NL8702297A - Medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling en preventie van met botverlies gepaardgaande ziekten. - Google Patents
Medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling en preventie van met botverlies gepaardgaande ziekten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8702297A NL8702297A NL8702297A NL8702297A NL8702297A NL 8702297 A NL8702297 A NL 8702297A NL 8702297 A NL8702297 A NL 8702297A NL 8702297 A NL8702297 A NL 8702297A NL 8702297 A NL8702297 A NL 8702297A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- monofluorophosphate
- fluoride
- bone
- release
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
r i VO 9309
Titel: Medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling en preventie van met botverlies gepaardgaande ziekten.
De uitvinding heeft betrekking op een systemisch fluorideprodukt met vertraagde afgifte voor de behandeling of preventie van osteoporosis of andere botziekten, in het bijzonder op het gebruik van natriummono-fluorfosfaat, op zichzelf of in combinatie met een andere fluorverbinding, 5 in de vorm van een vaste doseereenheid met vertraagde afgifte, geschikt voor toepassing bij de behandeling en preventie van osteoporosis, alveolair botverlies of andere botziekten, waarvoor systemisch fluoride-ion werkzaam is.
Fluoride stimuleert de activiteit van botvormende cellen en is 10 tezamen met calcium en fosfaat, de twee belangrijkste botcomponenten, opgeslagen in de botstructuur. Fluoride schijnt de verspreiding van bot-vormers direkt te stimuleren, hetgeen resulteert in een verhoogde bot-vorming.
Uit het Amerikaanse octrooischrift 3.287.219 is de orale toedie-15 ning van natriumfluoride ter bevordering van botgenezing bekend.
De rol van fluoride bij het versterken van de tanden, het verlenen van weerstand tegen zuur en het voorkomen van caries bij de tandbehande-ling is uitvoerig beschreven. Het gebruik van natriumfluoridetabletten en -vloeistoffen voor kleuters en jonge kinderen in gebieden, waar het 20 drinkwater niet of slechts onvoldoende is gefluorideerd, is algemeen bekend. Voor dit doel worden van NaF fluoride-ionen toegediend in doses van ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 1 mg per dag. Representatieve octrooi-schriften op dit gebied zijn onder meer de Amerikaanse octrooischriften 3.306.824, 4.265.877 en 4.397.837 (tandpasta). Het gebruik van natrium-25 monofluorfosfaat (MFF) in tandprodukten, in het bijzonder tandpasta- produkten, als anti-cariesfluoridetoevoegsel is eveneens algemeen bekend en wordt vermeld in het genoemde Amerikaanse octrooischrift 4.397.837.
Het MFF wordt langzaam gemetaboliseerd door een ingewandsenzyme, MFPase of alkalisch fosfatase tot vrij fluoride-ion, dat op zijn beurt wordt 30 geabsorbeerd in de bloedstroom, waarbij een gedeelte van het MFF direct wordt geabsorbeerd in de lever en daarin wordt omgezet in F-ion.
Recentelijk heeft het gebruik van NaF of MFF voor de behandeling 67(,2 25 7 I J t - 2 - van botziekten ter bevordering van botvorming en botversterking ruime aandacht gekregen. NaF- en MFF-produkten voor de behandeling en preventie van osteoporosis zijn in Europa verkrijgbaar, hoewel zij in de Verenigde Staten nog niet zijn goedgekeurd. Zo wordt door Zyma SA Nyon Suisse 5 onder de merknaam Flurexal een enterisch bekleed tablet in de handel gebracht, dat 22 mg natriumfluoride (10 mg F) bevat en is van Opfermann Arzneimittel GmbH onder de merknaam Tridin een kauwtablet in de handel verkrijgbaar, dat 38 mg natriummonofluorfosfaat (5 mg F ), 500 mg calcium-gluconaatmonohydraat, 500 mg calciumcitraattetrahydraat, en 200 mg carbo-10 xymethylcellulose bevat.
Blijkens de gebruiksaanwijzingen, die bij de medicamenten worden geleverd, dient Flurexal drie maal daags te worden ingenomen, terwijl van Tridin drie maal daags 1-2 tabletten voor behandeling of drie maal daags 1 tablet voor preventie van steroide-osteoporosis moet worden 15 genomen. In het algemeen is de typische aanbevolen dosis voor F-ionen voor een menselijke volwassene van de orde van ongeveer 30 - 60 mg per dag.
