PT97543A - Processo para a preparacao de uma composicao para o tratamento da osteoporose e do desequilibrio hormonal que compreende uma substancia que contem estrogenio - Google Patents

Description

Este invento refere-se a um produto de ' uma droga de fluoreto, sistémico, de libertação sustentada, para o tratamento ou prevenção da osteoporose e de outras doenças ósseas» Hais particularmente, este invento refere-se à utilização de monofluo-rofosfato de sódio, isolado ou em combinação com outro composto de flúor, conjuntamente com uma substância que contém estrogénio e, se desejado, uma substância que contém cálcio, numa forma de dosagem unitária de libertação sustentada, adequada para utilização no tratamento e prevenção da osteoporose, perda óssea alveo-lar, ou outras doenças ósseas em que o ião fluoreto sistémico é eficaz, e ainda para o tratamento da desequilíbrio hormonal e melhoria da utilização do ião fluoreto pela introdução de estro-génio»

Descrição da Técnica Anterior 0 fluoreto estimula a actividade de células que formam os ossos e, conjuntamente com cálcio e fosfato, os dois maiores componentes minerais ao osso, é também armazenado na estrutura óssea» Parece que o flúor estimula directamente a proliferação de osteoblastos, resultando num acréscimo na formação óssea» A Patente dos Estados Unidos da América do Morte MS 3 £87 219 revela a administração oral de fluoreto de sódio para promover o restabelecimento ósseo» 0 papel do fluoreto no fortalecimento dos dentes e na comunicação de resistência aos ácidos e prevenção da cárie no tratamento dental è bem documentado» A utilização de líquidos s comprimidos de fluoreto de sódio para bebés e crianças jovens em áreas onde a água para beber não é, ou é apenas insuficientemente, fluoretada é bem conhecida» Com este propósito, o ião fluoreto do NaF é administrado em dosagens desde cerca de 0,25 até cerca de 1 mg Par dia» As patentes representativas nesta

área incluem as Patentes dos Estados Unidos da América, do Norte Nos» 3 3Φ6 824, 4 265 877 s 4 397 837 ípasta de dentes)» A utilização de moriof luorofosf ato de sódio (MFP) em produtos fluoreto anticárie á tamí Patente dos Estados Unidos > citada ânteriormente., 0 MFP é lentamente metabolizado por uma enzima intestinal, MFPase ou fosfatase alcalina, para o ião fluoreto livre o qual, por sua vez., é absorvido para a corrente snaguínea, sendo algum do MFP directamente absorvido no fígado e aí convertido no ião fluoreto»

Mais recsntemente, a utilização de NaF ou MFP para o tratamento da doença óssea para promover a formação óssea e fortalecimento do osso tem recebido grande atenção» Ds facto, ainda que não esteja ainda, aprovado para uso nos Estados Unidos da América do Norte, os produtos não só de NaF mas também de MFP para o tratamento e prevenção da osteoporose estão disponíveis na t(Í

I da. América do Norte l de aditivo menc nionada na N£j 4 397 837,

Europa» Nestes termos, o Flurexal- è um comprimido entérica revestido que contém 22 mg de fluoreto de sódio <10 mg de F) vendido por Zyma, SA Ny-on, Suíça; Tridin^ é um comprimido masti-gável que contém 38 mg de monofluorofosfato de sódio <5 mg de F), 500 mg ds tetra-hidrato de citrato de cálcio, 200 mg de carboxi--metilcelulose, disponibilizado por Opfermann Arzneimittsl SmhH»

De acordo com as instruções ds utilização fornecidas com as medicações, o Flurexal1" deverá ser toma :r'e's vezes em mado em uiu ou dois cada dia, enquanto o Tridin® deverá ser comprimidos três vezes por dia para tratamento ou um comprimido três vezes por dia para a prevenção da osteoporose esteróide» Em geral, a dosagem recomendada típica para o ião fluoreto é de uma ordem desde cerca de 20 até 5Θ mg por dia para um adulto humano» 4

% ridxn afirma que ê rara- A literatura fornecida com mente observada irritação gástrica e intestinal» Para efeito, Yngve Ericsson, “Monofluorophosphate Physiologys

