<Desc/Clms Page number 1>
BREVET BELGE Médicament pour améliorer la minéralisation des tissus durs.
BREVET D'INVENTION
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne un nouveau médicament administrable par voie orale destiné à renforcer les tissus de l'os et de la dent, elle concerne également des préparations pour protéger les tissus minéraux du corps contre les décalcifications et les désordres de minéralisation de différentes sortes et un traitement actif des perturbations manifestes du métabolisme minéral.
On sait qu'une certaine adsorption de fluor dans les sels minéraux du squelette et des dents conduit à une structure cristalline plus nette et à une solubilité quelque peu diminuée.
Il est probable que ces propriétés expliquent la protection considérable contre la déminéralisation du squelette (ostéoporèse) qu'on rencontre dans les domaines à teneur élevée en fluor naturel dans l'eau de boisson. On a établi depuis lontemps la forte influence protectrice du fluor'contre la dissolution carieuse des tissus dentaires durs ; elle est dûe au moins en grande partie à la plus faible solubilité et à la plus grande stabilité de l'apatite fluorée formée dans les dents.
On a fait une observation notable et probablement importante au cours d'études comparatives dans des domaines à teneur de fluor dans l'eau respectivement élevée et faible : savoir que l'existence d'athérosclérose, logiquement observable par roentgénographie, est beaucoup plus faible avec un grand apport de fluor (Bernstein et al., J. Am.Med. Ass. 198 (1966) p.499).
La connaissance de l'influence du fluor sur le squelette, à différents taux d'application, a constitué la base d'un certain nombre d'expériences de traitement au fluor de différentes sortes de désordres de déminéralisation et de minéra-
<Desc/Clms Page number 3>
lisation du squelette chez les enfants. Plusieurs cas de résultats positifs obtenus à partir de traitements avec des doses élevées de fluor ont été décrits (voir par exemple: The Lancet Dec. 1962, P.1188, Rich & Ensinck Clin. Res.'10 (1962) p.118, Cohen & Gardner : J.Am;Mad. Ass.195 (1966) p.96?, Casa & Al. Archs Int. Med. 118 (1966) p,lll, Aeschlimann & als Métabolism 15 (1966), p.905, Bilginturan & ôzsoylu: Turk J.
Pedists. 8 (1966) p.129).
Le rôle du fluor dans ces cas semble être essentiel- lement un renforcement de la fixation du calcium dans le corps et une reminéralisation des parties du squelette pathologiquement déminéralisées. Ceci est d'une importance extraordinaire puis- que la déminéralisation profonde du squelette est très fréquente avec l'âge, particulièrement chez les femmes, et se manifeste souvent aussi chez lespersonnes plus jeunes .
Des graves perturbations de la minéralisation du squelette chez les enfants, appelées aussi imperfections de l'ostéogénèse, sont moins fréquentes mais peuvent avoir des effets d'incapacité catastrophiques chez l'individu.
Du fait de la relation entre les imperfections de l'oestéogénèse et les imperfections de la dentinogénèse, un traitement au fluor semble avoir des chances théoriques d'être aussi efficace dans le cas de perturbation de la minéralisation de la dent. Les chances d'un traitement couronné de succès < de tous ces désordres de minéralisa'.;ion ont été jusqu'ici faibles et les bons résultats obtenus par le traitement au fluor ont par suite provoqué un intérêt extraordinaire et de grandes espérances. Même la guérison des fractures du squelette peut théoriquement et doit être, d'après certains résultats préli- minaires, actuellement accrue par un traitement médical au fluor.
S'il se confirme que l'apport de fluor arrête le dévelop- pement de l'athérosclérose, cela signifie bien sûr un nouveau
<Desc/Clms Page number 4>
grand progrès de la médecine.
La technique des traitements jusqu'ici décrits n'est pas en fait entièrement satisfaisante surtout en ce qui concerne le mode d'apport du fluor. Dans chaque cas on utilise des fluorures simples, principalement du fluorure de sodium qui, entre autres, provoque souvent une irritation locale de l'estomac ou de l'intestin. L'apport préventif contre les caries de plus petites doses de fluor sous forme de comprimés ou de solutions, est aussi réalisé, en règle générale, sous la forme de fluorure de sodium: dans ce cas, le principal désavantage de ce composé fluoré semble être qu'il présente une toxicité trop aiguê si on l'administre, par inadvertenc, en important excès et qu'il fournit simultanément des ions fer qui peuvent interférer avec les ions fluorure.
L'ingestion simultanée de calcium, qui est souvent souhaitable, est difficilement réalisable si on utilise des fluorures simples puisque l'absorption de l'ion fluorure est rendue inefficace par précipitation sous forme de fluorure de calcaum, ce qui est un inconvénient.
On a maintenant découvert que ces désavantages peuvert. être, totalementou en grande partie, éliminés et qu'on peut obtenir Vautres avantages, qui apparaîtront dans la suite, si on utilaae une préparation qui, selonla présenta invention, est obtenue en mélangeant au moins un monofluorophosphate, parti- culièrement de Na, K ou NH4, et au moins une substance organique qui forme un gel dans l'eau (dans le suc gastrique), telle que de l'amidon ou quelque autre polyseccharids ou dériva (par exem- ple de le carboxyméthyl cellulose), et au moins un sel de cal- cium.. selable dans l'eau, d'un acide organique qui complexe le calcium. Cet acide organique doit avoir de préférence un maxi- mum de 10 atomes de carbone et de préférence de l'acide citrique ou glucchique.
On prépara convenablement le mélange sous forme
<Desc/Clms Page number 5>
de comprimas, granulés, pastilles, solution ou suspension. La préparation se prête ainsi facilement au dosage. En règle générale, les sele de calcium sont fournis comme ingrédients à la composition;, mais si les sels de calcium sont fournis séparément, ils soivent figurer dans la formule de la composi- tion.
La préparation peut de plus renfermer d'autres in- grédients qui peuvent être recherchés. Puisque, comme le cal- cium, les ions Mg et Fe sont aussi fortement liés sous forme de complexes au citrate et au gluconate, on peut apporter si- multanément le Mg et/ou le fer sous forme de citrate ou de gluconate, dans le cas où cela peut être souhaitable. La vitamine D, qu'il peut être souhaitable de fournir dans de nombreux cas de désordres de minéralisation , peut. être combinée à la fois avec le monofluorophosphate et avec le citrele et le gluconate. La même chose est valable pour les vitamines des groupes A, B et C.
Les substances à saveur, comme l'acide citrique et le sucre ou d'autres édulcorants, peuvent aussi être ajoutées.
On peut faire varier considérablement les proportions des ingré- dients principaux ùe la préparation, selon les différente ob- jectifs thérapeutiques ou prophylactiques.
Les doses, pour l'homme, sous forme de préparations sèches telles que comprimés, pastilles, granulés et poudras doivent, selon les buts différents, contenir 0,25 à 20 mg de fluor, de préférence sous forme de Na2PO3F, en même temps que de l'amidon en proportion d'environ lg/10 ml du volume voulu de la solution aqruese, de la carboxyméthylcellulose en pro- portion d'environ 0,2 g/10 ml du volume d'eau désiré, ou un autre générateur de gel équivalent de viscosité correspondante.
On calcule que chaque dose doit être prise avec une quantité
<Desc/Clms Page number 6>
d'environ 10 ml d'eau pour 1 g de fluor. Dans cette proportion, la substance génératrice de gel doit produire une viscosité d'au moins 50 fois, de préférence d'au moins 100 fois celle de l'eau. On peut ajouter les sels de calcium dans les proportions désirées, même en grand excès.
Les recherches de l'inventeur sur les propriétés du monofluorophosphate de sodium, NaP03F, démontrent que l'apport du fluor sous la forme de ce sel présente de granas avantages.
Le sel est facilement soluble dans l'eau, la solu- tion est neutre et l'ion PO3F est stable, au moins jusqu'à pH - 2,5.
On a découvert de plus que lion PO3F se fragmente dans plusieurs organes du corps, par exemple la paroi intestinale, le foie et le rein, avec libération des ions fluerure et phos- phate (Ericsson: Carles Res. 1 (1967) p.144).
L'utilisation de la quantité de Na2P03F en ce qui concerne la fixation sur le squelette est plus constante que l'utilisation de la teneur correspondante en fluor de NaF.
S'il y a un grand apport simultané de calcium, les ions simples fluorure peuvent être liés et précipités sous forme de CaF2, ce qui diminue l'absorption du fluor dans l'intestin; 'nais comme le sel de calcium du monofluorophosphate est considérable- ment plus soluble, l'ingestion simultanée du calcium mndifie beaucoup moins l'absorption des ions PO3F. Tcatefuis on a aussi trouvé que l'ion PO3F en totalité peut agir directement sur l'apatite hydroxylée des os et des dents avec formation partielle de fluoroapatite.
On sait déjà que la toxicité aiguë du fluor pour l'organisme de mammifère est 2,5 à 3 fois moins élevée quand le fluor est fourni sous forme d'ion PO3F que lorsqu'il est ingéré sous forme d'ions F simples. Par ailleurs, on a montré
<Desc/Clms Page number 7>
que la toxicité chronique, quand il est fourni à des rats avec la nourriture est la même pour NaPOF que pour NaF, valeur calculée pour la teneur en fluor. L'explication de cette différence entre la toxicité aiguë et chronique peut résider en ce que la fragmentation enzymatique, ci-dessus mentionnée, de l'ion PO3F dans les muqueuses intestinales et d'autres tissus, ne libère que progressivement des ions fluorures .
La solubilité relativement élevée de CaP03F rend possible un .apport combiné de fluor et de calcium, ce qui est souvent particulièrement souhaitable dans le traitement des perturbations du métabolisme des sels minéraux dans le squelette et les dents: On peut théoriquement calculer que les ions calcium peuvent être fournis en même temps que les ions PO3F, en quantités telles qu'on se rapproche du produit de solubilité de CaPO3F sans rencontrer aucune réduction de l'absorption et de l'utilisation de la quantité de fluor. Si on fournit le calcium sous frme d'un composé dans: lequel le calcium est lié à un certain degré comme complexe, et par suite se présente seulement partiellement à l'état d'ion libère, on peut augmenter parallèlement l'apport simultané de Ca et de PO3F.
C'est d'une grande importatce puisque la quanti té de calcium oxigée pour l'incorporation dans le squelette est plusieurs fois celle du fluor; l'apatite hydroxylée qui prédomine dans les sels miné- raux des tissus durs a la formule Ca5(PO4)3OH, dans laquelle la substitutif correspondante partielle du fluor ae produit à l'endroit du groupe hydroxyle.
On a découvert que le citrate de calcium et le gluconate de calcium, Ca3(C6H5O7)2, 4 H20 et Ca(C6H11O7)2, @ H20 respectiovement. conviennent très bien pour l'apport simul- tané de calcium et de fluor sous la forme d'ion PO3F puisque l'atome de Ca est fortement complexé avec les 'anions., alors
<Desc/Clms Page number 8>
que, par ailleurs, les ions calcium sont libérés de ces com- plexes par absorption dans la muqueuse intestinale, dans laquelle les anions se fragmentent.
De plus, les ions citrate et glu- conate ont un effet tampon considérable qui peut contribuer à éviter l'hydrolyse ocide des ions PO3F par l'acide chlorhydrique de l'estomac; cependant ce risque ne doit pas être trop grand du fait de l'acidité peu élevée de l'estomac et aussi de la rupture plutôt lente des ions PO3F en dessous ds pH=2,5. u cours d'expériences effectuées dans un tube à essai avec des solutions presque saturées de citrate de calcium et de gluconate de calcium en combinaison avec 7,6 mg de NaPOF par 10 ml (ce qui correspond à 1 mg de F par 10 ml) on n'a observé aucune précipitation.