De met Tridin opgegeven literatuur vermeldt dat maag- en ingewands-irritatie zelden wordt waargenomen. In dezelfde geest wordt door 20 Yngve Ericsson, "Monofluorophosphate Physiology: General Conèiderations", Caries Res. 17 (Suppl. 1), blz. 46-55 (1983), gerapporteerd dat noch in patiënten, noch in talrijke proeven met laboratoriummedewerkers enig persoonlijk ongemak werd waargenomen met doses tot 30 mg F als MFF. Bij eigen clinisch onderzoek en patiënt-evalueringen van een van de uitvin-25 ders werd echter in een significant aantal gevallen het optreden van maag- en ingewandspijn waargenomen.
Pogingen om de nadelige bijeffecten in het maag-darmkanaal op te heffen door de beschikbaarheid van F-ionen in de maag tot een minimum te beperken door NaF in een vorm met vertraagde afgifte toe te dienen 30 hadden slechts ten dele het beoogde effect. Waargenomen werd dat natrium-fluoride met vertraagde afgifte goed werd verdragen door ongeveer 70% van de patiënten, maar dat bij de overige 30% van de patiënten juist ongunstige effecten in het maag-darmkanaal optraden.
De uitvinding verschaft een behandeling met fluoride voor 35 osteoporosis, alveolaire botziekte en andere plaatselijke botkwalen, «70 2 29 7 - 3 - waardoor het probleem van maagirritatie praktisch wordt opgelost.
Hoewel doseereenheden met vertraagde afgifte voor de toediening van NaF slechts in variabele mate het optreden van maagirritatie kunnen voorkomen, werd nu verrassenderWijze gevonden dat wanneer MFF wordt toe-5 gediend in een vorm met vertraagde afgifte het optreden van irritatie in het maag-darmkanaal bijna totaal wordt geëlimineerd.
Een doel van de uitvinding is dan ook het verschaffen van een fluoridepreparaat, dat geschikt is voor de behandeling of preventie van osteoporosis (botziekte) en dat geen nadelige symptomen in het maag-10 darmkanaal, zoals maagirritatie, veroorzaakt.
Een specifiek doel van de uitvinding is het verschaffen van een uit één geheel bestaande doseervorm van MFF, die voldoende hoeveelheden F-ionen verschaft om nuttig te zijn voor de preventie of behandeling van osteoporosis, waarbij het MFF vanuit het uit één geheel bestaande doseer-15 produkt met een geringe snelheid in de loop van tenminste een aantal uren wordt toegediend, bij voorkeur maximaal acht uur, waarbij optreden van maagirritatie wordt vermeden.
Bij een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van osteoporosis door ten-20 minste één maal daagse toediening aan een patiënt, die aan osteoporosis lijdt of dreigt te gaan lijden, van een vast, uit één geheel bestaand doseerprodukt, dat een voldoende hoeveelheid MFF bevat om effectief te zijn voor de bevordering of handhaving van vorming en versterking van ziek of verzwakt bot, welk doseerprodukt middelen bevat voor langzame 25 afgifte van het MFF in de loop van tenminste enige uren tot een maximum van acht uur.
De uitvinding heeft betrekking op een medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling of preventie van osteoporosis of andere botziekte, zoals alveolair botverlies, welk 30 medicament de vorm heeft van een vast, uit één geheel bestaand doseer-tablet of capsule, bevattende 20 - 100 mg natriummonofluorfosfaat (Na^PO^F) en verder voorzien van middelen voor regeling van de afgifte van het monofluorfosfaat over een periode, die zich uitstrekt tot een maximum van acht uur, waarbij de hoeveelheid fluoride-ion, die op enig 35 moment in de maag aanwezig is, gelegen is onder de drempelwaarde, waarbij maagirritatie zal optreden.
6)0 2 29 7
I w V
- 4 -
Het doseerprodukt met vertraagde afgifte volgens de uitvinding kan MFF als het enige actieve bestanddeel bevatten. MFF kan echter ook in combinatie of gemengd met NaF in het doseerprodukt aanwezig zijn.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvatten de 5 middelen voor de regeling van de afgifte van MFF en enig ander aktief bestanddeel een massa van in water opzwelbaar poeder van een cellulose-derivaat, die een samenhangend vezelig poedernetwerk vormt als matrix, waarin het monofluorfosfaat gelijkmatig en homogeen is gedispergeerd; bij introductie van het uit één geheel bestaande doseringsprodukt in 10 een waterig medium zullen de vezels aan het oppervlak van het produkt verweken en loslaten van de resterende vezelmassa, waarbij een stroom van het monofluorfosfaat wordt afgegeven.
Het loslaten van de vezels veroorzaakt een vertraging in de afgifte van de fluoride-ionen of een zeer langzame afgifte daarvan 15 tijdens de eerste 1-3 uur, zodat de dosis door de maag kan passeren en in het darmkanaal terechtkomen, voordat de gelijkmatige afgifte van het fluoride-ion plaatsvindt.
Een patiënt, die lijdt of dreigt te gaan lijden aan osteoporosis, wordt behandeld met tenminste één van de MFF doseringsprodukten met 20 vertraagde afgifte volgens de uitvinding, tezamen met een supplement van calcium-ionen.
Osteoporosis kan in het algemeen worden gedefinieerd als een toenemende zwakte en fragiliteit van de botten. De ziekte komt het meest voor bij oudere vrouwen na de menopauze en in oudere (preseniele of 25 seniele) mannen,maar komt ook voor in idiopatische vormen. Osteoporosis kan ook optreden in samenhang met, dat wil zeggen als ongewenst neveneffect van, behandeling met corticoïden (steroïde-osteoporosis). Bepaalde gelokaliseerde vormen van botziekte kunnen ook geassocieerd zijn met een algemene zwakte en fragiliteit van de botstructuur als gevolg van onvol-30 doende vorming van nieuw bot. Therapeutische indicaties zijnbotverwoestende ziekten, genetisch, zoals osteogenetische infectie, of verkregen, zoals nier-botziekte.
Een van de effecten van vergevorderde periodontale ziekte is het verlies van alveolaire botmassa (dat wil zeggen het gedeelte van de 35 kaakbeenderen, dat de tanden ondersteunt), dat uiteindelijk leidt tot 87Q 2 ?9 7 - 5 - * los zitten en verlies van tanden. Alveolair botverlies kan ook optreden na tandextracties en in sommige gevallen na het plaatsen van tandimplan-taten.
Bot is samengesteld uit een organische fase, collogeen, en een 5 anorganische kristallijne fase van calciumfosfaat of meer specifiek hydroxyapatiet, Ca^(PO^)^(°H)2 Fluoride speelt een belangrijke rol bij de preventie van botverlies door stimulering van de vorming van minder oplosbaar fluorapatiet Ca,.(PO,) F_. Daarom is bij osteoporosis, alveo- 10 4 6 2 lair botverlies en andere botziekten, gepaardgaande met algemene ver-10 zwakking of verlies van botweefsel, of in gevallen waarin de normale opname van calcium in het voedsel onvoldoende is, een diëetsupplement ter verschaffing van extra calcium doorgaans op zijn plaats. De toevoeging aan het calciumsupplement of de afzonderlijke toediening van een bron van fluoride-ionen zal blijkens recent wetenschappelijk onderzoek 15 het tegengaan van botverlies sterk bevorderen, waarbij het fluoride de vorming van nieuw bot stimuleert en het calcium een onontbeerlijke bouwsteen voor botweefsel is.
Zowel natriumfluoride als natriummonofluorfosfaat kan worden gebruikt voor levering van fluoride-ionen voor absorptie in het bloed voor 20 uiteindelijke opname in het skelet. Natriumfluoride, NaF, heëft het voordeel dat het een groter fluoridegehalte heeft dan natriummonofluorfosfaat, MFF. Natriumfluoride wordt ook sneller in het bloed geabsorbeerd, althans in de eerste uren. NaF heeft echter een grotere acute toxiciteit dan MFF en veroorzaakt maagirritatie in een veel groter percen-25 tage van patiënten dan MFF. Wellicht het belangrijkst is echter het feit dat NaF onverenigbaar is met ioniseerbare calciumverbindingen, daar het onoplosbaar CaF^ vormt en daardoor de beschikbaarheid van F-ionen in sterke mate en van Ca-ionen in mindere mate (gezien de veel grotere hoeveelheid calcium, die in het systeem van de patiënt aanwezig is) 30 vermindert. MFF is daarentegen verenigbaar met ioniseerbare calcium-verbindingen, daar Ca(MFF) ongeveer twintig maal zo oplosbaar is als CaF2.