Considerations”, Caries Res. 17 CSupl» í) pag, 4A-» 3 mesiTiíj General í1983), relata que “nem em pacientes nem em numerosas experiências com trabalhadores do laboratório tem sido registado qualquer desconforto subjectivo com doses até 30 mg de F na forma de MFP"» Contudo, conforme discutido nas Patentes dos Estadas Unidos da América do Norte Nos» 4 B59 467 e 4 86i 590 de Baylink e Grod— berg, a aflição gástrica e intestinal è de facto uma ocorrência significati va»

As tentativas para resolver db efeitos laterais adversos de sintomas do tracto gastrointestinal (ΘΣ) pela minimizaçSo da disponibilidade do ião fluorsto no estômago por meio do fornecimento de NaF numa forma de libertação sustentada têm apenas Eido paroxaiínente eficazes na evitaçao da irrxcaç-ão 81» Mais particularmente, tem sido observado que, não obstante a libertação lenta de fluoreto de sódio ser bem tolerada por aproximadamente 70 % dos doentes, há efeitos gastrointestinais-adversos nos outros aproximadamente 30 % dos doentes» »

Sumário do Invento 0 presente invento proporcione 'iS flf ifTi iratamento de fluore to para. a osteoporose, perda óssea a Iveoi ar e outras doenças ósseas localizadas que resolve virtualmente o problema da irritação gástrica, em conjunto com o tratamento do desequilíbrio hormonal„

Bastante surpreendemtemente, tendo em vista o facto de que α produto em dosagem unitária do tipo libertação sustentada para s administração de NaF é apenas variavelmente eficaz na t

evitação da ocorrência de irritação gástrica, foi agora descoberto que, quando o MFP é administrado numa forma de libertação sustentada, a ocorrência ds irritação gástrica é quase totalmente eliminada. Além disso, quando na mesma dosagem é adicionada uma substância que contém estrogénio, são notados efeitos laterais minimos, enquanto é especialmente aumentado o valor da utilização do ião fluoreto.

De acordo com isto, é um objectivo deste invento proporcionar uma preparação de droga de ião flúor e substância ^ que contém estrogénio útil no tratamento ou prevenção da osteopo-ros-e (doença óssea) e desequilíbrio hormonal que não causa sintomas BI. adversos, tais como irritação gástrica, É um objectivo especifico deste inventa proporcionar uma forma de dosagem unitária de MFP e estrogénio que produza quantidades suficientes ds? ião fluoreto e estrogénio para serem úteis na prevenção ou tratamento da osteoporose s desequilíbrio hormonal, em que o MFP e o estrogénio são administrados a. partir de um produto de dosagem unitária a uma razão de libertação lenta durante o decurso de pelo menos várias horas, preferivelmente um máximo de oito horas, modo pelo qual a ocorrência de irritação gástrica ê evitada,

I Ξ um outro objectivo do invento proporcionar um método para o tratamento ou prevenção cia osteoporose pela administração, pelo menos uma vez por dia, a um paciente que sofre de ou sm risco de vir a sofrer de «osteoporose, de um produto de dosagem unitária sólida que contém quantidades suficientes de MFP e estrogénio eficazes para a promoção, ou manutenção, da. formação e fortalecimento do osso doente ou enfraquecido em que o produto inclui meios para a libertação lenta de MFP e estrogénio durante um período de pelo menos várias horas até um máximo de oito horas, sTjodo paio qual o estrogénio nSa só trata o desequi 1 ioria hormonal, mas também aumenta o valor de. u.t.i 1.1 saçé.o do ião f 1 Uore— to»