Les expériences sur des animaux ont été réalisées sur des rats et elles sont partiellement décrites dans les tableaux joints, dans lesquels l'absorption de fluor est exprimée en pourcentage de dose fournie par g de rats (= g-dose), qu'on a repris en g de fémur. Ce calcul compense les faibles variations des poids des rats et de leurs fémurs. A cause de l'accumulation du fluor dans le squelette , les % einsi calculés sont de l'ordre de grandeur de 500 à 1000, et encore plus élevés pour les rats les plus légers et les plus jeunes.
TABLEAU 1
Fixation du fluor dans le fémur, déterminée chez àes rats 4 heures après l'ingestion par le tube digestif
EMI8.1
<tb> Groupe <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> g <SEP> dose/g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> fémur <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> NaPO3F <SEP> 5 <SEP> 680 <SEP> 52,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> dans <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> mg.F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> Na <SEP> PO <SEP> F <SEP> 5 <SEP> 538 <SEP> ¯ <SEP> 28,4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 12,5 <SEP> mgCa <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
EMI8.2
Ca3 ( C6H 507 ) 2l H20 dans 10 ml
EMI8.3
<tb> d'eau
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
TABLEAU 1 (suite)
EMI9.1
<tb> Groupe <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> g <SEP> dose/g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> fémur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> NaPOF <SEP> 5 <SEP> 519 <SEP> ¯ <SEP> 38,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ca3(C6H5O7)2, <SEP> 4H20 <SEP> (en <SEP> partie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> solide) <SEP> dans <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> Na2P03F <SEP> 5 <SEP> 868 <SEP> 40,6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> @ <SEP> + <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
EMI9.2
Ca3(C6H507}Z' 4H20 (en partie
EMI9.3
<tb> solide)
<SEP> + <SEP> 1000 <SEP> mg <SEP> d'amidon
<tb>
<tb> dans <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Significations <SEP> des <SEP> différences:
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 2,57 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,05
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 4,23 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,01
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> :
<SEP> t <SEP> == <SEP> 4,63 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,01
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> TABLEAU <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fixation <SEP> du <SEP> fluor <SEP> dans <SEP> le <SEP> fémur, <SEP> déterminée <SEP> chez <SEP> des
<tb>
<tb>
<tb> jeunes <SEP> rats <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> après <SEP> l'absorption <SEP> par <SEP> le <SEP> tube <SEP> digestif
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Groupe <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> g <SEP> dose/g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> fémur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 615 <SEP> ¯ <SEP> 35,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Na2P03F <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0,6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 652 <SEP> 40,
9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaPOF <SEP> + <SEP> 14 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> Ca(C6H11O7)2; <SEP> H20 <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb> d'eau <SEP> o
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0,6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> Na2PO3F <SEP> 5 <SEP> 652 <SEP> 32,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 28 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb>
EMI9.4
Ca(C6H110?)2,H20(en partie so-
EMI9.5
<tb> lide) <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> d'amidon <SEP> 5 <SEP> 805 <SEP> 56,9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> de <SEP> carboxy- <SEP> 5 <SEP> 936 <SEP> 51,
2
<tb>
<tb> méthyl-cellulose <SEP> (vis-
<tb>
<tb> cosité <SEP> du <SEP> CMC=225-250 <SEP> cp
<tb>
<tb> en <SEP> solution <SEP> à <SEP> 1% <SEP> à <SEP> 25 C)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Signification <SEP> des <SEP> différences:
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 0,68 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0,5
<tb>
<tb> 1-3 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 0,80 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0,4
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 2,84 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,05
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> : <SEP> t <SEP> = <SEP> 5,16 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,001
<tb>
<tb> 4 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> :
<SEP> t <SEP> = <SEP> 1,71 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0,1
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
TABLEAU 3 Fixation du fluor dans le fémur, déterminée chez de jeune! rats 4 heures après l'absorption par le tube digestif
EMI10.1
<tb> Groupa <SEP> Absorption <SEP> par <SEP> rat <SEP> Nombre <SEP> do <SEP> % <SEP> g <SEP> dese/g
<tb> rats <SEP> fémur
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,
6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 988 <SEP> ¯ <SEP> 103
<tb> Na2PO3F <SEP> dans <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> d'eau
<tb>
<tb> 2 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> d'amidon <SEP> 5 <SEP> 1333 <SEP> - <SEP> 98
<tb>
<tb> 3 <SEP> == <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> de <SEP> carboxy- <SEP> 5 <SEP> 1200 <SEP> 70
<tb>
EMI10.2
méthylcel1ulose*
EMI10.3
<tb> 4 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> de <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> 5 <SEP> 770 <SEP> ¯ <SEP> 53
<tb>
EMI10.4
de Ca3 (C6H507)2,1 H20
EMI10.5
<tb> (en <SEP> partie <SEP> solide)
<tb>
<tb> 5 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> 5 <SEP> 1019 <SEP> ¯ <SEP> 36
<tb> Ca3(C6H5O7)2, <SEP> 4 <SEP> H20 <SEP> (en <SEP> partie
<tb> solide)
<SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> de <SEP> carboxyméthylcellulose*
<tb>
k Viscosité du CMC en solution à 1% à 25 C = 225 - 250 cp.
Signification des différences:
1 - 2 : t = 2,44 P < 0,05
1 - 3 : t = 1,71 P > 0,1
EMI10.6
1 - 4 : t = 1,89 P r-J a . 1 1 - 5 : = 0,28 P > 0,7 4 - 5 : t = 3,88 P < 0,01.
