JPH04225921A - 骨粗しょう症及びホルモン不均衡の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨粗しょう症（ｏｓｔ
ｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）やその他の骨疾病を治療又は予防
するための持続放出型全身性フッ化物薬剤に関するもの
であり、更に詳しく述べると、モノフルオロりん酸ナト
リウム単独又は他のフッ化合物との組み合わせをエスト
ロゲン含有物質及び所望ならばカルシウム含有物と一緒
に持続放出性の固形の単位服用量（ｕｎｉｔａｒｙ　ｄ
ｏｓａｇｅ）形態で使用することに関するものであり、
これは骨粗しょう症、歯槽骨損失（ａｌｖｅｏｌａｒ　
ｂｏｎｅ　ｌｏｓｓ）又は全身性フッ化物イオンが有効
な他の骨疾患の治療や予防、更にはホルモン不均衡の治
療に用いて好適であり、エストロゲンの導入によりフッ
化物の効用が高められる。

【０００２】

【従来の技術】フッ化物はカルシウム及びりん酸塩と共
に骨形成細胞の活動を刺激し、この骨の二大ミネラル成
分は骨構造内に貯えられる。フッ化物は骨芽細胞の増殖
を直接刺激し、骨形成を増進するように思われる。

【０００３】米国特許第３，２８７，２１９号は、骨の
治癒を促すためフッ化ナトリウムを経口投与することを
開示している。

【０００４】歯の強化及び歯の治療で耐酸性を与えてカ
リエスを予防する際のフッ化物の役割は報文より周知の
ことである。飲料水にフッ化物が添加されていないか、
或いは不十分にしか添加されていない地域の幼児・小児
用にフッ化ナトリウムの錠剤及び液剤を使用することも
周知である。この目的のため、ＮａＦのフッ化物イオン
を一日当たり約０．２５乃至約１ｍｇの量で投与する。 この分野の代表的な特許には、米国特許第３，３０６，
８２４号、同第４，２６５，８７７号及び同第４，３９
７，８３７号（練歯磨）がある。モノフルオロりん酸ナ
トリウム（ＭＦＰ）を抗カリエス性フッ化物添加剤とし
て歯用製品とくに練歯磨に使用することも周知であり、
前記の米国特許第４，３９７，８３７号に指摘されてい
る。ＭＦＰは腸内酵素のＭＦＰアーゼ又はアルカリホス
ファターゼによって徐々に遊離フッ化物イオンに代謝さ
れ、それが血流中に吸収される。ＭＦＰの一部は肝臓に
直接吸収されて、その中でＦイオンに転化される。

【０００５】最近、骨形成を促進したり骨を強化して骨
疾患を治療するためにＮａＦ又はＭＦＰを使用すること
が広く注目を浴びている。実際、米国では使用が未だ認
められてはいないが、ヨーロッパでは骨粗しょう症の治
療及び予防用としてＮａＦ及びＭＦＰ製品の両者が入手
可能である。すなわち、フルレクザル（Ｆｌｕｒｅｘａ
ｌＲ）は、スイスのザイマ社（Ｚｙｍａ　ＳＡ、Ｎｙｏ
ｎ）販売のフッ化ナトリウム２２　ｍｇ（Ｆとして１０
　ｍｇ）を含有する腸溶性被覆錠剤であり；トリディン
（ＴｒｉｄｅｎＲ）は、オッフェルマンアルツナイミッ
テル社（Ｏｐｆｅｒｍａｎｎ　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ
ｌ　ＧｍｂＨ）製のグルコン酸カルシウム一水和物　５
００ｍｇ、クエン酸カルシウム四水和物　　５００　ｍ
ｇ、カルボキシメチルセルロース　　２００　ｍｇを含
有する噛み砕き可能な錠剤である。

【０００６】薬に付いている使用説明によれば、フルレ
クザルＲは毎日３回摂取とあるが、トリディンＲはステ
ロイド−骨粗しょう症の治療には１日３回１乃至２錠、
予防用には１日３回１錠とある。一般に、Ｆイオンの代
表的推奨服用量は、成人では一日約２０乃至５０　ｍｇ
程度である。

【０００７】トリディンＲの説明書は、胃腸の刺激はめ
ったに観察されないと述べている。同じ効果に関して、
エリクソン（Ｙｎｇｖｅ　Ｅｒｉｃｓｏｎ）、「モノフ
ルオロりん酸塩の生理学：一般的考察」、Ｃａｒｉｅｓ
　Ｒｅｓ．１７（補１）：第４６−５５頁（１９８３年
）は、「患者に対しても実験作業者による多数の実験に
於いても、ＭＦＰとして３０　ｍｇの投与までは如何な
る不快感もなかった」と報告している。しかしながら、
ベイリンク（Ｂａｙｌｉｎｋ）及びグロドベルク（Ｇｒ
ｏｄｇｅｒｇ）の米国特許第４，８５９，４６７号及び
同第　４，８６１，５９０号で議論されているように、
胃・腸の刺激は実際には可成り発生しているのである。

