KR0130427B1 - 복합 제산제 조성물 - Google Patents

Abstract

내용없음.

Description

복합 제산제 조성물

본 발명은 복합 제산제 조성물에 관한 것으로서,더욱 상세하게는 콜로이드성 인산알루미늄,수산화마그네슘 및 시메치콘을 주성분으로 하는 복합 제산제 조성물에관한 것이다.

제산제는 위로 분비되는 산을 신속히 중화시켜주는 역할을 하므로,위궤양,위염등의 질환의 상태가 위산에 의해 더 악화되는 것을 방지해 주는 1차 선택약으로서 널리 사용되고 있다.

종래에는 탄산칼슘이나 중탄산칼슘을 주성분으로 하는 용해성 제산제가 많이 사용되었다.

이러한 종류의 제산제는 위장의 통증을 경감시키는데는 강력한 효과를 나타내지만,산성매질에서는 그 작용이 비가역적이고,특히 제산효과 발현이후에 소위 분비성 산반동이라는 부작용으로 복용하기 이전보다 더 많은 양의 위산을 분비시킨다는 심각한 문제점을 가지고 있었다.

그후에 개발된 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 복합성분제제는 분비성 산반동이나 대사성 알카리증을 유발하지 않으면서도 제산력이 우수하여 세계적으로 널리 사용되어 오고 있으나,동 제제중 알루미늄 성분이 장내의 인과 결합하여 불용성 염인 인산알루미늄 형태로 배설되어 버리기 때문에 소장에서 필요한 만큼의 인을 흡수하지 못하게 된다는 단점이 있다.이러한 인결핍이 장기간 지속되면 식욕부진,불안,근무력증이 나타날 뿐만 아니라,칼슘대사도 영향을 받아 골연화증,골다공증 등의 질환이 발생한다고 보고되어 있다.

또한 수산화알루미늄 제제는 테트라사이클린이나 시메티딘과 같은 타약물과 약물 상호 작용이 있어서,병용 투여시 이들 타약물들의 생체이용률을 저하시킨다는 문제점도 지적되고 있다.

상기한 문제점을 개선하기 위하여 개발된 콜로이드성 인산알루미늄 제제는,알루미늄 성분과 함께 인산을 투여하고 있으므로 장기복용시에도 인결핍증상이 나타나지 않고,약물 상호작용도 없어 병용투여된 약물의 생체내 이용률을 저하시키지 않는다는 장점이 있다.또한,콜로이드성이기 때문에 요변성이 우수하여,위장관 내부의 복잡한 주름 사이를 골고루 도포해 주므로,위궤양 발생 및 위점막 출혈에 대해 매우 우수한 치료효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

그러나,이러한 장점을 가진 콜로이드성 인산알루미늄제제 역시,지금까지 개발된 제제들은 층 분리가 일어나거나,극히 일부이기는 하지만 장기복용시 변비등의 부작용이 생긴다는 보고도 있고,제산력에 있어서도 다소 개선의 여지가 남아 있어서,이러한 문제점을 보완할 수 있는 새로운 조성의 제산제가 요구되어 왔다.

이에 본 발명자들은,제제의 층 분리나 변비등의 부작용이 생기지 않으면서도 제산력이 우수하여 위궤양 발생억제 및 위점막 출혈의 치료효과는 물론,나아가 가스제거 효과까지 갖추고 있는 복합효능의 제산제 조성물을 제공하고자 연구한 결과,콜로이드성 인산알루미늄,수산화마그네슘 및 시메치콘을 주성분을 주성분으로 하고,여기에 점증 및 안정화제로서 한천,페틴 및 크산탄검이 더욱 첨가된 복합처방의 제산제조성물이 그에 부응하는 성질을 나타낸다는 사실을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 변비등의 부작용을 동반하지 않으면서도 우수한 제산효과를 나타내는 신규한 조성의 제산제 조성물을 제공하는 데에 있다.

또한 본 발명의 목적은 장기 보관시에도 제제의 층분리가 생기지 않아 우수한 보관 안정성을 나타내는 제산제 조성물을 제공하는 데에 있다.

나아가,고유의 제산작용으로 위궤양 및 위점막 출혈을 치료하는 외에 위장관에서 이상 발효로 발생하는 기포를 신속히 제거시키는 가스제거 효과를 동시에 나타내는 제산제 조성물을 제공하는 것도 본 발명의 목적이 된다.

본 발명을 상세한 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 제산제 조성물은 주성분으로서 콜로이드성 인산알루미늄 10 내지 20 중량부,수산화마그네슘 1 내지 4 중량부,시메치콘 0.1 내지 0.8 중량부를 포함하며,점증 및 안화제로서 한천 0.2 내지 1.0중량부,펙틴 0.2 내지 1.0 중량부,크산탄검 0.05 내지 0.15 중량부를 더욱 포함하여 이루어진 것을 특징으로 한다.

본 발명에 사용된 콜로이드성 인산알루미늄은 제산효과와 위장관의 점막 보호작용을 동시에 나타내며, 시메티닌 등과 같은 다른 위궤양 치료약물과 병용 투여하여도 이들의 생체 내 이용률에 변화를 주지않는다는 장점이 있다. 이는 콜로이드성 인산알루미늄이 입자크기가 큰 독소와는 결합하지만 비단백성인 경구용 약물분자와는 결합하지 않기 때문이다.

한편, 알루미늄이 함유된 제산제를 장기 복용하면 알루미늄이 소화기를 통해 흡수되어 심각한 알루미늄 독성을 나타낼 수 있다. 이는 체내에 흡수된 알루미늄이 세포중의 리소좀 내에 유입되어 중추신경계, 간, 골조직, 심장 등의 세포를 파괴할 수 있고, 신장을 통해 뇨증으로 배설되면서 신부전증을 유발할 가능성이 있기 때문이다.

그러나, 본 발명에 사용된 콜로이드성 인산알루미늄은 소화기내에서 흡수되지않고 그대로 배설되므로 장기 복용시에도 매우 안전한 약물이다. 또한 인산투여를 겸하고 있어서 인결핌증세를 일으킬 염려도 없다.

본 발명에 따른 제산제 중 콜로이드성 인산알루미늄의 함량은 10내지 20중량부 정도인 것이 바람직한데, 10중량부 이하이면 제산 및 위점막 보호작용을 충분히 나타낼 수 없고, 반대로 20중량부 이상이면 수렴작용이 있어서 변비 등의 부작용이 나타날 우려가 있기 때문이다.

본 발명에 따른 제산제의 다른 하나의 주성분인 수산화마그네슘은, 위내 염산과 빠르게 반응하여 염화마그네슘과 물을 형성하면서 위산을 중화시켜주므로, 위내의 pH를 4.0이상으로 유지시켜주는 역할을 한다. 또한, 콜로이드성 인산알루미늄의 수렴작용을 완화 보완시켜주는 기능을 하므로 변비발생을 예방해 준다.

본 발명의 제산제중 수산화마그네슘의 함량은 1 내지 4 중량부인 것이 바람직하다. 함량이 1 중량부 이하이면 제산효과 및 변비 억제 효과가 부족하고, 4중량부 이상이면 설사 등의 부작용이 나타날 가능성이 있다.

본 발명에 따른 제산제의 또 다른 주성분인 시메치콘은 [-(CH₃)₂SiO-]ⁿ의 반복 유니트를 포함한는 선형 실록산 폴리머의 혼합물로, 기포제거 성질이 있어서, 수용액에 가하면 표면장력을 낮추어 주어 기포가 생기는 것을 저지하고, 위장관에서 기포를 유합하여 내보내기 위해 점막을 빠르게 감싸준다. 따라서, 제산효과를 나타내는 성분과 함께 경구투여하면, 위장관에서 이상발효로 발생하는 기포를 신속히 제거시켜 주면, 기포가 더 이상 발생하지 않도록 하는 기능도 발휘한다. 특히, 시메치콘은 생리적으로 불활성이기 때문에 위장관에서 흡수되지 않고 그대로 배설되며, 위산분비 또는 영양분 흡수에도 영향을 주지 않아, 본 발명에 따른 복합 제산제에 사용되기에 적합하다.

본 발명에 따른 제산제는 0.1내지 0.8중량부 정도의 시메치콘을 포함하고 있는 것이 바람직하다. 시메치콘이 0.1중량부 이하이면 가스제거 효과를 기대하기 어렵고, 0.8중량부 이상이면 충분히 용해되지 않아 위장관의 기는에 악영향을 미칠 가능성이 있다.

한편, 본 발명의 복합 제산제 조성물은 이상과 같은 주성분 이외에도, 점도 증가 및 안정화 효과를 나타내는 보조성분으로서, 한천, 펙틴 및 크산탄검을 포함한다. 이러한 보조성분들은, 전체 조성물의 상용성을 증가시켜 충분리가 일어나는 것을 방지하고, 본 발며의 조성물이 알맞은 점도를 유지하여 위장관 내벽을 골고루, 신속하게 도포하도록 해준다. 특히, 위궤양이나 염증이 발생한 병소부위에 본 발명의 조성물이 지속적으로 도포 유지되도록 해주므로, 위산 등의 공격으로부터 효과적으로 병소를 보호하여, 위궤양이나 위점막 출혈 등이 신속히 치유되도록 해준다.

본 발명에 있어서 보조성분들의 함량은 한천 0.2내지 1.0중량부, 펙틴, 0.2내지 1.0중량부, 크산탄검 0.05내지 0.15중량부의 범위로 하는 것이 바람직한데, 그러한 함량의 범위를 벗어나면 원하는 안정성 및 점도로 얻을 수 없기 때문이다.

본 발명에서는 상기 보조성분 이외에도 점증제로서 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아고무, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈 등을 사용할 수 있으며, 감미제로서 설탕, 포도당, 만니톨, 크실리톨, 스테비오사이드, 아스파탐 등을 더욱 사용할 수 있다.

이상과 같은 본 발명에 의하면, 유통 보존시에 제제의 충분리가 생기지 않고 장기 복용에 따른 변비 등의 부작용이 없으며, 제산력이 우수하여 위궤양 및 출혈에 대한 치료효과를 나타냄은 물론, 위장관내 이상 발효로 발생되는 기포를 신속히 제거할 수 있는 복합제산제 조성물을 얻을 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해서 더욱 상세히 설명한다.그러나 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예1

한천 0.25g, 펙틴0.7g, 크산탄검 0.05g, 설탕 10g을 각각 칭량하여 서로 혼합한 후, 물 230mℓ에 넣고 온도를 90℃ 이상으로 가온하여 용해시켰다.

이어 시메치콘 0.4g과 콜로이드성 인산알루미늄 15g을 더 가하여 혼화하고, 수산화마그네슘 3g을 추가하여 다시 혼화하였다. 혼화액을 25∼30℃로 냉각시키고 부향제를 적량 추가한 후, 물로 전체가 1000g이 되게 하여 균질 혼화하였다.

실시예 2

제조방법은 실시예1과 같으며, 점성, 도포력 및 안정성을 개선하기 위해서 점도증가제를 중량하고, 감미제로 백당 대신에 솔비톨을 첨가하였다.

비교예1

수산화마그네슘, 시메치콘 및 크산탄검을 제외시킨 것 이외에는 상기 실시예1과 동일한 조성을 가지는 제산제 조성물을, 실시예1과 동일한 방법으로 제조하여, 제산력, 충분리 효과, 그리고 가스제거 효과 시험 등을 통하여 상기 실시에에 따라 제조된 제산제 조성물과 비교하였다.

비교예2

수산화마그네슘 4.0g, 시메치콘 0.4g 및 수산화 알루미늄 30.0g을 주성분으로 하여 제산제 조성물을 제조한 후, 위궤양 발생에 대한 억제효과를 상기 실시예에 따라 제조된 제산제 조성물과 비교시험 하였다.

이하 비교시험에서는 상기 실시예 1,2 및 비교에 1,2 에 따라 제조된 제산제를 각각 제산제 A,B,C 및D로 표시하였다.

제산력시험

상기 실시에1,2와 비교예1에 따라 제조된 제산제로부터 2.0g씩 각각 3개의 시료를 취하여 250㎖비이커에 넣고, 물 약 70㎖와 0.1N 염산 30㎖를 가한 후, 37±3℃에서 정확히 15분간 교반하고, 즉시 0.1N 수산화나트륨으로 적정하였다. 종말점은 PH3.5가 10~15초 유지되는 점으로 하였다. 여기서 제산력은 1회 복용량 20g을 중화시키는 데 소비된 0.1N염산량을 의미한다.

제산력(0.1N 염산소비량/1회량)=(30×f₁-a×f₂)×t/s

단, f₁:0.1N염산의 규정도 계수

f₂:0.1N수산화나트륨의 규정도 계수

a :0.1N수산화나트륨의 소비량(㎖)

t :대상 약물의 1회 복용량(20g)

s :검체 채취량(g)

표1로부터, 본 발명에 따른 실시에1과 실시예2의 제산제 조성물이 종래에 사용되어온 비교에1의 제산제에 비해서 월등히 제산력이 높음을 알 수 있다.