Dans une série d'expériences on a donné du Na2P03F au 18F marqué en solution dans l'eau, avec et saris citrate de calcium et amidon, à des rats mâles pesant environ 280 g; après 4 heures on a prélevé un fémur et on a analysé sa dose de fluor marqué fixée. Des recherches antérieures ont montré que la fixation sur le squelette d'une simple dose de fluorure atteint son maximum après 4 heures. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Il apparaît que le citrate de calcium, dans les
<Desc/Clms Page number 11>
quantités appliquées, diminue l'utilisation du fluorure mais que l'amidon n'a pas seulement supprimé cette influence de citrate de calcium mais provoque un accroissement considérable de la fixation de fluor.
Cette influence de l'amidon est notable; puisqu'une augmentation de la viscosité'réduit normalement la vitesse d'absorption des substances du tube digestif. On démontre ainsi que l'amidon est un constituant convenable pour une pré- paration pour l'apport de plus grandes doses de fluor, à. l'opposé par exemple d'un sel ordinaire (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.287.219) qui, dans d'autres expériences de l'in- venteur, a réduit la fixation de fluor,
Dans une autre série d'expériences on a donné du Na2PO3F au 18F marqué en solution dans l'eau, avec ou sans gluconate de calcium, amidon ou carboxyméthylcellulose.
Cette dernière substance, en faible concentration, forme un gel très visqueux et on l'a essayée parallèlement avec de l'amidon car on peut se demander si l'influence de l'amidon est de garder le composé fluoré longtemps dans l'estomac, dans lequel les conditions pour l'absorption du fluorure semblent être plus favorables que dans l'intestin. Par ailleurs cette série d'ex- périences a été réalisée de la même façon que la précédente, mais les rats mâles utilisés pesaient environ 135 g et avaient ainsi un développement rapide du squelette. Le résultat est donné dans le tableau 2, qui montre que le gluconate de calcium ne réduit pas la fixation du fluor de Na2P03F dans le squelette et qué la carboxyméthylcellulose accroît la fixation encore plus que l'amidon.
Dans une troisième série d'expériences, on a combiné du Na2PO3F marqué au 18F avec soit de l'amidon (10% dans l'eau), de la carboxyméthylcellulose (2% dans l'eau) ou du citrate de calcium (30 mg Ca/0,6 mg F), ou simultanément les deux dernières
<Desc/Clms Page number 12>
substances mentionnées. Les résultats sont donnés dans le tableau 3, qui montre que les substances formatrices de gel accroissent l'utilisation du F aussi à partir de Na2PO3F séparément et compensent l'influence anti-absorbante même d'une très grande quantité de citrate de calcium.
Les quantités de monofluorophosphate de sodium, de citrate ou gluconate de calcium et d'amidon ou de carboxy- méthylcellulose qui ont été données à chaque rat dans ces expériences sont de l'ordre de grandeur de celles qu'on peut convenablement combiner dans un comprimé pour l'administration simultanée de fluor et de calcium dans les désordres de miné- ralisation. Une dose quotidienne de 30 mg de F, souvent donnée dans le traitement au fluor de l'oestéoporèse, peut par exemple être combinée avec 1500 mg de Ca, qui dépasse l'exigence normale quotidienne de calcium.
Comme le citrate de calcium et le gluconate de calcium sont donnés en solution saturée avec un excès de solide dans les expériences considérées sans réduire la fixation de fluor de NaPOF, on peut certainement administrer sous cette forme des quantités encore plus grandes de calcium.
On a effectué des essais sur des adultes humains avec des doses simples de 20 mg de F cous forme de Na2PO3F en même temps qu'avec 500 mg Ca sous forme de citrate et 20 g d'amidon dans 200 ml d'eau (cf groupa 4 dans le tableau 1).
On n'a observé aucune réaction objective ou subjective, et les volumes d'urine secrétés durant les 24 heures suivantes contiennent environ les quantités de fluor attendues. A 7.'opposé, 20 mg de F sotie forme de NaF absorbés avec la même quantité d'amidon provoquent quelques nausées.
Il est donc évident qu'il existe une base théorique et expérimentale pour les préparations, qui combine l'apport
<Desc/Clms Page number 13>
à'une dose mesurée de fluor, sous une forme qui entraîne des risques minima d'irritation des muqueuses intestinales et des conditions stables d'absorption, avec des doses beaucoup plus grandes de calcium et avec la possibilité d'ajouter aussi d'autres substances essentielles pour la minéralisation, et aussi avec des constituants pharmaceutiques inertes, qui protègent en outre les muqueuses et qui ne réduisent pas mais plutôt augmentent l'utilisation du fluor. On doit de préférence administrer les préparations sous forme de comprimés, granulés ou pastilles en même temps qu'avec des quantités convenables d'eau.
Avec une substance odorante convenable, de l'acide citrique et des édulcorants, on peut aussi utiliser d'autres formes d'adminis- tration, -elles que des poudres pour la préparation de gruau avec de l'eau chaude.
Le calcium, en quantité convenable calculée, peut être fourni soit en totalité dans la même préparation, soit (en vue d'augmenter lavariation) en partie sous forme d'une préparation séparée pour ::.'administration simultanée, sous une forme ccmpjexe-lié telle que citrate, gluconate ou d'autre composé physiologiquement utile. On peut de la même façon fournir dans la forme correspondante du magnésium, du fer et d'autres métaux.
On a découvert, dans des expériences sur des rats élaborées comme celles déerites ci-dessus, que le fluor sous la forme de NaF ne peut pas se combiner avec le gluconate de cal- cium ou le gluconate de calcium + la carboxyméthylbellulose, sans diminuer grandement l'utilisation du fluor dans cette forme de fluorure à chaque addition.
On a aus3i effectué des expériences similaires en vue d'essayer la possibilité de combinaison de Na2PO3F avec du glycérophosphate de calcium, avec ou sans addition de
<Desc/Clms Page number 14>
carboxyméthylcellulose. L'avantage théorise de cette combi- naison peut être que le phosphore peut aussi être fourni en même temps, même si celui-ci est rarement nécessaire du fait de l'excès normal de phosphore dans la nourriture humaine.
