JPS6393710A - フッ素イオンとカルシウムの持続放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分近： 本発明はオステロボローシス（骨粗虎症）や他の骨疾患
の治療や予防のための持続性放出系のフッ化薬物製品に
関する。より特定すると、本発明は骨１■■症、ｆｌＷ
槽骨喪失や全身のフッ化イオンが効く他の骨疾１色の治
療や予防への使用に適した持続性放出の固体ユニット投
与形態のモノフルオロリン酸ナトリウム（単独または他
のフッ化化合物との混合）の使用に関する。

従来の技術： フッ化物は骨形成細胞の活性をカルシウムやりん酸塩と
一緒に刺激し、その骨の２種類の主要成分は骨構造中に
も貯蔵される。フッ化物は骨芽細胞の増殖を直接刺激し
て骨形成の増加を起こすらしい。

米国特許第３．２８７．２１９号は骨治療を促進するた
めのフッ化ナトリウム経口投与を開示している。

歯科治療における歯の強化、酸抵抗性の授与および虫歯
の予防へのフッ化物の役割はよく報告されている。飲料
水にフッ素が添加されていないか十分でない地域の幼児
や小児にフッ化ナトリウム錠剤や液体を使用することは
よく知られている。

この目的には、ＮａＦからのフッ素イオンは１日当り約
０，２５から約１ｍｇの投与量で与えられる。この範囲
の代表的な特許は米国特許第３，３０６．８２４号、４
．２６５．８７７号および４．３９７，８３７号（ＩＩ
り歯みがき）である、抗虫歯性フッ素添加物として歯科
製品、特に練り歯みがき製品、へのモノフルオロリン酸
ナトリウム（ＭＦＰ）使用もよく知られており、上記の
米国特許第４．３９７．８３７号に記載されている。Ｍ
ＦＰはＭ　Ｆ　Ｐ　ａｇｅ（ホスファターゼ）やアルカ
リ性ホスファターゼのような小腸酵素によって遊離のフ
ッ素イオンに徐々に代謝され、順次血流に吸収され、い
くらかのＭＦＰは直接肝臓に吸収され、そこでＦイオン
に変わる。

更に最近、骨形成および骨性化を促進するために骨疾患
の治療にＮａＦまたはＭＦＰを使用することが広く注目
されている。実際には、米国ではまだ使用は認可されて
いないが、欧州では骨粗Ｒ症の治療と予防にＮａＦとＭ
ＦＰ！品の両方が入手できる。たとえばフルレキサール
（Ｆ　Ｉｕｎｅｘａｌｌ″）はザイマ（Ｚ　ｙ＋＊ａ）
　Ｓ　Ａナイオンスイス（ＮｙｏｎＳｕｉｓｓｅ）によ
って販売されているフッ化ナトリウム（ｌ　ＱｍｇＦ）
２２ｍ１Ｆを含む腸溶塗被錠剤であり；トリジン（Ｔｒ
ｉｄｉｎ”）はモノフルオロリン酸ナトリウム（５ｖｙ
Ｆ）３８ｍｇ、グルコン酸カルシウム−水和物５ｏｏｍ
ｙ、くえん酸カルシウム四水和物５００ｉ、カルボキシ
メチルセルロース２００１１１１Ｆを含む咀噛錠剤でオ
プファーマンアルッナ、イミッテル（Ｏｐｆｅｒｍａｎ
ｎ　　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ）ＧｍｂＨから入手で
きる。

投薬法で供給される使用のための説明書によると、フル
レキサールは１日に３回服用するべきで、トリジンは治
療用には１日１〜２錠３回、ステロイド骨粗髭症予防に
は１日１錠３回服用するべきである。−最にはＦイオン
で典型的に推薦される投与量はヒト成人では１日に約３
０から６０ａｂｇ程度である。

トリジンで提供された′文献は胃腸の炎症がまれに観察
されると述べている。同じ趣意で、インベエリクソン（
Ｙｎ）Ｉｖｅ　　Ｅｒ１ｃｓｓｏｎ）は「モノフルオロ
リン酸ナトリウムの生理学：概論（Ｍ　ｏｎｏｆ　ｌ　
ｕｏｒｏｐｈｏｓ−ｐｈａｔｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ
：　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｏｎ５ｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ）
Ｊ虫歯研究（Ｃａｒｉｅｓ　　Ｒｅｓ、　）１７（増刊
１　）、４６−５５ページ（１９８３）で’３０ｍｇｍ
でのＭＦＰとしてのＦの投与では、いかなる主観的な不
快も患者でも実験室従業員による多数の実験でも報告さ
れない」と報告した。しかし本発明者の１人の臨床的研
究および患者の評価では、胃腸病の発生がかなりの数の
場合に観察された。

持続性放出型でＮａＦを供給することによって胃中のＦ
イオンの有効性を最小にして有害副作用の胃腸（ＧＩ）
督促状を解決しようとする試みはＧＩ炎症回避には部分
的な効果しかなかった。より詳しく言うと、徐放性フッ
化ナトリウムは約７０％の患者ではよく許容されるが、
残りの約３０％の患者では有害な胃腸への作用があるこ
とが観察された。

本発明は腸炎の問題を実質的に解決する骨粗鬆症、ｖＭ
槽背骨疾患池の局部的な骨異常へのフッ化物治療を提供
する。

正に驚くことは、ＮａＦの投与では持続性放出型の一元
投与製品が胃炎発生の回避には変動しやすい効果し力）
ないという事実を考Ｊ・Ｚすると、ＭＦＰを持続性放出
型で投与する場きには、胃腸炎の発生はほとんど全て除
去されることが今や解明された。

従って、本発明の目的は有害なＧｌ痛症状起こさないで
骨粗鬆症（骨疾患）の治療や予防に有効なフッ素イオン
薬組成物を供給することである。

本発明の特別の目的は骨粗鬆症の予防や治療に有効とな
るのに充分な量のＦイオンを供給するＭＦＰの一元（コ
リタリ）投与型を供給することであり、それによってＭ
ＦＰは少なくとも数時間（好適なのは最高８時間）の期
間ゆっくりした速度で一元投与製品から与えられ、腸炎
の発生が避けられる。

本発明のもう一つの目的は形成促進や保持および病気に
かかったり弱くなった骨の強化に有効な量のＭＦＰを含
む固体の一元投与製品を骨粗鬆症にかかった患者やかか
る危険のある患者に少なくとも１日１回投与することに
よって骨粗鬆症を治療したり予防する方法を供給するこ
とであり、ここでの製品とは少なくとも数時間から最高
８時間の期間を通してＭＦＰを徐々に放出するための手
段を含む。

以下の記述から明白になるであろうこれらの目的および
他の目的によれば、本発明は骨■髭症や歯槽骨喪失を含
む他の骨疾患の治療や予防のためにフッ素イオンを供給
するための投薬法で、約２０−９から約１００−９のモ
ノフルオロリン酸ナトリウムを含み、更に最高８時間ま
で延びる期間にわたってそのモノフルオロリン酸ナトリ
ウムの放出を調節するための手段を含む固体の一元投与
錠剤またはカプセルの形態をとり、それによって所定の
いかなる時でも胃の中に存在するフッ素イオンの量は胃
炎が生ずる域値以下となるものである。

本発明の持続性放出一元投与製品は単一の活性成分とし
てＭＦＰを含む、またはＭＦＰはＮａＦと供にまたは混
合物として使用することもできる。

問題点を解決するための手段： 本発明の特定の好適な実施態様では、ＭＦＰや他の活性
成分の放出を制御する手段は、そのモノフルオロリン酸
ナトリウムが水性媒体中に一元投与製品の導入によって
均一で均質に分散されるマトリックスとして密着性繊維
粉末網状組織を形成する水膨潤性セルロース粉末の塊を
含み、それによって製品の表面のセルロース粉末が軟化
して、繊維の残留塊から放出され、モノフルオロリン酸
ナトリウムの流れを放つものである。