층분리시험

지름 2.2㎝, 길이 25㎝되는 네슬러관에 50㎖의 시료를 넣고 90일 동안 실온에서 방치한 후 상부에 분리된 물층의 높이를 측정하였다.

제산제 A,B의 경우 제산제C에 비해서 분리된 물의 양이 훨씬 적었으며, 이로부터 본 발명의 제산제 조성물이 종래의 제산제에 비해 훨씬 더 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

가스제거효과시험

웅성 랫트(Sprague-Dawley계)에 약물을 경구투여한 후, 기포발생제(A액 : Na₂CO₃, 사포닌, B액:구연산, BaSO₄를 투여하여 생성되는 CO₂가스를 둘러싼 BaSO4 기포를 X-선 촬영하였다. 이어, 영상분석기(Image analyzer)를 사용하여, X-선 필름상의 전체 위면적과 기포에 의해 점유되 면적을 구하였다.

단, 각 값은 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이다.

* : 전체 위면적에 대한 기포에 의해 점유된 면적의 백분율

* * : Student's t-test에 의한 비교 예 1군과의 비교시 P0.01의 유의성을 나타냄.

* * * : Student's t-test에 의한 비교 예 1군과의 비교시 P0.001의 유의성을 나타냄.

실시 예 1,2 및 비교 예 1에 따라 제조된 제산제들을 투여한 경우, 전체 위면적중 기포에 의해 점유된 면적의 백분율이 각각 5.91%, 5.44%와 39.2%로 나타났고, 본 발명에 따른 제산제들이 종래의 제산제 C에 비해 P0.001의 유의성 있는 현저한 기포제거효과를 보였다. 또한, 가스에 의한 팽창된 전체 위면적은 실시예 1,2 및 비교예 1의 경우 각각 68.13, 67.12, 75.44mm²으로 나타났으며 본 발명에 따른 제산제들이 종래의 제산제 C에 비해 P0.01의 유의성 있는 외부팽창억제효과를 보였다.

위궤양 발생에 대한 억제 작용(유문부 결찰실험)

24시간 절식시킨 랫트(Sprague-Dawley계)를 격리된 방에서 2시간 안정화 시킨 후에 실시예 1,2 및 비교예 2의 약물을 각각 경구투여하였다. 대조군에는 13.5%설탕용액을 투여하였다. 대조군에는 쉐이(shay)의 유분무 결찰법에 따라, 약물투여 30분 후에 랫트롤 에텔 (Showa사제, Lot. NO. 290355)로 마취하여 복부를 절개하고 유문부를 꺼낸후 봉합사로 유문부를 결찰하였다. 20분 후에 아스피린 (Showa사제, Lot. NO. 129FO112) 150㎖/㎏과 0.4N HCI(Matsunoen사제, Lot. NO.12445) 0.1㎖/100g을 경구 투여하여 궤양을 유도하였다.

결찰 5시간 후에 랫트를 경추탈골법으로 치사시키고, 위를 적출하여 음식이나 분변이 들어간 위를 제거한 후, 3%포르말린(Wako사제, Lot No. PTQ 4301) 10㎖를 위내강으로 주입하고 포르말린이 들어 있는 용기에 담가서 10분간 고정한 뒤, 위의 대만곡부를 따라 절개하여 궤양의 길이(궤양지수)를 측정하였다.

단, 각 값은 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이다.

* * : Student's t-test에 의한 제산제 D 투여군과의 비교시 P 0.01의 유의성을 나타냄. 쉐이(shay)의 유문부 결찰법에 따른 항궤양 실험을 실시예 1,2와 비교예 2의 제산제에 대해 실시한 결과, 실시예 1,2는 각각 65.7%, 60.3%의 궤양발생억제 효과를 보였으며, 대조군과 비교해 볼 때 유의성 있는 (P 0.01) 현저한 궤양억제효과를 나타내다. 반면, 비교예 2의 경우 궤양발생억제 효과는 14.2%밖에 되지 않다.

위점막 출혈에 대한 억제작용

전술한 방법과 동일한 방법으로 조작하여 위를 적출하고, 생리식염수로 위 주위의 혈액을 완전히 제거한 후에 위액을 모았다. 모아진 위액을 5분 동안 초음파처리(sonication)한 후에, 그 중 25㎕를 취하여 초산에 녹인 1% 오르토-톨루이딘을 함유한 시험관에 넣었다. 1% 과산화수소수 0.5㎖를 가하고 20분 후에 10% 초산액 5㎖를 가하였다. 10분 후에 분광광도계(spectrophotometer)를 사용하여 파장 72nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준곡선은 헤모글로빈(Hb)을 농도별로 녹여 구하였다.

단, 각 값은 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이다.

* : Student's t-test에 의한 대조군과의 비교시 P 0.005의 유의성을 나타냄.

위점막 출혈 억제작용이 있어서, 실시예 1,2의 제산제는 대조군과 대비해 볼 때 각각 60.3%, 57.2%의 유의성 있는 (P 0.005) 위점막 출혈 억제작용을 나타내었다. 반면, 비교예2의 제산제는 유의성 있는 위점막 출혈억제작용을 나타내지 못했다.

무수에탄올에 의해 유도권 궤양의 억제작용

24시간 절식시킨 랫트를 격리된 방에서 2시간 안정화 시킨 후에, 생리식염수(대조군)와 실시예 1,2 및 비교예 2의 제산제를 각각 경구 투여하고, 30분 후에 무수에탄올 1㎖를 경구투여하였다. 경구투여 1시간 후에 랫트를 경추탈골법으로 치사시키고, 위를 적출하여 3% 포르말린 10㎖를 위내강으로 주입한 후, 포르말린이 들어 있는 용기에 담가서 10분간 고정한 뒤, 위의 대만곡 부위를 따라 절개하여 궤양의 길이(궤양지수)를 측정하였다.

단, 각 값은 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이다.

** : Student's t-test에 의한 대조군과의 비교시 P 0.01의 유의성을 나타냄.

실시예 1m이 제산제를 50, 100, 300㎎/kg씩 용량을 달리하여 투여한 결과, 대조군에 비해 13.9%, 53.9%( P 0.01), 75.7%( P 0.01)로 유의성 있게 위궤양 발생을 억제하였으며, 실시예2의 제산제를 100㎎/kg 투여한 결과 52.95%( P 0.01)로 유의성있게 궤양발생을 억제하였다. 비교예2 제산제를 100㎎/kg 투여한 경우 49.2%( P 0.01)의 궤양억제력이 나타났다. 실시예1의 제산제의 ED₅₀은 126.59㎎/kg이었다.

수침구속에 의한 스트레스성 궤양의 억제작용

24시간 절식시킨 SD랫트에 13.5% 설턍액과, 실시예1,2 및 비교예2의 약물을 각각 경구투여하였다. 30분 후 스트레스케이지에 넣어서, 미리 23±1℃로 조절된 수욕조내에 담가 랫트를 흉부까지 수침구속하였다.

수침구속 7시간 후에 랫트를 경추탈골법으로 치사시키고, 위를 적출하여 3% 포르말린 10㎖를 위내강으로 주입하고 포로말린이 들어 있는 용기에 담가서 10분간 고정한 후, 위의 대만곡 부위를 따라 절개하여 궤양의 길이(궤양지수)를 측정하였다.

단, 각 값은 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이다.

* : Student's t-test에 의한 대조군과의 비교시 P 0.05의 유의성을 나타냄.

*** : Student's t-test에 의한 비교예 2군과의 비교시 P 0.001의 유의성을 나타냄.

스트레스성 궤양의 억제실험 결과, 실시예1과 2의 제산제는 유의성 있는 궤양 억제작용을(P 0.001)보였으며, 비교예2의 경우도 유의성 있는 결과(P 0.05)를 나타내었다. 실시예1과 2의 제산제는 대조군에 비해 각각 56.4%, 55.47%의 궤양발생억제 효과를 나타내었으며, 비교예2의 제산제는 27.7%로 궤양발생을 억제하였다.

Claims (3)

1. 콜로이드성 인산알루미늄, 수산화마그네슘 및 시메치콘을 주성분으로 하고, 점증 및 안정화제로서 한천, 펙틴 및 크산탄검을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제산제 조성물.
2. 제1항에 있어서, 콜로이드성 인산알루미늄을 10내지 20중량부, 수산화마그네슘을 1내지 4중량부, 시메치콘을 0.1내지0.8중량부의 상대비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제산제 조성물.
3. 제1항에 있어서, 0.2내지 1.0중량부, 펙틴을 0.2내지 1.0중량부, 크산탄검을 0.05내지 0.15중량부의 상대비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제산제 조성물.