CZ20032835A3 - Zpusob lécení nádoru podáváním tegafuru, uracilu,kyseliny folinové a cyklofosfamidu - Google Patents

Zpusob lécení nádoru podáváním tegafuru, uracilu,kyseliny folinové a cyklofosfamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ20032835A3
CZ20032835A3 CZ20032835A CZ20032835A CZ20032835A3 CZ 20032835 A3 CZ20032835 A3 CZ 20032835A3 CZ 20032835 A CZ20032835 A CZ 20032835A CZ 20032835 A CZ20032835 A CZ 20032835A CZ 20032835 A3 CZ20032835 A3 CZ 20032835A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tegafur
cyclophosphamide
uracil
dose
day
Prior art date
Application number
CZ20032835A
Other languages
English (en)
Inventor
Winer@Eric
Bunnell@Craig
Resller-Tatro@Jody
Dugan@Terry
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20032835A3 publication Critical patent/CZ20032835A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pouzití tegafuru, uracilu, kyseliny folinové nebojejí farmaceuticky prijatelné soli a cyklofosfamidu pro výrobu léciva pro lécení nádoru u teplokrevného zivocicha, vcetne cloveka, kombinovaným podáváním jejich protinádorove úcinného mnozství.

Description

Způsob léčení nádorů podáváním tegafuru, uracilu, kyseliny folinové a cyklofosfamidu
Oblast techniky
Předmětný, vynález se týká podávání kombinace tegafuru, uracilu a kyseliny folinové teplokrevným živočichům, včetně lidí, a podávání této kombinace spolu s cyklofosfamidem pro léčení nádorů.
Dosavadní stav techniky
5-Fluoruracil (ve zkratce označovaný jako 5-PU) je známým protinádorovým činidlem. Podávání kombinace 5-fluoruracilu a kyseliny folinové je známým postupem při léčení rakoviny, včetně ženského adenokarcinomu prsu. Tegafur (což je 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracíl) je prekurzor 5-fluoruracilu. In vivo dochází působením enzymu dihydropyridindehydrogenasy (DPD) k rychlé.deaktivaci 5-fluoruracilu. Uráčil kompetitivně.inhibuje DPD metabolismus 5-fluoruracilu (5-FU), jenž se uvolňuje z tegafuru. Proto tedy společné podávání uracilu s tegafurem vede k vyššímu vystavení nádoru působení aktivního 5-fluoruracilu (5-FU), než je tomu v případěpodávání samotného 5-fluoruracilu. 'Je rovněž známo, že 5-fluoruracíl nemůže být podáván orálně.
V patentu Spojených.států amerických číslo US 4,328,229 je popsána protirakovinová kompozice obsahující 1-(2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracíl (tegafur) a uráčil. Uvedená kompozice se používá u teplokrevného živočicha pro dodávání 5-fluoruracilu do nádoru citlivého na 5-fluoruracíl. V uvedeném patentu je .2 • · ·· · ·· · • ··· · ·
I · Β · * ·
Β Β Β · ·
ΒΒ· · · ··· popsáno, že tuto kompozici je možné společně podávat v různých dávkových formách, včetně orální dávkové formy.
V patentu Spojených států amerických číslo US 5,534,513 je popsána protinádorová kompozice obsahující tegafur a uráčil v molárním'poměru 1:4. Tato protinádorová kompozice je údajně dále potenciována podáváním kyseliny folinové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V uvedeném patentu je popsáno, že tuto kompozici je'možné společně podávat v různých dávkových formách, včetně orální dávkové formy.
Bylo prokázáno, že cyklofosfamid je vhodný pro .léčbu- .. ...
. - ·- -- —.......-- — - některých zhoubných onemocnění. Po několik desetiletí zůstává cyklofosfamid jedním z nejběžněji používaných chemoterapeutických činidel pro léčení rakoviny prsu.. Cyklofosfamid primárně působí alkylací, avšak tato sloučenina rovněž inhibuje syntézu DNA. Je známo, že cyklofosfamid může být podáván orálně nebo intravenozně. Primárními vedlejšími účinky orálního podávání cyklofosfamidu jsou myelosuprese a nauzea..
Bylo zjištěno, že 5-fluoruracil může posilovat účinek cyklofosfamidu. Avšak protože 5-fluoruracil nemůže být podáván orálně, vyžaduje režim podávání pří léčení touto kombinovanou terapií invazivnější formu podávání, jako je podávání intravenózní injekcí, a proto obvykle vyžaduje podávání uvedené kombinace školeným zdravotnickým personálem.
V oblasti léčby nádorů, zejména v oblasti léčby rakovinových nádorů prsu, by bylo velkým pokrokem, pokud by bylo možné vyvinout takovou terapii, při které by se využívalo • « • ·· ·· ♦ ··· podávání cyklofošfamidu a 5-fluoruracilu, zejména pak pokud by 5-fluoruracil mohl být podáván v běžné orální dávkové formě.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se obecně týká podávání tegafuru> uracilu, kyseliny folinové nebo její. farmaceuticky přijatelné solí a cyklofošfamidu ve vhodných dávkových formách teplokrevným živočichům, včetně lidí, pro léčení nádorů, zejména pak rakovinových nádorů prsu. Ve zvláštním aspektu předmětného vynálezu se tegafur, uráčil, kyselina folinová nebo_její farmaceuticky přijatelná sůl- a~ cyklofošf amid podávají v jedné nebo více orálních dávkových formách teplokrevným živočichům, včetně lidí, trpícím nádorovým onemocněním. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se tegafur a uráčil používají v takových vzájemných množstvích, která jsou dostatečná proto, aby byla zajištěna efektivní a účinná přeměna tegafur.u na 5-fluoruracil. Ve zvlášť výhodném provedení předmětného vynálezu se tegafur a uráčil používají v molárním poměru přibližně 1:4 (který se v dalším textu označuje zkratkou UFT).
Dále je popsán způsob léčení rakoviny orálním podáváním .protinádorově účinného množství kombinace tegafuru a uracilu, výhodně vé formě UFT, a kyseliny folinové nebo její farmaceuticky přijatelné soli teplokrevnému živočichovi,. včetně člověka, jenž trpí nádorovým onemocněním a který podstupuje léčbu cyklofosfamidovou terapií.
Uvedenou kombinaci tegafuru a uracilu v množství, které postačuje pro přeměnu tegafuru na. 5-fluoruracil (výhodně v molárním poměru 1:4) je možné podávat orálně. Bylo zjištěno, že podávání této kombinace vedlo k produkci dostatečného . množství 5-fluoruracilu a spolu s cyklofosfamidem zajistilo účinnou a efektivní léčbu nádorů, a to zejména nádorů souvisejících s rakovinou prsu.
Orální dávkové formy tegafuru, uracilu, kyseliny folinové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a cyklofosfamidu, které se používají podle předmětného vynálezu, zajišťují výrazné výhody oproti kombinacím těchto činidel pro léčení rakoviny podávaným v jiných režimech, které jsou invazivnější & představuj i .pro, pacienta, větší «nepohodlí. Tak například' bylo“* zaznamenáno snížení nákladů na terapii, protože pro podávání léčiva podle tohoto vynálezu není třeba zkušeného zdravotníka. Dále jsou s orálními dávkovými formami podle předmětného vynálezu spojeny psychologické výhody pro pacienta, které plynou z faktu, že pacient podstupuje orální léčbu, jež je méně invazivní,· než terapie obvykle spojené s činidly pro léčbu rakoviny.
V jednom provedení orální dávkové formy podle předmětného vynálezu jsou tegafur, uráčil a kyselina folinová, jež je obvykle přítomná ve formě své vápenaté soli (tj. folinátu vápenatého), obsaženy v jediné orální dávkové formě. V alternativním, a výhodném, provedení jsou tegafur a uráčil obsaženy v první orální dávkové formě a kyselina folinová, výhodně ve formě folinátu vápenatého, je obsažena v druhé orální dávkové formě. Dávka aktivní složky pro podávání na denní bázi se v případě tegafuru pohybuje v rozmezí od přibližně 0,1 do 100 miligramů/kilogram/den, výhodně v rozmezí od přibližně 1 do 30 miligramů/kilogram/den. Výhodná dávka.
• ' · • · ·
5.
• · ·* · • · · · · ♦·'·’ - ♦ ··· ·· ··· uracilu.se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 do 50 miligramů/ kilogram/den. V případě UFT, tj. směsi tegafuru a uracilu v poměru 1:4, se uvedená dávka pohybuje v rozmezí od přibližně 100 do 500 miligramů/m2/den, vztaženo na tegafur,' výhodně v rozmezí od přibližně 200 do 300 miligramů/m2/den, vztaženo na tegafur, výhodněji tato dávka činí přibližně 200 miligramů/ m2/den, vztaženo na tegafur. Kyselinu folinovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl je možné podávat v množství od přibližně 0,1 do 500 miligramů/kilogram/den, avšak výhodně se podává ve formě folinátu vápenatého v pevné dávce přibližně 60 nebo 90 miligramů/den. Uvedené orální dávkové formy se mohou podávat., jen. v, jedné .dávce .nebo.mohou.být-rozděleny.-na dí-lčíJ“ ' dávky, jejichž počet se obvykle pohybuje do 3 za den.
Shora uvedené dávky UFT a folinátu vápenatého se mohou, podávat spolu jakožto oddělená činidla v orální formě,' jako. je například produkt ORZEL8. ORZEL® je orální kombinace UFT a folinátu vápenatého, která se podávají pacientovi společně, avšak ve formě oddělených činidel. Při orálním podávání pacientovi zajišťuje ORZEL* stálý, kontinuální zdroj 5-fluoruracilu (5-FU) v pacientově krevním oběhu. Bylo dále prokázáno, že produkt ΟΕΖΕί/ je méně toxický než konvenční bolus infuzně podávaného 5-fluoruracilu (5-FU). Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se UFT podává ve formě želatinové kapsle obsahující 100 miligramů tegafuru,
224 miligramů uracilu a inaktivní složky, jejichž skupina zahrnuje málo substituovanou hydroxypropylcelulosu a sodnou sůl laurylsulfátu.
Cyklofosfamid se obvykle podává orálně, například ve formě pilulky, tablety nebo kapsle, avšak je možné jej podávat i jiným způsobem, včetně intravenózní injekce. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se cyklofosfamid podává orálně. V závislosti na velikosti povrchu těla se orální dávka cyklofosfamidu podle tohoto vynálezu může pohybovat v rozmezí od .. přibližně 10 do 500 miligramů/m2/den, výhodně, v rozmezí od přibližně 50 do 300 miligramů/m2/den, ještě výhodněji tato dávka činí přibližně 100, miligramů/m2/den.
Odborník v dané oblasti techniky má potřebné znalosti k určení přesné' dávky UFT, kyseliny .folinové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a cyklofosfamidu v rámci výše . uvedených_rozmezí, .přičemž-velikost-této-dávky je určena’* velikostí povrchu těla, druhem nádoru, stádiem nádoru a/nebo tolerancí pacienta k léčivu v případě jeho toxicity nebo výskytu vedlejších účinků. Podle tohoto vynálezu se kombinace tegafuru auracilu (např. UFT) vede k dostatečnému množství dostupného 5-fluoruracílu, jenž-v kombinaci s cyklofosfamidem zajišťuje efektivní, neinvazivní léčbu nádorů, zejména pak rakovinových nádorů prsa.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu zahrnuje shora zmíněný způsob léčení nádoru u teplokrevného živočicha, včetně člověka, podávání uvedených aktivních činidel v režimu, který je obvykle založen na 28denním cyklu. Tak například cyklofosfamid může být 1.. až 14. den uvedeného 28denn£ho cyklu podáván v dávce o velikosti přibližně 100 miligramů/m2/den a současně 1. až 21. den uvedeného cyklu může být podáván UFT v dávce 200 milígramů/m2/den, vztaženo k tegafuru, a folinát vápenatý v dávce 60 miligramů/den a dále ve 22. až 28. dni se nepodává.žádné aktivní činidlo. V případě potřeby může být
Ί tento 28denní cyklus .zopakován. Výhodně se cyklofosfamid podává.orálně.
Uvedené dávkové formy mohou být formulovány například s využitím běžných pevných nebo kapalných vehikul nebo ředidel, jakož i farmaceutických přísad, jejichž druh je vhodný pro požadovaný režim podávání (jako jsou. například excipienty, pojivá, konzervační činidla, stabilizační činidla, příchutě atd.), a to postupy, které jsou odborníkovi v oblasti přípravy farmaceutických prostředků dobře známé.
~ Skup i na M dávkových., forem pro orální podávání-zahrnuj etablety, prášky, granule apod. Skupina excipientů a přísad, které mohou být v tomto případě použity^ zahrnuje laktosu, sacharosu, chlorid sodný, glukosu, močovinu, škrob, kalcium, kaolin, krystalickou celulosu, kyselinu salycilovou, methylcelulosu, glycerol, alginát sodný, arabskou gumu apod., bez omezení na uvedené příklady. Je možné použít běžná pojívá, jako jsou glukosové roztoky, škrobové roztoky, želatinové roztoky apod. Dále je možné použít dezintegrační činidla, jako je suchý škrob, alginát sodný, agarový prášek, uhličitan vápenatý apod., bez omezení na uvedené příklady. Skupina absorbentů, které je možné použít, zahrnuje škrob, laktosu, kaolin, bentonít apod., bez omezení na uvedené příklady. Skupina lubrikačních činidel, jež je možné použít, zahrnuje přečištěný mastek, soli kyseliny stearové, práškovou kyselinu boritou, polyethylenglykol apod., bez omezení na uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro ilustraci předmětného vynálezu, aniž by jakýmkoli způsobem omezovaly rozsah tohoto vynálezu, tak jak byl popsán v předcházejícím textu·.
Příklad 1
Studie v popsaná v tomto příkladu testovala in vivo maximální tolerovanou dávku (MTD), profil vedlejších účinků a mezní toxicitu dávky . (DLT z anglického „dose limited .toxicity^) ,_cyklof.osfamidu. v..kombinaci-s »UFT- (směs-tegafuru1 a ** uracilu v molárním poměru 1:4) a folinátem vápenatým u pacientů s metastatickou rakovinou prsu (MBC).
Standardní fáze I klinického testování byla prováděna tak, že byly zvyšovány dávky UFT, přičemž byla použita neměnná dávka folinátu vápenatého (leucovorinu) o velikosti 60 miligramů/den (2krát denně 30 miligramů) a cyklofosfamidu o velikosti 100 miligramů/m2/den, jak je uvedeno níže v tabulce 1. Do uvedené studie byli zařazeni pacienti splňující následující vstupní kritéria, jež zahrnovala, mimo jiné, histologicky nebo cytologicky potvrzenou metastatickou rakovinu prsu-, pacient nesměl být souběžně, radioterapeuticky léčen, pacient mohl dříve podstoupit pouze méně než 3 léčby metastatického onemocnění, charakteristika elektrokortikogramu (ECOG) u daného pacienta byla v rozmezí 0-2, pacient nesměl trpět metastatickým onemocněním mozku, musel vykazovat odpovídající stav hematologických, renálních a hepatických funkcí a nesměl být dříve infúzně nebo orálně léčen 5-fluoruracilem (5-FU).
• ·· « «
Tabulka 1
Úroveň dávek Dávka cyklofosfamidu (míli gram/m2 / den) Dávka UFT (mi 1 igr am/m2/den) Dávka folinátu vápenatého (miligram/den)
1 100 . 200 60
2 100 250 60
Lidští pacienti podstoupili léčbu v čtyřtýdenním cyklu dokud u-nich nebyla pozorována progrese nemoci nebo nepřijatelná .míra toxicity. UFT-a folinát vápenatý byly'podávány' orálně 1. až 21. den každého cyklu; cyklofosfamid byl podáván orálně 1. až 14. den každého cyklu. Studie pokračovala s rostoucí úrovní dávek až do zaznamenání maximální, tolerované dávky (MTD). Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla definována jako velikost dávky, při které byla u 1/3, neboli 2/6 pacientů zaznamenána mezní toxicita dávky (DLT) během prvního léčebného cyklu.
Mezní toxicita dávky (DLT) byla definována následovně:
a) Neutropeníe stupně 3/4 komplikovaná horečkou nad 38 °C, intravenózně (1. V.) podávaná antibiotika nebo průjem stupně 3/4; nebo
b) trombocytopenie stupně 4 prodloužená, neboli komplikovaná krvácením nebo potřebou infúze krevních destiček; nebo
c) neutropeníe stupně 3/4 nebo trombocytopenie trvající déle než- 7 dní; nebo • · · »·«
d) nehematologická toxicita stupně 3/4 s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení; nebo
e) renální, hepatická, kardiální nebo pulmonární toxicita stupně 2 nebo vyšší; nebo
f) . odstup léčby delší než 2 týdny před začátkem dalšího léčebného cyklu.
Do uvedeného testu byli zařazeni pacienti splňující následující kritéria:, -- *«··· — ~ u pacienta musela být histologicky nebo cytologicky potvrzená metastatická rakovina prsu.
pacient musel být postižen měřitelným nádorem (> 1 centimetr v alespoň jednom rozměru) věk > 18 let, žena pacient nesměl dříve podstoupit více než 2 chemoterapeutické léčby metastatického onemocnění charakteristika elektrokortikogramu (ECOG) u daného pacienta byla 0 nebo 1, očekávaná délka života činila > 3 měsíce musely uplynout alespoň 3 týdny od aplikace předcházející chemoterapeutické léčby, radioterapie, chirurgického zákroku nebo jakéhokoli vyšetřovacího činidla «
'11 »··
pacient nesměl být v předcházejících 6 měsících před zahájením testu chemoterapeutický léčen cyklofosfamidem pacient musel podepsat informovaný souhlas.
Pacienti byli vyloučeni z testu pokud u nich byla zjištěna obstrukce střeva, pokud u nich byla zjištěna jakákoli známka, jež by mohla ovlivnit absorpci cyklofosfamidu, UFT a/nebo folinátu vápenatého, nebo po absolvování více než 3 předcházejících radioterapií, pokud tyto nesouvisely s paliativní nebo pomocnou léčbou adenokarcinomu.
. ..t _ _·χ:·ι- - ·*<
„ „ - * - - · · -Wp ·*' —
Shora popsaný léčebnýrežim byl obecně pacienty dobře tolerován. Při úrovni dávek 1 nebyl zaznamenán žádný případ mezní toxicity dávky. Při úrovni dávek 2 byla u dvou pacientů zaznamenána mezní toxicita dávky (DLT) (průjem stupně 3) . Bylo stanoveno, že úroveň dávek 1 představuje maximální tolerovanou dávku. 13 pacientům bylo aplikováno více než 60 cyklů (v rozsahu 1-10+) při úrovni dávek 1. Co se týče toxicity, byly její projevy obecně omezeny na symptomy myelosuprese, únavy a gastrointestinálních potíží. Ve skupině pacientů léčených při úrovni dávek 1 byla u 2/13 pacientů pozorována neutropenie stupně'3, u 4/13 pacientů byla pozorována leukopenie stupně, 3, u 2/13 pacientů byla pozorována únava stupně 3 a u 1/13 pacientů byla pozorována anorexie stupně 3 a průjem. Částečné odezvy na léčbu byly pozorovány u 7 z 11 hodnotitelných pacientů. Při uvedené úrovni dávek bylo léčeno dalších 10 pacientů, a to za účelem dalšího stanovení toxicit a jejich další charakterizace, jakož i za účelem dalšího stanovení a
12.
» · ♦ ·· ·♦
I « · • V ♦ » « · · ·» ·· charakterizace bezpečnosti chemoterapeutické kombinace podle předmětného vynálezu.
Na základě výsledků výše popsané studie bylo zjištěno, ze kombinace UFT, folinátu vápenatého (leucovorinu) a cyklofosfamidu je pacienty dobře tolerována a vykazuje při orálním podávání protinádorové účinky.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    4.
    4.
    5.
    5.
    Použití tegafuru, uracilu, kyseliny folinové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a cyklofosfamidu pro výrobu léčiva pro léčení nádoru u teplokrevného živočicha,.
    Použití definované v nároku 1, kdy se tegafur, uráčil, kyselina folinová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a cyklofosfamid podávají orálně.
    ~ ’ PoužitAdef inované X AárokďlT kdy-mnÓžštví“ťegafůrů'’ a uracilu je dostatečné pro produkci efektivního množství
  2. 5-fluoruracilu.
    Použití definované v nároku 1, kdy tegafur a uráčil se používají ve vzájemném molárním poměru přibližně 1:4.
    Použití definované v nároku 4, kdy uvedená kombinace tegafuru a uracilu se podává .orálně v dávce od přibližně 100 do 500 miligramů/m2/den, vztaženo k tegafuru, folinát vápenatý se podává orálně v dávce od přibližně 0,1 do 500 miligramů/kilogram/den a cyklofosfamid se podává orálně v dávce od přibližně 10 do 500 miligramů/m2/den.
    Použití definované v nároku 5, kdy uvedená kombinace tegafuru a uracilu se podává orálně v dávce přibližně 200 miligramů/m2/den, vztaženo k tegafuru, folinát vápenatý se podává v neměnné dávce 60 nebo 90 miligramů/den a cyklofosfamid se podává orálně v dávce přibližně 100 miligramů/mz/den.
    * · · • 9 « « · • · 9
    9 9 * · • 9···· • t · ·· - .·
  3. 7. Použití definované v nároku 2, kdy se tegafur, uráčil, kyselina folinová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a cyklofosfamiď podávají během předem stanoveného časového období.. '
    Použití definované v nároku 7, kdy uvedené předem stanovené časové období je dlouhé 28 dní, přičemž tegafur, uracií a kyselina folinová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se podávají 1. až 21. den a cyklofosfamid se podává 1. až 14. den.
  4. 9. Použití definované v nároku 8, kdy uvedené předem stanovené časové období se alespoň jednou opakuje.
  5. 10. Použití definované v nároku 1, kdy uvedeným nádorem je nádor prsu.
  6. 11. Použití definované v nároku 1, kdy uvedeným teplokrevným živočichem je člověk.
CZ20032835A 2001-04-26 2002-04-22 Zpusob lécení nádoru podáváním tegafuru, uracilu,kyseliny folinové a cyklofosfamidu CZ20032835A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28672901P 2001-04-26 2001-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032835A3 true CZ20032835A3 (cs) 2007-06-20

Family

ID=23099905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032835A CZ20032835A3 (cs) 2001-04-26 2002-04-22 Zpusob lécení nádoru podáváním tegafuru, uracilu,kyseliny folinové a cyklofosfamidu

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6620816B2 (cs)
EP (1) EP1399021A1 (cs)
JP (1) JP2004533434A (cs)
CA (1) CA2445262A1 (cs)
CZ (1) CZ20032835A3 (cs)
HU (1) HUP0303953A3 (cs)
MX (1) MXPA03009681A (cs)
NO (1) NO20034690L (cs)
PL (1) PL373247A1 (cs)
WO (1) WO2002087335A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4596220B2 (ja) 2001-06-26 2010-12-08 ソニー株式会社 画像処理装置および方法、記録媒体、並びにプログラム
WO2003001456A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Sony Corporation Image processing apparatus and method, and image pickup apparatus
US7951780B2 (en) 2004-02-25 2011-05-31 Astellas Pharma Inc. Antitumor agent
JP2006160664A (ja) * 2004-12-07 2006-06-22 Vitamin C60 Bioresearch Kk フリーラジカル疾患予防治療用組成物
AU2008222592B2 (en) * 2007-03-02 2013-09-26 Detsamma Investments Pty Ltd Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents
US20160067182A1 (en) * 2013-04-09 2016-03-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for improving outcomes of liposomal chemotherapy

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328229A (en) 1978-03-29 1982-05-04 Taiho Pharmaceutical Company Limited Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues
US5534513A (en) * 1991-09-05 1996-07-09 Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. Antitumor potentiator and antitumor composition
US5688773A (en) * 1994-08-17 1997-11-18 The General Hospital Corporation Method of selectively destroying neoplastic cells

Also Published As

Publication number Publication date
US20020187956A1 (en) 2002-12-12
EP1399021A1 (en) 2004-03-24
NO20034690D0 (no) 2003-10-20
CA2445262A1 (en) 2002-11-07
US6620816B2 (en) 2003-09-16
NO20034690L (no) 2003-10-20
HUP0303953A2 (hu) 2004-04-28
WO2002087335A1 (en) 2002-11-07
MXPA03009681A (es) 2004-02-12
HUP0303953A3 (en) 2005-05-30
PL373247A1 (en) 2005-08-22
JP2004533434A (ja) 2004-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Diaz-Rubio et al. Capecitabine (Xeloda®) in combination with oxaliplatin: a phase I, dose-escalation study in patients with advanced or metastatic solid tumors
RU2587013C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
USRE46284E1 (en) Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
EP0543015B1 (en) Composition, method and kit for potentiating antitumor activity and for curing tumor
KR20010075348A (ko) 아세틸디날린과 겜시타빈, 카페시타빈 또는 시스플라틴을함께 사용하는 항암 화학요법
Malik et al. Phase II trial of UFT in advanced colorectal and gastric cancer
SK10602003A3 (en) Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
US20130101680A1 (en) Radiotherapy enhancer
CZ20032835A3 (cs) Zpusob lécení nádoru podáváním tegafuru, uracilu,kyseliny folinové a cyklofosfamidu
US20070191437A1 (en) Continuous Dosing Regimen
US6602870B2 (en) Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
KR20040078123A (ko) 에포틸론 및 대사길항물질을 포함하는 조합물
NL194430C (nl) Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking.
KR20220124739A (ko) 암의 치료를 위한 병용 요법
JP2588191B2 (ja) 悪性腫瘍および重症ウイルス感染症に伴う神経症状を改善するための治療剤
US20020169141A1 (en) Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and irinotecan and method of using the same
AU2002338521A1 (en) Method for treating tumors by the administration of tegaf, uracil, folinic acid, and cyclophisphamide
CZ33795A3 (en) Pharmaceutical preparation for preventing formation of cancer metastases in liver, pharmaceutical preparation for treating cancer of liver and process for preparing such pharmaceutical
Summerhayes Raltitrexed and the treatment of advanced colorectal cancer
Iwase et al. A phase I study of S-1 administration and a 24-h infusion of cisplatin plus paclitaxel in patients with advanced gastric cancer
WO2002030427A1 (en) Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and vinorelbine and method of using the same
US20080153858A1 (en) Antitumorigenic drug combination
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤
Pishvaian et al. 418 POSTER A phase I trial of GMX1777: an inhibitor of nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPRT)
JP2006518355A (ja) インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法