On a cependant découvert que le glycérophosphate de calcium, avec ou sans carboxyméthylcellulose, réduit forte- ment l'adsorption de fluor sous cette forme.
On a aussi trouvé, dans des expériences similaires effectuées sur des rats, avec du gluconate de calcium au 47Ca marqué, que l'apport simultané de NaFOF et (ou) de substances formatrices de gel n'affecte pas défavorablement l'utilisation du calcium par le squelette.
Il est donc évident que la combinaison monofluoro- phosphate de sodium + gluconate de calcium, citrate ou similaire + substance génératrice de gel, présente des avantages spéci- fiques pour l'apport simultané du fluor et du calcium.
REVENDICATIONS 1.- Médicament administrable par voie orale pour renfercer @ la minéralisation de l'os du corps et des tissus de la dent, par appert de fluor et de calcium, constitué essentieilement d'un mélange contenant au moins un monofluorophosphate, en particu- lier de Na, K ou NH4, et au moins un substance organigt qui forme un gel avec l'eau (suc gastrique), telle que l'amidon au un autre polysaccharide ou un dérivé, comme la carboxyméthylcel- lulose, et, au moins un sel de calcium soluble dans l'eau d'un acide complexant, de préférence avec un maximum de 10 atomes de carbone , en particulier l'acide citrique ou gluconique;
le mélange est de préférence donné sous forme de comprimés, gra- nulés, pastilles, solution ou suspension.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
BELGIAN PATENT Medicinal product to improve the mineralization of hard tissues.
PATENT
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates to a novel medicament for oral administration intended to strengthen the tissues of bone and tooth, it also relates to preparations for protecting the mineral tissues of the body against decalcifications and mineralization disorders of various kinds and a active treatment of manifest disturbances of mineral metabolism.
It is known that some adsorption of fluorine in inorganic salts of the skeleton and teeth leads to a sharper crystal structure and somewhat reduced solubility.
It is likely that these properties explain the considerable protection against demineralization of the skeleton (osteoporesis) found in areas with high content of natural fluorine in drinking water. The strong protective influence of fluorine has been established for a long time against the carious dissolution of hard dental tissues; it is due at least in large part to the lower solubility and the greater stability of the fluorinated apatite formed in the teeth.
A notable and probably important observation has been made during comparative studies in areas with a high and low fluorine content in water respectively: to know that the existence of atherosclerosis, logically observable by roentgenography, is much lower with a large intake of fluorine (Bernstein et al., J. Am.Med. Ass. 198 (1966) p.499).
Knowledge of the influence of fluorine on the skeleton, at different application rates, has formed the basis of a number of experiments in fluoride treatment of different kinds of demineralization and mineral disorders.
<Desc / Clms Page number 3>
lization of the skeleton in children. Several cases of positive results obtained from treatments with high doses of fluorine have been described (see for example: The Lancet Dec. 1962, p.1188, Rich & Ensinck Clin. Res.'10 (1962) p.118, Cohen & Gardner: J. Am; Mad. Ass. 195 (1966) p.96 ?, Casa & Al. Archs Int. Med. 118 (1966) p, lll, Aeschlimann & als Métabolism 15 (1966), p.905 , Bilginturan & ôzsoylu: Turk J.
Pedists. 8 (1966) p.129).
The role of fluorine in these cases appears to be primarily an enhancement of calcium uptake in the body and a remineralization of pathologically demineralized skeletal parts. This is of extraordinary importance since deep demineralization of the skeleton is very common with age, especially in women, and is often also seen in younger people.
Serious disturbances in skeletal mineralization in children, also known as osteogenesis imperfections, are less common but can have catastrophic incapacitation effects in the individual.
Due to the relationship between imperfections in esteogenesis and imperfections in dentinogenesis, a fluoride treatment seems to have theoretical chances to be equally effective in the case of disturbance of the mineralization of the tooth. The chances of a successful treatment of all these mineralization disorders have heretofore been low and the good results obtained by the fluorine treatment have therefore raised extraordinary interest and great expectations. Even the healing of skeletal fractures can theoretically and must be, according to some preliminary results, currently enhanced by medical treatment with fluoride.
If it is confirmed that the fluoride intake stops the development of atherosclerosis, this of course means a new
<Desc / Clms Page number 4>
great progress in medicine.
The technique of the treatments described so far is not in fact entirely satisfactory, especially as regards the method of supplying fluorine. In each case simple fluorides are used, mainly sodium fluoride which, among other things, often causes local irritation of the stomach or intestine. The preventive provision against caries of smaller doses of fluorine in the form of tablets or solutions, is also carried out, as a rule, in the form of sodium fluoride: in this case, the main disadvantage of this fluorinated compound seems to be that it exhibits too acute toxicity if inadvertently administered in large excess and simultaneously provides iron ions which may interfere with fluoride ions.
Simultaneous ingestion of calcium, which is often desirable, is difficult to achieve if single fluorides are used since the absorption of the fluoride ion is rendered ineffective by precipitation in the form of calcium fluoride, which is a drawback.
It has now been discovered that these disadvantages can be green. be totally or largely eliminated and that other advantages, which will become apparent in the following, can be obtained if a preparation is used which, according to the present invention, is obtained by mixing at least one monofluorophosphate, particularly of Na, K or NH4, and at least one organic substance which forms a gel in water (in gastric juice), such as starch or some other polyseccharids or derivative (eg carboxymethyl cellulose), and at least a water-saltable calcium salt of an organic acid which complexes calcium. This organic acid should preferably have a maximum of 10 carbon atoms and preferably citric or glucchic acid.
The mixture was suitably prepared as
<Desc / Clms Page number 5>
of tablets, granules, pellets, solution or suspension. The preparation is thus easily suitable for dosing. Generally, calcium salts are supplied as ingredients in the composition, but if calcium salts are supplied separately, they must be included in the formulation of the composition.
The preparation may further contain other ingredients which may be desired. Since, like calcium, Mg and Fe ions are also strongly bound in the form of complexes with citrate and gluconate, Mg and / or iron can be supplied simultaneously as citrate or gluconate, in the cases where it may be desirable. Vitamin D, which may be desirable to provide in many cases of mineralization disorders, can. be combined with both the monofluorophosphate and with the citrele and gluconate. The same goes for vitamins of groups A, B and C.
Flavoring substances, such as citric acid and sugar or other sweeteners, can also be added.
The proportions of the main ingredients in the preparation can be varied considerably according to the different therapeutic or prophylactic objectives.
The doses, for humans, in the form of dry preparations such as tablets, lozenges, granules and powders should, depending on the different purposes, contain 0.25 to 20 mg of fluorine, preferably in the form of Na2PO3F, at the same time as starch in the proportion of about 1 g / 10 ml of the desired volume of the aqueous solution, carboxymethylcellulose in the proportion of about 0.2 g / 10 ml of the desired volume of water, or other generator of equivalent gel of corresponding viscosity.
It is calculated that each dose should be taken with an amount
<Desc / Clms Page number 6>
about 10 ml of water for 1 g of fluoride. In this proportion, the gel-generating substance should produce a viscosity of at least 50 times, preferably at least 100 times that of water. The calcium salts can be added in the desired proportions, even in large excess.
The inventor's research on the properties of sodium monofluorophosphate, NaPO3F, demonstrates that the supply of fluorine in the form of this salt has great advantages.
Salt is readily soluble in water, the solution is neutral, and the PO3F ion is stable, at least up to pH - 2.5.
It has furthermore been found that PO3F fragments in several organs of the body, for example the intestinal wall, the liver and the kidney, with release of the flurure and phosphate ions (Ericsson: Carles Res. 1 (1967) p.144 ).
The use of the amount of Na2PO3F with respect to the binding to the backbone is more constant than the use of the corresponding fluorine content of NaF.
If there is a large simultaneous supply of calcium, the single fluoride ions can be bound and precipitated as CaF2, which decreases the absorption of fluoride in the intestine; However, since the calcium salt of monofluorophosphate is considerably more soluble, the simultaneous ingestion of calcium results in much less absorption of PO3F ions. It has also been found that the PO3F ion in full can act directly on hydroxylated apatite in bones and teeth with partial formation of fluoroapatite.
It is already known that the acute toxicity of fluorine to the mammalian organism is 2.5 to 3 times lower when fluorine is supplied as PO3F ion than when it is ingested as single F ions. Moreover, we have shown
<Desc / Clms Page number 7>
that the chronic toxicity, when supplied to rats with food is the same for NaPOF as for NaF, calculated for the fluorine content. The explanation for this difference between acute and chronic toxicity may lie in that the above-mentioned enzymatic fragmentation of the PO3F ion in intestinal mucous membranes and other tissues only gradually releases fluoride ions.
The relatively high solubility of CaP03F makes possible a combined supply of fluorine and calcium, which is often particularly desirable in the treatment of disturbances of mineral salt metabolism in the skeleton and teeth: It can theoretically be calculated that calcium ions can be supplied at the same time as the PO3F ions, in amounts such as to approximate the solubility product of CaPO3F without encountering any reduction in absorption and utilization of the amount of fluorine. If calcium is supplied in the form of a compound in which calcium is bound to a certain degree as a complex, and therefore is only partially present in the free ion state, the simultaneous supply of Ca and PO3F.
This is of great importatce since the quantity of calcium oxidized for incorporation into the skeleton is several times that of fluorine; The predominant hydroxylated apatite in hard tissue mineral salts has the formula Ca5 (PO4) 3OH, in which the corresponding partial fluorine substitute ae occurs at the hydroxyl group.
It was found that calcium citrate and calcium gluconate, Ca3 (C6H5O7) 2, 4 H2O and Ca (C6H11O7) 2, @ H2O respectively. are very suitable for the simultaneous supply of calcium and fluorine in the form of PO3F ion since the Ca atom is highly complexed with the anions.
<Desc / Clms Page number 8>
that, moreover, calcium ions are released from these complexes by absorption in the intestinal mucosa, in which the anions fragment.
In addition, citrate and gluconate ions have a considerable buffering effect which can help to prevent the acid hydrolysis of PO3F ions by hydrochloric acid in the stomach; however this risk should not be too great because of the low acidity of the stomach and also the rather slow breakdown of the PO3F ions below pH = 2.5. during experiments carried out in a test tube with almost saturated solutions of calcium citrate and calcium gluconate in combination with 7.6 mg of NaPOF per 10 ml (which corresponds to 1 mg of F per 10 ml) no precipitation was observed.
The animal experiments were carried out on rats and they are partially described in the accompanying tables, in which the absorption of fluorine is expressed as a percentage of the dose supplied per g of rats (= g-dose), which we have taken in g of femur. This calculation compensates for the small variations in the weight of the rats and their femurs. Due to the accumulation of fluorine in the skeleton, the calculated% are of the order of magnitude of 500 to 1000, and even higher for the lighter and younger rats.
TABLE 1
Fluoride uptake in the femur, determined in rats 4 hours after ingestion through the digestive tract
EMI8.1
<tb> Group <SEP> Absorption <SEP> by <SEP> rat <SEP> Number <SEP> of <SEP>% <SEP> g <SEP> dose / g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> femur <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> NaPO3F <SEP> 5 <SEP> 680 <SEP> 52.7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> of water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> mg.F <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> Na <SEP> PO <SEP> F <SEP> 5 <SEP> 538 <SEP> ¯ <SEP> 28.4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 12.5 <SEP> mgCa <SEP> under <SEP> form <SEP> of
<tb>
EMI8.2
Ca3 (C6H 507) 2l H20 in 10 ml
EMI8.3
<tb> of water
<tb>
<Desc / Clms Page number 9>
TABLE 1 (continued)
EMI9.1
<tb> Group <SEP> Absorption <SEP> by <SEP> rat <SEP> Number <SEP> of <SEP>% <SEP> g <SEP> dose / g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> femur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> under <SEP> form <SEP> of <SEP> NaPOF <SEP> 5 <SEP> 519 <SEP> ¯ <SEP> 38.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> in <SEP> form <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ca3 (C6H5O7) 2, <SEP> 4H20 <SEP> (in <SEP> part
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> solid) <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> of water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> F <SEP> under <SEP> form <SEP> of <SEP> Na2P03F <SEP> 5 <SEP> 868 <SEP> 40.6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> @ <SEP> + <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> in <SEP> form <SEP> of
<tb>
EMI9.2
Ca3 (C6H507} Z '4H20 (partly
EMI9.3
<tb> solid)
<SEP> + <SEP> 1000 <SEP> mg <SEP> of starch
<tb>
<tb> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> of water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> meanings of the <SEP> differences:
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP>: <SEP> t <SEP> = <SEP> 2.57 <SEP> P <SEP> <<SEP> 0.05
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 3 <SEP>: <SEP> t <SEP> = <SEP> 4.23 <SEP> P <SEP> <<SEP> 0.01
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP>:
<SEP> t <SEP> == <SEP> 4.63 <SEP> P <SEP> <<SEP> 0.01
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> TABLE <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fixation <SEP> of <SEP> fluorine <SEP> in <SEP> the <SEP> femur, <SEP> determined <SEP> in <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> young <SEP> rats <SEP> 4 <SEP> hours <SEP> after <SEP> absorption <SEP> by <SEP> the <SEP> digestive tract <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Group <SEP> Absorption <SEP> by <SEP> rat <SEP> Number <SEP> of <SEP>% <SEP> g <SEP> dose / g
<tb>
<tb>
<tb> rats <SEP> femur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0.6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> 5 <SEP> 615 <SEP> ¯ <SEP> 35.3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Na2P03F <SEP> in <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> of water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0.6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> 5 <SEP> 652 <SEP> 40,
9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaPOF <SEP> + <SEP> 14 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> in <SEP> form
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> Ca (C6H11O7) 2; <SEP> H20 <SEP> in <SEP> 6 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb> of water <SEP> o
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0.6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> Na2PO3F <SEP> 5 <SEP> 652 <SEP> 32.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> 28 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> in <SEP> form <SEP> of
<tb>
EMI9.4
Ca (C6H110?) 2, H2O (partly so-
EMI9.5
<tb> lide) <SEP> in <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> of water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> of starch <SEP> 5 <SEP> 805 <SEP> 56.9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> of <SEP> carboxy- <SEP> 5 <SEP> 936 <SEP> 51,
2
<tb>
<tb> methyl-cellulose <SEP> (vis-
<tb>
<tb> cosity <SEP> of <SEP> CMC = 225-250 <SEP> cp
<tb>
<tb> in <SEP> solution <SEP> to <SEP> 1% <SEP> to <SEP> 25 C)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Meaning <SEP> of the <SEP> differences:
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP>: <SEP> t <SEP> = <SEP> 0.68 <SEP> P <SEP>> <SEP> 0.5
<tb>
<tb> 1-3 <SEP>: <SEP> t <SEP> = <SEP> 0.80 <SEP> P <SEP>> <SEP> 0.4
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP>: <SEP> t <SEP> = <SEP> 2.84 <SEP> P <SEP> <<SEP> 0.05
<tb>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 5 <SEP>: <SEP> t <SEP> = <SEP> 5.16 <SEP> P <SEP> <<SEP> 0.001
<tb>
<tb> 4 <SEP> - <SEP> 5 <SEP>:
<SEP> t <SEP> = <SEP> 1.71 <SEP> P <SEP>> <SEP> 0.1
<tb>
<Desc / Clms Page number 10>
TABLE 3 Fluoride fixation in the femur, determined in young people! rats 4 hours after absorption from the digestive tract
EMI10.1
<tb> Groupa <SEP> Absorption <SEP> by <SEP> rat <SEP> Number <SEP> do <SEP>% <SEP> g <SEP> dese / g
<tb> rats <SEP> femur
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,
6 <SEP> mg <SEP> F <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> 5 <SEP> 988 <SEP> ¯ <SEP> 103
<tb> Na2PO3F <SEP> in <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> of water
<tb>
<tb> 2 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 600 <SEP> mg <SEP> of starch <SEP> 5 <SEP> 1333 <SEP> - <SEP> 98
<tb>
<tb> 3 <SEP> == <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> of <SEP> carboxy- <SEP> 5 <SEP> 1200 <SEP> 70
<tb>
EMI10.2
methylcellulose *
EMI10.3
<tb> 4 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> of <SEP> Ca <SEP> in <SEP> form <SEP> 5 <SEP> 770 <SEP > ¯ <SEP> 53
<tb>
EMI10.4
of Ca3 (C6H507) 2.1 H20
EMI10.5
<tb> (in <SEP> solid <SEP> part)
<tb>
<tb> 5 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> Ca <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> 5 <SEP> 1019 <SEP > ¯ <SEP> 36
<tb> Ca3 (C6H5O7) 2, <SEP> 4 <SEP> H20 <SEP> (in <SEP> part
<tb> solid)
<SEP> + <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> of <SEP> carboxymethylcellulose *
<tb>
k Viscosity of CMC in 1% solution at 25 C = 225 - 250 cp.
Meaning of the differences:
1 - 2: t = 2.44 P <0.05
1 - 3: t = 1.71 P> 0.1
EMI10.6
1 - 4: t = 1.89 P r-J a. 1 1 - 5: = 0.28 P> 0.7 4 - 5: t = 3.88 P <0.01.
In a series of experiments, labeled 18F Na2PO3F in solution in water, with calcium citrate and starch, was given to male rats weighing about 280 g; after 4 hours a femur was removed and its fixed dose of labeled fluorine was analyzed. Previous research has shown that the uptake of a single dose of fluoride to the skeleton peaks after 4 hours. The results are given in Table 1. It appears that calcium citrate, in the
<Desc / Clms Page number 11>
quantities applied, decreases the use of fluoride but that starch not only suppressed this influence of calcium citrate but caused a considerable increase in fluorine uptake.
This influence of starch is notable; since an increase in viscosity normally reduces the rate of absorption of substances from the digestive tract. Starch is thus demonstrated to be a suitable constituent for a preparation for the supply of larger doses of fluorine. the opposite, for example, of a common salt (see US Pat. No. 3,287,219) which in other experiments of the inventor reduced fluorine uptake,
In another series of experiments, labeled 18F Na2PO3F was given in solution in water, with or without calcium gluconate, starch or carboxymethylcellulose.
This last substance, in low concentration, forms a very viscous gel and we have tried it in parallel with starch because one can wonder if the influence of starch is to keep the fluorinated compound for a long time in the stomach, in which the conditions for the absorption of fluoride appear to be more favorable than in the intestine. Moreover, this series of experiments was carried out in the same way as the previous one, but the male rats used weighed approximately 135 g and thus had a rapid development of the skeleton. The result is given in Table 2, which shows that calcium gluconate does not reduce the uptake of Na2PO3F fluorine in the backbone and that carboxymethylcellulose increases uptake even more than starch.
In a third set of experiments, 18F-labeled Na2PO3F was combined with either starch (10% in water), carboxymethylcellulose (2% in water) or calcium citrate (30 mg Ca / 0.6 mg F), or simultaneously the last two
<Desc / Clms Page number 12>
substances mentioned. The results are given in Table 3, which shows that the gel-forming substances increase the use of F also from Na2PO3F separately and compensate for the anti-absorbent influence even of a very large amount of calcium citrate.
The amounts of sodium monofluorophosphate, calcium citrate or gluconate and starch or carboxymethylcellulose which were given to each rat in these experiments are of the order of magnitude of those which can be conveniently combined in a tablet. for the simultaneous administration of fluorine and calcium in mineralization disorders. A daily dose of 30 mg of F, often given in the fluoride treatment of esteoporesis, can for example be combined with 1500 mg of Ca, which exceeds the normal daily requirement of calcium.
As calcium citrate and calcium gluconate are given in saturated solution with an excess of solid in the experiments considered without reducing the fluorine uptake of NaPOF, one can certainly administer in this form even larger amounts of calcium.
Tests on human adults were carried out with single doses of 20 mg of F in the form of Na2PO3F at the same time as with 500 mg of Ca in the form of citrate and 20 g of starch in 200 ml of water (see groupa 4 in Table 1).
No objective or subjective reaction was observed, and urine volumes secreted over the next 24 hours contained approximately the expected amounts of fluoride. In contrast, 20 mg of F in the form of NaF absorbed with the same quantity of starch causes some nausea.
It is therefore obvious that there is a theoretical and experimental basis for the preparations, which combines the contribution
<Desc / Clms Page number 13>
at a measured dose of fluorine, in a form which entails minimal risks of irritation of the intestinal mucous membranes and stable conditions of absorption, with much larger doses of calcium and with the possibility of adding also other substances essential for mineralization, and also with inert pharmaceutical constituents, which additionally protect the mucous membranes and which do not reduce but rather increase the use of fluoride. The preparations in the form of tablets, granules or lozenges should preferably be administered together with suitable amounts of water.
With a suitable scent, citric acid and sweeteners, other forms of administration can also be used, such as powders for the preparation of oatmeal with hot water.
Calcium, in a suitable calculated amount, can be supplied either wholly in the same preparation or (in order to increase variation) in part as a separate preparation for simultaneous administration, in a combined form. bound such as citrate, gluconate or other physiologically useful compound. In the same way, magnesium, iron and other metals can be supplied in the corresponding form.
It has been found, in elaborate rat experiments such as those discussed above, that fluorine in the form of NaF cannot combine with calcium gluconate or calcium gluconate + carboxymethylbellulose, without greatly decreasing the use of fluorine in this form of fluoride at each addition.
Similar experiments were also carried out to test the possibility of combining Na2PO3F with calcium glycerophosphate, with or without the addition of
<Desc / Clms Page number 14>
carboxymethylcellulose. The theorized advantage of this combination may be that phosphorus can also be supplied at the same time, although this is rarely needed due to the normal excess of phosphorus in human food.
However, it has been found that calcium glycerophosphate, with or without carboxymethylcellulose, greatly reduces the adsorption of fluorine in this form.
It was also found, in similar experiments carried out in rats, with calcium gluconate with labeled 47Ca, that the simultaneous supply of NaFOF and (or) gel-forming substances did not adversely affect the utilization of calcium by skeleton.
It is therefore evident that the combination of sodium monofluorophosphate + calcium gluconate, citrate or the like + gel-generating substance has specific advantages for the simultaneous supply of fluorine and calcium.
CLAIMS 1.- Medicinal product that can be administered orally to reinforce the mineralization of the bone of the body and of the tissues of the tooth, by the appearance of fluorine and calcium, consisting essentially of a mixture containing at least one monofluorophosphate, in particular bind Na, K or NH4, and at least one organigt which forms a gel with water (gastric juice), such as starch, to another polysaccharide or derivative, such as carboxymethylcellulose, and, at least a water soluble calcium salt of a complexing acid, preferably with a maximum of 10 carbon atoms, in particular citric or gluconic acid;
the mixture is preferably given in the form of tablets, granules, lozenges, solution or suspension.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.