FR2604359A1 - Medicament a liberation controlee pour fournir des ions fluorure - Google Patents
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Abstract
MEDICAMENT A LIBERATION CONTROLEE POUR L'APPORT D'IONS FLUORURE; UN COMPRIME OU SIMILAIRE A LIBERATION LENTE POUR LIBERER LES IONS FLUORURE ET CALCIUM AFIN DE REDUIRE LA FORMATION DE FLUORURE DE CALCIUM ET LA GENE GASTRO-INTESTINALE, EST CONSTITUE DE MONOFLUOROPHOSPHATE DE SODIUM ASSOCIE A UN COMPOSE CALCIQUE; CE MEDICAMENT EST PARTICULIEREMENT UTILE POUR LE TRAITEMENT OU LA PREVENTION DE L'OSTEOPOROSE OU D'AUTRES MALADIES OSSEUSES.
Description
1i 2604359 La présente invention concerne un médicament à libération
contrôlée pour l'apport d'ions fluorure. Plus
particulièrement, l'invention concerne l'emploi de mono-
fluorophosphate de sodium, isolément ou en combinaison avec un autre composé fluoré, avec un composé calcique
dans une forme d'administration unitaire solide à libéra-
tion contrôlée convenant à l'emploi dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose, de la raréfaction d'os alvéolaire ou d'autres maladies osseuses dans lesquelles
l'ion fluorure est efficace par voie générale.
Le fluorure stimule l'activité des cellules formatrices de l'os et, avec le calcium et le phosphate
qui sont les deux composants majeurs de l'os, il est éga-
lement stocké dans la structure osseuse. Le fluorure sem-
ble stimuler directement la prolifération des ostéoblas-
tes, ce qui entraine un accroissement de la formation d'os. Le brevet US 3 287 219 décrit l'administration
orale de fluorure de sodium pour favoriser la cicatrisa-
tion osseuse.
Le rôle du fluorure pour renforcer les dents,
leur conférer une résistance aux acides et éviter les ca-
ries dans un traitement dentaire est bien établi. L'em-
ploi de comprimés et de liquides contenant du fluorure de sodium pour les nourrissons et les jeunes enfants dans les régions o l'eau de boisson n'est pas fluorurée ou l'est insuffisamment est bien connu. A cet effet, on
2 2604359
administre l'ion fluorure à partir de NaF à des doses
d'environ 0,25 à environ 1 mng par jour, Des brevets re-
présentatifs dans ce domaine comprennent les brevets US
3 306 824, 4 265 877 et 4 397 837 (pate dentifrice).
L'emploi de monofluorophosphate de sodium (MFP) dans
des produits dentaires, en particulier des p&tes denti-
frices, comme additif anticarie à base de fluorure est également bien connu et est mentionné dans le brevet US 4 397 837 précité. Le MFP est lentement métabolisé par
une enzyme intestinale, la MFP-ase ou phosphatase alca-
line, en ion fluorure libre qui à son tour est absorbé dans la circulation sanguine, une partie du MFP étant directement absorbée par le foie pour y être transformée en ion F. Plus récemment, on s'est beaucoup intéressé à l'emploi du NaF ou du MFP pour le traitement des maladies osseuses, afin de favoriser la formation de l'os et de le renforcer. En fait, bien que leur emploi n'ait pas encore
été autorisé aux Etats-Unis, on dispose en Europe de pro-
duits contenant du NaF ou du MFP pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose. Ainsi, le FlurexalR est un comprimé à enrobage entérique contenant 22 mg de fluorure de sodium (10 mg de F) vendu par Zyma SA, Nyon, Suisse; le TridinR est un comprimé à croquer contenant 38 mg de
monofluorophosphate de sodium (5 mg de F), 500 mg de glu-
conate de calcium monohydraté, 500 mg de citrate de cal-
cium tétrahydraté et 200 mg de carboxyméthylcellulose,
fourni par Opfermann Arzneimittel GmbH. -
Selon les directives d'emploi fournies avec ces médicaments, le FlurexalR doit être pris trois fois par jour, tandis que 1 à 2 comprimés de TridinR doivent être
pris trois fois par jour pour le traitement, ou un com-
primé trois fois par jour pour la prévention de l'ostéo-
porose stéroidienne. En général, la posologie typique re-
commandée pour l'ion F est de l'ordre d'environ 30 à 60
mg par jour pour un être humain adulte.
3 2604359
La littérature fournie avec le TridinR indique qu'une irritation gastrique et intestinale est rarement observée. De même, Yngve Ericsson "Monofluorophosphate Physiology: General Considerations," Caries Res. 17 (Suppl. 1), pages 46-55 (1983) indique que "ni chez les patients ni dans de nombreuses expériences portant sur
du personnel de laboratoire, une gêne subjective quel-
conque n'a été observée avec des doses atteignant 30 mg
de F sous forme de MFP". Cependant, dans les études cli-
niques d'un des présents inventeurs, les évaluations sur
les patients ont montré un nombre notable de cas de dou-
leurs gastriques et intestinales.
Les tentatives visant à supprimer les effets secondaires indésirables, consistant en des symptômes
gastro-intestinaux, par réduction au minimum de la dis-
posibilité de l'ion F dans l'estomac grâce à une forme à libération prolongée de NaF, n'ont permis que d'éviter
partiellement l'irritation gastro-intestinale. Plus par-
ticulièrement, on a observé que, bien que le fluorure de sodium à libération lente soit bien toléré par environ
% des patients, des effets gastro-intestinaux indési-
rables sont observés chez les quelques 30 % de patients restants. Les brevets US 3 287 219, 4 130 630 et 3 345 265 constituent des exemples représentatifs du traitement de patients avec une composition à base de fluorure et
avec une composition calcique.
L'invention fournit un traitement par le fluo-
rure et le calcium de l'ostéoporose, de la raréfaction de l'os alvéolaire et d'autres troubles osseux localisés,
qui résout pratiquement le problème de l'irritation gas-
trique. De façon très surprenante, du fait qu'un produit
sous une forme d'administration unitaire à libération pro-
longée pour l'administration de NaF n'a qu'une efficacité
variable pour éviter l'apparition d'une irritation gas-
trique, on a découvert que, lorsqu'on administre le MFP
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sous une forme à libération prolongée, l'apparition d'une
irritation gastro-intestinale est presque totalement éli-
minée. Donc, un des buts de.l'invention est de fournir une préparation médicamenteuse d'ion fluorure avec du calcium, utile dans le traitement ou la prévention de l'ostéoporose (maladie osseuse), qui ne provoque pas de symptômes gastro-intestinaux indésirables, tels qu'une
irritation gastrique.
Un but spécifique de l'invention est de fournir
une forme unitaire d'administration du MFP avec du cal-
cium, qui fournit des quantités d'ion F suffisantes pour
être utiles dans la prévention ou le traitement de l'os-
téoporose, le MFP étant administré à partir de la forme-
unitaire d'administration pendant une période d'au moins plusieurs heures, de préférence au maximum 8 heures, ce
qui évite l'apparition d'une irritation gastrique.
Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de traitement ou de prévention de l'ostéoporose par administration, au moins une fois par jour, à des patients atteints d'ostéoporose ou risquant d'en être atteints, d'une forme d'administration unitaire solide contenant une quantité efficace de MFP et de calcium suffisante pour favoriser ou entretenir la formation et le renforcement des os malades ou affaiblis, le produit
comprenant un moyen pour libérer lentement le MFP pen-
dant au moins plusieurs heures et jusqu'à un maximum de
8 heures.
Conformément à ces buts et à d'autres qui appa-
raitront à la lecture de la description suivante, l'in-
vention fournit, selon un de ses aspects, un médicament pour fournir de l'ion fluorure et du calcium dans le
traitement ou la prévention de l'ostéoporose ou d'une au-
tre maladie osseuse, y compris la raréfaction de l'os al-
véolaire, sous une forme d'administration unitaire solide
constituée d'un comprimé ou d'une capsule contenant envi-
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ron 20 milligrammes (mg) à environ 100 mg de monofluoro-
phosphate de sodium (Na2PO3F) avec une dose de composi-
tion calcique et comprenant en outre des moyens pour con-
trôler la libération du monofluorophosphate pendant une période pouvant atteindre au maximum 8 heures, si bien que la quantité d'ions fluorure présents dans l'estomac à un moment quelconque soit inférieure au seuil auquel
une irritation gastrique se produit.
La forme unitaire d'administration à libéra-
tion prolongée de l'invention peut comprendre du MFP et du calcium comme ingrédients actifs. Sinon, le MFP peut être utilisé en association avec de petites quantités de
NaF avec le composé calcique ionisable.
Dans un mode de réalisation spécifique et pré-
féré de l'invention, les moyens pour contrôler la libé-
ration du MFP et de tout autre ingrédient actif compren-
nent une masse d'une poudre cellulosique gonflable par
l'eau formant un réseau de poudre fibreuse cohérent com-
me matrice, dans laquelle le monofluorophosphate et le
composé calcique sont dispersés uniformément et de fa-
çon homogène, si bien, qu'après introduction de la for-
me unitaire d'administration dans un milieu aqueux, les
fibres cellulosiques à la surface du produit se ramol-
lissent et se détachent de la masse restante de fibres pour libérer un courant du monofluorophosphate et du
composé calcique.
Pour la mise en oeuvre de l'invention, un pa-
tient atteint d'ostéoporose ou risquant d'en être at-
teint est traité avec au moins une forme unitaire à li-
bération prolongée contenant du MFP et un composé cal-
cique de l'invention.
L'invention va maintenant être décrite de fa-
çon détaillée.
L'ostéoporose peut de façon générale être dé-
finie comme un accroissement de la faiblesse et de la fragilité des os. Elle se produit le plus souvent chez
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la femme âgée ménopausée et chez l'homme agé (présénile
ou sénile), mais il existe également des formes idiopa-
thiques. L'ostéoporose peut également apparaître en as-
sociation avec un traitement par un corticotde dont elle constitue un effet secondaire indésirable (ostéoporose stéroidienne). Certaines formes localisées de maladie
osseuse peuvent également être associées à une faibles-
se et une fragilité générale de la structure osseuse par suite d'une néoformation osseuse insuffisante. Les indications thérapeutiques comprennent toute maladie provoquant une atrophie osseuse, qu'elle soit génétique,
comme la dysplasie périostale, ou acquise, comme l'osté-
odystrophie rénale.
L'un des effets de la paradontolyse avancée
est une perte d'os alvéolaire (c'est-à-dire de la por-
tion des mâchoires qui supporte les dents) qui provoque finalement le déchaussement et la perte des dents. La
raréfaction de l'os alvéolaire peut également se produi-
re après une extraction dentaire et, dans certains cas,
après l'insertion d'implants dentaires.
L'os est composé d'une phase organique (prin-
cipalement du collagène) et d'une phase cristalline mi-
nérale de phosphate de calcium ou plus spécifiquement d'hydroxyapatite Cao10(P04)6 (OH)2. Le fluorure joue un
rôle important dans la prévention de la raréfaction os-
seuse en stimulant la formation de fluorapatite Ca10 (PO4)6F2 moins soluble. Donc, dans l'ostéoporose, la raréfaction de l'os alvéolaire et les autres maladies
osseuses associées à une déperdition ou à un affaiblis-
sement général du tissu osseux ou dans les cas o l'ap-
port alimentaire normal de calcium est insuffisant, un
complément alimentaire de calcium est généralement ap-
proprié. L'addition d'un apport complémentaire de cal-
cium ou l'administration séparée d'une source d'ion
fluorure fait fortement rétrocéder, selon les recher-
ches scientifiques récentes, la raréfaction de l'os,
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le fluorure stimulant la néoformation osseuse et le cal-
cium étant un élément constitutif indispensable du tissu osseux. Le fluorure de sodium et le monofluorophosphate de sodium peuvent être chacun utilisés pour fournir l'ion
fluorure destiné à être absorbé dans le sang pour la fi-
xation squelettique ultérieure. Le fluorure de sodium NaF a l'avantage d'avoir une teneur en F supérieure à celle
du monofluorophosphate de sodium MFP. Le NaF est égale-
ment plus rapidement absorbé dans le sang, au moins au
cours des premières heures. Cependant, le NaF a une toxi-
cité aiguë supérieure à celle du MFP et provoque une ir-
ritation gastique chez un pourcentage bien plus élevé de patients que le MFP. De plus, et cela est peut-être plus
important, le NaF est incompatible avec les composés cal-
ciques ionisables par formation de CaF2 insoluble, ce qui réduit la disponibilité de l'ion F dans une grande mesure et celle de l'ion Ca dans une mesure moindre (relativement à la quantité totale bien supérieure de calcium présente dans l'organisme du patient). D'autre part, le MFP est compatible avec les composés calciques ionisables, car le
Ca(MFP) est d'environ 20 fois plus soluble que le CaF2-
Malheureusement, lorsqu'on l'ingère aux posolo-
gies recommandées, typiquement d'environ 30 à 60 mg de F
par jour pour les adultes humains, le MFP provoque égale-
ment une irritation gastrique, bien qu'elle soit moins
prononcée que celle du NaF.
Selon l'invention, on a découvert que par in-
corporation du MFP en association avec un apport complé-
mentaire de calcium minéral et/ou en combinaison avec
une petite quantité de fluorure de sodium, on peut évi-
ter l'apparition de l'irritation gastro-intestinale,
Sans souhaiter se lier par une quelconque thé-
orie, il semble que la libération graduelle du MFP par la forme d'administration unitaire suffit à maintenir la quantité d'ions fluorure présents dans l'estomac à un
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moment quelconque en dessous du seuil auquel une irrita-
tion gastro-intestinale se produit. Comme une atténuation semblable des symptômes gastro-intestinaux ne s'observe pas avec un produit assurant une libération lente de NaF, il semble de plus que l'ionisation plus rapide du-NaF en
ions sodium et fluorure, par rapport à la vitesse d'hy-
drolyse enzymatique du MFP dans l'estomac, puisse égale-
ment expliquer cette différence des résultats. Dans tous les cas, quel que soit le mode d'action, l'incorporation du MFP à un moyen assurant la régulation de la libération
du monofluorophosphate en une période prolongée attei-
gnant au maximum 8 heures à partir de l'ingestion évite
l'irritation gastro-intestinale.
Les moyens assurant une libération contrôlée (c'est-à-dire prolongée) de l'ingrédient actif peut-être choisi parmi l'un quelconque des systèmes connus d'apport
de médicament à libération prolongée par voie orale.
Certains des systèmes d'apport à libération prolongée
connus pour contrôler la libération d'un ingrédient ac-
tif pendant une période d'environ 4 à 8 heures compren-
nent le système à matrice de cire, le système à granulés
enrobés, le système constituant une "pompe osmotique mi-
niature" et le système Forest Synchron (de Forest Labo-
ratories).
Le système à matrice de cire disperse les in-
grédients actifs dans un liant cireux qui se dissout lentement dans les liquides de l'organisme pour libérer
progressivement les ingrédients actifs.
Le système à granulés enrobés encapsule les ingrédients actifs dans divers enrobages polymères qui ont des degrés variables de solubilité selon le pH et/
ou les enzymes afin de faire varier la vitesse de libé-
ration du médicament par les granules correspondants.
On remplit une capsule de gélatine (gelule) ou une cap-
sule soluble dans l'eau semblable d'un grand nombre de granules.
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Dans la "pompe" osmotique miniature, un ingré-
dient actif est enrobé d'une membrane semi-perméable. La pompe fonctionne lorsque les médicaments solubles dans
l'eau sont libérés par un trou percé dans la membrane.
Le système préféré de libération contrôlée d'un médicament administré par voie orale est le système
d'apport du médicament Forest Synchron, dans lequel l'in-
grédient actif, le MFP, est dispersé de façon uniforme
et homogène dans une masse de poudre ou de fibres cellu-
losiques modifiées gonflables par l'eau formant un réseau cohérent constituant une matrice. Le mélange de la masse fibreuse ou pulvérulente et des ingrédients actifs avec des additifs facultatifs, tels qu'un arôme, un liant, un lubrifiant, des aides de façonnage et similaires, est pressé en un comprimé qui, avant l'emploi, est dur et
sec. Lorsque le comprimé a été avalé, il vient en con-
tact avec les liquides aqueux de l'estomac et de l'intes-
tin, la couche extérieure du comprimé devient molle et gélatineuse, tandis que les portions internes demeurent sèches. A la surface ramollie et gélatineuse, la poudre ou les fibres de cellulose se détachent et se séparent de la masse restante en libérant ainsi une portion des
ingrédients actifs. Pendant la période oa le comprimé de-
meure dans l'estomac puis progresse dans les voies gas-
tro-intestinales, les surfaces extérieures nouvellement
mises à nu s'humidifient et deviennent molles et gélati-
neuses, ce qui assure le détachement d'une quantité ad-
ditionnelle de matière cellulosique et permet que des
quantités additionnelles de MFP et de toute autre sub-
stance dispersée soient libérées régulièrement et géné-
ralement uniformément dans l'estomac ou les intestins.
Lorsque le comprimé a traversé la totalité des voies gastro-intestinales après environ 4 à 8 heures, il est totalement dissipé et dissous. Donc, le comprimé ingéré libère un courant de monofluorophosphate de sodium ainsi
que de calcium comme autre ingrédient actif.
26O4359
lo- Pour des détails complémentaires et un exposé du
système d'apport de médicament Forest Synchron, on se re-
portera aux brevets US 3 870 790, 4 226 849, 4 357 469, 4-369 172, 4 389 393 et 4 540 393, tous cédés à Forest
Laboratories.
Un des avantages importants de l'invention est que le MFP est compatibleavec les composés calciques,
non seulement des sels d'acides complexants, mais égale-
ment les composés calciques minéraux solubles dans l'eau,
tels que CaCO3.
Comme indiqué au début de la description, tout
apport complémentaire par voie orale pour le traitement ou la prévention de l'ostéoporose, de la raréfaction de
l'os alvéolaire, etc., nécessite des quantités relative-
ment importantes de calcium, généralement de l'ordre d'environ 1.000 mg à 2.000 mg par jour pour un adulte de
poids moyen. Selon l'invention, un composé calcique so-
luble dans l'eau est directement incorporé au médicament
à libération prolongée contenant du MFP de l'invention.
Selon le mode de réalisation préféré de l'in-
vention, le composé calcique est le carbonate de calcium.
L'incorporation du carbonate de calcium au produit conte-
nant du MFP a non seulement l'avantage pratique évident d'apporter les composants essentiels du tissu osseux que sont le fluorure, le calcium et le phosphate en un seul
produit, mais de plus, l'avantage d'agir comme un anti-
acide élevant le pH gastrique, ce qui contribue à réduire
encore la gêne gastrique.
Par exemple, la composition suivante fournit un comprimé de taille appropriée: Caca3 625 mg (250 mg de Ca),
MFP (sel disodique) 38 mg ( 5 mg de F).
La prise de deux comprimés trois fois par jour assure une posologie journalière de 1 500 mg de calcium et 300 mg de F. il 2604359 La liste suivante est établie en fonction des
teneurs en calcium et débute par le composé le plus ri-
* che, le carbonate de calcium, qui contient 40 % de cal-
cium. Donc, 2 500 mg de CaCO3 sont nécessaires pour un apport complémentaire de 1 000 mg de calcium. Des valeurs
analogues sont présentées pour sept autres composés cal-
ciques.
Quantité (mg) approxima-
Sel de calcium % Ca tive de composé pour 1 000 mg de Ca
__________________________________________________________
Carbonate de Ca 40 2 500 Phosphate dicalcique 29 3 300 Citrate de Ca 24 4 000 Glycérophosphate de Ca 19 5 000 Lactate de Ca 18 5 000 Lévulinate de Ca 15 7 000 Galactogluconate de Ca 10 10 000 Gluconate de Ca 9,3 11 000 L'une quelconque des compositions ci-dessus contenant du calcium peut être efficacement utilisée
pour apporter environ 250 mg d'ion calcium en associa-
tion avec la posologie souhaitée du MFP.
Claims (6)
1. Médicament pour fournir des ions fluorure dans le traitement et la prévention des raréfactions osseuses, y compris l'ostéoporose et la raréfaction
d'os alvéolaire, consistant en une forme unitaire d'ad-
ministration solide constituée d'un comprimé, d'une pastille ou d'une capsule contenant d'environ 20 à 100 mg de monofluorophosphate de sodium et de 400 à 1.000 mg d'une composition contenant du calcium, et contenant en outre des moyens pour contrôler la libération lente
du monofluorophospIate pendant une période pouvant at-
teindre 8 heures après l'ingestion, si bien que la quan-
tité des ions fluorure en un moment quelconque soit en
dessous du seuil auquel une irritation gastrique se pro-
duit.
2. Médicament selon la revendication 1, carac-
térisé en ce que les moyens pour contrôler la libération
du monofluorophosphate et du calcium comprennent une mas-
se de poudre ou de fibres cellulosiques gonflables par l'eau formant un réseau cohérent constituant une matrice dans laquelle le monofluorophosphate et le calcium sont dispersés de façon uniforme et homogène, si bien que
lors de l'introduction de la forme unitaire d'adminis-
tration dans un milieu aqueux, la poudre ou les fibres
cellulosiques à la surface de la forme unitaire d'admi-
nistration se ramollissent et se détachent de la masse
restante pour libérer lentement un courant du monofluo-
rophosphate et de calcium.
3. Composition pour fournir des ions fluorure
et des ions calcium utiles dans le traitement et la pré-
vention de l'ostéoporose et de la raréfaction de l'os
alvéolaire, comprenant environ 20 à 100 mg de monofluo-
rophosphate de sodium et environ 400 à 1.000 mg de CaCO3
et des moyens pour ralentir la libération de ces compo-
sés dans les voies gastro-intestinales.
4. Composition selon la revendication 3, carac-
térisée en ce que les moyens pour contrôler la libération du monofluorophosphate et du calcium consistent en une masse de poudre ou de fibres cellulosiques gonflables par l'eau formant un réseau cohérent constituant une matrice dans laquelle le monofluorophosphate et le calcium sont dispersés de façon uniforme et homogène, si bien que lors de l'introduction de la forme unitaire d'administration
dans un milieu aqueux, la poudre ou les fibres cellulosi-
ques à la surface de la forme unitaire d'administration se ramollissent et se détachent de la masse restante pour libérer lentement un courant du monofluorophosphate et de calcium.
5.. Médicament pour fournir des ions fluorures
dans le traitement et la prévention des raréfactions os-
seuses, y compris l'ostéoporose et la raréfaction d'os
alvéolaire, consistant en une forme unitaire d'adminis-
tration solide constituée d'un comprimé, d'une pastille
ou d'une capsule contenant d'environ 20 à 100 mg de mono-
fluorophosphate de sodium et une composition contenant du calcium apportant 250 mg d'ion calcium choisie parmi le
carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, le citra-
te de calcium, le glycérophosphate de calcium, le lacta-
te de calcium, le lévulinate de calcium, le galactoglu-
conate de calcium et le gluconate de calcium et contenant
en outre des moyens pour contrôler la libération du mono-
fluorophosphate pendant une période pouvant atteindre 8 heures après l'ingestion, si bien que la quantité des ions fluorure en un moment quelconque soit en dessous du
seuil auquel une irritation gastrique se produit.
6. Médicament selon la revendication 5, carac-
térisé en ce que les moyens pour contrôler la libération
du monofluorophosphate et du calcium comprennent une mas-
se de poudre ou de fibres cellulosiques gonflables par l'eau formant un réseau cohérent constituant une matrice dans laquelle le monofluorophosphate et le calcium sont dispersés de façon uniforme et homogène, si bien que lors
14 2604359
de l'introduction de la forme unitaire d'administration
dans un milieu aqueux, la poudre ou les fibres cellulosi-
ques à la surface de la forme unitaire d'administration se ramollissent et se détachent de la masse restante
pour libérer lentement un courant du monofluorophospha-
te et de calcium.
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