NO178527B - Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for oral administrering av fluoridion - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstil-

ling av et medikament for oral administrering av fluoridion ved behandlingen og forhindringen av bensvinnsykdom. Nærmere bestemt anvendes natriummonofluorfosfat, enten alene eller sammen med en annen fluorforbindelse, i en fast éndoseform med langvarig frigjørelse, som er egnet for anvendelse ved behandling eller forhindring av osteoporose, alveolart bensvinn eller andre bensykdommer hvor systemisk fluoridion er virkningsfullt.

Fluorid stimulerer aktiviteten til de bendannende

celler og lagres også i benstrukturen sammen med kalsium og fosfat som er de to hovedbestanddelene i ben. Fluorid ser ut til direkte å stimulere formeringen av osteoblaster, noe som resulterer i en økning i bendannelse.

I US patentskrift nr. 3 287 219 er den orale administrering av natriumfluorid for fremming av benheling beskre-

vet.

Rollen til fluorid når det gjelder å styrke tennene

og gi motstandskraft mot syre og forhindre tannråte ved tann-behandling er godt dokumentert. Anvendelsen av natriumfluorid-tabletter og -væsker for småbarn og yngre barn i områder hvor drikkevannet-ikke er, eller er bare utilstrekkelig, fluoridert er velkjent. For dette formål administreres fluoridion fra NaF

i doser på ca. 0,25 til ca. 1 mg pr. dag. Representative patentskrifter på dette område omfatter US patentskrifter nr.

3 306 824, 4 265 877 og 4 397 837 (tannpasta). Bruken av nat-riummonof luorfosf at (MFP) i dentale produkter, særlig tannpas-taprodukter, som et fluoridadditiv mot tannråte, er også velkjent og er nevnt i US patentskrift nr. 4 397 837 nevnt oven-

for. MFP metaboliseres sakte av et tarmenzym, MFPase eller alkalinsk fosfatase, til fritt fluoridion som igjen absorberes i blodstrømmen, idet noe av MFP absorberes direkte i leveren og der omdannes til F-ion.

I den senere tid har bruken av NaF eller MFP for behandling av bensykdom for å fremme bendannelse og styrke ben oppnådd stor oppmerksomhet. Selvom de ennå ikke er godkjent for bruk i USA, er faktisk både NaF- og MFP-produkter for behandling og forhindring av osteoporose tilgjengelige i Europa. Således er "Flurexal" en belagt tablett for oppløsning i tar-men som inneholder 22 mg natriumfluorid (10 mg F) og "Tridin" er en tablett beregnet på tygging som inneholder 38 mg natriummonofluorfosfat (5 mg F), 500 mg kalsiumgluconatmonohyd-rat, 500 mg kalsiumcitrattetrahydrat og 200 mg carboxymethyl-cellulose.

I henhold til bruksanvisningene som følger med medi-kamentene, bør "Flurexal" tas 3 ganger hver dag, mens "Tridin" bør tas med 1-2 tabletter 3 ganger pr. dag for behandling eller 1 tablett 3 ganger pr. dag for forhindring av steroid-osteoporose. Generelt er den typisk anbefalte dosering for F-ion i størrelsesordenen fra ca. 30 til 60 mg pr. dag for et voksent menneske.

I den omtale som ledsager "Tridin" angis det at mage-og tarmirritasjon sjelden observeres. Likeledes rapporterte Ynge Ericsson, "Monofluorophosphate Physiology: General Con-siderations", Caries Res. 17 (Suppl. 1), sider 46-55 (1983), at "neither in patients nor in numerous experiments with labo-ratory workers has any aubjective discomfort been recorded with doses up to 30 mg F as MFP". I en av oppfinnernes egne kliniske undersøkelser og pasientevalueringer ble imidlertid fremkomsten av mage- og tarmlidelse observert i et betydelig antall tilfeller.

Forsøk på å løse de skadelige bivirkninger av symptomer i mage- og tarmkanalen (GI) ved å minimalisere tilgjengeligheten av F-ion i magen ved å gi NaF i en form med langvarig frigjørelse, har bare vært delvis effektiv for å unngå GI-irritasjon. Nærmere bestemt er det observert at selv om sakte frigjort natriumfluorid tolereres godt av omtrent 70% av pasientene, så er det skadelige mage- og tarmvirkninger i de øvrige omtrent 30% av pasientene.

Ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for fluorid-behandling av osteoporose, alveolar bensykdom og andre sted-festede bensykdommer, som praktisk talt løser problemet med mageirritasj on.

På bakgrunn av det faktum at éndoseproduktet med langvarig frigjørelse for administrering av NaF bare er uregelmessig effektivt når det gjelder å unngå opptreden av mageirritasjon, er det nå helt overraskende oppdaget at når MFP administreres i en form med langvarig frigjørelse, så eli-mineres fremkomsten av mage- og tarmirritasjon praktisk talt fullstendig.

Følgelig er det et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av et fluoridionlege-middelpreparat som kan brukes ved behandlingen eller forhindringen av osteoporose (bensykdom), og som ikke forårsaker skadelige GI-symptomer, slik som mageirritasjon.

Det er et spesifikt formål ved oppfinnelsen å til-veiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en éndoseform av MFP som gir tilstrekkelige mengder F-ion til at den kan anvendes ved forhindring eller behandling av osteoporose, hvor MFP administreres fra éndoseproduktet ved en sen hastighet i løpet av minst flere timer, fortrinnsvis maksimalt 8 timer, hvorved fremkomsten av mageirritasjon unngås.

I henhold til disse formålene og andre formål, som vil fremgå av beskrivelsen nedenunder, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for oral administrering av fluoridion ved behandlingen og forhindringen av bensvinnsykdom, for å regulere fri-gjørelsen av monofluorfosfat til mage- og tarmkanalen over et tidsrom som strekker seg fra minst 4 og opp til 8 timer etter svelging. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at natriummonofluorfosfat blandes med hydroksypropylmetylcellulose for dannelse av et sammenhengende nettverk som en matriks hvor raono-fluorfosfatet er enhetlig og homogent dispergert.

Éndoseproduktet med langvarig frigjørelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan omfatte MFP som den eneste aktive bestanddel. Alternativt kan MFP brukes i kombinasjon med NaF eller en blanding derav.

Etter innføring av éndoseproduktet i et vandig medium mykner cellulosefibrene på overflaten av produktet og løsner fra den gjenværende masse av fibrer slik at det frigjøres en strøm av monofluorfosfat.

Den første løsning av fibrene forårsaker en forsin-kelse i frigjørelsen av fluoridioner eller en svært sakte fri-gjørelse i de første 1-3 timer, noe som gjør det mulig for dosen å passere gjennom magen og inn i tarmkanalen før den jevne frigjørelse av fluoridion oppstår. Ved anvendelsen av produktet som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, behandles en pasient som lider av eller har risiko for osteoporose, med minst ett av éndose-MFP-produktene med langvarig frigjørelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, alene eller sammen med et kalsiumionsupplement.

Osteoporose kan grovt defineres som økende svakhet og skjørhet i benene. Den inntrer oftest hos eldre kvinner etter overgangsalderen og hos eldre (presenile eller senile) menn, men forekommer også i ideopatiske former. Osteoporose kan også inntre i forbindelse med, dvs. som en uønsket bivirkning av, corticoidbehandling (steroid-osteoporose). Visse lokale former for bensykdom kan også være forbundet med en generell svakhet og skjørhet i benstrukturen på grunn av utilstrekkelig ny bendannelse. Terapeutiske indikasjoner omfatter enhver bensvinnsykdom, genetisk, slik som osteogeneseinfeksjon, eller erver-vet, slik som renal bensykdom.

En av virkningene av fremskredet periodontal sykdom

er svinn av alveolar benmasse (dvs. den del av kjevebenene som bærer tennene), som til sist forårsaker løsning og tap av ten-ner. Alveolart bensvinn kan også inntre etter tannuttrekninger og, i noen tilfeller, etter innsetting av tannimplantater.

Ben er sammensatt av en organisk fase, collagen og en uorganisk krystallinsk fase av kalsiumfosfat, eller nærmere bestemt hydroxyapatitt, C10(P04)6(OH)2. Fluorid spiller en vik-tig rolle i forhindring av bensvinn ved å stimulere dannelsen av mindre oppløselig fluorapatitt, C10(PO4)6F2 ved osteoporose, alveolart bensvinn og andre bensykdommer forbundet med generell svekking eller svinn av benvev, eller i tilfeller hvor det normale kostinntak av kalsium er utilstrekkelig, er det derfor vanligvis passende med et kostsupplement for å tilføre ytterligere kalsium. Tilsetning til kalsiumsupplementet av, eller den separate administrering av, en kilde for fluoridion vil i henhold til nyere vitenskapelig forskning i stor grad øke reverseringen av bensvinn, idet fluorid stimulerer ny bendannelse og kalsiumet er en uunnværlig byggesten for benvev.

Natriumfluorid og natriummonofluorfosfat kan begge brukes til å få fluoridionet til å bli absorbert i blodet for opptak i skjelettet til sist. Natriumfluorid, NaF, har for-delen ved at det har et høyere F-innhold enn natriummonofluor-fosf at, MFP. NaF absorberes også hurtigere i blodet, i det minste i de første få timer. NaF har imidlertid høyere akutt toksisitet enn MFP og forårsaker mageirritasjon hos en mye høyere prosentandel av pasientene enn MFP gjør. Dessuten, og kanskje viktigst, er det faktum at NaF er uforenlig med ioniserbare kalsiumforbindelser, idet det dannes uoppløselig CaF2, hvorved tilgjengeligheten av F-ionet brukes opp i en større utstrekning og tilgjengeligheten av Ca-ionet brukes opp i en mindre utstrekning (basert på den mye større totale mengde av kalsium som er tilstede i pasientens organisme). På den annen side er MFP forenlig med ioniserbare kalsiumforbindelser ettersom Ca (MFP) er omtrent 20 ganger mer oppløselig enn CaF2.

Når MFP inntas oralt i de anbefalte doser, vanligvis ca. 30 til 60 mg F pr. dag for voksne mennesker, forårsaker det dessverre mageirritasjon selv om det ikke skjer i like uttalt grad som NaF.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at ved å inkorporere MFP alene eller sammen med en liten mengde nat-riumf luorid kan inntreden av GI-irritasjon unngås. Selv om man ikke ønsker å være bundet av noen bestemt teori, antas det at, ved bare gradvis frigjørelse av MFP fra éndoseproduktet, er mengden av fluoridion som er tilstede i magen på ethvert gitt tidspunkt, er under terskelverdien hvor mage- og tarmirritasjon vil inntre. Ettersom en lignende lindring av GI-symptomer ikke er observert for et NaF-produkt med sakte frigjørelse, antas det videre at den hurtigere ionisering av NaF til nat-rium- og fluorioner, sammenlignet med hastigheten for enzyma-tisk hydrolyse av MFP i magen, også kan være skyld i dette forskjellige resultat. I alle tilfeller, uansett virknings-måte, vil mage- og tarmirritasjon unngås ved å inkorporere MFP sammen med midler for regulering av frigjørelsen av monofluorfosfatet over et tidsrom som strekker seg opp til et maksimum på 8 timer fra nedsvelgingen.

Midlene for tilveiebringelse av regulert (dvs. langvarig) frigjørelse av den aktive bestanddel over et tidsrom på 4-8 timer, velges fra Forest Synchron-systemet.

Avleveringssystemet for oralt legemiddel med regulert frigjørelse er således Forest Synchron-legemiddelavleverings-systemet hvor den aktive bestanddel, FP, er dispergert enhetlig og homogent i en masse av vannsvellbart modifisert cellu-losepulver eller -fibre som danner et sammenhengende nettverk, som en matriks. Blandingen av fiber- eller pulvermassen og den eller de aktive bestanddeler, sammen med eventuelle additiver, slik som smaksstoff, bindemiddel, smøremiddel, bearbeidings-hjelpemidler og lignende, komprimeres til en tablett som er hard og tørr før bruk. Etter at tablettene er svelget og kom-mer i kontakt med de vandige væsker i mage og tarm, blir det ytre laget av tabletten mykt og gelatinaktig, mens de indre delene forblir tørre. På den myknende og gelatinaktige over-flate blir cellulosepulveret eller -fibrene løse og skiller seg fra den gjenværende masse slik at det frigjøres en del av de aktive bestanddeler. I løpet av det tidsrom tabletten forblir i magen og deretter vandrer ned gjennom G.I-kanalen, blir de nyeksponerte ytre overflater fuktet og blir igjen myke og gelatinaktige slik at ytterligere cellulosemateriale løsnes og ytterligere mengde MFP og eventuelle dispergerte stoffer fri-gjøres jevnt og vanligvis enhetlig i magen og tarmene. På det tidspunkt tabletten har passert gjennom GI-kanalen, etter ca. 4 til 8 timer, er tabletten fullstendig svunnet hen og opp-løst. Således vil tabletten som er svelget frigjøre en strøm av natriummonofluorfosfat samt eventuell annen aktiv bestanddel. For nærmere detaljer ved og omtale av Forest Syn-chronlegemiddelavleveringssystemet henvises det til følgende US patentskrifter: nr. 3 870 790, 4 226 849, 4 357 469, 4 369 172 og 4 389 393.

MFP-mengden kan generelt varieres over et område på fra ca. 20 mg til ca. 100 mg MFP pr. tablett (eller pille, kapsel, etc.) for tilsvarende å gi fra ca. 2,5 mg til ca. 13 mg F pr. tablett. Basert på den behandlingsdose for osteoporose og beslektede bensykdommer som for tiden er anbefalt, fra ca. 30 til 60 mg F pr. dag, og anbefalte doser maksimalt ca. halvparten av disse nivåene for forhindring av osteoporose hos f.eks. kvinner etter overgangsalderen og presenile eller senile menn, eller for forhindring av steroid-osteoporose eller alveolart bensvinn, vil derfor totale daglige doser på 1 eller to tabletter 2 til 4 ganger daglig gi det totale anbefalte behov for fluorid.

Bruken av natriummonofluorfosfat som den eneste fluo-ridkilde er foretrukket. Om ønsket kan imidlertid preparatet omfatte små mengder NaF eller annen vannoppløselig fluoridfor-bindelse. Således kan NaF-mengder opp til 10 vekt%, slik som 5-10 vekt%, basert på den samlede vekt av NaF pluss MFP tilsettes til et medikament med langvarig frigjørelse. Det er funnet at administreringen av NaF uventet øker nivåene av alkalisk fosfataseenzym i tarmene og derved øker dannelse av F fra MFP.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for oral administrering av fluoridion for å regulere frigjørelsen av monofluorfosfat til mage- og tarmkanalen over et tidsrom som strekker seg fra minst 4 og opp til 8 timer etter svelging, karakterisert ved at natriummonofluorfosfat blandes med hydroksypropylmetylcellulose for dannelse av et sammenhengende nettverk som en måtriks hvor monofluorfosfatet er enhetlig og homogent dispergert.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles et medikament som videre omfatter opp til 10 vekt% natriumfluorid basert på den samlede vekt av natriummonofluorfosfat og nat-riumf luorid.