepatocitima ili na homogenatima jetre sa antitelima za iNOS (Transduction Laboratories, Leksington, Kentaki; 1 : 1000), za HO-1 (Calbiochem; 1 : 200) ili za P-aktin (Sigma Chemical; 1 : 5000). Na polja za SDS-PAGE je naneto po 30 p.g proteina iz eksperimenata u ćelijskoj kulturi ili po 100 ug proteina iz hemogenata jetre.
Nivoi serumske alanin aminotransferaze
Nivoi serumske alanin aminotransferaze (ALT) kod miševa su mereni korišćenjem seta za ispitivanje u skladu sa uputstvima proizvođača (Sigma Chemical, St- Luis, MO).
Izlaganje dejstvu CO
Životinje su izložene delovanju ugljen monoksida u koncentraciji od 250 ppm. Ukratko, 1% CO u vazduhu je pomešan sa vazduhom (21% kiseonika) u cilindru za mešanje od nerđajućeg čelika, a je onda usmeren u staklenu komoru za izlaganje, zapremine 3,7 ft<3>, uz brzinu protoka od 12 l/min. ZA kontinuirano merenje nivoa CO je korišćen analizator ugljen monoksida (Interscan, Chatsvvorth, CA). Koncentracije CO su održavane na 250 ppm sve vreme. Životinje su smeštane u komoru po potrebi.
Uloga HO- 1 u CO zaštiti od akutnog oštećenja jetre
Ispitivano je da li CO i NO obezbeđuju zaštitu od akutnog ošrećenja jetre mehanizmom koji je zavistan od HO-1. Podaci su predstavljeni na Slikama 1, 2, 3 i 4.
Da bi se generisali podaci predstavljeni na Slici 1, izvedena je imunoblot analiza ekspresije HO-1 u jetri miševa koji su primili TNF-a/D-Gal u prisustvu ili odsustvu ugljen monoksida (250 ppm). Miševi koji su bili izloženi delovanju ugljen monoksida pokazali su značajno povećanje ekspresiji HO-1 i u slučaju prisustva i u slučaju odsustva TNF-a/D-Gal.
Da bi se procenila uloga iNOS na ekspresiju HO-1 koja je indukovana sa TNF-a/D-Gal u jetri (podaci predstavljeni na Slici 2), na miševima je primenjen L-NIL (5 mg/kg, intraperitonealno), dva časa pre izlaganja ugljen monoksidu (250 ppm) i svaka dva časa nakon toga. Kontrolna grupa miševa primila je L-NIL i ostala je na sobnom vazduhu. Treba primetiti na Slici 2 daje CO povećao ekspresiju HO-1 kod miševa tretiranih vehikulumom, ali nije mogao da indukuje ekspresiju kada je iNOS bio inhibiran. Izlaganje dejstvu L-NIL samo za sebe imalo je minimalan efekat na ekspresiju HO-1.
Da bi se testirala zaštitna uloga ugljen monoksidom indukovane ekspresije HO-1 (podaci predstavljeni na Slici 3), miševima je dat SnPP (50 pmol/kg, subkutano), selektivni inhibitor HO-1, pet časova pre izlaganja ugljen monoksidu. Alternativno, miševima je dat VPYPvRO (VP), donor azot monoksida (10 mg/kg, subkutano). VP je selektivno dizajniran da isporuči NO direktno do jetre. Jedan čas posle primene početne doze VP, životinje su izložene dejstvu ugljen monoksida, tokom jednog časa pre primene TNF-a/D-Gal. Nivoi serumske alanin aminotransferaze su određeni 6 do 8 časova kasnije. Treba primetiti da CO nije mogao da obezbedi zaštitu kod životinja kod kojih je aktivnost HO-1 bila blokirana. VP, u slučajevima kada je primenjivan dva časa pre i zatim svaka dva časa posle, pružio je zaštitu protiv povreda, kao što je utvrđeno osam časova kasnije merenjima serumske alanin aminotransferaze.
Da bi se generisali podaci predstavljeni na Slici 4, C57BL/6J miševi divljeg tipa su izloženi uticaju L-NIL u pijaćoj vodi (4,5 mM) tokom 24 časa, kao što je opisano u Stenger et ak, J. Exp. Med. 183 : 1501 - 1514 (1996)). Na ovim i nainos1' miševima jeonda primenjen CoPP. Željeni nivo L-NIL je održavan u vodi tokom celog eksperimenta. Kontrolni iinos<1>'miševi su dobijali normalnu pijacu vodu. Nakon 24 časa od primene CoPP, TNF-a/D-Gal je primenjen i nivo serumske alanin aminotransferaze je utvrđen posle 6 do 8 časova. nNa Slici 4 treba primetiti da uvođenje HO-1 obezbeđuje zaštitu, bez obzira na prisustvo iNOS.