De acordo com estes objectivos ® outros objectivos, que se tornarão visíveis a partir da descrição que se segue, 0 presente invento proporciona, num seu aspecto, uma medicação para o fornecimento de ião fluoreto para a tratamento ou prevenção da osteoporose ou outra doença óssea, incluído perda óssea alveolar e desequilíbrio hormonal, que está na forma de um comprimido ou cápsula de dosagem unitária sólida, que contém desde cerca de 20 miligramas Cmg) até mg de monofluorofosfato de sódio Oia^PO-jF) e que inclui desde Ô,&2 mg até i ,€* mg de uma substância oi v* que contém estrogénio e que inclui também meios para o controlo da libertação do monofluorofosfato ao longo de um período qus s» estende preferivelmente desde quatro até oito horas, modo pelo qual a quantidade de ião fluoreto a estrogénio, presentes πσ estômago em qualquer momento dado, se situa abaíKO do valor-limiar em que ocorrerá irritação gástrica. D produto de dosagem unitária de libertação sustentada deste invento pode incluir MFP e estrogénio como ingredientes activos» A1ternativamente, pode ser usado o MPF em combinação com Na!-, ou uma sua mistura com ou sem uma substância que contém cálcio e/ou uma substância que contém fosfato.

Numa encorporação específica e preferida do invento, n meio para o controlo da libertação do monofluorofosfato e do estrogénio e de qualquer outro ingrediente activo inclui uma massa de pó celulósico inchável em água que forma uma rede de ρ,ι fibroso coerente na forma de uma matriz em que α monofluorofosfa·-to e o estrogénio são uniforme e homogeneamente dispersos, d» modo que, após a introdução do produto de dosagem unitária num celulósicas fibras meio aquoso, as fibras celulósicas à superfície da produto amolecem e se soltam da restante massa de fibras para, por esse meio, se libertar uma corrente de monofluorofosfato e de estrogé— nio» 0 desprendimento inicial das fibras causa um atraso na 1 ibertaçSo do ião fluoreto e do estrogénio, ou tuna sua muito lenta libertação, sendo para o primeiro de até três horas, permitindo que a dosagem passe através do estômago para o tracto intestinal antes que ocorra a libertação uniforme do ião fluoreto e do estrogénio.

Ds acordo com o método do invento, um seu aspecto, um paciente que sofre de ou em risco de vir a sofrer de osteoporose e desequilíbrio hormonal á tratado com pelo menos um dos produtos deste invento, MPF e estrogénio em dosagem unitária de libertaç-So sustentada, à parte ou com um suplamento de xao cálcio.

Descrição Detalhada do Invento A osteoporose pode ser genericamente definida como o aumento da fraqueza e fragilidade dos ossos. Ocorre mais frequentemente na mulher de idade avançada, pós-menopausa, e no homem de idade avançada, mas também ocorre em formas ideopáticas. A osteoporose poda também ocorrer em conexão com, i.s„ como um efeito lateral indesejável, o tratamento ccrticoide (esterõide— -osteoporose). Algumas formas localizadas de doença óssea podem também ser associadas com uma tra.qu.eza e fragilidade geral da estrutura óssea devido à insuficiente formaçso de osso novo. As indicações terapêuticas incluem qualquer doença de perda óssea, genética, tal como osteogenesis imperfecta, ou adquirida, tal como a doença óssea renal.

V

r einfcíízv: -I*

Nas mulheres que passam pela menopausa e n< situação de pós-menopausa está muitas vezes presente um desequilíbrio hormonal até aqui tratado por dosagens orais de esttogenio ou por injecção de estrogénio»

Um dos efeitos da doença peritíental avançada é a perda da massa óssea alveolar íi»e« aquela porção dos ossos das maxilas que-? suporta os dentes), a qual causa eventual mente o desprendimento e perda dos dentes·» A perda da massa óssea siveolar podia também ocorrer depois de extracçSes dentais e, ©m alguns casos, após a inserção de implantes dentais» 0 osso é composto de uma fase orgânica, coiagénio, e uma fase cristalina inorgânica de fosfato de cálcio, ou maia especif icamente, hidroxipatite, Ca ^ ^ í PQ^) ^ (OH) ^« 0 fluoreto desempenha u.m papel importante na prevenção da perda óssea, estimulando a formação de Ca, Λ(Ρ0,,) -F._, menos solúvel» Por

