CZ175397A3

CZ175397A3 - Kit used for treating or prevention of osteoporosis

Info

Publication number: CZ175397A3
Application number: CZ971753A
Authority: CZ
Inventors: Martine Gazard; Olivier Gros; Jacques Girard
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1994-12-06
Filing date: 1995-12-05
Publication date: 1997-10-15
Also published as: PL320564A1; NO972558D0; KR980700083A; SK68597A3; AU4307396A; NO972558L; MA23737A1; EP0797444A1; MX9704105A; ZA9510184B; FI972383A0; IL116168A0; CA2207028A1; FR2727629A1; HUT77382A; FI972383A7; AR002946A1; WO1996017616A1; FI972383L; FR2727629B1

Description

Kit pro cyklus léčení osteoporózy a způsob léčení a/nebo prevence osteoporózy L 6 IA 9 0

ΟΊ^Οα i

Oblast vynálezu

Π 6 1:1 I

Tento vynález se týká kitu pro použití v terapeutickém z í ’ 3 cyklu určeném pro léčení a/nebo prevenci osteoporozy i .......· _ⁿ__ a způsobu léčení a/nebo prevence osteoporózy.

Vynález se zvláště týká kitu pro použití při léčení osteoporózy, kde jsou postupně podávány bisfosfonát a nutriční doplněk (nebo placebo) a způsobu tohoto léčení a/nebo prevence.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP-A-0100718 popisují nové sloučeniny, které mají strukturu bisfosfonátu, mezi nimi kyselina (4-chlorfenyl)thiomethylendifosfoniová, jejíž odpovídající DCI je kyselina tiludroniová. Tato sloučenina vykázala velmi zajímavé vlastnosti při léčení osteoporózy (viz publikace :

J.Y.Reginster a kol., The Lancet, Dec.23/30, 1989).

V publikacích EP-A-0162510, BE 902308 a AU 8541619 se popisují metody postupného léčení osteoporózy pomocí kitů, obsahujících sloučeninu působící jako aktivátor kostních buněk, fosfonát a nutriční doplněk (nebo placebo), které jsou podávány postupně v definovaných časových periodách.

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP-A-210728 se popisuje kit pro použití při léčení osteoporózy, obsahující bisfosfonát, který má být podáván během 1-90 dní, a nutriční doplněk (nebo placebo), který má být podáván v průběhu 50-120 následujících dni.

Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 94/00129 se popisuje metoda léčení osteoporózy, zahrnující podávání vysokoúčinného fosfonátu v cyklu léčení od 1 do 30 dnů, po němž případně následuje perioda odpočinku nejméně jeden den. Výše uvedená mezinárodní patentová přihláška uvádí seznam vysoce účinných fosfonátů, které mohou být podle vynálezu použity; v této patentové přihlášce je tiludronát označen jako jeden z nízko účinných fosfonátů, které nejsou vhodné k použití podle vynálezu. V této zveřejněné patentové přihlášce je další rozdělení fosfonátů na vysoce, středně a nízko účinné provedeno na základě minimálních účinných dávek neboli LED (z angličtiny: least effective dose), přičemž tato LED je vyšší pro nízkoúčinné fosfonáty; následně se v tomto dokumentu konstatuje, že čím je účinnost fosfonátu slabší, tím musí být frekvence podávání větší (strana 36, řádek 12-14).

Podstata vynálezu

Naproti těmto skutečnostem známým z dosavadního stavu techniky bylo podle vynálezu zjištěno, že při léčení osteoporózy má přerušované podávání kyseliny tiludronové nebo jedné z jejích solí a/nebo solvátů stejný terapeutický efekt jako kontinuální podávání, a zároveň představuje výhodu eliminace vedlejších účinků, které se projevují hlavně na gastrointestinální úrovni po několika týdnech nepřetržitého léčení na bázi bisfosfonátů.

Zvláště pak bylo překvapivě zjištěno, že postupné podávání kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů v průběhu 7 dnů a nutričního doplňku v průběhu 21 až 24 dnů vede k žádoucímu zlepšení kostních podmínek u osob trpících osteoporózou.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy kit určený pro léčení a/nebo prevenci osteoporózy, které spočívá v postupném podávání kyseliny tiludronové nebo některé z jejich solí a/nebo solvátů a nutričního doplňku, přičemž tento kit je charakterizovaný tím, že obsahuje:

(a) 7 denních dávek kyseliny tiludronové nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů, a (b) nutriční doplněk rozdělený na dávkovači jednotky k podávání v průběhu 21 až 24 dnů následujících po periodě (a).

Farmaceuticky přijatelné soli kyseliny tiludronové jsou fyziologicky kompatibilní soli s anorganickými a organickými bázemi; farmaceuticky přijatelné soli kyseliny tiludronové jsou tiludronát disodný, hemihydrát tiludronátu disodného a monohydrát tiludronátu disodného (EP-582515) , přičemž zvláště výhodné jsou obě posledně uvedené sloučeniny.

Výraz nutriční doplněk” v tomto popisu znamená jednu nebo více látek, které by běžně měly být dodávány organismu správnou výživou, jako jsou například vápník a vitamin D; jestliže tyto látky nejsou v dostatečné míře přítomny v běžné výživě, je nebezpečí snížení účinnosti terapie na bázi kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů. Z tohoto důvodu je terapie na bázi kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů spojena s podáváním výše uvedeného nutričního doplňku, přičemž zvláště výhodný nutriční doplněk je vápník.

Za účelem podávání ve formě nutričního doplňku podle tohoto vynálezu je vápník ve formě farmaceuticky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Takové soli vápníku jsou uhličitan, chlorid, hexahydrát chloridu vápenatého, citrát, mravenčan, glukoheptonát, glukonát, glukonolaktát, glutamát, glycerofosfát, hydrogenfosforečnan, laktát, laktobionát, laktofosfát, levulinát, oleát, monobazický nebo tribazický fosfát, pidolát a síran; zvláště výhodné soli jsou glukonolaktát, uhličitan a glukonát. V důsledku toho se všechny zmínky o vápníku vztahuj i na sůl vápníku v množství, které odpovídá žádané dávce Ca⁺⁺.

Výše uvedené soli vápníku mohou být podávány samostatně nebo ve vzáj emné kombinaci.

Kit podle tohoto vynálezu dovoluje pacientovi trpícímu osteoporózou provádět terapeutické cykly spočívající v postupném podávání kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů a nutričního doplňku praktickým a bezpečným způsobem. Vzhledem k dlouhodobému charakteru této terapie j sou z důvodu pohodlnosti podávání dávky kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů a nutričního doplňku ve formě kompozic určených k orálnímu podávání.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu j sou tyto orální farmaceutické prostředky v pevné formě, například ve formě případně dělitelných tablet, které jsou žvýkatelné nebo efervescentní, nebo jsou ve formě kapslí nebo granulí.

Při přípravě pevné kompozice ve formě tablet se hlavní účinná složka, kyselina tiludronová nebo některá z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů míchá s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, amidon, laktosa, stearát hořečnatý, talek, arabská guma, laurylsíran sodný, crospovidon, deriváty celulosy nebo podobné jiné látky. Tablety mohou být obaleny sacharosou nebo j inou vhodnou látkou, například kvůli barevnosti, nebo je lze zpracovat takovým způsobem, aby měly prodlouženou či retardovanou aktivitu, přičemž v této formě se předem stanovené množství aktivní látky uvolňuje plynulým způsobem. Kompozice tohoto typu s výhodou obsahuj i 1,5 až 6 hmotnostních % laurylsíranu sodného vzhledem ke kyselině tiludronové (EP-A-336851).

Výroba kapslí se realizuje tak, že se aktivní složka smíchá s ředidlem a získaná směs se nalije do měkkých nebo tvrdých kapslí.

Prášky nebo granule rozpustné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími činidly nebo s činidly poskytujícími suspenzi, jako je polyvinylpyrrolidon, a navíc s chuťovými přísadami nebo sladidly.

Aktivní složka může být rovněž vyráběna ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo dvěma nosiči nebo aditivy.

Kompozice na bázi solí vápníku, případně jejich směsí, jsou připraveny podle farmaceutických metod odborníkům pracujícím v tomto oboru dobře známých; tyto kompozice jsou s výhodou ve formě tablet, případně dělitelných či efervescentních (šumivých) tablet nebo tablet křupavých (žvýkatelných.

Kyselina tiludronová nebo některá z jejich solí a/nebo solvátů a nutriční doplněk, nezbytné pro 28 až 31-denní terapeutický cyklus, tak jak je výše popsán, jsou s výhodou umístěny v jednom obalu; farmaceutické kompozice, které obsahují kyselinu tiludronovou nebo některou z jejích solí a/nebo solvátů a nutriční doplněk mohou být barevně odlišeny nebo číslovány, pro usnadnění podávání tohoto typu léku při dlouhodobé terapii.

Denní dávka kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů závisí na charakteristice pacienta, to znamená na věku, hmotnosti, vážnosti nemoci; denní dávka se obvykle pohybuje mezi 10 a 400 miligramy kyseliny tiludronové, s výhodou pak mezi 30 a 300 miligramy, zvláště používané jsou dávky 50, 75, 100, 125, 150, 175 nebo 200 miligramů, například 50 nebo 200 miligramů denně.

Podle výhodného aspektu podle tohoto vynálezu je kyselina tiludronová s výhodou podávána ve formě monohydrátu nebo hemihydrátu disodné soli.

Uvedené dávky se vztahují ke kyselině tiludronové. Je-li tato podávána ve formě některé ze svých farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů podávané množství bude takové množství, které odpovídá příslušné dávce kyseliny tiludronové.

Denní dávka nutričního doplňku závisí na typu podávané látky a na dietě pacienta. Jestliže se jedná o vápník, může

Ί se jeho množství pohybovat mezi 200 a 2000 miligramy denně, s výhodou pak mezi 500 a 1000 miligramů denně, vyjádřeno v mg Ca⁺⁺.

Pro získání žádoucího terapeutického efektu by měl být výše popsaný terapeutický cyklus několikrát opakován v rámci dlouhodobého léčení, které může trvat od 6 měsíců do několika let.

Cyklus léčení by měl být obecně opakován až do dosažení žádoucího nárůstu kostní hmoty.

Z hlediska dalšího aspektu se tento vynález týká metody léčení a/nebo prevence osteoporózy, které spočívá v podávání kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů po dobu 7 dnů, po které následuje perioda odpočinku od 21 do 24 dnů, během níž může být podáván nutriční doplněk, zvláště vápník.

Tento vynález se proto rovněž týká způsobu léčení a/nebo prevence osteoporózy u savců, které spočívá v podávání účinného množství kyseliny tiludronové nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a /nebo solvátů a nutričního doplňku podle následujícího schématu:

(a) perioda 7 dnů, během které se podávají denní dávky kyseliny tiludronové nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů následovaná (b) perioda 21 až 24 dnů, během které se podávají denní dávky vápníku ve formě některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí;

(c) opakování (a) a (b) až do dosažení žádoucího nárůstu kostní hmoty.

Při tomto postupu podle vynálezu se používá výše definovaný kit.

V klinických experimentech bylo prokázáno, že přerušované podávání aktivních látek, obsažených v křtu podle tohoto vynálezu při aplikaci výše popsaného terapeutického cyklu vede ke stejnému terapeutickému efektu jako kontinuální podávání kyseliny tiludronové nebo některé z jejích solí a/nebo solvátů.

Navíc je tento terapeutický režim velmi dobře snášen a výhodně snižuje vedlejší účinky ve srovnání s tradiční terapií na bázi bisfosfonátů.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech provedení bude blíže popsán kit aplikovatelný při cyklu léčení osteoporózy a postup léčení nebo prevence osteoporózy podle vynálezu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1

A. Podle tohoto provedení byly připraveny tablety s následujícím složením:

hemihydrát tiludronátu disodného laktosa laurylsulfát sodný crospovidon methylhydroxypropylcelulosa stearát horečnatý

58,6 mg (odpovídá 50 mg kyseliny tiludronové)

10,06 mg 1,125 mg 3,75 mg 1,3125 mg 0,15 mg

Granulace byla provedena za pomoci vody, která byla eliminována v následujících etapách přípravy.

B. Podle tohoto provedení byly připraveny tablety s následujícím složením (celkový Ca⁺⁺ 500 mg):

glukonolaktát vápenatý 2,94 g uhličitan vápenatý 0,30 g sacharosa 0,85 g chlorid sodný 0,02 g sacharid sodný 0,02 g polyethylenglykol 0,2 g hydrogenuhličitan sodný 1 g kyselina citrónová 1,65 g pomerančová esence 0,02 g

C. Tablety z postupů A a B byly umístěny do obalu, přizpůsobeného k podávání léků.

Příklad 2

hemihydrát tiludronátu disodného 234,5 mg (odpovídá 200 mg kyseliny tiludronové) laktosa 40,15 mg laurylsíram sodný 4,5 mg crospovidon 15 mg methylhydroxypropylcelulosa 5,25 mg stearát horečnatý 0,6 mg

uhličitan vápenatý 1,25 g sacharosa 0,85 g chlorid sodný 0,02 g sacharid sodný 0,02 g polyethylenglykol 0,2 g uhličitan sodný 1 g kyselina citrónová 1,65 g pomerančová esence 0,02 g

C. Tablety z postupů A a B byly umístěny do obalu přizpůsobeného k podávání léků.

Claims

1. Kit určený pro léčení a/nebo prevenci ostebporózy _x | -f*□ u savců aplikací cyklické diety zahrnující podáváním ^..1,3 _kyseliny tiludronové nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů a nutričního doplňku, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) 7 denních dávek kyseliny tiludronové nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů, (b) nutriční doplněk rozdělený na jednotlivé dávky k podávání během 21 až 24 dnů následujících po (a).

2. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje denní dávky kyseliny tiludronové v rozmezí od od 10 do 400 miligramů.

3. Kit podle nároku 2, vyznačující se tím, že denní dávky kyseliny tiludronové jsou vybrány ze souboru 50, 75,

100, 125, 150, 175 a 200 miligramů.

4. Kit podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina tiludronová je ve formě monohydrátu nebo hemihydrátu disodné soli.

5. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že nutriční doplněk je vápník ve formě některé ze svých farmaceuticky přijatelných solí.

6. Kit podle nároku 5, vyznačující se tím, že denní dávka nutričního doplňku se pohybuje mezi 200 a 2000 miligramů, s výhodou mezi 500 miligramy a 1000 miligramy, vyj ádřeno v mg Ca⁺⁺.

7. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že (a) a (b) jsou ve formě tablet.

8. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) 7 tablet obsahujících 50 mg kyseliny tiludronové ve formě hemihydrátu nebo monohydrátu tiludronátu disodného a (b) 21 až 24 tablet, které obsahují 500 mg vápníku, vyjádřeno v mg Ca⁺⁺ jako nutričního doplňku, ve formě některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

9. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) 7 tablet obsahujících 50 mg kyseliny tiludronové ve formě hemihydrátu nebo monohydrátu tiludronátu disodného a (b) 21 až 24 tablet obsahujících 100 mg vápníku, vyjádřeno v mg Ca⁺⁺, ve formě některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, jako nutriční doplněk.

10. Kit podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje (a) 7 tablet obsahujících 200 mg kyseliny tiludronové ve formě hemihydrátu nebo monohydrátu tiludronátu disodného a (b) 21 až 24 tablet obsahujících 500 mg vápníku, vyjádřeno v mg Ca⁺⁺, ve formě některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, jako nutriční doplněk.

11. Kit podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) 7 tablet obsahujících 200 mg kyseliny tiludronové ve formě hemihydrátu nebo monohydrátu tiludronátu disodného a

(b) 21 až 24 tablet obsahujících 1000 mg vápníku, vyjádřeno v mg Ca⁺⁺, ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, jako nutriční doplněk.

12. Způsob léčení a/nebo prevenci osteoporózy u savců, vyznačující se tím, že se podává kyselina tiludronová nebo některá z jejích solí a/nebo solvátů během periody 7 dnů, následované periodou odpočinku 21 až 24 dnů.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se během periody odpočinku podává nutriční doplněk.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že nutriční doplněk je vápník.

15. Způsob léčení a/nebo prevenci osteoporózy u savců, zahrnující podávání účinného množství kyseliny tiludronové nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů a nutričního doplňku savcům podle následujícího schématu:

(a) perioda 7 dnů, během které se podávají denní dávky kyseliny tiludronové nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů následovaná (b) periodou 21 až 24 dnů během které se podávají denní dávky vápníku ve formě některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí;

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se používá kit podle některého z nároků 1 až 11.

17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že denní dávky kyseliny tiludronové jsou v rozmezí 10 až 400 miligramů.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že denní dávky kyseliny tiludronové jsou vybrány ze souboru 50, 75, 100, 125, 150, 175 a 200 miligramů.

19. Způsob podle některého z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že kyselina tiludronová je podávána ve formě monohydrátu nebo hemihydrátu tiludronátu disodného.

20. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se během periody odpočinku podávaj í denní dávky vápníku v rozmezí 200 a 2000 miligramů ve formě některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí.