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BREVET BELGE Médicament pour améliorer la minéralisation des tissus durs.
BREVET D'INVENTION
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La présente invention concerne un nouveau médicament administrable par voie orale destiné à renforcer les tissus de l'os et de la dent, elle concerne également des préparations pour protéger les tissus minéraux du corps contre les décalcifications et les désordres de minéralisation de différentes sortes et un traitement actif des perturbations manifestes du métabolisme minéral.
On sait qu'une certaine adsorption de fluor dans les sels minéraux du squelette et des dents conduit à une structure cristalline plus nette et à une solubilité quelque peu diminuée.
Il est probable que ces propriétés expliquent la protection considérable contre la déminéralisation du squelette (ostéoporèse) qu'on rencontre dans les domaines à teneur élevée en fluor naturel dans l'eau de boisson. On a établi depuis lontemps la forte influence protectrice du fluor'contre la dissolution carieuse des tissus dentaires durs ; elle est dûe au moins en grande partie à la plus faible solubilité et à la plus grande stabilité de l'apatite fluorée formée dans les dents.
On a fait une observation notable et probablement importante au cours d'études comparatives dans des domaines à teneur de fluor dans l'eau respectivement élevée et faible : savoir que l'existence d'athérosclérose, logiquement observable par roentgénographie, est beaucoup plus faible avec un grand apport de fluor (Bernstein et al., J. Am.Med. Ass. 198 (1966) p.499).
La connaissance de l'influence du fluor sur le squelette, à différents taux d'application, a constitué la base d'un certain nombre d'expériences de traitement au fluor de différentes sortes de désordres de déminéralisation et de minéra-
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lisation du squelette chez les enfants. Plusieurs cas de résultats positifs obtenus à partir de traitements avec des doses élevées de fluor ont été décrits (voir par exemple: The Lancet Dec. 1962, P.1188, Rich & Ensinck Clin. Res.'10 (1962) p.118, Cohen & Gardner : J.Am;Mad. Ass.195 (1966) p.96?, Casa & Al. Archs Int. Med. 118 (1966) p,lll, Aeschlimann & als Métabolism 15 (1966), p.905, Bilginturan & ôzsoylu: Turk J.
Pedists. 8 (1966) p.129).
Le rôle du fluor dans ces cas semble être essentiel- lement un renforcement de la fixation du calcium dans le corps et une reminéralisation des parties du squelette pathologiquement déminéralisées. Ceci est d'une importance extraordinaire puis- que la déminéralisation profonde du squelette est très fréquente avec l'âge, particulièrement chez les femmes, et se manifeste souvent aussi chez lespersonnes plus jeunes .
Des graves perturbations de la minéralisation du squelette chez les enfants, appelées aussi imperfections de l'ostéogénèse, sont moins fréquentes mais peuvent avoir des effets d'incapacité catastrophiques chez l'individu.
Du fait de la relation entre les imperfections de l'oestéogénèse et les imperfections de la dentinogénèse, un traitement au fluor semble avoir des chances théoriques d'être aussi efficace dans le cas de perturbation de la minéralisation de la dent. Les chances d'un traitement couronné de succès < de tous ces désordres de minéralisa'.;ion ont été jusqu'ici faibles et les bons résultats obtenus par le traitement au fluor ont par suite provoqué un intérêt extraordinaire et de grandes espérances. Même la guérison des fractures du squelette peut théoriquement et doit être, d'après certains résultats préli- minaires, actuellement accrue par un traitement médical au fluor.
S'il se confirme que l'apport de fluor arrête le dévelop- pement de l'athérosclérose, cela signifie bien sûr un nouveau
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grand progrès de la médecine.
La technique des traitements jusqu'ici décrits n'est pas en fait entièrement satisfaisante surtout en ce qui concerne le mode d'apport du fluor. Dans chaque cas on utilise des fluorures simples, principalement du fluorure de sodium qui, entre autres, provoque souvent une irritation locale de l'estomac ou de l'intestin. L'apport préventif contre les caries de plus petites doses de fluor sous forme de comprimés ou de solutions, est aussi réalisé, en règle générale, sous la forme de fluorure de sodium: dans ce cas, le principal désavantage de ce composé fluoré semble être qu'il présente une toxicité trop aiguê si on l'administre, par inadvertenc, en important excès et qu'il fournit simultanément des ions fer qui peuvent interférer avec les ions fluorure.
L'ingestion simultanée de calcium, qui est souvent souhaitable, est difficilement réalisable si on utilise des fluorures simples puisque l'absorption de l'ion fluorure est rendue inefficace par précipitation sous forme de fluorure de calcaum, ce qui est un inconvénient.
On a maintenant découvert que ces désavantages peuvert. être, totalementou en grande partie, éliminés et qu'on peut obtenir Vautres avantages, qui apparaîtront dans la suite, si on utilaae une préparation qui, selonla présenta invention, est obtenue en mélangeant au moins un monofluorophosphate, parti- culièrement de Na, K ou NH4, et au moins une substance organique qui forme un gel dans l'eau (dans le suc gastrique), telle que de l'amidon ou quelque autre polyseccharids ou dériva (par exem- ple de le carboxyméthyl cellulose), et au moins un sel de cal- cium.. selable dans l'eau, d'un acide organique qui complexe le calcium. Cet acide organique doit avoir de préférence un maxi- mum de 10 atomes de carbone et de préférence de l'acide citrique ou glucchique.
On prépara convenablement le mélange sous forme
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de comprimas, granulés, pastilles, solution ou suspension. La préparation se prête ainsi facilement au dosage. En règle générale, les sele de calcium sont fournis comme ingrédients à la composition;, mais si les sels de calcium sont fournis séparément, ils soivent figurer dans la formule de la composi- tion.
La préparation peut de plus renfermer d'autres in- grédients qui peuvent être recherchés. Puisque, comme le cal- cium, les ions Mg et Fe sont aussi fortement liés sous forme de complexes au citrate et au gluconate, on peut apporter si- multanément le Mg et/ou le fer sous forme de citrate ou de gluconate, dans le cas où cela peut être souhaitable. La vitamine D, qu'il peut être souhaitable de fournir dans de nombreux cas de désordres de minéralisation , peut. être combinée à la fois avec le monofluorophosphate et avec le citrele et le gluconate. La même chose est valable pour les vitamines des groupes A, B et C.
Les substances à saveur, comme l'acide citrique et le sucre ou d'autres édulcorants, peuvent aussi être ajoutées.
On peut faire varier considérablement les proportions des ingré- dients principaux ùe la préparation, selon les différente ob- jectifs thérapeutiques ou prophylactiques.
Les doses, pour l'homme, sous forme de préparations sèches telles que comprimés, pastilles, granulés et poudras doivent, selon les buts différents, contenir 0,25 à 20 mg de fluor, de préférence sous forme de Na2PO3F, en même temps que de l'amidon en proportion d'environ lg/10 ml du volume voulu de la solution aqruese, de la carboxyméthylcellulose en pro- portion d'environ 0,2 g/10 ml du volume d'eau désiré, ou un autre générateur de gel équivalent de viscosité correspondante.
On calcule que chaque dose doit être prise avec une quantité
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d'environ 10 ml d'eau pour 1 g de fluor. Dans cette proportion, la substance génératrice de gel doit produire une viscosité d'au moins 50 fois, de préférence d'au moins 100 fois celle de l'eau. On peut ajouter les sels de calcium dans les proportions désirées, même en grand excès.
Les recherches de l'inventeur sur les propriétés du monofluorophosphate de sodium, NaP03F, démontrent que l'apport du fluor sous la forme de ce sel présente de granas avantages.
Le sel est facilement soluble dans l'eau, la solu- tion est neutre et l'ion PO3F est stable, au moins jusqu'à pH - 2,5.
On a découvert de plus que lion PO3F se fragmente dans plusieurs organes du corps, par exemple la paroi intestinale, le foie et le rein, avec libération des ions fluerure et phos- phate (Ericsson: Carles Res. 1 (1967) p.144).
L'utilisation de la quantité de Na2P03F en ce qui concerne la fixation sur le squelette est plus constante que l'utilisation de la teneur correspondante en fluor de NaF.
S'il y a un grand apport simultané de calcium, les ions simples fluorure peuvent être liés et précipités sous forme de CaF2, ce qui diminue l'absorption du fluor dans l'intestin; 'nais comme le sel de calcium du monofluorophosphate est considérable- ment plus soluble, l'ingestion simultanée du calcium mndifie beaucoup moins l'absorption des ions PO3F. Tcatefuis on a aussi trouvé que l'ion PO3F en totalité peut agir directement sur l'apatite hydroxylée des os et des dents avec formation partielle de fluoroapatite.
On sait déjà que la toxicité aiguë du fluor pour l'organisme de mammifère est 2,5 à 3 fois moins élevée quand le fluor est fourni sous forme d'ion PO3F que lorsqu'il est ingéré sous forme d'ions F simples. Par ailleurs, on a montré
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que la toxicité chronique, quand il est fourni à des rats avec la nourriture est la même pour NaPOF que pour NaF, valeur calculée pour la teneur en fluor. L'explication de cette différence entre la toxicité aiguë et chronique peut résider en ce que la fragmentation enzymatique, ci-dessus mentionnée, de l'ion PO3F dans les muqueuses intestinales et d'autres tissus, ne libère que progressivement des ions fluorures .
La solubilité relativement élevée de CaP03F rend possible un .apport combiné de fluor et de calcium, ce qui est souvent particulièrement souhaitable dans le traitement des perturbations du métabolisme des sels minéraux dans le squelette et les dents: On peut théoriquement calculer que les ions calcium peuvent être fournis en même temps que les ions PO3F, en quantités telles qu'on se rapproche du produit de solubilité de CaPO3F sans rencontrer aucune réduction de l'absorption et de l'utilisation de la quantité de fluor. Si on fournit le calcium sous frme d'un composé dans: lequel le calcium est lié à un certain degré comme complexe, et par suite se présente seulement partiellement à l'état d'ion libère, on peut augmenter parallèlement l'apport simultané de Ca et de PO3F.
C'est d'une grande importatce puisque la quanti té de calcium oxigée pour l'incorporation dans le squelette est plusieurs fois celle du fluor; l'apatite hydroxylée qui prédomine dans les sels miné- raux des tissus durs a la formule Ca5(PO4)3OH, dans laquelle la substitutif correspondante partielle du fluor ae produit à l'endroit du groupe hydroxyle.
On a découvert que le citrate de calcium et le gluconate de calcium, Ca3(C6H5O7)2, 4 H20 et Ca(C6H11O7)2, @ H20 respectiovement. conviennent très bien pour l'apport simul- tané de calcium et de fluor sous la forme d'ion PO3F puisque l'atome de Ca est fortement complexé avec les 'anions., alors
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que, par ailleurs, les ions calcium sont libérés de ces com- plexes par absorption dans la muqueuse intestinale, dans laquelle les anions se fragmentent.
De plus, les ions citrate et glu- conate ont un effet tampon considérable qui peut contribuer à éviter l'hydrolyse ocide des ions PO3F par l'acide chlorhydrique de l'estomac; cependant ce risque ne doit pas être trop grand du fait de l'acidité peu élevée de l'estomac et aussi de la rupture plutôt lente des ions PO3F en dessous ds pH=2,5. u cours d'expériences effectuées dans un tube à essai avec des solutions presque saturées de citrate de calcium et de gluconate de calcium en combinaison avec 7,6 mg de NaPOF par 10 ml (ce qui correspond à 1 mg de F par 10 ml) on n'a observé aucune précipitation.
Les expériences sur des animaux ont été réalisées sur des rats et elles sont partiellement décrites dans les tableaux joints, dans lesquels l'absorption de fluor est exprimée en pourcentage de dose fournie par g de rats (= g-dose), qu'on a repris en g de fémur. Ce calcul compense les faibles variations des poids des rats et de leurs fémurs. A cause de l'accumulation du fluor dans le squelette , les % einsi calculés sont de l'ordre de grandeur de 500 à 1000, et encore plus élevés pour les rats les plus légers et les plus jeunes.
TABLEAU 1
Fixation du fluor dans le fémur, déterminée chez àes rats 4 heures après l'ingestion par le tube digestif
EMI8.1
<tb> Groupe <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> g <SEP> dose/g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> fémur <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> NaPO3F <SEP> 5 <SEP> 680 <SEP> 52,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> dans <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> mg.F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> Na <SEP> PO <SEP> F <SEP> 5 <SEP> 538 <SEP> ¯ <SEP> 28,4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 12,5 <SEP> mgCa <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
EMI8.2
Ca3 ( C6H 507 ) 2l H20 dans 10 ml
EMI8.3
<tb> d'eau
<tb>
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TABLEAU 1 (suite)
EMI9.1
<tb> Groupe <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> g <SEP> dose/g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> fémur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> NaPOF <SEP> 5 <SEP> 519 <SEP> ¯ <SEP> 38,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ca3(C6H5O7)2, <SEP> 4H20 <SEP> (en <SEP> partie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> solide) <SEP> dans <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> Na2P03F <SEP> 5 <SEP> 868 <SEP> 40,6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> @ <SEP> + <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
EMI9.2
Ca3(C6H507}Z' 4H20 (en partie
EMI9.3
<tb> solide)
<SEP> + <SEP> 1000 <SEP> mg <SEP> d'amidon
<tb>
<tb> dans <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Significations <SEP> des <SEP> différences:
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 2,57 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,05
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 4,23 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,01
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> :
<SEP> t <SEP> == <SEP> 4,63 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,01
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> TABLEAU <SEP> 2
<tb>
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<tb>
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<tb>
<tb> Fixation <SEP> du <SEP> fluor <SEP> dans <SEP> le <SEP> fémur, <SEP> déterminée <SEP> chez <SEP> des
<tb>
<tb>
<tb> jeunes <SEP> rats <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> après <SEP> l'absorption <SEP> par <SEP> le <SEP> tube <SEP> digestif
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Groupe <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> g <SEP> dose/g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> fémur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 615 <SEP> ¯ <SEP> 35,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Na2P03F <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0,6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 652 <SEP> 40,
9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaPOF <SEP> + <SEP> 14 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> Ca(C6H11O7)2; <SEP> H20 <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb> d'eau <SEP> o
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0,6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> Na2PO3F <SEP> 5 <SEP> 652 <SEP> 32,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 28 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
EMI9.4
Ca(C6H110?)2,H20(en partie so-
EMI9.5
<tb> lide) <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> d'amidon <SEP> 5 <SEP> 805 <SEP> 56,9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> de <SEP> carboxy- <SEP> 5 <SEP> 936 <SEP> 51,
2
<tb>
<tb> méthyl-cellulose <SEP> (vis-
<tb>
<tb> cosité <SEP> du <SEP> CMC=225-250 <SEP> cp
<tb>
<tb> en <SEP> solution <SEP> à <SEP> 1% <SEP> à <SEP> 25 C)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Signification <SEP> des <SEP> différences:
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 0,68 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0,5
<tb>
<tb> 1-3 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 0,80 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0,4
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 2,84 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,05
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 5,16 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,001
<tb>
<tb> 4 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> :
<SEP> t <SEP> = <SEP> 1,71 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0,1
<tb>
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TABLEAU 3 Fixation du fluor dans le fémur, déterminée chez de jeune! rats 4 heures après l'absorption par le tube digestif
EMI10.1
<tb> Groupa <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> do <SEP> % <SEP> g <SEP> dese/g
<tb> rats <SEP> fémur
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,
6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 988 <SEP> ¯ <SEP> 103
<tb> Na2PO3F <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb> 2 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> d'amidon <SEP> 5 <SEP> 1333 <SEP> - <SEP> 98
<tb>
<tb> 3 <SEP> == <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> de <SEP> carboxy- <SEP> 5 <SEP> 1200 <SEP> 70
<tb>
EMI10.2
méthylcel1ulose*
EMI10.3
<tb> 4 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> de <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> 5 <SEP> 770 <SEP> ¯ <SEP> 53
<tb>
EMI10.4
de Ca3 (C6H507)2,1 H20
EMI10.5
<tb> (en <SEP> partie <SEP> solide)
<tb>
<tb> 5 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 1019 <SEP> ¯ <SEP> 36
<tb> Ca3(C6H5O7)2, <SEP> 4 <SEP> H20 <SEP> (en <SEP> partie
<tb> solide)
<SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> de <SEP> carboxyméthylcellulose*
<tb>
k Viscosité du CMC en solution à 1% à 25 C = 225 - 250 cp.
Signification des différences:
1 - 2 : t = 2,44 P < 0,05
1 - 3 : t = 1,71 P > 0,1
EMI10.6
1 - 4 : t = 1,89 P r-J a . 1 1 - 5 : = 0,28 P > 0,7 4 - 5 : t = 3,88 P < 0,01.
Dans une série d'expériences on a donné du Na2P03F au 18F marqué en solution dans l'eau, avec et saris citrate de calcium et amidon, à des rats mâles pesant environ 280 g; après 4 heures on a prélevé un fémur et on a analysé sa dose de fluor marqué fixée. Des recherches antérieures ont montré que la fixation sur le squelette d'une simple dose de fluorure atteint son maximum après 4 heures. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Il apparaît que le citrate de calcium, dans les
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quantités appliquées, diminue l'utilisation du fluorure mais que l'amidon n'a pas seulement supprimé cette influence de citrate de calcium mais provoque un accroissement considérable de la fixation de fluor.
Cette influence de l'amidon est notable; puisqu'une augmentation de la viscosité'réduit normalement la vitesse d'absorption des substances du tube digestif. On démontre ainsi que l'amidon est un constituant convenable pour une pré- paration pour l'apport de plus grandes doses de fluor, à. l'opposé par exemple d'un sel ordinaire (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.287.219) qui, dans d'autres expériences de l'in- venteur, a réduit la fixation de fluor,
Dans une autre série d'expériences on a donné du Na2PO3F au 18F marqué en solution dans l'eau, avec ou sans gluconate de calcium, amidon ou carboxyméthylcellulose.
Cette dernière substance, en faible concentration, forme un gel très visqueux et on l'a essayée parallèlement avec de l'amidon car on peut se demander si l'influence de l'amidon est de garder le composé fluoré longtemps dans l'estomac, dans lequel les conditions pour l'absorption du fluorure semblent être plus favorables que dans l'intestin. Par ailleurs cette série d'ex- périences a été réalisée de la même façon que la précédente, mais les rats mâles utilisés pesaient environ 135 g et avaient ainsi un développement rapide du squelette. Le résultat est donné dans le tableau 2, qui montre que le gluconate de calcium ne réduit pas la fixation du fluor de Na2P03F dans le squelette et qué la carboxyméthylcellulose accroît la fixation encore plus que l'amidon.
Dans une troisième série d'expériences, on a combiné du Na2PO3F marqué au 18F avec soit de l'amidon (10% dans l'eau), de la carboxyméthylcellulose (2% dans l'eau) ou du citrate de calcium (30 mg Ca/0,6 mg F), ou simultanément les deux dernières
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substances mentionnées. Les résultats sont donnés dans le tableau 3, qui montre que les substances formatrices de gel accroissent l'utilisation du F aussi à partir de Na2PO3F séparément et compensent l'influence anti-absorbante même d'une très grande quantité de citrate de calcium.
Les quantités de monofluorophosphate de sodium, de citrate ou gluconate de calcium et d'amidon ou de carboxy- méthylcellulose qui ont été données à chaque rat dans ces expériences sont de l'ordre de grandeur de celles qu'on peut convenablement combiner dans un comprimé pour l'administration simultanée de fluor et de calcium dans les désordres de miné- ralisation. Une dose quotidienne de 30 mg de F, souvent donnée dans le traitement au fluor de l'oestéoporèse, peut par exemple être combinée avec 1500 mg de Ca, qui dépasse l'exigence normale quotidienne de calcium.
Comme le citrate de calcium et le gluconate de calcium sont donnés en solution saturée avec un excès de solide dans les expériences considérées sans réduire la fixation de fluor de NaPOF, on peut certainement administrer sous cette forme des quantités encore plus grandes de calcium.
On a effectué des essais sur des adultes humains avec des doses simples de 20 mg de F cous forme de Na2PO3F en même temps qu'avec 500 mg Ca sous forme de citrate et 20 g d'amidon dans 200 ml d'eau (cf groupa 4 dans le tableau 1).
On n'a observé aucune réaction objective ou subjective, et les volumes d'urine secrétés durant les 24 heures suivantes contiennent environ les quantités de fluor attendues. A 7.'opposé, 20 mg de F sotie forme de NaF absorbés avec la même quantité d'amidon provoquent quelques nausées.
Il est donc évident qu'il existe une base théorique et expérimentale pour les préparations, qui combine l'apport
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à'une dose mesurée de fluor, sous une forme qui entraîne des risques minima d'irritation des muqueuses intestinales et des conditions stables d'absorption, avec des doses beaucoup plus grandes de calcium et avec la possibilité d'ajouter aussi d'autres substances essentielles pour la minéralisation, et aussi avec des constituants pharmaceutiques inertes, qui protègent en outre les muqueuses et qui ne réduisent pas mais plutôt augmentent l'utilisation du fluor. On doit de préférence administrer les préparations sous forme de comprimés, granulés ou pastilles en même temps qu'avec des quantités convenables d'eau.
Avec une substance odorante convenable, de l'acide citrique et des édulcorants, on peut aussi utiliser d'autres formes d'adminis- tration, -elles que des poudres pour la préparation de gruau avec de l'eau chaude.
Le calcium, en quantité convenable calculée, peut être fourni soit en totalité dans la même préparation, soit (en vue d'augmenter lavariation) en partie sous forme d'une préparation séparée pour ::.'administration simultanée, sous une forme ccmpjexe-lié telle que citrate, gluconate ou d'autre composé physiologiquement utile. On peut de la même façon fournir dans la forme correspondante du magnésium, du fer et d'autres métaux.
On a découvert, dans des expériences sur des rats élaborées comme celles déerites ci-dessus, que le fluor sous la forme de NaF ne peut pas se combiner avec le gluconate de cal- cium ou le gluconate de calcium + la carboxyméthylbellulose, sans diminuer grandement l'utilisation du fluor dans cette forme de fluorure à chaque addition.
On a aus3i effectué des expériences similaires en vue d'essayer la possibilité de combinaison de Na2PO3F avec du glycérophosphate de calcium, avec ou sans addition de
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carboxyméthylcellulose. L'avantage théorise de cette combi- naison peut être que le phosphore peut aussi être fourni en même temps, même si celui-ci est rarement nécessaire du fait de l'excès normal de phosphore dans la nourriture humaine.
On a cependant découvert que le glycérophosphate de calcium, avec ou sans carboxyméthylcellulose, réduit forte- ment l'adsorption de fluor sous cette forme.
On a aussi trouvé, dans des expériences similaires effectuées sur des rats, avec du gluconate de calcium au 47Ca marqué, que l'apport simultané de NaFOF et (ou) de substances formatrices de gel n'affecte pas défavorablement l'utilisation du calcium par le squelette.
Il est donc évident que la combinaison monofluoro- phosphate de sodium + gluconate de calcium, citrate ou similaire + substance génératrice de gel, présente des avantages spéci- fiques pour l'apport simultané du fluor et du calcium.
REVENDICATIONS 1.- Médicament administrable par voie orale pour renfercer @ la minéralisation de l'os du corps et des tissus de la dent, par appert de fluor et de calcium, constitué essentieilement d'un mélange contenant au moins un monofluorophosphate, en particu- lier de Na, K ou NH4, et au moins un substance organigt qui forme un gel avec l'eau (suc gastrique), telle que l'amidon au un autre polysaccharide ou un dérivé, comme la carboxyméthylcel- lulose, et, au moins un sel de calcium soluble dans l'eau d'un acide complexant, de préférence avec un maximum de 10 atomes de carbone , en particulier l'acide citrique ou gluconique;
le mélange est de préférence donné sous forme de comprimés, gra- nulés, pastilles, solution ou suspension.
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