WO1990007334A1

WO1990007334A1 - Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer

Info

Publication number: WO1990007334A1
Application number: PCT/JP1990/000015
Authority: WO
Inventors: Tetsuhiko Shirasaka; Masakazu Fukushima; Setsuro +Di Fujii
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; Fujii, Keiko +Hf; Fujii, Shinichiro +Hm; Takada, Kaoruko +Hf
Priority date: 1989-01-05
Filing date: 1990-01-04
Publication date: 1990-07-12
Also published as: NL194430B; EP0443028A4; GB9019705D0; US5116600A; DE69003670T2; DE69003670D1; NL194430C; GB2239599B; EP0443028A1; GB2239599A; KR0133555B1; EP0443028B1; KR910700051A; NL9020008A

Description

明細書

5 —フルォロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤及び癌の治療方法

技術分野

本発明は、 5—フルォロウラシル（ 5— F U ) 類を制癌成分として含有し、 5—フルォロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤及び癌の治療方法に関する。

従来技術

5 —フルォロウラシル（ 5— F U) 類は優れた抗腫瘍効果を有し、制癌剤として臨床上広く使用されている力その投与により、口腔内、消化管組織等にしばしば炎症が発生したり、下痢が起こるという重大な間題を有していることが知られている。

—方、ジエイ ♦ ジ一 ♦ 二一ヅヴイツク（ J . G .

Niedzwicki) らは、 5— F Uは生体内のリン酸化酵素で活性化され、この活性化物が癌細胞においては抗腫瘍作用を示すが、正常組織においては炎症を引き起こすこと、及びある種のピリミジン化合物が前記リン酸化酵素による 5 — F Uの活性化を阻害することを報告している。

〔ノくィオケミカル · ファ一マコ口ジー（Biochemical Pharmacology) , Vol .33, No.15, pp.2383-2395 , 1984 〕また、特公昭 6 3— 3 7 7 6 6号公報には、 5— F U 類とともに、特定のトリアジン化合物又はピリミジン化合物を併用することにより、 5— F U類の抗腫瘍効果が増強され、その毒性及び副作用を強めることがない旨記されている。該公報に於て 5— F U類の抗腫瘍効果の増強につきテストされたピリミジン化合物は、いずれも 5 — F Uに基づく炎症という副作用を余り強めることはないとしても、これを低減させることはできない。

. 発明の開示

本発明の目的は、 5— F U類を有効成分とするにもかかわらず、 5— F U類により起る炎症の発生を著しく抑制することができる、優れた制癌剤を提供することにある o

本発明の他の目的は、 5— F U類により起る炎症の発生を著しく抑制しながら、癌を治療する方法を提供するとにあ o

すなわち本発明は、 5— F U類及びォキソン酸又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有し、 5— F U類により起る炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤を提供するものである。

本発明者は、 5— F U類の抗腫瘍効果増強剤として公知である多くのピリミジン化合物について、抗腫瘍増強効果と 5 - F U類投与に基づく炎症抑制効果について検討を重ねてきた。しかし、これ迄抗腫瘍効果増強効果があることの確認された化合物の殆んどは、炎症抑制効果を有しないか或いは低いものでしかなかった。然るに引続き鋭意研究の結果、ォキソン酸が、 5— F U類の抗腫瘍効果を実質的に低下させることなく、 5— F U類により誘発される炎症や下痢に対し顕著な抑制作用を発現するという予期しない事実を見出した。しかも、かかるォキソン酸の効果は非注射剤形態の 5— F U類の制癌剤に於てのみ顕著に発現されることが認められた。斯くして本発明によれば、 5 - F U類の抗腫瘍効果を実質的に低下させることなく、 5— F U類によって起る炎症、例えば、消化管の炎症、口内炎、下痢等の発生を著しく抑制することができる。しかも本発明製剤は 5— F U類の毒性や炎症以外の副作用を増大させることはない。さらに特定の 5— F U類とォキソン酸を組み合わせると、炎症の発生がより一層顕著に抑制されることを見出した。本発.明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。

5— F U類としては、従来より制癌剤として知られている各種のものが包含され、之等はその程度に差はあるが、いずれもその投与により炎症を誘発するおそれのあることが知られている。具体的には、制癌剤の有効成分として公知の各種のもの並びに例えば欧州特許公開第

18089 7号公報、英国特許願第 2 1 9 2880 A号、特開昭 63 - 20 1 1 27号等の特許公報、文献に記載の 5— F U誘導体及びそれらの薬理的に許容される塩類を挙げることができる。その代表例としては、例えば、 5—フルォロウラシル（5— Fu) 、 5 ' ーデォキシー 5— フルォロウリジン（5'DFUR) 、 1 一（2—テトラヒドロフラニル）一 5—フルォロウラシル（FT-207) 、 3 - 〔 3— （ 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ一 2—ピリジルォキシカルボニル）ベンゾィル〕一 1一エトキシメチル— 5—フルォロウラシル（化合物 a ) 等の 5— F U 誘導体及びそれらの薬理的に許容される塩類を挙げることができる。

ォキソン酸（oxonic acid)、即ち 1， 4 , 5, 6—テトラヒドロー 4， 6—ジォキソ一 1， 3 , 5— トリアジンー 2—力ルボン酸は、従来主に高尿酸血症モデル作成用試薬〔クリニカルトキシコロジィ一、 13(1)， 7 (1978)] として使用されているものであり、 5— F U類により起こる炎症や下痢の発生を抑制する目的で使用されたことはない。ォキソン酸には、そのケトーエノール異性体が当然に包含される。ォキソン酸の塩類には薬理的に許容される酸付加塩及び塩基性化合物塩の両者が含まれる。該酸付加塩を形成し得る酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸クェン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の 5 有機酸を例示できる。また薬理的に許容される塩基性化合物塩を形成し得る塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リゥム等を例示できる。またォキソン酸として、生体内に於てォキソン酸を産生する 10 物質を用いても構わない。

本発明製剤は、通常有効成分である 5 - F U類とォキソン酸を合わせて 1つの製剤形態に調製して投与されるが、 5— F U類とォキソン酸をそれぞれ単独の製剤形態に調製して同時又は別々に投与しても良い。すなわち、 is ォキソン酸の製剤を、 5— F U類の製剤の投与前、後の任意の時期に投与することができる。

本発明製剤は、前記したように 5— F U類とォキソン · . . · . '酸を含も、混合製剤形態、或いは 5— F U類とォキソン酸をそれぞれ単独で含む製剤形態に調製される。いずれの

20 場合も之等は適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、非注射剤形態の製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤等を例示できる。

本発明製剤の投与形態は非注射剤形態であれば特に制限されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カブセル剤、坐剤、軟膏剤、うがい薬、口腔錠（トローチ）等を例示できる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリゥム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、力オリン、結晶セルロース、ゲイ酸等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、力ルポ'キシメチノレセノレ口一ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリピニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリゥム , カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルピタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、-デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壌抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド伏ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホゥ酸末、ポリェチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、力ォリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセラィド等を使用できる。

カプセル剤はォキソン酸又はこれと 5— F U類とを上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

. ペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には希釈剤として例えば白色ワセリン、ノ、 °ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

トローチは例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等を担体として調製される。 ·

うがい薬は有効成分であるォキソン酸に、必要に応じて適当な担体を加え、希釈剤で希釈して調製される。またこれは用時調製型の製剤として例えばォキソン酸を含有する錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤等に調製され、用時に適当な希釈剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられてもよい。上記希釈剤としては代表的には水を例示できる。

更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合されてもよい c 本発明製剤中に含まれる 5— F U類及びォキソン酸の量は特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれも通常製剤中 1 〜 7 0重量％程度とするのがよい。

本発明製剤の投与方法は、例えば、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等の非注射投与であれば特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。坐剤は直腸内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。

本発明製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常 5 一 F U類の量が 1〜： L O OmgZkgZ日程度、好ましくは 4〜 20 nigZkg/日程度、ォキソン酸の量が 1〜： L 0 0 mg/kg/日、好ましくは 2〜 30 mg kg/日の範囲となる量を目安とするのがよい。上記製剤中の 5— F U類とォキソン酸の使用割合は特に制限されないが、通常ォキソン酸が該 5― F U類の約 0. 0 5〜 1 0倍重量程度、好ましくは約 0. 2〜 0. 5倍重量程度となる範囲とするのが適当である。本発明製剤は 1 日に 1〜4回程度に分けて投与することができる。尚、うがい薬の形態の本発明製剤の場合、その適用量は一般的なうがい薬と同様に約 0. 1〜 1 0 mgォキソン酸ノ mfi (最終濃度）の液剤形態で、 1 日 1回当り 1 00〜 300 量程度用いられるのが適当であり、これは 1 日に複数回用いることができる。

実施例

以下、薬理試験例及び製剤例を挙げ、本発明を一層明瞭なものとする。 .

薬理試験冽 1

< 消化管炎症防止作用試験〉

(a)被検液の調製 I

3 - 〔 3— （ 6 -'ベンゾィルォキシ— 3— シァノ — 2 一ピリジルォキシカルボニル）ベンゾィル〕一 1一エトキシメチル— 5—フルォロウラシル（以下化合物 aとす -る）を、濃度が 4. 0 となるように、 1 %七ドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約 2 ◦分間撹拌した後、氷冷下に 5分間超音波処理し、被検液（1) を得た。

これにォキソン酸カリウムを濃度が 0. 2、 0. 5及び 1. 0、 2. ◦及び 5. ◦ fflgZfflfiとなるように加え、上記と同様にしてそれぞれ被検液（2〉〜（6) を得た。

(b)被検液の調製 Π

上記 I において化合物 aに代えて、 5' D F U Rを濃度が 2 〇. OmgZmaとなるように、また 5— F Uを濃度が 4. 0 mg/mflとなるように、更に U F T [大鹏薬品ェ業社製、ゥラシルと F T— 2 0 7とを 4 ： 1で含む 5 % アラビアガム懸濁液] を濃度が 4. となるように、それぞれ 1 '%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約 2 0分間撹拌した後、氷冷下に 5分間超音波処理し、被検液（7) 、 (13)及び（18)を得た。

上記被検液（7) にォキソン酸カリウムを濃度が 0. 2 0. 5及び 1. 0、 2. 0及び 5. 0 mg/ πώとなるように加えて同様にして、被検液（8) 〜（12)を得た。上記被検液（13)にォキソン酸カリゥムを濃度が 0. 5 及び 1. 0、 2. 0及び 5. OmgZniQとなるように加えて同様にして、被検液（14)〜（17)を得た。

また上記被検液（18)にォキソン酸カリウムを濃度が 0. 5及び 1. 0、 2. 0及び 5. 0 mg/infiとなるように加えて同様にして、被検液（19)〜（22)を得た。

(c)制癌実験

5週令のドンリュー系雄性ラットの背部皮下に 2 X 1 0⁴ 個の吉田肉腫細胞を移植した。移植から 24時間経過後より、 1 日 1回の割合で、ラットの体重 1 0 0 g に対し上記被検液（1) 〜（22)のそれぞれ 1. Ο ΐπβを経口投与した。投与は 7 日間行なった。対照群の担癌ラットには、 1 % ヒドロキシプロピルメチルセノレロース溶液のみを経口投与した。

腫瘍移植後 8日目にラットを屠殺し、腫瘍及び消化管組織を取出した。摘出した腫瘍の重量を測定し、下記式により、腫瘍減少率（％) を求めた。

腫瘍減少率 = 〔 1 — (T/ C ) 〕 X 1 0 0 .

Τ ：被検液投与群の腫瘍重量（ g )

C ：対照群の腫瘍重量（ g' )

摘出した消化管から切片標本を作製し、これ.を光学顕微鏡で観察し、消化管の炎症の発生頻度を調べた。炎症発生頻度は、その数に基づいて、（―）炎症なし、 ( + ) 軽度の炎症、（+ + ) 中等度の炎症、（+++ ) 高度の炎症の 4段階に評価分けした。尚、切片標本は摘出した消化管を開管して生理食塩水で洗浄し、 1 0 %中性緩衝ホルマリン溶液に浸漬して固定することにより得られた。軽度の炎症以上の炎症の発生率（％) を消化管炎症発生頻度とした。結果を下記第 1表に示す。

o o

笫 1

化合物 a ォキソン酸フッ卜瘍消化管炎症発生頻度（％) 被検液カリウム数減少率

(mg/lOOg) (mg/100g) (n) (%) 十二指腸空腸肓腸

(1) 4 ― 1 94 94. 7 73. 7 73. 7

(2) 4 0. 2 6 95 91. 2 66. 7 33. 0

(3) 4 0. 5 6 98 83. 1 66. 7 0

(4) 4 1. 0 10 90 30. 0 20. 0 〇

(5) 4 2. 0 10 46 10. 0 0 0

(6) ' 4 5. 0 5 24 0 0 0

〇 en o 表（続き）

5' DFUR ォキソン酸フッ卜瘍消化管炎症発生頻度（％)

カリウム減少率

(mg/iOOg) (nig/100g) (η) (%) 空腸盲腸

(7) 20 ― 7 98 1〇 0 100 1 00

(δ) 20 0. 2 7 58 0 0 0

(9) 20 0. 5 7 57 0 0 0

(10) 20 1. 0 7 64 0 0 0

(11) 20 2. 0 7 20 〇 0 0

(12) 20 5. 0 7 35 0 0 0 n

〇 Ο

第 1 (続き)

O 〇 cn

笫 1 '表（続き）

U F T ォキソン酸フッ卜消化管炎症発生频度（％) 被検液カリウム数減少率

(nig/100g) (n) (%) 十二指腸空腸 tf 腸

(18) 4 7 9〇 42. 9 57. 1 57. 1

(19) 4 0. 5 7 89 14. 3 0 42. 9

(20) 4 1. 0 7 76 28. 6 14. 3 14. 3

(21) 4 2, 0 7 59 0 0 14. 3

(22) . 4 5, 0 7 27 0 0 14. 3

比較薬理試験例

(a) 5— F U類のリン酸化抑制作用を有することが知られているァロプリノールと化合物 a (4 mg/ 1 0 0 g ) を併用し、上記と同様にして、ラッ卜にっき腫瘍縮小率 (%) と消化管炎症発生頻度（％) の関係を調べた。結果を、下記 2表に示す。

第 2 表

(b) 特公昭 6 3— 3 7 7 6 6号に記載の、 5— F U類による体重低減を抑制する化合物と化合物 a (4 mg/ 1 0 0 g ) を併用し、上記と同様にして、ラット 7匹につき腫瘍縮小率（％ ) と消化管炎症発生頻度（.％ ) の関係を調べた。結果を、下記第 3表に示す。 3

(b) 第 1表乃至第 3表の結果から、各種併用薬の、化合物 aの腫瘍効果を明らかに減弱する投与量（A、 mg / 1 0 0 g ) 、消化管炎症の改善が見られる投与量（B mg/ 1 0 0 g- ) を求め、効果係数（A / B ) を算出した結果を、下記第 4表に示す。〇 O

4 表抗腫癡効果が明消化管炎症の改効果係数制癌剤併薬らかに減弱する善がみられる投

投与量（A) 与量（B) (A/B) ォキソン酸カリウム 2 0. 2 10 ァロプリノ一ル 1 10 0. 1

6—ァザゥリジン 5 > 5 < 1

6—ァザゥラシル 1 > 5 < 0. 2

5' -DFUR ォキソン酸カリウム < 0. 2 ぐ 0. 2 1

5 - F U ォキソン酸カリウム < 0. 5 < 0. 5 1

U F Τ ォキソン酸カリウム 1 0. 5 2 なお、抗腫効果が叨らかに減弱する投与！:は、制癌剂単独投与-の縮小率を 10%減弱する量、消化管炎症に改^がみられる投与 I ま制癌剂 Φ独投与の消化管炎症発生率の二 Γ二分になる投与！:である。 '

第 4表より、ォキソン酸カリウムが、他の併用剤に比ベて、 5— F ϋ類に対する効果係数が著しく高く、 5— F U類の併用剤として極めて有用であることが示唆された。

薬理試験例 2

く下痢止め作用試験〉

この試験は 5— F TJ類の大量、連続投与によって起こる下痢の発生に対するォキソン酸の防止効果をビーグル犬を用いて試験したものであり、以下の通り行われた。

即ち、体重 1 0〜 1 2 kgのピーグル犬 4匹を実験群 (A) 2匹及び実験群（B) 2匹に分け、実験群（A) では対照群（ 1匹）には化合物 aの 7 5 mgZkg/ da のみを、試験群（ 1匹）には化合物 aの 7 SmgZkg /day にォキソン酸 2 ◦ mg/kg/day を併用して投与した。

また、実験群（B ) では対照群（ 1匹）には化合物 aの 5 0 mgZkgZday のみを、試験群（ 1匹）には化合物 aの 5 0 rag/kg/da にォキソン酸 1 Orag/kgを併用して投与した。

上記各供試物質はそれぞれ粉末をゼラチンカプセルに口口め、強制経口投与した。

経口投与開始後より毎ョ朝夕 2回ーグル犬の便の状態を観察し、軟便、水様便の発生をもって下痢の発生日とし、その発現までの日数を求めた。

得られた結果を下記第 5表に示す。

第 5 表

上記第 5表より、化合物 a単独投与群（対照群）では投与開始後 5〜 7 日で下痢が発生したが、ォキソン酸併用群（試験群）では下痢の発生が 1 4〜 1 5 日までに遅延された。また、ォキソン酸を併用することにより、下痢の発生までに化合物 aの投与量を増加させることができ.た。

薬理試験例 3

く口腔内炎症治療効果試験〉

この試験は 5— F U類の大量、連続投与によって起こる口腔内炎症（口内炎）に対するォキソン酸塗布による回復効果を、ビーグル犬を用いて検討したものであり、以下の通り行われた。

即ち、薬理試験例 2で用いたと同一のビーグル犬 2匹を対照群（ 1匹）及び試験群（ 1匹）とし、これらのそれぞれに化合物 aの 5 0 をゼラチンカプセルに入れて強制経口投与した。該投与は 1週当り 6日間連続的に行なつた o

対照群には、口内炎発生後も上記と同様にして化合物 aの 5 0 mgノ kgを投与し続けた。

試験群は、口内炎発生後（制癌剤投与開始 1 1 日目）よ.り、化合物 aの投与を続けながら、更にォキソン酸を含む軟膏を朝夕 2回（ 1回当り 1 g ) 口腔の炎症部位に塗布した。上記軟膏としては、ォキソン酸カリウムをォリ―ブ油含有さらし密臘軟膏に 2 0 mg / gになるように添加し、均一に練り合わせたものを使用した。

化合物 a投与時にビーグル犬の口腔内を肉眼的に観察し、炎症の程度を日本癌治療学会副作用の口内炎の項に準じて次の 4段階で評価した。

一…無、 + …疼痛、紅斑、水疱形成

++…びらん、潰瘍、 +++ …潰瘍、出血、摂食不可結果を下記第 6表に示す。 6

上記第 6表より、口内炎発生後よりォキソン酸を口腔内に塗布することにより、炎症の進行を防止し、更に回復させることが可能と示唆された。

製剤例 1

ォキソン酸カリウム 6 0 nig

デンプン 1 1 2 nig

マグネシウムステアレート 1 8 ig

乳糖 4 5 mg

合計 2 3 5 mg

常法により 1錠中、上記組成の錠剤を製造した製剤例 . 2

化合物 a 5 0 mg

ォキソン酸カリウム 2 5 mg

デンプン 1 1 2 mg' マグネシウムステアレート 1 8 mg 乳 4 5 ni 合計 2 5◦ nig 常法により 1錠中、上記組成の錠剤を製造した製剤例 3

5 ' - D F U R 2 5 0 nig ォキソン酸カリウム 1 3 mg デンプン 1 1 2 mg マグネシウムステアレート 2 〇 mg 乳 4 5 mg 合計 4 4 0 mg 常法により 1錠中、上記組成の錠剤を製造した製剤例 4

5 - F U 5 0 mg ォキソン酸カリウム 2 0 mg デンプン 1 2 mg マグネシゥムステアレート 1 S ing 乳 4 5 mg 合 —計 2 4 5 mg 常法により 1錠中、上記組成の錠剤を製造した製剤例 5

F T - 2 0 7 2 0 0 mg ォキソン酸カリウム 5 0 mg デンプン 2 3 7 nig

マグネシウムステアレート 1 8 nig

乳 4 5 mg

合計 5 5 0 mg

常法により 1錠中、上記組成の錠剤を製造した製剤例 6

ォキソン酸カリウム 2 g

グリセリン 1 0 g

はつ力、由 0 . 2 g

エタノール 1 0 g

水 7 7 . 8 g

口 §十 1 0 0 g

常法により 1 0 0 中上記組成のうがい薬を製造した。

Claims

請求の範囲

① 5—フルォロウラシル類及びォキソン酸又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する、 5 - フルォロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤。

② 内服剤、坐剤又は口腔剤の形態に調製される請求項 ①の制癌剤。 '

③ 5 —フルォロウラシノレ類が、 5 —フルォロウラシル、 5 ' —デォキシー 5 —フルォロゥリジン、 1 ー（2— テ卜ラヒドロフラニゾレ) 一 5 —フレ才 πゥラシノレ、 3 一〔3— ( 6 —ベンゾィルォキシ一 3 —シァノー 2— ピリジルォキシカルボニル）ベンゾィル〕 — 1 —エトキンメチル— 5 —フルォロウラシル、それらの誘導体及びそれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれた少なくとも 1種である請求項①の制癌剤。

④ ォキソン酸又はその薬理的に許容される塩の含有量が、 5 —フルォロウラシル類に対して 0 . 0 5〜 1 0 重量倍である請求項①〜③の制癌剤。

⑤ 5—フルォロウラシル類及びォキソン酸又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する非注射剤形態の制癌剤の有効量を用いて、 5 -フルォロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制しながら癌を治療する方法。

⑥ 制癌剤が、経腸投与、直腸投与又は口腔内投与される請求項⑤の方法。

⑦ 5—フルォロウラシル類が、 5—フルォロウラシル 5 ' ーデォキシー 5—フルォロウリジン、 1— (2— テトラヒドロフラニル）一 5—フルォロウラシル、 3 一〔3— （6—ベンゾィルォキシ一 3— シァノー 2— ピリジルォキシカルボニル）ベンゾィル〕一 1 一エトキシメチルー 5—フルォロウラシル、それらの誘導体及びそれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれた少なくとも 1種である請求項⑤の方法。

⑧ 5—フルォロウラシル類の投与量が 1〜 1 0 ( rngZ kgノ日、及びォキソン酸又はその薬理的に許容される塩の投与量が 1〜 1 00 ingZkgZ日'となるように投与される請求項⑤〜⑦の方法。