Imunobjjot analiza ekstrakata jetre miševa izloženih uticaju CO u prisustvu ili odsustvu TNF-a/D-Gai je pokazala povećanje povećanja ekspresije HO-1 (Slika 1). Dodavanje iNOS inhibitora L-NIL navedenim grupama, što je sprečilo zaštitu (Slika 3), takođe je sprečilo i povećanje ekspresije HO-1 (Slika 2). Da bi se odredilo da li je HO-1 ključna kod procesa zaštite jetre koji je izazvan ugljen monoksidom, kao selktivni inhibitor aktivnosti HO-1 je korišćen kalaj protofirin-IX (SnPP, 50u.mola/kg, subkutano, Frontier Scientific). SnPP je značajno umanjio zaštitni efekat ugljen monoksida u ovom modelu (Slika 3). Primena SnPP u odsutvu TNF-a/D-Gal nije imala štetne ili zaštitne efekte (podaci nisu prikazani). Takvi rezultati sugerišu daje povećanje ekspresije HO-1 važno za zaštitne efekte ugljen monoksida.
Da bi se utvrdilo da li je povećana ekspresija HO-1 potrebna i kada je zaštita inicirana sa NO, miševi su izloženi uticaju farmaceutskog donora NO, V-RYRRO/NO. Ovo sredstvo je metabolisano u jetri, što je rezultiralo oslobađanjem NO od strane hepatocita. V-RYRRO/NO takođe obezbeđuje zaštitu nakon primene LPS/D-Gal ili TNF-a/D-Gal. Miševi su randomizirani i izloženi uticaju TNF-a/D-Gal, sa ili bez SnPP, da bi se procenila uloga HO-1. V-RYRRO/NO se ponašao zaštitno, što je potvrđeno praćenjem nivoa serumske alanin aminotranferaze. Međutim, SnPP je poništio sposobnost ovog NO donora da pruži zaštitu od oštećenja jetre (Slika 3). Stoga, čini se da zaštita jetre koja je inicirana sa CO ili NO barem delimično zavisi od HO-1.
Pošto ovi podaci sugerišu da CO i NO zahtevaju aktivnost HO-1 da bi se ispoljila zaštita od TNF-a indukovane smtri hepatocita, ispitivano je da li zaštita uslovijena sa HO-1 zahteva aktivnost iNOS. Koristećiinos1'miševe, ekspresija HO-1 je indukovana primenom CoPP. TNF-a/D-Gal je ubrizgan 24 časa nakon toga, na vrhuncu ekspresije HO-1, a oštećenje jetre je procenjeno nakon 6 do 8 časova. Rezultati su pokazali daje indukcija HO-1 uspela značajno da spreči oštećenje jetre, nezavisno od aktivnosti iNOS, uz redukciju nivoa serumske alanin aminotransferaze koaj je veća od 50% (Slika 4). Ovi rezultati su potvrđeni upotrebom L-NIL. Miševima je davana voda koja sadrži L-NIL (4,5 mM) tokom 24 časa. Ovaj postupak je efikasno inhibirao aktivnost iNOS. Kontrolni miševi su dobij ali normalnu vodu. Naknadno, CoPP je primenjen da bi se indukovala ekspresija HO-1, a nakon 24 časa miševi su izloženi dejstvu TNF-a/D-Gal. Izlaganje samo dejstvu L-NIL nije promenilo ozbiljnost oštećenja koja su nastajala u ovom modelu. Sve životinje koje su primile CoPP (sa ili bez L-NIL) su bile zaštićene od oštećenja jetre (Slika 4).
IIspitivano je da li je ekspresija HO-1 potrebna za zaštitu indukovanu CO i NO od smrti hepatocita koja je izazvana sa TNF-a/ActD. Podaci su predstavljeni u Slikama 5 i 6.
Da bi se generisali podaci predstavljeni na Slici 5, hepatociti miševa su izolovani iz životinja deficijentnih za HO-1( hmox- l'/')i iz životinja divljeg tipa (C57BL/6J), koje su prethodno bile tretirane ugljen monoksidom (250 ppm) tokom jednog časa, a zatim izložene uticaju TNF-a/ActD. Vijabilnost ćelija je ispitana kao što je prethodno opisano. CO je značajno zaštitio hepatocite miševa divljeg tipa, ali nije bio u mogućnosti da zaštiti hepatocite izolovane izhmox- 1 ~'~miševa.
Da bi se generisali podaci predstavljeni na Slici 6, hepatociti miševa su izolovani iz miševa deficijentnih za HO-1{ hmox- l'/')i iz miševa divljeg tipa (C57BL/6J), koji su prethodno tretirani donorom NO, jedinjenjem SNAP (500pM), a potom su izloženi dejstvu TNF-a/ActD tokom jednog časa. POkazano je da SNAP štiti hepatocite u ovom modelu. SNAP je značajno zaštitio hepatocite od ćelijske smrt kod divljeg tipa miševa, ali nije mogao da zaštiti hepatocite izolovane odhmox- l'/'miševa. Kao što je već navedeno, ćelije divljeg tipa i ćelijehmox- l'/'miševa, koje su bile pod uticajem vazduha i koje su izložene dejstvu TNF-a/ActD su umrle kao što je i bilo očekivano, dok su ćelije divljeg tipa miševa koje su bile izložene dejstvu CO i NO zaštićene od dejstva TNF-a/ActD (Slike 5 i 6). Zaštita koju obezbeđuju CO i NO ne postoji u ćelijama kojima je nedostajala HO-1( hmox- l'/').Stoga, čini se da HO-1 može da pruži zaštitu u ovom modelu bez uticaja iNOS, što sugeriše da HO-1 ili jedan ili više njenih katalitičkih produkata mogu, delimično, da iskažu zaštitni efekat na ćelijama u ovom modelu.
Ispitivano je da li CO povećava LPS indukovanu ekspresiju iNOS u jetri pacova i da li CO može da inhibira lipopolisaharidoma (LPS) indukovano oštećenje jetre. Podaci su predstavljeni na Slikama 7 i 8. Da bi se generisali podaci na Slici 7, pacovi su izloženi dejstvu CO (250 ppm) tokom jednog časa, a zatim je primenjen LPS (50 mg/kg, intravenski). Uzorci jetre su prikupljeni, pa je analizirana ekspresija iNOS pomoću Western blota tehnike, 8 časova kasnije. Rezultati pokazuju da LPS indukuje povećanje ekspresije iNOS proteina, koja je značajno veća u prisustvu CO. Ovi podaci pokazuju da CO povećava ekspresiju iNOS indukovanu lipopolisaharidom u jetri pacova. Da bi se generisali podaci na Slici 8, pacovima je dato 50 mg/kg LPS, intravenski, ± CO (250 ppm), a krv je uzeta 8 časova kasnije, kako bi se odredio nivo serumske alanin aminotransferaze. Nivo ALT je određivan korišćenjem seta za merenje (Sigma, St. Louis, Montana). Podaci su prikazani kao srednje vrednosti ± SD 4 do 6 pacova po grupi. Navedeni podaci pokazuju da CO može da inhibira sa LPS indukovano oštećenje jetre, što je procenjeno na osnovu povećanih nivoa alanin aminotransferaze, a što je u korelaciji sa podacima predstavljenim na Slici 7.

Claims (24)

1. Upotreba azot monoksida za dobijanje farmaceutskog preparata za prevenciju ili lečenje inflamacije kod pacijenta, naznačena time što pomenuta prevencija ili lečenje obuhvata primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana izabranog iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod pacijenta korišćenjem sredstva koje se razlikuje od NO; ekspresija HO-1 kod pacijenta; indukcija feritina kod pacijenta; ekspresija feritina kod pacijenta; i primena na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin
2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što farmaceutski preparat koji sadrži azoto monoksid, dodatno sadrži ugljen monoksid.
3. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što dodatno obuhvata primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži ugljen monoksid.
4. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja indukciju HO-1 kod pacijenta.
5. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1.
6. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži biliverdin.
7. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži bilirubin.
8. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži feritin.
9. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time |to drugi tretman predstavlja primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži1 desferoksamin (DFO) ili salicilaldehid izonikotinoil hidrazon (SIH).
10. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži gvožđe dekstran.
11. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži apoferitin.
12. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što drugi tretman predstavlja indukciju ekspresije feritina kod pacijenta.
13. Upotreba prema bilo kome od zahteva 1 do 12, naznačena time što je inflamacija udružena sa stanjem koje je izabrano iz grupe koju čine: astma, respiratorni distres sindrom odraslih, intersticijalna plućna fibroza, plućna embolija, hronična opstruktivna bolest pluća, primarna plućna hipertenzija, hronični emfizem pluća, kongestivna srčana slabost, periferna vaskularna bolest, moždani udar, ateroskleroza, oštećenje nastalo zbog ishemije/reperfuzije, srčani napad, glomerulonefritis, stanja koja uključuju inflamaciju bubrega, infekcija genitourinarnog trakta, virusni i toksični hepatitis, ciroza, ileus, nekrotišući enterokolitis, specifična i nespecifična inflamatorna bolest creva, reumatoidni artritis, kancer, zarastanje rana, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, bolest presadak-protiv-domaćina, kao i hemoragijski, septički ili anafilaktički šok.
14. Upotreba prema bilo kome od zahteva 1 do 12, naznačena time što inflamacija predstavlja inflamaciju srca, respiratornog trakta, jetre, slezine, mozga, zglobova, kože, gastrointestinalnog trakta i/ili bubrega.
15. Upotreba azot monoksida ili ugljen monoksida za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i ugljen monoksid radi prevencije ili lečenja inflamacije, naznačena time što je inflamacija udružena sa stanjem koje je izabrano iz grupe koju čine: kongestivna srčana slabost, periferna vaskularna bolest, moždani udar, ateroskleroza, oštećenje nastalo zbog ishemije/reperfuzije, srčani napad, glomerulonefritis, stanja koja uključuju inflamaciju bubrega, infekcija genitourin^rnog trakta, virusni hepatitis, toksični hepatitis, ciroza, ileus, nekrotisući enterokolitis, spećifična i nespecifična inflamatorna bolest creva, zarastanje rana, kancer, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, bolest presadak-protiv-domaćina, kao i hemoragijski, septički i anafilaktički šok.
16. Upotreba azot monoksida za dobijanje farmaceutskog preparata za poboljšavanje preživljavanja ili funkcije organa, tkiva ili ćelije nakon transplantacije u organizam recipijenta, naznačena time što pomenuto poboljšavanje obuhvata primenu na donoru, pre nego što se uzme organ, tkivo ili ćelija, farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana, izabranog iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod donora; ekspresija HO-1 kod donora; indukcija apoferitina kod donora; ekspresija apoferitina kod donora; i primena na donoru farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin.
17. Postupak za poboljšavanje preživljavanja ili funkcije organa, tkiva ili ćelija koji se transplantiraju u organizam recipijenta, naznačen time što obuhvata: (a) primenu na donoru pomenutog organa, tkiva ili ćelija farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod donora, ekspresija HO-1 kod donora; indukcija apoferitina kod donora, ekspresija apoferitina kod donora; kao i primena na donoru farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin; i (b) dobijanje organa, tkiva ili ćelija iz organizma donora; pri Čemu su azot monoksid i drugi tretman primenjen u koraku (a), dovoljni da povećaju preživljavanje ili funkciju organa, tkiva ili ćelije nakon transplantacije u organizam recipijenta.
18. Upotreb^azot monoksida za dobijanje farmaceutskog preparata za poboljšavanje preživljavanja ili funkcije organa, tkiva ili ćelija nakon transplantacije u organizam recipijenta, naznačena time što obuhvata primenu kod recipijenta pre, tokom ili nakon transplantacije, farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod recipijenta, ekspresija HO-1 kod recipijenta, indukcija apoferitina kod recipijenta, ekspresija apoferitina kod recipijenta, kao i primena na recipijentu farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin.
19. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time što pomenuto poboljšavanje dodatno obuhvata primenu na donoru farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana izabranog iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod donora, ekspresija HO-1 kod donora, indukcija apoferitina kod donora, ekspresija apoferitina kod donora, kao i primena na donoru farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin.
20. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time što pomenuto poboljšavanje dodatno obuhvata primenu na organu, tkivu ili ćelijamaex vivo,farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana izabranog iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod organa, tkiva ili ćelija, ekspresija HO-1 kod organa, tkiva ili ćelija, indukcija feritina kod organa, tkiva ili ćelija, ekspresija feritina kod organa, tkiva ili ćelija, kao i primena na organu, tkivu ili ćelijama farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin.
21. Postupak za poboljšavanje preživljavanja ilijj funkcije organa, tkiva ili ćelija koji se transplantiraju u organizam recipijenta, naznačen time što obuhvata primenu na organu, tkivuili ćelijama ex vivo:(i) farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid; i (ii) drugog tretmana izabranog iz grupe koju čine; indukcija HO-1 kod organa, tkiva ili ćelija, ekspresija HO-1 kod organa, tkiva ili ćelija, indukcija feritina kod organa, tkiva ili ćelija, ekspresija feritina kod organa, tkiva ili ćelija, kao i primena na organu, tkivu ili ćelijama farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin.
22. Upotreba azot monoksida za dobijanje farmaceutskog preparata za prevenciju ili lečenje hiperplazije intime nakon angioplastike kod pacijenta, naznačena time što pomenuta prevencija ili lečenje obuhvata primenu na pacijentu, pre, tokom ili nakon izvođenja angioplastike na pacijentu, farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana koji je izabran iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod pacijenta, ekspresija HO-1 kod pacijenta, indukcija feritina kod pacijenta, ekspresija feritina kod pacijenta, kao i primena na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin.
23. Upotreba azot monoksida za dobijanje farmaceutskog preparata za prevenciju ili lečenje kancera koji se prirodno javlja kod pacijenta, naznačena time što pomenuta prevencija ili lečenje obuhvata primenu na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži azot monoksid i drugog tretmana izabranog iz grupe koju čine: indukcija HO-1 kod pacijenta; ekspresija HO-1 kod pacijenta; indukcija feritina kod pacijenta; ekspresija feritina kod pacijenta; i primena na pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži HO-1, ugljen monoksid, bilirubin, biliverdin, feritin, gvožđe, desferoksamin, salicilaldehid izonikotinoil hidrazon, gvožđe dekstran ili apoferitin.
24. Upotreba prema zahtevu |3, naznačena time što kancer predstavlja kancer koji se prirodno javlja u delu tela pacijenta kbji je izabran iz grupe koju čine: želudac, debelo crevo, rektum, usna duplja/ždrelo, jednjak, grkljan, jetra, gušterača, pluća, dojka, grlić materice, telo materice, jajnik, prostata, testis, mokraćna bešika, koža, kost, bubreg, mozak/centralni nervni sistem, glava, vrat i grlo.
YUP-1105/04A 2002-06-21 2003-06-20 Farmaceutska upotreba azot monoksida, hem oksigenaze-1 i proizvoda raspadanja hema RS110504A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39045702P 2002-06-21 2002-06-21
PCT/US2003/019609 WO2004000368A1 (en) 2002-06-21 2003-06-20 Pharmaceutical use of nitric oxide, heme oxygenase-1 and products of heme degradation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS110504A true RS110504A (sr) 2007-02-05

Family

ID=30000561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-1105/04A RS110504A (sr) 2002-06-21 2003-06-20 Farmaceutska upotreba azot monoksida, hem oksigenaze-1 i proizvoda raspadanja hema

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20040131703A1 (sr)
EP (1) EP1515753A4 (sr)
JP (1) JP2005533812A (sr)
CN (1) CN1674942A (sr)
AU (1) AU2003279236B8 (sr)
CA (1) CA2490392A1 (sr)
EA (1) EA200500062A1 (sr)
HR (1) HRP20041204A2 (sr)
MX (1) MXPA04012863A (sr)
NO (1) NO20050011L (sr)
PL (1) PL375161A1 (sr)
RS (1) RS110504A (sr)
WO (1) WO2004000368A1 (sr)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8128963B2 (en) * 1996-09-27 2012-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide
CA2254645A1 (en) * 1998-11-23 2000-05-23 Pulmonox Medical Corporation Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation
US20070086954A1 (en) * 1998-11-23 2007-04-19 Miller Christopher C Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation
US7678390B2 (en) * 1999-04-01 2010-03-16 Yale University Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent
US7516742B2 (en) * 1999-11-24 2009-04-14 Cardinal Health 207, Inc. Method and apparatus for delivery of inhaled nitric oxide to spontaneous-breathing and mechanically-ventilated patients with intermittent dosing
US7122018B2 (en) * 2000-12-26 2006-10-17 Sensormedics Corporation Device and method for treatment of wounds with nitric oxide
US6432077B1 (en) * 2000-12-26 2002-08-13 Sensormedics Corporation Device and method for treatment of surface infections with nitric oxide
BR0210599A (pt) * 2001-06-21 2004-07-20 Beth Israel Hospital Uso de monóxido de carbono, método para manutenção de uma célula animal in vitro, artigo de manufatura, bem como meio celular estéril
EP2042181A1 (en) * 2002-02-04 2009-04-01 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
CA2481786A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating necrotizing enterocolitis
CA2482260A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Use of heme oxygenase-1 and products of heme degradation
EA200401365A1 (ru) * 2002-04-15 2005-04-28 Юниверсити Оф Питтсбург Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Способы лечения илеуса
HRP20041071A2 (en) * 2002-05-17 2005-06-30 Yale University University of Pittsburgh of the Commonwealth Syste Methods of treating hepatitis
AU2003248621A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating angiogenesis, tumor growth, and metastasis
US7531133B2 (en) * 2002-09-10 2009-05-12 Pulmonox Technologies Corporation Use of nitric oxide gas in an extracorporeal circuitry to treat blood plasma
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CN1719975A (zh) * 2002-11-07 2006-01-11 联邦高等教育系统匹兹堡大学 出血性休克的治疗
WO2005033277A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 University Of Rochester Methods of modulating cell cycle and cell signaling pathways using biliverdin reductase
US20050255178A1 (en) * 2004-02-04 2005-11-17 Bloch Kenneth D Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas
US20080029093A1 (en) * 2004-05-11 2008-02-07 Alex Stenzler Intermittent Dosing Of Nitric Oxide Gas
US8518457B2 (en) * 2004-05-11 2013-08-27 Pulmonox Technologies Corporation Use of inhaled gaseous nitric oxide as a mucolytic agent or expectorant
US20070154570A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-05 Miller Christopher C Use of nitric oxide in the treatment and disinfection of biofilms
CA2605631A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods, compositions and articles of manufacture for enhancing survivability of cells, tissues, organs, and organisms
EP1888510A4 (en) 2005-05-27 2013-01-16 Univ North Carolina NITROGEN OXIDE-RELATED PARTICLES FOR NITROGEN OXIDE THERAPEUTICS AND BIOMEDICAL APPLICATIONS
WO2007041525A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Ovation Pharmaceuticals, Inc. Method of treating pancreatitis
WO2007057763A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pulmonox Technologies Corporation Nitric oxide as an anti-viral agent, vaccine and vaccine adjuvant
WO2007073005A1 (ja) * 2005-12-22 2007-06-28 Keio University メチル基転移反応調節物質
WO2007073006A1 (ja) * 2005-12-22 2007-06-28 Keio University 細胞保護性を有するアミノ酸の増加誘導剤及び増加方法
PT1973549T (pt) 2006-01-06 2016-10-25 Luitpold Pharm Inc Métodos e composições para administração de ferro
US8790715B2 (en) 2006-02-16 2014-07-29 Ino Therapeutics Llc Method and apparatus for generating nitric oxide for medical use
WO2007103427A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Wang Xiang H Medical use of bilirubin and its structural analogues
JP5020525B2 (ja) * 2006-03-30 2012-09-05 財団法人生産開発科学研究所 配位子置換型輸液製剤
GB0613362D0 (en) * 2006-07-05 2006-08-16 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
WO2008008513A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Combination treatments
WO2008048514A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Nitric Biotherapeutics, Inc. Topical nitric oxide as a treatment of autoimmune diseases
US8079998B2 (en) * 2006-10-20 2011-12-20 Pulmonox Technologies Corporation Methods and devices for the delivery of therapeutic gases including nitric oxide
US20080193566A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Miller Christopher C Use of high dose concentrations of gaseous nitric oxide
JP2010525055A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 アルファーマ−インベスティガシオ エ デセンボルビメント デ プロデュトス ファルマセウティコス エレデア． 一酸化炭素による感染症の処置
WO2008157393A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Ikaria, Inc. Compositions comprising sulfide alone or in combination with nitric oxide and their use to
ATE555795T1 (de) * 2007-07-24 2012-05-15 Alfama Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Verhinderung von magengeschwüren mit kohlenmonoxid
CA2763804C (en) 2009-06-22 2018-02-06 Geno Llc Nitric oxide therapies
BR112012003792B1 (pt) 2009-08-21 2020-05-19 Novan Inc composição tópica, e, uso da composição tópica
BR112012003804B1 (pt) 2009-08-21 2019-02-19 Novan, Inc. Curativo para ferimentos, método para formar um curativo para ferimentos, e, kit de curativo para ferimento
WO2011082375A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ohio University Systems and methods for promoting wound healing
KR101837759B1 (ko) * 2010-02-18 2018-04-26 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 치환된 융합 이미다졸 유도체, 약학적 조성물, 및 그것의 사용 방법
WO2012050874A2 (en) * 2010-09-28 2012-04-19 Soares Miguel P Targeting heme for the treatment of immune mediated inflammatory diseases
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
ES2695173T3 (es) 2011-02-28 2019-01-02 Novan Inc Partículas de sílice modificadas con S-nitrosotiol que liberan óxido nítrico y procedimientos de fabricación de las mismas
WO2012125955A2 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for prolonging useful storage of red blood cell preparations and platelet preparations
US9163044B2 (en) 2011-04-19 2015-10-20 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
JP6134710B2 (ja) 2011-07-21 2017-05-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用
WO2013022946A1 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods of treating dna damage
WO2013132498A2 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Advanced Inhilation Therapies (Ait) Ltd. Inhalation of nitric oxide for treating respiratory diseases
US9763899B2 (en) 2012-08-30 2017-09-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Iron chelators and use thereof for reducing transplant failure during rejection episodes
TW201618795A (zh) 2014-04-15 2016-06-01 波泰里斯股份有限公司 用以改良器官功能及延長器官移植物壽命之系統及方法
US10314860B2 (en) 2015-05-21 2019-06-11 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treating and preventing venom related poisoning
CN105727379A (zh) * 2016-02-25 2016-07-06 顾宇春 血红素加氧酶药物洗脱支架
CN105748485A (zh) * 2016-03-28 2016-07-13 暨南大学 亚铁原卟啉在制备预防和治疗急性co中毒的药物的应用
KR101962518B1 (ko) * 2016-09-13 2019-03-26 울산대학교 산학협력단 일산화탄소 또는 일산화탄소 공급체를 유효성분으로 함유하는 아세트아미노펜 유도 간 독성 예방 또는 치료용 조성물
US20180169142A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-21 Nobilis Therapeutics, Inc. Methods, means and compositions for improving outcomes of surgical interventions and inflammatory sequel
WO2019090080A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Ait Therapeutics, Inc. Inhalation of nitric oxide
EP3703562A4 (en) * 2017-11-02 2022-04-06 Beyond Air, Inc. NITRIC OXIDE INHALATION
CA3116166C (en) * 2018-10-12 2026-02-17 Sanotize Research And Development Corp. Gas-evolving compositions and container and delivery systems
CN110038014B (zh) * 2019-04-18 2025-09-30 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） 血红素在改善夜间尿频的药物中的应用
JP7811393B2 (ja) * 2020-05-11 2026-02-05 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ － オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション ＲｃｏＭタンパク質ベースの一酸化炭素スカベンジャーおよび一酸化炭素中毒の処置のための調製物
CA3237305A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Baxter International Inc. Nitric oxide donors for use in surgical recovery
KR102792913B1 (ko) * 2022-07-26 2025-04-14 한양대학교 산학협력단 간／지방조직 이중 표적 복합 나노 약물 전달체
WO2024112490A2 (en) * 2022-10-27 2024-05-30 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Nitrosyl-heme formulations for the treatment cardiovascular conditions, hemolysis, and the stabilization of cell-free heme molecules
CN119925356A (zh) * 2025-02-10 2025-05-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 胆绿素在制备防治氡暴露致肺损伤的药物中的应用

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053590A (en) * 1975-02-27 1977-10-11 Alza Corporation Compositions of matter comprising macromolecular hemoglobin
US4264739A (en) * 1979-01-05 1981-04-28 Merck & Co., Inc. Sparger for cell culture system
US5240912A (en) * 1983-05-09 1993-08-31 Todaro George J Transforming growth factor (TGF) peptides
US4979939A (en) * 1984-05-14 1990-12-25 Surgical Systems & Instruments, Inc. Atherectomy system with a guide wire
US5084380A (en) * 1985-01-29 1992-01-28 Applied Biotechnology Monoclonal antibodies reactive with activated and oncogenic ras p21 proteins
US5449665A (en) * 1985-09-24 1995-09-12 Item Development Aktiebolag Continuous intravenous infusion of adenosine to human patients undergoing percutaneous transluminal angioplasty
DE3739650C1 (de) * 1987-11-23 1989-05-24 Immuno Ag Fermenter zum Zuechten von Zellkulturen
US5180366A (en) * 1990-10-10 1993-01-19 Woods W T Apparatus and method for angioplasty and for preventing re-stenosis
US5792325A (en) * 1990-11-15 1998-08-11 Richardson, Jr.; William H. Electric arc material processing system
ATE376850T1 (de) * 1990-12-05 2007-11-15 Gen Hospital Corp Vorrichtung zum behandeln einen lungengefässverengung und von asthma
US5570683A (en) * 1990-12-05 1996-11-05 The General Hospital Corporation Methods and devices for treating pulmonary vasoconstriction and asthma
US5293875A (en) * 1992-06-16 1994-03-15 Natus Medical Incorporated In-vivo measurement of end-tidal carbon monoxide concentration apparatus and methods
US5731526A (en) * 1992-09-23 1998-03-24 Kindrick; Dudley R. System for displaying the amount of fluid dispensed from a hand-held sprayer
US5498421A (en) * 1993-02-22 1996-03-12 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Composition useful for in vivo delivery of biologics and methods employing same
US5985307A (en) * 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) * 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5763431A (en) * 1993-08-20 1998-06-09 Jackson; Meyer B. Method for regulating neuropeptide hormone secretion
US5588962A (en) * 1994-03-29 1996-12-31 Boston Scientific Corporation Drug treatment of diseased sites deep within the body
DE4421433C1 (de) * 1994-06-18 1995-06-08 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, die Kohlenmonoxid-Quellen darstellen, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US5476764A (en) * 1994-09-16 1995-12-19 The Regents Of The University Of California Method using CO for extending the useful shelf-life of refrigerated red blood cells
US6066333A (en) * 1994-09-22 2000-05-23 William Harvey Research Limited Pharmaceutical control of inflammation
US5664563A (en) * 1994-12-09 1997-09-09 Cardiopulmonary Corporation Pneumatic system
US5914316A (en) * 1994-12-16 1999-06-22 Washington University Method of inhibiting intimal hyperplasia
US6063407A (en) * 1995-02-16 2000-05-16 The General Hospital Corporation Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
FR2735382B1 (fr) * 1995-06-15 1997-07-25 Air Liquide Installation de production de monoxyde de carbone incorporant une unite de separation cryogenique
DE19535781C2 (de) * 1995-09-26 1999-11-11 Fraunhofer Ges Forschung Vorrichtung zur aktiven Strömungsunterstützung von Körperflüssigkeiten
DE69736230T2 (de) * 1996-04-05 2007-05-31 The General Hospital Corp., Boston Behandlung einer hämoglobinstörung
US6069132A (en) * 1996-08-14 2000-05-30 Revanker; Ganapathi R. Phosphazole compounds
EP0942752B1 (en) * 1996-08-23 2005-04-20 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US6316403B1 (en) * 1996-09-27 2001-11-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating an ischemic disorder and improving stroke outcome
US8128963B2 (en) * 1996-09-27 2012-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide
US6436365B2 (en) * 1997-09-23 2002-08-20 Schering Aktiengesellschaft Process for therapeutic treatment of proliferative diseases
US6656452B1 (en) * 1997-10-21 2003-12-02 The General Hospital Corporation Use of inhaled NO as anti-inflammatory agent
US6251418B1 (en) * 1997-12-18 2001-06-26 C.R. Bard, Inc. Systems and methods for local delivery of an agent
US6450989B2 (en) * 1998-04-27 2002-09-17 Artemis Medical, Inc. Dilating and support apparatus with disease inhibitors and methods for use
US6203991B1 (en) * 1998-08-21 2001-03-20 The Regents Of The University Of Michigan Inhibition of smooth muscle cell migration by heme oxygenase I
US7678390B2 (en) * 1999-04-01 2010-03-16 Yale University Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent
US20050250688A1 (en) * 1999-04-01 2005-11-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating an ischemic disorder and improving stroke outcome
US6142067A (en) * 1999-04-06 2000-11-07 Roth; Eldon Apparatus for treating ammoniated meats
US20040038192A1 (en) * 1999-04-14 2004-02-26 Breonics, Inc. System for exsanguinous metabolic support of an organ or tissue
US7632803B2 (en) * 1999-10-01 2009-12-15 Dmi Life Sciences, Inc. Metal-binding compounds and uses therefor
SE9903985D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Aga Ab Use of nitric oxide
WO2001065935A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-13 Yoram Vodovotz Kidney perfusion solution containing nitric oxide donor
US6508784B1 (en) * 2000-05-19 2003-01-21 Yan-Ho Shu Balloon catheter having adjustable centering capabilities and methods thereof
US6601580B1 (en) * 2000-06-28 2003-08-05 The General Hospital Corporation Enhancing therapeutic effectiveness of nitric oxide inhalation
FR2812197B1 (fr) * 2000-07-27 2003-01-03 Air Liquide Sante Int Utilisation de co dans le traitement de l'inflammation des voies aeriennes superieures ou des bronches
FR2816212A1 (fr) * 2000-11-03 2002-05-10 Air Liquide Sante Int Utilisation de monoxyde de carbone (co) dans le traitement des inflammations du systeme cardiovasculaire
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
EP1381354A2 (en) * 2001-03-30 2004-01-21 Sangstat Medical Corporation Carbon monoxide generating compounds for treatment of vascular, inflammatory and immune disorders
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
EP1395241B9 (en) * 2001-05-25 2005-06-15 Medtronic, Inc. Implantable medical device with controllable gaseous agent release system
BR0210599A (pt) * 2001-06-21 2004-07-20 Beth Israel Hospital Uso de monóxido de carbono, método para manutenção de uma célula animal in vitro, artigo de manufatura, bem como meio celular estéril
BRPI0307673A2 (pt) * 2002-02-13 2016-11-08 Beth Israel Hospital métodos de tratar doença vascular.
CA2480832A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
EA200401365A1 (ru) * 2002-04-15 2005-04-28 Юниверсити Оф Питтсбург Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Способы лечения илеуса
CA2481786A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-30 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating necrotizing enterocolitis
CA2482260A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-30 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Use of heme oxygenase-1 and products of heme degradation
HRP20041071A2 (en) * 2002-05-17 2005-06-30 Yale University University of Pittsburgh of the Commonwealth Syste Methods of treating hepatitis
AU2003248621A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating angiogenesis, tumor growth, and metastasis
CN1719975A (zh) * 2002-11-07 2006-01-11 联邦高等教育系统匹兹堡大学 出血性休克的治疗
AU2003293529A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
US20050255178A1 (en) * 2004-02-04 2005-11-17 Bloch Kenneth D Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas

Also Published As

Publication number Publication date
EP1515753A4 (en) 2009-07-15
WO2004000368A1 (en) 2003-12-31
US20040131703A1 (en) 2004-07-08
MXPA04012863A (es) 2005-03-31
AU2003279236B2 (en) 2009-01-22
JP2005533812A (ja) 2005-11-10
EA200500062A1 (ru) 2005-06-30
AU2003279236B8 (en) 2009-02-19
CA2490392A1 (en) 2003-12-31
US20080171021A1 (en) 2008-07-17
AU2003279236A1 (en) 2004-01-06
HRP20041204A2 (en) 2005-06-30
NO20050011L (no) 2005-03-18
CN1674942A (zh) 2005-09-28
EP1515753A1 (en) 2005-03-23
PL375161A1 (en) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS110504A (sr) Farmaceutska upotreba azot monoksida, hem oksigenaze-1 i proizvoda raspadanja hema
JP4549847B2 (ja) 肝炎の治療方法
RS105304A (sr) Postupci za lečenje angiogeneze, rasta tumora i metastaze
US7981448B2 (en) Methods of treating necrotizing enterocolitis
RS20050344A (sr) Tretiranje hemoragijskog šoka
RS91004A (sr) Postupci za lečenje ileusa
Bauer et al. Compelling evidence: a critical update on the therapeutic potential of carbon monoxide
AU2003234585B2 (en) Methods of treating hepatitis