【０００８】ＮａＦを持続放出形態で提供して胃の中の
Ｆイオン量を最小にすることにより胃腸（ＧＩ）管症候
の副作用を解決することが試みられたが、ＧＩ刺激の回
避には部分的にしか効果がなかった。もっと詳しく述べ
ると、フッ化ナトリウムの徐放は、約７０％の患者がよ
く耐えたが、他のおよそ３０％の患者には胃腸に副作用
が認められたのである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ホルモン不
均衡の治療に併せて胃刺激の問題を実質上解決するよう
な骨粗しょう症、歯槽骨損失やその他の局部的骨疾病の
フッ化物治療を提供するものである。

【００１０】持続放出型の単位服用量製品で行うＮａＦ
の投与は、胃刺激の回避効果にばらつきがあると云う事
実からは全く驚くべきことであるが、ＭＦＰを持続放出
形態で投与すると、胃腸刺激がほとんど全面的に除かれ
ることが見出されたのである。更には、同じ投薬にエス
トロゲン含有物質を加えると、フッ化物イオンの効用を
一層高めながら副作用は最小になることが認められたの
である。

【００１１】従って、本発明の一目的は、骨粗しょう症
（骨疾病）及びホルモン不均衡の治療や予防に有用で、
胃刺激等ＧＩに副作用を起こさないフッ化物イオン及び
エストロゲン含有物質の調剤を提供することである。

【００１２】本発明の特定の目的は、骨粗しょう症及び
ホルモン不均衡の予防又は治療に有用となる十分な量の
Ｆイオンとエストロゲンを与える単位服用量形態のＭＦ
Ｐを提供することであり、ＭＦＰとエストロゲンはこの
単位服用量品からゆっくりした速度で数時間以上、好ま
しくは最大８時間にわたって投与され、これにより胃刺
激を起こらなくするのである。

【００１３】本発明の別の目的は、骨粗しょう症を患っ
ている又はその恐れのある患者に、病んだ骨若しくは弱
くなった骨の形成及び強化の促進又は維持に有効となる
十分な量のＭＦＰ及びエストロゲンを含む固形の単位服
用量品を一日に一回以上投与し、その際該服用量品が数
時間以上最大８時間にわたりＭＦＰとエストロゲンを徐
放し、それによりエストロゲンがホルモン不均衡を治療
するだけでなくフッ化物イオンの効用も高めるようにし
て骨粗しょう症を治療又は予防する方法を提供すること
である。

【００１４】上記目的並びに以下の説明から明らかにな
る他の目的に従い、本発明は一特徴として、骨粗しょう
症或いは歯槽骨損失やホルモン不均衡を含む他の骨疾病
の治療又は予防のためフッ化物を付与する医薬であって
、約２０ミリグラム（ｍｇ）乃至約１００　ｍｇのモノ
フルオロりん酸ナトリウム（Ｎａ２ＰＯ３Ｆ）を含有し
、０．０２　　ｍｇ乃至１．０　ｍｇのエストロゲン含
有物質を含み、更には一定期間好ましくは４乃至８時間
にわたってモノフルオロりん酸塩の放出を調節し、それ
によりどの時点でも胃内に存在するフッ化物及びエスト
ロゲンの量を胃刺激が起こる閾値よりも低くする手段を
含む固形の単位服用量の錠剤又はカプセル剤の形態にあ
るものを提供する。

【００１５】本発明の持続放出型の単位服用量品は、活
性成分としてＭＦＰ及びエストロゲンを含有する。別法
として、ＮａＦと組み合わせて、或いはカルシウム含有
物質及び／又はりん酸塩含有物質を伴った若しくは伴わ
ないＮａＦの混合物と組み合わせてＭＦＰを使用しても
よい。

【００１６】本発明の好適な一特定実施態様では、ＭＦ
Ｐとエストロゲン及び他の何れかの活性成分を調節放出
する手段は、マトリックスとして緊密に集合した繊維質
粉末の網状体を形成する水膨潤性セルロース粉末塊状物
を含み、その中でモノフルオロりん酸塩やエストロゲン
が一様かつ均質に分散し、単位服用量品を水性媒体に導
入した際に製品表面のセルロース繊維が柔らかくなって
残りの繊維塊状物からほぐれ、それによりモノフルオロ
りん酸塩とエストロゲンの流を放出する。

【００１７】繊維の初期のほぐれがフッ化物イオンやエ
ストロゲンの放出を遅らせる。すなわち、最初の１乃至
３時間にわたってその放出を極めて遅くし、フッ化物イ
オンやエストロゲンの均一な放出が起こる前に薬を胃経
由で腸管に至らせる。

【００１８】本発明の方法によれば、骨粗しょう症やホ
ルモン不均衡を患った患者又はその恐れのある患者は、
本発明の持続放出型、単位服用量のＭＦＰとエストロゲ
ンとの製薬一種以上にカルシウムイオンを補ったもので
治療される。

【００１９】骨粗しょう症は、広義には、骨の進行性弱
化並びに脆化と定義することができる。骨粗しょう症は
、高年開経期の女性や高年期（初老期又は老年期）の男
性に高頻度で発生するが、特発性形態でも発生する。 骨粗しょう症はコルチコイド治療とも関連し、その副作
用として発症することがある（ステロイド骨粗しょう症
）。ある種の局部的骨疾病は、新しい骨形成が不十分な
ため骨構造が一般に脆弱化することにも関連する。適応
症には骨形成不全等の先天性骨衰弱病又は腎性骨病等の
後天性骨衰弱病がある。

【００２０】閉経進行中及び閉経後の女性にはホルモン
不均衡をきたしていることが多く、これまではエストロ
ゲンの経口投与又は注射によって治療されている。

【００２１】進行した歯周病症候の一つは、歯槽骨（す
なわち、歯を支えるあご骨部分）塊の損失であり、時と
して歯のゆるみや損失を起こすことがある。歯槽骨損失
は抜糸後に起こることもあり、時には歯科インプラント
の挿入後にも起こる。

【００２２】骨は有機相のコラーゲンと無機結晶相のり
ん酸カルシウム、更に詳しくはヒドロキシアパタイトＣ
ａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２とから構成される。フッ
化物は、溶解性に乏しいフルオロアパタイトＣａ１０（
ＰＯ４）６Ｆ２の形成を刺激することにより骨損失の予
防に重要な役割を演じている。従って、骨粗しょう症、
歯槽骨損失や骨組織の一般的な弱化又は損失に係わる他
の骨疾病、或いは通常食物によるカルシウムの摂取が不
十分な場合の骨疾病では、食物による追加カルシウムの
補給が普通は適切である。最近の研究によれば、補給カ
ルシウムにフッ化物源を追加すること或いはフッ化物源
を別に投与することは、フッ化物が新しい骨の形成を刺
激し、かつ、カルシウムが骨組織の不可欠な材料である
ことから骨損失の反転を大幅に向上させる。

【００２３】フッ化ナトリウムやモノフルオロりん酸ナ
トリウムは、夫々、血液中に吸収されて骨に摂取される
フッ化物イオンを提供するものとして使用することがで
きる。フッ化ナトリウムＮａＦは、そのＦ含量がモノフ
ルオロりん酸ナトリウムＭＦＰよりも高いので有利であ
る。ＮａＦは、少なくとも初めの数時間は、血液中に吸
収される速度も大である。しかしながら、ＮａＦはＭＦ
Ｐよりも急性毒性が高く、そのためＭＦＰの場合よりも
患者の胃刺激を招く率がはるかに高い。更に、最も重要
なことであるが、ＮａＦはイオン化可能なカルシウム化
合物と適合可能でなくて溶解性に乏しいＣａＦ２を形成
し、それによりＦイオンを大幅に、Ｃａイオンを小幅に
（患者の系内に存在するカルシウムの総量が圧倒的に多
いので）枯渇する。他方、ＭＦＰはＣａＦ２よりも約２
０倍も可溶性なので、イオン化可能なカルシウム化合物
と適合可能である。

【００２４】不都合なことに、ＭＦＰも、推奨服用量、
代表的には成人一日当たり約２０乃至５０　ｍｇのＦを
経口摂取すると、ＮａＦほど顕著ではないが胃刺激を惹
き起す。

【００２５】本発明によれば、ＭＦＰを単独又は少量の
フッ化ナトリウムと組み合わせて添入すると、ＧＩ刺激
を回避できることが見出された。特定の理論に拘束され
ることは望まないが、単位服用量品からＭＦＰを徐放さ
せるときのみ、胃内に存在するフッ化物イオンの量がど
の時点でも胃腸刺激が起こる閾値以下になると推定され
る。遅放ＮａＦ製品では同様なＧＩ症候の軽減が観察さ
れないので、このような結果の違いは、胃内でＭＦＰが
酵素により加水分解される速度よりもＮａＦがナトリウ
ムイオンとフッ化物イオンにイオン化される速度の方が
大であるためと推定される。作用方式がどうであろうと
、摂取時から最大８時間迄モノフルオロりん酸塩の放出
を延長する手段と共にＭＦＰを添入すると胃腸の刺激が
回避される。エストロゲン含有物質の摂取に基づく胃腸
刺激も最小になる。

【００２６】活性成分を調節（すなわち持続）放出する
手段は、既知の持続放出型の経口薬配送システムの何れ
かから選択される。活性成分を約４時間以上にわたって
調節放出する既知の持続放出配送システムは、ワックス
マトリックスシステム、被覆粒システム、「ミニチュア
浸透圧ポンプ」システム及びフォレストシンクロンシス
テム（ｔｈｅ　Ｆｏｒｅｓｔ　Ｓｙｎｃｈｒｏｎ　Ｓｙ
ｓｔｅｍ、フォロレストラボラトリーズ）がある。

【００２７】ワックスマトリックスシステムは活性成分
をワックス結合剤に分散させ、ワックス結合剤が体液内
にゆっくりと溶解して活性成分を徐放する。

【００２８】被覆粒システムは活性成分を種々のポリマ
ー被覆中に封入する。このポリマー被覆はｐＨ及び／又
は酵素に応じて溶解度が変化し、個々の粒からの薬剤放
出速度を変える。多数の粒をゼラチン又は同様の水溶性
カプセルに充填する。

【００２９】ミニチュア浸透圧「ポンプ」では、活性成
分を半透膜で被覆する。このポンプは、水溶性薬剤が膜
内に穿たれた穴を経由して放出される際に作動する。

【００３０】好適な調節放出経口薬の配送システムはフ
ォレストシンクロン薬剤配送システムであり、該システ
ムではマトリックスとして緊密に集合した網状体を形成
する水膨潤性の変性セルロース粉又は繊維の塊状物内に
活性成分並びに香料、結合剤、潤滑剤、加工助剤等の任
意選択添加剤の混合物を緊密充填し、使用前は堅くて乾
燥した錠剤にする。この錠剤を飲み込んで、それが胃液
や腸液に接触すると、錠剤の外層は柔らかくゼラチン状
になるが、内部は乾燥した状態に留まる。軟化したゼラ
チン状の表面ではセルロール粉末又は繊維はゆるんで残
りの塊状物から分離し、それにより活性成分の一部を放
出する。錠剤が胃に留まっている間及び次にＧＩ管を移
動する間に、新たに露出された外表面が湿り、今度はそ
れが柔らかいゼラチン状になって追加セルロース材料を
ゆるめ、それによりＭＦＰ、エストロゲン及び何らかの
分散された物質の追加量を定常かつ一般には一様に胃や
腸に放出する。錠剤がＧＩ管を通過する迄には、すなわ
ち約４乃至８時間後には錠剤は完全に溶解・消失する。 従って、摂取された錠剤は、モノフルオロりん酸ナトリ
ウムやエストロゲン並びにその他の活性成分の流を放出
するのである。

【００３１】フォレストシンクロンシステムを用いる本
発明の持続放出型単位服用料錠剤の代表的な配合を以下
に示す。

【００３２】

【実施例１】 　　　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　量（ミリグラム） 　　　　Ｎａ２ＦＰＯ３　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７６．０　　　　　　　　　　　　エチルセルロ
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０　　　　
　　　　　　　　ヒドロキシプロピルメチルセルロース
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．
０　　　　　　　　　　（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ４Ｍ）
　　　　水素化植物油　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．０　　　　ナフタレンスルホン酸−ホル
ムアルデヒド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　縮合
物のナトリウム塩（Ｔａｍｏｌ　Ｎ）　　　　結合型エ
ストロゲン　　ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　合計含有量　　９３．５　ｍｇ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　結合型エストロゲンＵＳＰの
量を０．３乃至０．６２５ｍｇの範囲で変える。

【００３３】

【実施例２】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　 結合型エストロゲンＵＳＰの代りにエステル化エストロ
ゲンＵＳＰを０．２乃至０．４　ｍｇ、好ましくは　０
．３　ｍｇ　の量で使用する。その結果、エストロゲン
はホルモン不均衡の治療のみならずフッ化物イオンの効
用を高める追加効果も有する。

【００３４】

【実施例３】実施例１の結合型エストロゲンＵＳＰの代
わりにエストラジオール及び誘導体ＵＳＰを０．０２乃
至０．２　ｍｇ　好ましくは０．１　ｍｇ　の量で使用
する。その結果、エストロゲンはホルモン不均衡のみな
らずフッ化物イオンの効用を高める追加効果も有する。

【００３５】上記の配合は、ＭＦＰとして１０　ｍｇ　
のＦイオンとエストロゲンを与えるものであって、摂取
後４乃至８時間かけて胃腸管内でＭＦＰをゆっくりと放
出するよう設計されている。

【００３６】ＭＦＰの量は一般に錠剤（又はピル剤、カ
プセル剤等）当たり約２０　ｍｇ乃至約１００　ｍｇの
範囲で変化し、従って、骨粗しょう症及び関連する骨疾
病の治療に現在推奨される服用量すなわち約３０乃至６
０　ｍｇＦ／日並びに閉経後の女性や初老期の男性の骨
粗しょう症の予防又は又はステロイド−骨粗しょう症や
歯槽骨損失の予防に推奨される服用量である上記水準の
約半分を基準にすると、一日２乃至４回１乃至２錠の投
薬でフッ化物並びにエストロゲンの推奨所要量になる。

【００３７】単位服用量フッ化物源としてはモノフルオ
ロりん酸ナトリウムを使用することが好ましい。しかし
ながら、所望ならば、ＮａＦ＋ＭＦＰの合計重量基準で
約１０％迄の小量たとえば５乃至１０％量のＮａＦを配
合に含めて持続放出医薬に添加することができる。Ｎａ
Ｆの投与は予期しない腸内アルカリホスファターゼ酵素
の水準向上をもたらし、それによりＭＦＰのＦの有用性
を向上させることが知見されたのである。

【００３８】前期の各実施例に下記のような他の活性成
分を含めてもよい。 カルシトリオール、１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ
３形態、 ０．２５乃至０．５０　ｍｇ／日 一塩基性及び二塩基性りん酸カリウム及びナトリウム形
態のりん酸塩

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　骨粗しょう症、歯槽骨損失及びホルモ
   ン不均衡を含む骨損失病の治療及び予防のためのフッ素
   イオンを付与する医薬であって、約２０乃至１００ミリ
   グラムのモノフルオロりん酸ナトリウムと０．０２乃至
   １．２　ｍｇのエストロゲン含有物質及び飲み込み後４
   乃至８時間にわたってモノフルオロりん酸ナトリウムの
   放出を調節し、それによりどの時点でのフッ素イオン量
   も胃刺激が起こる閾値より低くする手段を更に含有する
   固形の単位服用量の錠剤、トローチ剤又はカプセル剤か
   らなる医薬。
2. 【請求項２】　　前記のエストロゲン含有物質を結合型
   エストロゲンＵＳＰ、エステル化エストロゲンＵＳＰ、
   エストラジオール及び誘導体ＵＳＰからなる群から選択
   する請求項１の組成物。
3. 【請求項３】　　モノフルオロりん酸ナトリウムとフッ
   化ナトリウムとの合計重量を基準として、約１０重量％
   迄のフッ化ナトリウムを更に含有する請求項１の組成物
   。
4. 【請求項４】　　モノフルオロりん酸ナトリウムの放出
   を調節する手段が、マトリックスとして緊密に集合した
   網状体を形成する水膨潤性セルロースの粉末又は繊維の
   塊状物であって、該塊状物内にモノフルオロりん酸ナト
   リウムが一様かつ均質に分散され、それにより単位服用
   量薬剤を水性媒体中に導入した際に該単位服用量薬剤の
   表面のセルロース粉末又は繊維が軟化して残りの塊状物
   からゆるみ出し、それによりモノフルオロりん酸ナトリ
   ウムとエストロゲン含有物質との流を放出するような請
   求項１の組成物。
5. 【請求項５】　　モノフルオロりん酸ナトリウムとフッ
   化ナトリウムとの合計重量を基準として、約１０重量％
   までのフッ化ナトリウムを更に含有する請求項４の組成
   物。
6. 【請求項６】　　エストロゲン含有物質が０．３乃至０
   ．６２５ｍｇの結合型エストロゲンＵＳＰである請求項
   ４の組成物。
7. 【請求項７】　　エストロゲン含有物質が０．２乃至０
   ．４ｍｇのエステル化エストロゲンＵＳＰである請求項
   ４の組成物。
8. 【請求項８】　　エストロゲン含有物質が０．０２乃至
   ０．２ｍｇのエストラジオール及び誘導体ＵＳＰである
   請求項４の組成物。
9. 【請求項９】　　カルシウム、ビタミンＤ３及びりん酸
   塩の一種以上を活性成分として更に含有する請求項１の
   組成物。