Een nadeel is dat bij orale opname in de aanbevolen doses, typisch ongeveer 30 - 60 mg F per dag voor menselijke volwassenen, MFF eveneens 35 maagirritatie veroorzaakt, hoewel niet zo geprononceerd als NaF.
870 2 29 7 i si ΐ - 6 -
Volgens de uitvinding werd gevonden dat bij opname van het MFF alleen of in combinatie met een geringe hoeveelheid natriumfluoride het optreden van irritatie van het maag-darmkanaal kan worden vermeden.
Hoewel het niet de bedoeling is de uitvinding aan enige bijzondere 5 theorie te binden, kan worden verondersteld dat door de geleidelijke afgifte van het MFF uit het unitaire doseringsprodukt de hoeveelheid fluoride-ionen, die op enig moment in de maag aanwezig is, gelegen is beneden de drempelwaarde waarbij irritatie van het maag-darmkanaal optreedt. Daar een soortgelijke verlichting van de symptomen niet wordt 10 waargenomen bij een NaF produkt met vertraagde afgifte, kan verder worden verondersteld dat de snellere ionisatie van NaF in natrium- en fluor-ionen in vergelijking met de snelheid van enzymatische hydrolyse van MFF in de maag, dit verschil in resultaat kan verklaren. Hoe de werkingswijze ook is, door vereniging van het MFF met middelen voor rege-15 ling van de afgifte van het monofluorfosfaat over een periode, die zich uitstrekt tot een maximum van acht uur vanaf het moment van inname, zou irritatie in het maag-darmkanaal worden voorkomen.
De middelen voor het verschaffen van de vertraagde afgifte van het actieve bestanddeel kunnen worden gekozen uit de bekende systemen 20 voor verlening van vertraagde afgifte aan orale medicamenten: Bekende systemen voor regeling van de afgifte van een actief bestanddeel in de loop van ongeveer vier of meer uur zijn onder meer het wasmatrixsysteem, het beklede korrelssysteem,het "miniatuur osmotische pomp" systeem en het Forest Synchron systeem (van Forest Laboratories) .
25 Bij het wasmatrixsysteem worden de een of meer actieve bestand delen gedispergeerd in een wasbindmiddel, dat in lichaamsvloeistoffen langzaam oplost onder geleidelijke afgifte van de een of meer actieve bestanddelen.
Bij het beklede korrelssysteem worden de een of meer actieve be-30 standdelen ingekapseld in diverse polymere bekledingen, die variërende oplosbaarheidsgraden hebben, afhankelijk van pH en/of enzymen, ter variëring van de afgiftesnelheid van het medicament uit de respectieve korrels. Een groot aantal korrels wordt gevuld in een gelatine- of andere in water oplosbare capsule.
è 7 -0 ,'297 7f - 7 -
Bij het "miniatuur osmotische pomp" systeem wordt een actief bestanddeel bekleed met een semipermeabel membraan. De pomp werkt wanneer in water oplosbare ingrediënten worden vrijgelaten via een in het membraan geboorde opening.
5 Bij voorkeur wordt gebruik gemaakt van het Forest Synchron systeem, waarbij het actieve bestanddeel, MFF, gelijkmatig en homogeen wordt ge-dispergeerd in een massa van in water opzwelbaar poeder of vezels van gemodificeerde cellulose onder vorming van een samenhangend netwerk als matrix. Het mengsel van de vezelige of poedervormige massa en een of meer 10 actieve bestanddelen, desgewenst tezamen met toevoegsels, zoals smaakstof, bindmiddel, smeermiddel, verwerkingshulpmiddel en dergelijke, wordt samengeperst tot een tablet, dat vóór het gebruik hard en droog is. Nadat het tablet is ingeslikt en in aanraking komt met de waterige vloeistoffen van maag en ingewanden, zal de buitenste laag van het tablet zacht en 15 gelatineus worden, terwijl het binnenste gedeelte droog blijft. Aan het zachte en gelatineuse oppervlak raken poederdeeltjes of vezels los van de resterende massa, waarbij een gedeelte van de actieve bestanddelen wordt afgegeven. Tijdens de periode waarin het tablet in de maag verblijft en vervolgens benedenwaarts beweegt door het maag-darmkanaal zal 20 het nieuw blootgelegde buitenoppervlak bevochtigd raken en op zijn beurt zacht en gelatineus worden, waardoor een verdere hoeveelheid vezel- of poedermateriaal los raakt en verdere hoeveelheden MFF en eventuele andere gedispergeerde stoffen gestadig en in het algemeen gelijkmatig in de maag of ingewanden worden afgegeven. Wanneer het tablet na 4 - 8 uur door het 25 maag-darmkanaal is gegaan, is het volledig gedissipeerd en opgelost. Op deze wijze zal het ingenomen tablet een stroom van het natriummonofluor-fosfaat alsook van enig ander actief bestanddeel afgeven.
Voor verdere details betreffende het Forest Synchron systeem wordt verwezen naar de Amerikaanse octrooischriften 3.870.790, 4.226.849, 30 4.357.469, 4.369.172, 4.389.393 en 4.540.393.
Een typisch recept voor een uit één geheel bestaande doserings-capsule met vertraagde afgifte volgens de uitvinding, waarin het beklede korrelssysteem wordt toegepast, is als volgt: »702297 I νί - 8 -
Ingrediënt Hoeveelheid (mg)
Natriummonofluorfosfaat 76,3
Suiker 158,3
Zetmeel 40,3 5 Glucose 2,0
Schellak van voedingsmiddelkwaliteit 7,8
Talkpoeder 12,6
Ethylcellulose 2,3
Ricinusolie 0,4 ^ Totaal gehalte 300,0 mg
Dit recept verschaft 10 mg F-ionen als MFF en is bestemd om het MFF langzaam in de loop van maximaal acht uur na de inname in het maag-darmkanaal af te geven.
De hoeveelheid MFF kan in het algemeen worden gevarieerd van on-15 geveer 20 mg tot ongeveer 100 mg MFF per tablet (of pil, capsule, en dergelijke) ter verschaffing van ongeveer 2,5 mg tot ongeveer 13 mg F per tablet. Op basis van de momenteel aanbevolen dosis voor behandeling van osteoporosis en verwante botziekten van ongeveer 30 tot 60 mg F per dag en de aanbevolen doses van ten hoogste ongeveer de helft daarvan 20 voor preventie van osteoporosis in bijvoorbeeld vrouwen na de menopauze en presenlele of seniele mannen of voor de preventie van steroide-osteoporosis of alveolair botverlies zullen totale doses van één of twee tabletten 2-4 maal daags de totale aanbevolen hoeveelheid fluoride verschaffen.
25 Het gebruik van natriummonofluorfosfaat als de enige bron van fluoride verdient de voorkeur. Niettemin kan het recept desgewenst geringe hoeveelheden NaF of andere in water oplosbare fluorideverbinding bevatten. Zo kan NaF in hoeveelheden tot ongeveer 10 gew.%, zoals 5-10 gew.%, berekend op het totale gewicht van NaF + MFF, aan het 30 medicament met vertraagde afgifte worden toegevoegd. Gevonden werd dat toediening van NaF onverwacht het gehalte aan alkalisch fosfatase-enzyme in de ingewanden doet toenemen en daardoor de vorming van F uit MFF bevordert.
6/ 0 2 29 7
Claims (4)
1. Medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling en preventie van met botverlies gepaardgaande ziekte, zoals osteoporosis en alveolair botverlies, gekenmerkt door een vast, uit één geheel bestaand doseringstablet, jujube of capsule, bevattende ongeveer 5 20 - 100 mg natriummonofluorfosfaat en verder bevattende middelen voor de regeling van de afgifte van het monofluorfosfaat over een periode, die zich uitstrekt tot ten hoogste acht uur na het slikken, waarbij de hoeveelheid fluoride-ionen op enig moment onder de drempelwaarde is gelegen, waarbij maagirritatie optreedt.
2. Compositie volgens conclusie 1, verder gekenmerkt door ten hoogste ongeveer 10 gew.% natriumfluoride, berekend op het gezamenlijke gewicht van natriummonofluorfosfaat en natriumfluoride.
3. Compositie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de middelen voor regeling van de afgifte van het monofluorfosfaat een massa van in 15 water opzwelbaar poeder of vezel van cellulosederivaat omvatten, die een samenhangend netwerk vormt als matrix, waarin het monofluorfosfaat gelijkmatig en homogeen is gedispergeerd, zodanig dat bij introductie van de dosis in een waterig medium de poederdeeltjes of vezels aan het oppervlak van de dosis verweken en loslaten van de overige massa onder 20 afgifte van een stroom van het monofluorfosfaat,
4. Compositie volgens conclusie 3, verder gekenmerkt door natriumfluoride in een hoeveelheid tot ongeveer 10 gew.%, berekend op het gezamenlijke gewicht van natriummonofluorfosfaat en natriumfluoride. 8702297
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/911,608 US4859467A (en) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Sustained release fluoride composition |
US91160886 | 1986-09-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8702297A true NL8702297A (nl) | 1988-04-18 |
Family
ID=25430557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8702297A NL8702297A (nl) | 1986-09-25 | 1987-09-25 | Medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling en preventie van met botverlies gepaardgaande ziekten. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4859467A (nl) |
JP (1) | JP2594576B2 (nl) |
AR (1) | AR242497A1 (nl) |
AU (1) | AU607154B2 (nl) |
BE (1) | BE1000159A5 (nl) |
BR (1) | BR8704889A (nl) |
CA (1) | CA1294551C (nl) |
CH (1) | CH672071A5 (nl) |
DE (1) | DE3727616A1 (nl) |
DK (1) | DK494887A (nl) |
FR (1) | FR2604360B1 (nl) |
GB (1) | GB2195245B (nl) |
IL (1) | IL83652A (nl) |
IT (1) | IT1211791B (nl) |
MX (1) | MX164095B (nl) |
NL (1) | NL8702297A (nl) |
NO (1) | NO178527C (nl) |
NZ (1) | NZ221539A (nl) |
PH (1) | PH25636A (nl) |
SE (1) | SE502686C2 (nl) |
ZA (1) | ZA876281B (nl) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861590A (en) * | 1986-09-25 | 1989-08-29 | Colgate-Palmolive Company | Sustained release fluoride and calcium composition |
US5776493A (en) * | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
US5039526A (en) * | 1990-04-16 | 1991-08-13 | Colgate-Palmolive Company | Buccal lozenge for fluoride ion medication |
US5013728A (en) * | 1990-05-04 | 1991-05-07 | Colgate - Palmolive Company | Composition for treating osteoporosis and hormonal imbalance |
US5153005A (en) * | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method for preventing fluorosis |
DE4108239A1 (de) * | 1991-03-14 | 1992-09-17 | Merck Patent Gmbh | Pellets enthaltend natriummonofluorphosphat |
DE4236090C1 (de) * | 1992-10-26 | 1994-01-05 | Asta Medica Arzneimittel | Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung |
US5573776A (en) * | 1992-12-02 | 1996-11-12 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
US20050002996A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-06 | Milan Sojka | Sustained release compositions and controlled delivery method |
JP3818295B2 (ja) | 2004-02-27 | 2006-09-06 | オムロンヘルスケア株式会社 | 血圧計測装置 |
WO2015069261A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Halliburton Energy Services, Inc. | In-situ generation of acid for use in subterranean formation operations |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE731578A (nl) * | 1969-04-16 | 1969-10-01 | ||
FR2357254A1 (fr) * | 1976-07-06 | 1978-02-03 | Broschek G Chem Prod Gebro | Preparation pharmaceutique pour le traitement de l'osteoporose et procede pour la fabriquer |
DE3127984A1 (de) * | 1981-07-15 | 1983-02-03 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | Orale arzneimittel fuer die kariesprophylaxe |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