1 y 4 o Z > conseguinte, na osteoporose, a perda óssea alveolar e outras doenças ósseas associadas com fraqueza geral ou. perda de tecido ósseo, ou em casos em que a toma dietética normal de cálcio é insuficiente, é habitual/nente apropriado um suplemento dietético para fornecer cálcio adicional» A adição ao suplemento de cálcio, ou a administração separada, de uma fonte de ião fluoreto aumentará grandemente, de acordo cosn a pesquisa cientificai recente, a inversão da perda óssea, estimulando o fluoreto a formação de osso novo e sendo o cálcic indispensávs;! para o tecido ósseo. um bloco de construção 0 fluoreto de sódio e o monofluorofosfato de sódio podem ambos ser usados para fornecer o ião fluoreto a ser absorvido no sangue para eventual captação pelo esqueleto» 0 fluoreto de sódio, NaF, tem a vantagem de ter um conteúdo de F mais elevado do que o monofluorofosfato de sódio, MFP» 0 NaF é também absorvido fnais rapidamente» pso menos nas primeiras poucas horas,, pelo sangue» Contudo, o NaF tem uma toK.icida.de aguda mais elevada do que o MFP e causa irritação no estômago numa percentagem muito mais alta de pacientes do que o MFP» Além disso, exista o facto de que α NaF é incompatível com compostos de cálcio ionizáveis, formando CaF^ fracamente solúvel, e por isso exaurindo em grande extensão a disponibilidade do ião fluoreto e do ião cálcio até uma extensão muito pequena (cora base na quantidade de cálcio muito maior no sistema do paciente)» Por outro lado, o MFP é compatível com compostos de cálcio ionizáveis uma vez que o Ca(MFP) é cerca de vinte vezes mais solúvel do que o CaF_»

Intelizmente, quando ingerido oralmente nas dosagens cerca de 2Ô B '€ Φ: 5® :, apes c* r de não tSo Ma no t âmago. dia para adultos humanos íesde c o MFP, como o NaF, também causa irri·

De acordo com o presente invento, tem-se verificado que incorporando o MFP isolado ou em combinação cont uma pequena quantidade de flu oreto de sódio, a oc o r r n c i a pode ser evitada» Não obstante nSo se desejar qualquer teoria ei ρ a r t i c u 1 a r, presume-se q que, apenas pe1a libertação gradual do MFP do produto de dosagem unitária, a quantidade de ião fluoreto presente no estômago em qualquer instante dado é inferior ao valor limiar a que ocorrerá irritação gastrointestinal. Uma vez que não â observado um alívio semelhante dos sintomas GI para. uma libertação lenta do produto de NaF, presume-se ainda que a ionização mais rápida do NaF dando os iões de sódio e de flúor, quando comparada com a velocidade da hidrólise enzimática do MFP no estômago, pode também contar para este diferente resultada» Em qualquer dos casos, qualquer que seja o modo de acção, pela incorporação no MFP de meios para o 10 -

controla da período que instante da A irritaçlo que contém > 1ibertação se estende inyestão, a gastroin teses trogénio é do roonofluorofosfato ao longo de um até um máKimo de oito horas a partir do irritação gastrointestinal será evitada, tinal devida à ingestão de uma substância ta m bém m i n i m i z ad a. 0 meio para proporcionar -a libertação controlada Ci.e„, sustentada) dos ingredientes activos pode ser escolhido de entre quaisquer dos sistemas de entrega de droga orais de libertação sustentada conhecidos. Alguns dos sistemas de entrega de libertação sustentada conhecidos para o controlo de um ingrediente ac tive durante um período de cerca quatro ou ma is hor-as incluem o sistema de matriz de cera, o sistema granular revestido, o sistema "bamba asmática miniatura" e o sistema Forest Synchron ide Forest Laboratories). 0 sistema de matriz de cera dispersa aís) ingredisn-teis) activo(s) num agente ligante de cera que se dissolve lentamente nos fluidos corporais até libertar gradualmente ais) i n g red isnteis) ac t i ναis) »

I 0 sistema granular teis) activois) em vários vários graus de solubilidade revestido encapsula aís) ingredien— revestimentos poliméricos que t'§'m que dependem da pH e/au de enzimas, para se variar a. velocidade de libertação da droga a partir dos respectivos grânulos. Uma multiplicidade de grânulos é metida numa cápsula de gelatina ou solúvel em água semelhante.

Ma "bamba" osmética miniatura, um ingrediente activo é revestido com uma membrana semi—permeável. A faomba trabalha, quando as drogas solúveis em água são libertadas através de um orifício escavado para dentro da membrana. κ

Ο sistema de entrega de droga oral de libertação controlada é o sistema de entrega de droga Forest Synchror» em que o ingrediente activo, MFP, é uniforme e homogeneamente disperso através de uma massa de fibras ou pó celulósicas modificadas incháveis em égua que formam uma rede coerente, na forma de uma matriz, ft mistura da massa pulvurulenta ou fibrosa e dois) ingredienteís) activoís), com aditivos facultativos, tais como agentes de aromatização, de ligação, de lubrificação, que possuem ajudas e semelhantes, é compactada num comprimido que, antes de ser utilizado, é duro- e seco. Depois do comprimido ficar inchado e ficar em contacta com os fluidos aquosos do estômago e do intestino, a camada exterior do comprimido torna-se mole e qelatinosa, enquanto as porções internas permanecem secas. Na superfície amolecida e gelatinosa, as fibras ou pó de celulose ficam desprendidas e separadas da massa restante, libertando desta, maneira os ingredientes activos» Durante o período em que o comprimido permanece no estômago e depois desce através do tracfco BI, as superfícies exteriores novamente expostas tornam-se húmidas e por sua vez tornam-se moles e gelatinosas para despre-derem o material celulósico adicional, permitindo desta maneira que quantidades adicionais de MFP, estrogénio e quaisquer substâncias dispersas sejam constantemente e em geral uniformemente libertadas para o estômago e intestinos. Enquanto o comprimido passa através do tracto SI, depois de cerca, de quatro a oito horas, o comprimido fica completamente dissipado e dissolvido. D© acordo com isto, o comprimido ingerido libertará uma corrente de monofluorofosfato de sódio © de estrogénio, bem como de qualquer outro ingrediente sctivo, fts formulações típicas de um comprimido de dosagem unitária de libertação sustentada de acordo com o invento que ufiliza o sistema Forest ôynchron sáo mos-tradas a seguirs EXEMPLO 1

Ingrediente Quantidade (miligrama)

Na^FPO, 76,0

Etilcelulose 8,9 H i d rox i prop i1meti1ce1uI ose 7,0 (Methoce.1 E4M) óleo vegetal hidrogenado 1,0

Sal de sódio do ácido naftalenos- 1,0 sulfónico/formaldeida condensado ÍTamol N>

Estrogénia conjugado USP 0,5

Peso do conteúdo total v3,5 mg A quantidade de estrógenios conjugados USP pode variar desde ã,3 até 0,625 mg. EXEMPLO 2

Em vez dos estrógenios conjugados USP, podem ser empregues estrogénios esterifiçados USP numa quantidade qu.e varia desde 0,2 até 0,4 mg, preferivelmente 0,3 mg,. Como resultado, não só o desequilíbrio hormonal é tratado, como também o estrogé-nio tem o efeito adicional rJe melhorar a utilização do ião fluoreto. EXEMPLO 3

Lm vez dos estrógenios conjugados USP do Exemplo 1, è aqui. utilizado estradiol e derivados USP numa quantidade que

varia desde ¢,02 até 6,2 mg, preferivelmente Θ,1 mg» Cama resultado» não só o desequilíbrio hormonal ê tratado, como também o estrogénio tem α efeito adicional de melhorar a utilização do ião fluoreto.

Estas formulações proporcionam 10 mg de ião fluoreto na forma de MFP e estrogénio e são concebidas para libertar o MFP na tracto gastrointestinal lentamente desde quatro até oito horas após a ingestão»

A quantidade de MFP pode geralmente ser variada dentro de uma gama desde 2& mg até cerca de 1Φ0 mg de MFP por comprimida <ou pílula, cápsula, etc») para correspondentemente proporcionar desde 2,5 mg até cerca de 13 mg de ião fluoreto por comprimido. Por conseguinte, com base na dosagem recomendada corrente para o tratamento da osteoporose e doenças ósseas relacionadas, ou desde cerca de 30 até && mg de ião fluoreto por dia s dosagens recomendadas de, no máximo, cerca de metade destes níveis para a prevenção da osteoporose», por exemplo, na mulher em situação de pós-me-nopausa e homens pré-senis ou senis, ou para a prevenção da osteoporose esteróide ou perda óssea alveolar, as dosagens diárias totais de um ou dois comprimidos duas até quatro vezes num dia proporcionarão a necessidade total recomendada de fluore

to, assim como de estrogénio» A utilização de monofluorofosfato de sódio como fonte única de fluoreto é preferida» Contudo, se desejado, as formulações podem incluir quantidades pequenas de NaF, em quantidades até cerca de dez por cento Π.Θ %), tal como 5 até 10 %, numa base ponderai do peso total de NaF + MFP, a adicionar à medicação de libertação sustentada» Foi verificado que a administração da NaF aumenta inesperadamente os níveis de enzima fosfatase alcalina 14

nos intestinos., melhorando por esse meio a formulação de F do MFP. ser

Em · incluídos .ditamento a qualquer dos Exemplos outros ingredientes activos, como anteriores, se segues podem

Calcitriol, 1,25 - forma de diidroKivitamina ΏΎ> numa dosagem diária que se situa numa gama desde 0,25 até €»,50 pg.

Fosfatos, fosfatos mono e dibásicos de sódio e de potássio C250 mg de P por comprimido), numa dosagem diária que se situa numa gama desde 25® até 5©Θ mg de P q»i,d.

I \

Claims (1)

1. REIVINDICftCÕES iâ» - pDcesso para a preparação de uma composição para o fornecimento de ião fluoreto para. a prevenção e tratamento da doença da perda óssea,, incluindo osteoporose, perda óssea alveo-lar e desequilíbrio hormonal, caracterizatío por se incluir na referida composiçãoque á um comprimido, pastilha ou cápsula de dosagem unitária, sólida, desde cerca, de 2Θ até 1Θ€> mg de mono-fluorofosfato de sódio e Θ,Θ2 até 1,2 mg de uma substância que contém estrogénio e por se incluir também meios para o controlo d-s libertação do monof luorofosf ato ao longo de um período que se estende desde quatro até oito horas após a deglutição, de modo que a quantidade de iSas fluoreto em qualquer momento dado se situa abaixo do valor limiar em que ocorre irritação gástrica. 2a, - processo da acordo com a reivindicação i, carac-terizado por a referida substância que contém estrogénio ser escolhida de entre o grupo constituído por estrogénios conjugados USP, estrogénios esterifiçados USP, estradiol e derivados USP, 3ã„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por seincluir ainda na referida composição ainda até cerca de 10 %, numa base ponderai, de fluoreto ds sódio com base no peso combinado de monofluorofosfato de sódio e fluoreto de sódio» 4ã« - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o meio para o controla da libertação do monofluoro— fosfato compreender uma massa de pó ou fibra celulósica intumes— cível em égua que forma uma rede coerente na forma de uma matriz effl que o monofluorofosfato é uniforme e homogeneamente disperso, de modo que, após a introdução da dosagem unitária num meio aquoso, o pó ou as fibras celulósicas à superfície da dosagem esse unitária amolecem e se soltam da restante massa para* por meio,, se libertar uma corrente de monofluorotosfato e de substância que contém estrogénio, 5ã. - Processo de -acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por se incluir ainda na referida composição fluoreto de sódio numa quantidade até cerca de 1Θ %* numa base ponderai* com base no peso combinado de monofluorofosfato de sódio e fluoreto de sódio,, é§:„ - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac— terizado por a substância que contém estrogénio consistir em desde €5*3 até 0,,625 mg de estrogénios conjugados USP» 7ã„ - Processo de acordo com a reivindicação 4* carac-terizado por a substância que contém estrogénio consistir em desde 0,2 até €5*4 mg de estrogénios esterifiçados USP» Bâ« ~ Processo de acordo com a reivindicação 4,, carac-terizado por a substância que contém estrogénio consistir em desde 6,02 até 0*2 mg de estradiol e derivados USP» 9ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1* carac-terizado por se incluir ainda na referida composição* como ingredientes activos* um ou maií fosfatos» de entre cálcio, vitamina D-^ e ..isboa, 2 de Maio de 19vl

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA