EP0797444A1 - Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose - Google Patents

Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose

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Publication number
EP0797444A1
EP0797444A1 EP95941761A EP95941761A EP0797444A1 EP 0797444 A1 EP0797444 A1 EP 0797444A1 EP 95941761 A EP95941761 A EP 95941761A EP 95941761 A EP95941761 A EP 95941761A EP 0797444 A1 EP0797444 A1 EP 0797444A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tiludronic acid
calcium
pharmaceutically acceptable
kit
acceptable salts
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95941761A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Martine Gazard
Olivier Gros
Jacques Girard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP0797444A1 publication Critical patent/EP0797444A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a kit for use in a therapeutic cycle for the treatment and / or prevention of osteoporosis. More particularly, the invention relates to a kit for use in the therapy of osteoporosis where a bisphosphonate and a nutritional supplement (or a placebo) are administered sequentially.
  • EP-A-0100718 describes new compounds having a structure
  • bisphosphonate including (4-chlorophenyl) - tiomethylenediphosphonic acid, the corresponding INN of which is tiludronic acid. This compound has shown very interesting properties in the treatment of osteoporosis (J.Y. Reginster et al., The Lancet, Dec. 23/30, 1989).
  • EP-A-0162510, BE 902308 and AU 8541619 describe sequential treatments for osteoporosis with kits containing a bone cell activator compound, a phosphonate and a nutritional supplement (or a placebo), to be administered in sequence, for periods defined times.
  • EP-A-210728 describes a kit for use in the treatment of osteoporosis containing a bisphosphonate - to be administered for 1-90 days - and a nutritional supplement (or a placebo) - to be administered for the following 50-120 days.
  • WO 94/00129 describes a method of treating osteoporosis comprising the administration of a "high potency" phosphonate in a treatment cycle of 1 to 30 days, optionally followed by a rest period of at least one day .
  • the above international application lists "high potency” phosphonates which can be used according to the invention; in this patent application, tiludronate is indicated as one of the "low power” phosphonates, which are not suitable for carrying out the invention.
  • the present invention therefore relates to a kit intended for the treatment and / or prevention of osteoporosis comprising the sequential administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and a nutritive supplement, said kit being characterized in that it contains:
  • compositions of tiludronic acid include salts with physiologically compatible inorganic and organic bases; pharmaceutically acceptable salts of tiludronic acid are disodium tiludronate, disodium tiludronate hydrated and disodium tiludronate monohydrate (EP-582515), the latter two being preferred.
  • the term "nutritional supplement in the present description indicates one or more substances which normally should be introduced into the organism by the regular food, like for example calcium and vitamin D; when these substances are not taken in sufficient quantity the normal diet runs the risk of jeopardizing the success of therapy with tiludronic acid or one of its salts and / or solvates, which is why therapy with tiludronic acid or one of its salts and / or solvates is associated with the administration of said nutritional supplement, a particularly advantageous nutritional supplement being calcium.
  • the calcium is in salified form with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.
  • Such calcium salts include carbonate, chloride, chloride hexahydrate, citrate, formate, glucoheptonate, gluconate, gluconolactate, glutamate, glycerophosphate, hydrogenophosphate, lactate, lactobionate, lactophosphate, l ⁇ vulinate, oleate, monobasic or tribasic phosphate, pidolate, sulfate; gluconolactate, carbonate and gluconate are the particularly preferred calcium salts. Therefore, when talking about calcium, we are referring to a calcium salt in an amount corresponding to the desired dose of Ca ++ .
  • the above calcium salts can be administered alone or in combination.
  • the kit according to the invention allows the patient suffering from osteoporosis to carry out therapeutic cycles, based on the sequential administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and a nutritive supplement, convenient and safe way.
  • the doses of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and nutritional supplement will be in the form of compositions intended for oral administration.
  • said oral pharmaceutical compositions are solid forms, such as for example tablets, optionally scored, chewable or effervescent, capsules or granules.
  • the main active ingredient tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch , lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic, sodium lauryl sulfate, crospovidone, cellulose derivatives or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials, for example for coloring, or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they release continuously a predetermined amount of active ingredient.
  • compositions of this type contain from 1.5% to 6% by weight of sodium lauryl sulfate relative to tiludronic acid (EP-A-336851).
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • compositions based on calcium salts are prepared according to pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art; preferably these compositions will be optionally scored tablets or effervescent tablets or chewable tablets.
  • tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and the nutritive supplement necessary for a therapy cycle of 28 to 31 days as described above will be contained in the same packaging; the pharmaceutical compositions respectively containing tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and the nutritive supplement could possibly be formulated in different colors or numbered, to facilitate the administration of this type of medicament in a long-term therapy.
  • the daily dose of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates to be administered varies according to the characteristics of the subject to be treated such as age, weight and severity of the conditions; in general the daily dose is between 10 and 400 g of tiludronic acid, advantageously between 30 and 300 mg, preferably 50, 75, 100, 125, 150, 175 or 200 mg, for example 50 or 200 mg per day.
  • tiludronic acid is advantageously administered in the form of its disodium salt monohydrate or hemihydrate.
  • tiludronic acid refers to tiludronic acid.
  • the amount administered will be that corresponding to the dose of tiludronic acid desired.
  • the daily dose of nutritional supplement depends on the type of substance administered and the patient's diet.
  • the nutritional supplement is calcium
  • the amount can vary between 200 and 2000 mg per day, advantageously 500 or 1000 mg per day, expressed in mg of Ca ++ .
  • the therapy cycle described above must be repeated several times, as part of a long-term treatment, which can range from 6 months to several years.
  • the treatment cycle should be repeated until the desired increase in bone mass is achieved.
  • the present invention relates to a method of treatment and / or prevention of osteoporosis, which comprises the administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates during a period of 7 days, followed by a rest period of 21-24 days during which a nutritional supplement, including calcium, can be administered.
  • the present invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of osteoporosis in mammals, which comprises administering to said mammals an effective amount of tiludronic acid or a salt thereof and / or pharmaceutically acceptable solvates and a nutritional supplement according to the following scheme:
  • EXAMPLE 1 A Tablets are prepared having the following composition disodium tiludronate hemihydrate 58.6 mg (corresponding to 50 mg of tiludronic aci) lactose 10.06 mg sodium lauryl sulfate 1.125 mg crospovidone 3.75 mg methyl hydroxypropyl cellulose 1.3 125 mg 0.15 mg magnesium stearate
  • the granulation is carried out using purified water which is eliminated in the following preparation steps.
  • Tablets having the following composition are prepared: disodium tiludronate hemihydrate 234.5 mg (corresponding to 200 mg of tiludronic acid) lactose 40.15 mg sodium lauryl sulfate 4.5 mg crospovidone 15 mg methyl hydroxypropyl cellulose 5.25 mg magnesium stearate 0.6 mg
  • the granulation is carried out using purified water which is eliminated in the following preparation steps.
  • B. Tablets are prepared having the following composition (total Ca ++ 500 mg): calcium carbonate 1.25 g sucrose 0.85 g sodium chloride 0.02 g sodium saccharin 0.02 g polyethylene glycol 0.2 g bicarbonate sodium 1 g citric acid 1.65 g orange essence 0.02 g

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Abstract

L'invention concerne une trousse à utiliser dans un cycle thérapeutique basé sur l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et de calcium pendant 28 à 31 jours, pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose.

Description

Trousse pour cvcle de traitement de l'ostéoporose.
La présente invention concerne une trousse à utiliser dans un cycle thérapeutique destiné au traitement et/ou à la prévention de l'ostéoporose. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à une trousse à utiliser dans la thérapie de l'ostéoporose où un bisphosphonate et un supplément nutritif (ou un placebo) sont administrés de façon séquentielle.
EP-A-0100718 décrit de nouveaux composés ayant une structure
"bisphosphonate" parmi lesquels l'acide (4-chlorophényl)- tiométhylenediphosphonique dont la DCI correspondante est l'acide tiludronique. Ce composé a montré des propriétés très intéressantes dans le traitement de l'ostéoporose (J.Y. Reginster et al., The Lancet, Dec. 23/30, 1989).
EP-A-0162510, BE 902308 et AU 8541619 décrivent des traitements séquentiels de l'ostéoporose par des trousses contenant un composé activateur des cellules osseuses, un phosphonate et un supplément nutritif (ou un placebo), à administrer en séquence, pendant des périodes de temps définies.
EP-A-210728 décrit une trousse à utiliser dans le traitement de l'ostéoporose contenant un bisphosphonate - à administrer pendant 1-90 jours - et un supplément nutritif (ou un placebo) - à administrer pendant les 50-120 jours suivants.
WO 94/00129 décrit une méthode de traitement de l'ostéoporose comprenant l'administration d'un phosphonate "à haute puissance" dans un cycle de traitement de 1 à 30 jours, éventuellement suivi par une période de repos d'au moins un jour. La demande internationale ci-dessus dresse une liste de phosphonates "à haute puissance" qui peuvent être utilisés selon l'invention; dans cette demande de brevet, le tiludronate est indiqué comme l'un des phosphonates "à basse puissance", qui ne sont pas aptes à la mise en oeuvre de l'invention. Dans ladite demande de brevet, la subdivision en phosphonates à "haute, moyenne et basse puissance" est effectuée sur la base des doses efficaces minimales ou LED (de l'anglais: least effective dose), cette LED étant plus élevée pour les phosphonates "à basse puissance"; on affirme ensuite que plus la puissance du phosphonate est faible, plus la fréquence d'administration devra être élevée (page 36, lignes 12-14).
Contrairement à ces enseignements, il a été maintenant trouvé que, dans le traitement de l'ostéoporose, l'administration intermittente d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates produit le même effet thérapeutique que l'administration continue, en présentant l'avantage d'éliminer les effets secondaires qui se manifestent principalement au niveau gastro-intestinal après quelques semaines de thérapie ininterrompue à base de bisphosphonates. Plus particulièrement, il a été trouvé, de façon surprenante, que l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pendant 7 jours et d'un supplément nutritif pendant 21 à 24 jours, conduit à une considérable amélioration des conditions osseuses des sujets souffrant d'ostéoporose. La présente invention a donc pour objet une trousse destinée au traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose comprenant l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et d'un supplément nutritif, ladite trousse étant caractérisée en ce qu'elle contient:
(a) 7 doses journalières d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables et
(b) un supplément nutritif réparti en unités de dosage à administrer pendant les 21 à 24 jours suivant (a).
Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide tiludronique comprennent les sels avec les bases inorganiques et organiques physiologiquement compatibles; des sels d'acide tiludronique pharmaceutiquement acceptables sont le tiludronate disodique, le tiludronate disodique hé ihydraté et le tiludronate disodique monohydraté (EP-582515), les deux derniers étant préférés.
Le terme "supplément nutritif dans la présente description, indique une ou plusieurs substances qui normalement devraient être introduites dans l'organisme par l'alimentation régulière, comme par exemple le calcium et la vitamine D; lorsque ces substances ne sont pas prises en quantité suffisante par le régime alimentaire normal, on court le risque de nuire à la bonne réussite de la thérapie à base d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates. Cest pour cette raison que la thérapie à base d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates est associée à l'administration dudit supplément nutritif, un supplément nutritif particulièrement avantageux étant le calcium.
Pour être administré en tant que supplément nutritif selon la présente invention, le calcium est sous forme salifiée avec des acides inorganiques ou organiques pharmaceutiquement acceptables. De tels sels de calcium comprennent le carbonate, le chlorure, le chlorure hexahydraté, le citrate, le formiate, le glucoheptonate, le gluconate, le gluconolactate, le glutamate, le glycérophosphate, l'hydrogénophosphate, le lactate, le lactobionate, le lactophosphate, le lέvulinate, l'oléate, le phosphate monobasique ou tribasique, le pidolate, le sulfate; le gluconolactate, le carbonate et le gluconate sont les sels de calcium particulièrement préférés. Par conséquent, lorsqu'on parle de calcium, on se réfère à un sel de calcium en quantité correspondant à la dose de Ca++ souhaité.
Les sels de calcium ci-dessus peuvent être administrés seuls ou en association entre eux.
La trousse selon l'invention permet au patient souffrant d'ostéoporose, d'effectuer des cycles thérapeutiques, basés sur l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et d'un supplément nutritif, de façon pratique et sûre. Par mesure de commodité d'utilisation, compte-tenu du caractère à long terme de la thérapie en question, les doses d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et de supplément nutritif seront sous forme de compositions destinées à l'administration orale.
Selon un aspect préféré de l'invention, lesdites compositions pharmaceutiques orales sont des formes solides, comme par exemple les comprimés, éventuellement sécables, à croquer ou effervescents, les gélules ou les granules.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal, l'acide tiludronique ou l'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables, avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, le lauryl sulfate de sodium, la crospovidone, les dérivés de la cellulose ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées, par exemple pour obtenir une coloration, ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
Des compositions préférentielles de ce type contiennent de 1,5 % à 6 % en poids de laurylsulfate de sodium par rapport à l'acide tiludronique (EP-A- 336851).
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions orales à base de sels de calcium, éventuellement mélangés entre eux, sont préparées selon les techniques pharmaceutiques bien connues de l'homme du métier; de préférence ces compositions seront des comprimés éventuellement sécables ou des comprimés effervescents ou encore des comprimés à croquer.
De préférence, l'acide tiludronique ou un de ses sels et/ou solvates et le supplément nutritif nécessaires pour un cycle de thérapie de 28 à 31 jours tel que décrit ci-dessus, seront renfermés dans le même conditionnement; les compositions pharmaceutiques contenant respectivement l'acide tiludronique ou un de ses sels et/ou solvates et le supplément nutritif pourront éventuellement être formulées en couleurs différentes ou bien numérotées, pour faciliter l'administration de ce type de médicament dans une thérapie de longue durée. La dose journalière d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates à administrer varie selon les caractéristiques du sujet à traiter telles que l'âge, le poids et la gravité des affections; en général la dose journalière est comprise entre 10 et 400 g d'acide tiludronique, avantageusement entre 30 et 300 mg, de préférence 50, 75, 100, 125, 150, 175 ou 200 mg, par exemple 50 ou 200 mg par jour.
Selon un aspect préféré de la présente invention, l'acide tiludronique est avantageusement administré sous forme de son sel disodique monohydraté ou hémihydraté.
Ces doses se réfèrent à l'acide tiludronique. Lorsque celui-ci est administré sous forme de l'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables, la quantité administrée sera celle correspondant à la dose d'acide tiludronique souhaitée.
La dose journalière de supplément nutritif dépend du type de la substance administrée et du régime alimentaire du patient. Lorsque le supplément nutritif est du calcium, la quantité peut varier entre 200 et 2000 mg par jour, avantageusement 500 ou 1000 mg par jour, exprimée en mg de Ca++.
Pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité, le cycle de thérapie décrit ci- dessus, doit être répété plusieurs fois, dans le cadre d'un traitement au long cours, qui peut aller de 6 mois à plusieurs années.
En général, le cycle de traitement doit être répété jusqu'à atteindre l'augmentation souhaitée de la masse osseuse.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention de l'ostéoporose, qui comprend l'administration d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pendant une période de 7 jours, suivie par une période de repos de 21 à 24 jours pendant laquelle on peut administrer un supplément nutritif, notamment du calcium.
Ainsi, la présente invention concerne également une méthode pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose chez les mammifères, qui comprend l'administration auxdits mammifères d'une quantité efficace d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables et d'un supplément nutritif selon le schéma suivant:
(a) une période de 7 jours pendant laquelle on administre des doses journalières d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables suivie par
(b) une période de 21 à 24 jours pendant laquelle on administre des doses journalières de calcium sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables;
(c) répétition de (a) et (b) jusqu'à l'obtention de l'augmentation souhaitée de la masse osseuse.
Pour cette méthode de traitement, on utilise une trousse telle que définie ci- dessus.
Dans des essais cliniques, il a été démontré que l'administration intermittente des principes actifs renfermés dans le kit de la présente invention selon le cycle thérapeutique décrit ci-dessus, conduit au même effet thérapeutique que l'administration continue d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates.
De plus, ce type de régime thérapeutique, est très bien toléré et réduit considérablement les effets secondaires par rapport à la thérapie traditionnelle à base de bisphosphonates. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A. On prépare des comprimés ayant la composition suivante tiludronate disodique hémihydraté 58,6 mg (correspondant à 50 mg d'aci tiludronique) lactose 10,06 mg laurylsulfate de sodium 1,125 mg crospovidone 3,75 mg méthylhydroxypropyl cellulose 1,3125 mg stéarate de magnésium 0,15 mg
La granulation est effectuée à l'aide d'eau purifiée qui est éliminée dans les étapes de préparation suivantes.
B. On prépare des comprimés ayant la composition suivante (Ca++ total 500 mg): gluconolactate de calcium 2,94 g carbonate de calcium 0,30 g saccharose 0,85 g chlorure de sodium 0,02 g saccharine sodique 0,02 g polyéthylèneglycol 0,2 g bicarbonate de sodium acide citrique 1,65 g essence d'orange 0,02 g
C. On dispose les comprimés des points A et B dans un conditionnement adapté à l'administration de médicaments. EXEMPLE 2
A. On prépare des comprimés ayant la composition suivante: tiludronate disodique hémihydraté 234,5 mg (correspondant à 200 mg d'acide tiludronique) lactose 40,15 mg lauryl sulfate de sodium 4,5 mg crospovidone 15 mg méthylhydroxypropyl cellulose 5,25 mg stéarate de magnésium 0,6 mg La granulation est effectuée à l'aide d'eau purifiée qui est éliminée dans les étapes de préparation suivantes.
B. On prépare des comprimés ayant la composition suivante (Ca++ total 500 mg): carbonate de calcium 1,25 g saccharose 0,85 g chlorure de sodium 0,02 g saccharine sodique 0,02 g polyéthylèneglycol 0,2 g bicarbonate de sodium 1 g acide citrique 1,65 g essence d'orange 0,02 g
C. On dispose les comprimés des points A et B dans un conditionnement adapté à l'administration de médicaments.

Claims

REVENDICATIONS
1. Trousse destinée à un régime pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose par l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et d'un supplément nutritif, ladite trousse étant caractérisée en ce qu'elle contient:
(a) 7 doses journalières d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables et
(b) un supplément nutritif reparti en unités de dosage à administrer pendant les 21 à 24 jours suivant (a).
2. Trousse selon la revendication 1, caractérisée en ce que les doses journalières d'acide tiludronique sont comprises entre 10 et 400 mg.
3. Trousse selon la revendication 2, caractérisée en ce que les doses journalières d'acide tiludronique sont choisies parmi 50, 75, 100, 125, 150,
175 et 200 mg.
4 Trousse selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'acide tiludronique est sous forme de son sel disodique monohydraté ou disodique hémihydraté.
5. Trousse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le supplément nutritif est du calcium sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Trousse selon la revendication 4, caractérisée en ce que la dose journalière de calcium est comprise entre 200 et 2000 mg, de préférence 500 mg ou 1000 mg, exprimée en mg de Ca++.
7. Trousse selon la revendication 1, caractérisée en ce que (a) et (b) sont sous forme de comprimés.
8. Trousse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme
(a) 7 comprimés contenant 50 mg d'acide tiludronique sous forme de tiludronate disodique hémihydraté ou monohydraté et
(b) 21 à 24 comprimés contenant 500 mg de calcium, exprimé en mg de Ca++, en tant que supplément nutritif, sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. Trousse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme
(a) 7 comprimés contenant 50 mg d'acide tiludronique sous forme de tiludronate disodique hémihydraté ou monohydraté et (b) 21 à 24 comprimés contenant 1000 mg de calcium, exprimé en mg de Ca++, en tant que supplément nutritif, sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. Trousse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme (a) 7 comprimés contenant 200 mg d'acide tiludronique sous forme de tiludronate disodique hémihydraté ou monohydraté et (b) 21 à 24 comprimés contenant 500 mg de calcium, exprimé en mg de Ca++, en tant que supplément nutritif, sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
11. Trousse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme
(a) 7 comprimés contenant 200 mg d'acide tiludronique sous forme de tiludronate disodique hémihydraté ou monohydraté et (b)21 à 24 comprimés contenant 1000 mg de calcium, exprimé en mg de Ca++, en tant que supplément nutritif, sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
12. Méthode pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose chez les mammifères, comprenant l'administration d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pendant une période de 7 jours, suivie par une période de repos de 21 à 24 jours.
13. Méthode selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'on administre un supplément nutritif pendant la période de repos.
14. Méthode selon la revendication 13, caractérisée en ce que le supplément nutritif est du calcium.
15. Méthode pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose chez les mammifères, comprenant l'administration auxdits mammifères d'une quantité efficace d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables et un supplément nutritif selon le schéma suivant :
(a) une période de 7 jours pendant laquelle on administre des doses journalières d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables suivie par
(b) une période de 21 à 24 jours pendant laquelle on administre des doses journalières de calcium sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; (c) répétition de (a) et (b) jusqu'à l'obtention de l'augmentation souhaitée de la masse osseuse.
16. Méthode selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'on utilise une trousse selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
17. Méthode selon la revendication 15, caractérisée en ce que les doses journalières d'acide tiludronique sont comprises entre 10 et 400 mg.
18. Méthode selon la revendication 17, caractérisée en ce que les doses journalières d'acide tiludronique sont choisies parmi 50, 75, 100, 125, 150, 175 et 200 mg.
19. Méthode selon l'une des revendications 12 ou 15, caractérisée en ce que l'acide tiludronique est administré sous forme de tiludronate disodique monohydraté ou de tiludronate disodique hémihydraté.
20. Méthode selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'on administre pendant la période (b) des doses journalières de calcium comprises entre 200 et 2000 mg , sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
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