繊維の最初の放出によってフッ素イオンの放出の遅延ま
たは最初の１〜３時間の間非常にゆっくりした放出が起
こり、フッ化物の均一な放出が起こる前に投与薬が胃を
通過して腸管に入る。

本発明の方法によれば、骨粗鬆症にかかった患者または
かかる危険のある患者は本発明の持続性放出一元投与Ｍ
ＦＰ￥Ａ品の少なくとも１種のみまたはカルシウムイオ
ンを追加して治療される。

骨粗鬆症は骨の弱さやもろさが増加するものとして広く
定義できる。初老の閉経後の女性や初老く老年前または
老年）の男性に最も高頻度に生ずるが、特発性形態でも
生ずる。骨粗鬆症はコルチコイド治療にともなって、す
なわち望ましくない副作用（ステロイド性骨粗弦症）と
しても生じ得る。

骨疾患のある局在形態は不十分な新生骨形成による骨ｔ
／ｌ　３ａの全般的な弱化やもろさをもともなう。

進行した歯周囲疾患の影響の一つは歯槽骨（すなわち歯
を支える顎骨の一部分）塊の喪失であり、結局歯がゆる
んで失なわれる。歯槽骨喪失は抜歯後や、ある場合には
義歯の挿入後にも起こり得る。

骨は有機層、コラーゲンおよびりん酸カルシウム［より
特定するとヒドロキシアパタイト、Ｃａ、。

（Ｐ　Ｏｎ）ｉ（ＯＨ）２］の無機結晶層からなる。フ
ッ化物はより不溶性のフルオルアパタイトＣａ、。

（Ｐ○、）。Ｆ２形成を刺激することによって骨喪失の
予防に重要な役割を演じる。従って骨Ｔｆｌ　１ａ症、
歯槽骨喪失および骨組織の全般的な弱化や喪失とともな
う他の骨疾患において、またはカルシウムの通常の食事
摂取が不十分な場合にはカルシウムを追加供給した補充
食事が通常適当である。フッ化物源をカルシウム補充物
への添加や個別の投与、最近の科学的研究によると、骨
喪失の逆転を大きく促進し、そのフッ化物は新生骨形成
を刺１放し、カルシウムは骨組織のなめに絶対必要な構
築ブロックである。

フッ化ナトリウ１１やモノフルオロリン酸ナトリウムは
、それぞれ血中に吸収されて最終的に骨格吸収されるフ
ッ素イオンを供給するのに使用され得る。フッ化ナトリ
ウム、ＮａＦ、はモノフルオロリン酸ナトリウム、ＭＦ
Ｐよりも高いＦ含量を持つという利点がある。ＮａＦは
血中に少なく、とも最初の数時間でより素速く吸収され
る。しかしＮａＦはＭＦＰよりも強い急性毒性を持ち、
ＭＦＰよりも著しく高い割合の患者に胃炎を引起こす、
更にそして多分最も重要なのはＮａＦが不溶性Ｃａ　Ｆ
　２を形成するイオン化カルシウム化合物（患者の器官
に存在するカルシウムの全量がかなり多いので、それに
よってＦイオンの有効性の大部分とカルシウムイオンの
有効性のより少ない部分を減少させる）と両立できない
という事実である。

他方Ｃａ（ＭＦＰ）はＣａＦ２より約２０倍可溶性であ
るので、ＭＦＰはイオン化カルシウム化合物と両立でき
る。

残念ながら推薦される投与量（ヒト成人に１日当り約３
０から６０−ｇのＦが典型的）で経口的に摂取すると、
ＮａＦはど著しくはないがＭＦＰも胃炎を起こす。

本発明によると、ＭＦＰのみまたは少量のフッ化ナトリ
ウムと一緒に導入することによって、ＧＩ炎症の発生を
避けることができる。いかなる特定の理論とも結び付け
られるのは望まないが、一元投与製品からＭＦＰが徐々
に放出されることだけによって、いかなる所定の時でも
胃中に存在するフッ素イオンの量が胃腸炎が起こるよう
な域値より低くなると推定される。徐放性ＮａＦ製品で
はＧＩ痛症状同様の軽減が観察されないので、背中にお
けるＭＦＰの酵素的加水分解の速度に比べて、ＮａＦの
ナトリウムとフッ素イオンへのイオン化がより速いとい
うことがこの異なった結果をも説明し得る。いかなる場
合でも、どんな作用方法によっても、摂取時から最高で
８時間まで延びる期間にわたってモノフルオロリン酸ナ
トリウムの放出を制御する方法でＭＦＰを導入すること
によって、胃腸炎は避けられる。

活性成分の放出を制御（すなわち持続）する方法は既知
の持続放出性経口薬物供給法から選択され得る。約４ま
たはそれ以上の時間にわたてって活性成分の放出を制御
するための既知の持続放出性供給法としてはろうマトリ
ックス法、塗被顆粒法、「小型浸透ポンプ」法および［
ホレストラボラトリーズ（Ｆ　ｏｒｅｓｔ　　Ｌ　ａｂ
ｏｒａｔｏｖｉｅｓ）］のホレストシンクロン（Ｆ　ｏ
ｒｅｓｔ　　Ｓ　ｙｎｃｈｒｏｎ）法が挙げられる。

ろうマトリックス法は体液にゆっくり溶解してその活性
成分を徐々に放出するろうバインダーに活性成分を分散
する。

塗被顆粒法はｐＨおよび／または酵素に依存して種々の
程度の溶解性を持ち、それぞれの顆粒からの薬物放出速
度を変える種々の重合体塗被中の活性成分をカプセルに
入れる。多数の顆粒をゼラチンや類似の水溶性カプセル
中に充填する。

小型浸透「ポンプ」では、活性成分を半浸透膜で塗被す
る。水溶性薬物が膜中にあけられた穴を通って放出され
る時にそのポンプが山＜。

好適な徐放性経口薬物供給法はホレストシンクロン薬物
供給法であり、活性成分、ＦＰ、がマトリックスとして
の密着網状組織を形成する水膨潤的修正のセルロース粉
末や繊維の塊中に均一および均質に分散される。繊維性
や粉末性の塊と活性成分および香料、結合剤、潤滑剤、
加工補助剤などのような任意的添加物との混合物を使用
前に硬質で乾燥した錠剤に詰める０錠剤は、のみ込まれ
た後水性の胃および腸液と接触するようになり、錠剤の
外側の層は軟らかくなってゼラチン状になるが内部は乾
燥したままである。軟らかくなってゼラチン状の表面で
は、セルロース粉末や繊維が遊離して残留塊から分屋し
、それによって一部の活性成分を放出する。その期間中
、錠剤は胃に留まり次にＧＩ管を通って移動し、新たに
さらされる外側表面は湿ってきて順次軟化してゼラチン
状になり、更にセルロース性物質を放出する。それによ
って胃や腸に着実にそして全殻的に均一に放出されるべ
き量のＭＦＰと多くの分散物質が添加される。約４から
８時間後の錠剤がＧＩ管を通過する時までに、錠剤は完
全に消散して溶解する。

従って摂取された錠剤は他の活性成分と同様にモノフル
オロリン酸ナトリウムの流れを放出するであろう。

ホレストシンクロン薬物供給法の詳細および検討するに
は、参考文献は以下の米国特許が挙げられ、その開示は
それに対する参考文献を組み込む：第３，８７０，７９
０号、４，２２６，８４９号、４，３５７，４６９号、
４．３６９，１７２号、４，３８９，３９３号および４
，５４０，３９３号で全てホレストラボラトリーズ社に
帰属する。

塗被顆粒法を利用する本発明による持続性一元投与カプ
セルの典型的処方を以下に示すニー炙−一たー　　　　
　　ＬｎＬ モノフルオロリン酸ナトリウム　　７６．３シヨ糖　　
　　　　　　　　　１５８．３澱粉　　　　　　４０．
３ グルコース　　　　　　　　　　　　２．０食品級セラ
ック　　　　　　　　　　７．８タルク粉末　　　　　
　　　　　　１２．６エチルセルロース　　　　　　　
　　２．３ひまし油　　　　　　　　　　　　　　０．
４全重量３００輪ｇ 本処方はＭＦＰとして１ｏ輸ｔのＦを供給し、摂取後８
時間までの期間にわたって徐々にＭＦＰを胃腸管に放出
するように意図されている。

ＭＦＰの量は錠剤（または丸薬、カプセルなど）ること
か知られている。

当り約２０ｍｇから約１００１の範囲でＭＦＰが変わり
、錠剤当り約２．５Ｂから約１３１のＦに相当して供給
するのが一最的である。従って骨ｍ　ｔａ症や関連骨疾
患の治療のための真に推薦される投与量は１日当り約３
０から６０ｍｇのＦであり、閑経後の女性および初老ま
たは老年の男性における骨１１１髭症の予防のためには
そのレベルの多くて約半分が推薦投与量であり、ステロ
イド骨粗鬆症や歯槽骨喪失の予防には、１日に１または
２ｇを２から４回投与する全量がフッ化物の全推薦必要
量を供給する。

単一のフッ化物源としてはモノフルオロリン酸ナトリウ
ムの使用が好ましい、しかし、望むならば少量のＮａＦ
や他の水溶性フッ化化合物を処分に含めることができる
０例えば、ＮａＦは持続性放出投薬に添加できるＮａＦ
＋ＭＦＰの全重量に基づく重さで約１０％までの量であ
り、５から１０％のようなものである。ＮａＦの投与が
腸中のアルカリ性ホスファターゼ酵素レベルを予期され
ない程増加して、ＭＦＰからＦの形成を増進す（外４名
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、オステオポロ−シスや歯槽骨喪失を含む骨喪失病の
   治療や予防のためのフッ素イオンを供給するための薬剤
   であって、約２０から１００ｍｇのモノフルオロリン酸
   ナトリウムを含み、更に飲み込んだ後８時間までの期間
   にわたってそのモノフルオロリン酸ナトリウムの放出を
   調節するための手段を含む固体の一元投与錠剤、ロゼン
   ジまたはカプセルからなり、それによって所定のいかな
   る時でもフッ素イオンの量は胃に刺激が生ずる域値以下
   となる該薬剤。 ２、更にモノフルオロリン酸ナトリウムとフッ化ナトリ
   ウムの合計重量を基にして約１０％までのフッ化ナトリ
   ウムを含む特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、モノフルオロリン酸ナトリウムの放出を調節するた
   めの手段としてそのモノフルオロリン酸ナトリウムが水
   性媒体中に一元投与の導入で均一または均質に分散され
   るマトリックス基盤として緊密な網状組織を形成する水
   膨潤性セルロース粉末または繊維の塊からなり、それに
   よって一元投与の表面におけるセルロース粉末や繊維が
   軟化して残留する塊から放出され、モノフルオロリン酸
   ナトリウムの流れを放出する特許請求の範囲第１項記載
   の薬剤。 ４、更にモノフルオロリン酸ナトリウムとフッ化ナトリ
   ウムの合計重量を基にして約１０％までの重量のフッ化
   ナトリウムを含む特許請求の範囲第３項記載の薬剤。