EP0138705A2 (fr) * | 1983-10-13 | 1985-04-24 | Laboratoires Pharmaceutiques Goupil | Composition destinée à l'hygiène et à la santé du parodonte des gencives et des dents |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2449184A (en) * | 1944-03-08 | 1948-09-14 | Ayerst Mckenna & Harrison | Oral fluoride-vitamin preparation |
US2627493A (en) * | 1949-02-05 | 1953-02-03 | Wallace & Tiernan Inc | Fluorine chewing gum process |
US2967131A (en) * | 1954-02-08 | 1961-01-03 | Charles J Nemanick | Therapeutic composition |
NL254647A (nl) * | 1959-08-07 | |||
US3312594A (en) * | 1963-06-21 | 1967-04-04 | Squibb & Sons Inc | Longlasting troche |
US3431339A (en) * | 1966-07-20 | 1969-03-04 | Colgate Palmolive Co | Dentifrices |
SE364636B (nl) * | 1968-01-16 | 1974-03-04 | S Ericsson | |
GB1408922A (en) * | 1972-02-02 | 1975-10-08 | Blendax Werke Schneider Co | Process and composition for the remineralisation and prevention of demineralisation of human teeth |
DE2456667A1 (de) * | 1974-11-30 | 1976-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Verfahren zum stabilisieren von calciumhydrogenphosphat-anhydrid gegen die umsetzung mit fluorionen |
DE2712161C2 (de) * | 1977-03-19 | 1983-01-05 | Blendax-Werke R. Schneider Gmbh & Co, 6500 Mainz | Zahn- und Mundpflegemittel |
US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
US4265877A (en) * | 1980-02-22 | 1981-05-05 | Tenta Louis T | Composition containing sodium fluoride in a chewing gum base |
FR2497665A1 (fr) * | 1981-01-09 | 1982-07-16 | Francis Haas | Capsule molle gastro-resistante de fluorure de sodium a haute dose, et procede d'obtention d'une telle capsule |
US4532124A (en) * | 1981-08-19 | 1985-07-30 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Dental rinse |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
JPS59175435A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-10-04 | リジスキイ・メデイツインスキイ・インステイチユト | 虫歯治療剤 |
US4556561A (en) * | 1983-03-25 | 1985-12-03 | American Dental Association Health Foundation | Compositions and methods for topically fluoridating and/or mineralizing dental tissue |
GB8316382D0 (en) * | 1983-06-16 | 1983-07-20 | Beecham Group Plc | Toothpaste |
US4726952A (en) * | 1983-08-11 | 1988-02-23 | Mission Pharmacal | Slow-release sodium fluoride tablet, method of making, and method of treatment of osteoporosis |
DE3433210C1 (de) * | 1984-09-10 | 1986-06-05 | Hans Dr.med. Dr.med.dent. 8000 München Scheicher | Mittel zur Fuellung von Knochen- und Zahndefekten,zum Knochenaufbau,fuer Knochenkontaktschichten und fuer Knochen- und Zahnwurzelersatz und Verwendung von Carbonatapatit fuer diesen Zweck |
GB8510310D0 (en) * | 1985-04-23 | 1985-05-30 | Causton B E | Dental treatment |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
DE3626414C2 (de) * | 1986-08-05 | 1994-11-10 | Robapharm Ag | Präparat zur Stimulierung von Chondrocyten und Osteoblasten (Ossein-Hydroxyapatit-Komplex), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
US4861590A (en) * | 1986-09-25 | 1989-08-29 | Colgate-Palmolive Company | Sustained release fluoride and calcium composition |
-
1986
- 1986-09-25 US US06/911,608 patent/US4859467A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-19 DE DE19873727616 patent/DE3727616A1/de not_active Ceased
- 1987-08-21 NZ NZ221539A patent/NZ221539A/xx unknown
- 1987-08-24 ZA ZA876281A patent/ZA876281B/xx unknown
- 1987-08-25 IL IL83652A patent/IL83652A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 AU AU77496/87A patent/AU607154B2/en not_active Ceased
- 1987-08-28 CH CH3311/87A patent/CH672071A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-18 IT IT8748403A patent/IT1211791B/it active
- 1987-09-21 CA CA000547354A patent/CA1294551C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-21 DK DK494887A patent/DK494887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-21 SE SE8703632A patent/SE502686C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 MX MX8422A patent/MX164095B/es unknown
- 1987-09-23 FR FR878713152A patent/FR2604360B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-23 BR BR8704889A patent/BR8704889A/pt not_active Application Discontinuation
- 1987-09-24 BE BE8701080A patent/BE1000159A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-09-24 NO NO873992A patent/NO178527C/no unknown
- 1987-09-24 GB GB8722454A patent/GB2195245B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-24 PH PH35851A patent/PH25636A/en unknown
- 1987-09-25 NL NL8702297A patent/NL8702297A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 JP JP62240542A patent/JP2594576B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 AR AR87308844A patent/AR242497A1/es active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE731578A (nl) * | 1969-04-16 | 1969-10-01 | ||
FR2357254A1 (fr) * | 1976-07-06 | 1978-02-03 | Broschek G Chem Prod Gebro | Preparation pharmaceutique pour le traitement de l'osteoporose et procede pour la fabriquer |
DE3127984A1 (de) * | 1981-07-15 | 1983-02-03 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | Orale arzneimittel fuer die kariesprophylaxe |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4389393B1 (nl) * | 1982-03-26 | 1985-10-22 | ||
EP0138705A2 (fr) * | 1983-10-13 | 1985-04-24 | Laboratoires Pharmaceutiques Goupil | Composition destinée à l'hygiène et à la santé du parodonte des gencives et des dents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2195245B (en) | 1990-08-08 |
SE8703632L (sv) | 1988-03-26 |
IL83652A (en) | 1991-01-31 |
FR2604360A1 (fr) | 1988-04-01 |
GB8722454D0 (en) | 1987-10-28 |
BE1000159A5 (fr) | 1988-06-28 |
NO178527B (no) | 1996-01-08 |
BR8704889A (pt) | 1988-05-17 |
IT1211791B (it) | 1989-11-03 |
NO178527C (no) | 1996-04-17 |
DE3727616A1 (de) | 1988-03-31 |
NO873992L (no) | 1988-03-28 |
JPS6393710A (ja) | 1988-04-25 |
CA1294551C (en) | 1992-01-21 |
JP2594576B2 (ja) | 1997-03-26 |
SE8703632D0 (sv) | 1987-09-21 |
ZA876281B (en) | 1989-04-26 |
CH672071A5 (nl) | 1989-10-31 |
GB2195245A (en) | 1988-04-07 |
IL83652A0 (en) | 1988-01-31 |
SE502686C2 (sv) | 1995-12-11 |
PH25636A (en) | 1991-08-21 |
FR2604360B1 (fr) | 1990-06-08 |
DK494887D0 (da) | 1987-09-21 |
AU7749687A (en) | 1988-03-31 |
IT8748403A0 (it) | 1987-09-18 |
DK494887A (da) | 1988-03-26 |
NZ221539A (en) | 1990-08-28 |
MX164095B (es) | 1992-07-13 |
NO873992D0 (no) | 1987-09-24 |
US4859467A (en) | 1989-08-22 |
AU607154B2 (en) | 1991-02-28 |
AR242497A1 (es) | 1993-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4861590A (en) | Sustained release fluoride and calcium composition | |
CZ156598A3 (cs) | Použití flurbiprofenu k přípravě léčiva k léčení bolesti v krku | |
NL8702297A (nl) | Medicament voor het verschaffen van fluoride-ionen voor de behandeling en preventie van met botverlies gepaardgaande ziekten. | |
US4387093A (en) | Arthritis treatment | |
US5013728A (en) | Composition for treating osteoporosis and hormonal imbalance | |
US5286490A (en) | Transdermal fluoride medication | |
EP2097137A1 (en) | Compositions comprising strontium and uses thereof in the treatment or prevention of gingivitis, periodontitis, periodontitis as a manifestation of systemic diseases, and necrotizing periodontal diseases. | |
RU2282447C2 (ru) | Никотинсодержащая фармацевтическая композиция и ее применение | |
US5039526A (en) | Buccal lozenge for fluoride ion medication | |
AU4307396A (en) | Kit for osteoporosis treatment cycle | |
JP6315741B2 (ja) | NSAIDsまたはヘパリン類含有口腔用組成物 | |
WO2012156502A2 (en) | Two component mouth rinse preparation | |
WO1995005168A1 (en) | Delayed release carnitine | |
US5874065A (en) | Oral anti-acid paste and methods of use | |
JPH0745402B2 (ja) | 持続性アスコルビン酸製剤 | |
MXPA97004105A (en) | Set for use in a therapeutic treatment cycle of osteoporo | |
CZ5821U1 (cs) | Farmaceutický přípravek pro léčení hernofilie a použití hormonu mestranolu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |