SE502746C2 - Komposition för långsam avgivning av flour- och kalciumjon - Google Patents
Komposition för långsam avgivning av flour- och kalciumjonInfo
- Publication number
- SE502746C2 SE502746C2 SE8703631A SE8703631A SE502746C2 SE 502746 C2 SE502746 C2 SE 502746C2 SE 8703631 A SE8703631 A SE 8703631A SE 8703631 A SE8703631 A SE 8703631A SE 502746 C2 SE502746 C2 SE 502746C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- calcium
- composition
- monofluorophosphate
- unit dose
- mfp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/16—Fluorine compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
20 25 30 582 746 av natriummonofluorfosfat (MFP) i dentalprodukter, sär- skilt tandkrämsprodukter, såsom ett karieshämmande fluoridadditiv är väl känd och omnämnes i den ovan be- rörda US 4 397 837. MFP metaboliseras långsamt av ett intestinalenzym, MFPas eller alkalin fosfatas till fri fluoridjon som i sin tur absorberas i blodströmmen, varvid en del av MFP direkt absorberas i levern och däri konverteras till F-jon.
På senare tid har användningen av NaF eller MFP för be- handling av bensjukdom för gynnande av benbildning och förstärkning av ben fått stor uppmärksamhet. Fastän de ännu inte godkänts för användning i USA, är både NaF- och MFP-produkter för behandling och förhindrande av osteoporosis tillgängliga i europa. Sålunda är Flurexal en enteriskt överdragen tablett innehållan- de 22 mg natriumfluorid (10 mg F) såld av Zyma SA Nyon Schweiz; Tridin är en tuggbar tablett innehållande 38 mg natriummonofluorfosfat (5 mg F), 500 mg kalcium- glukonatmonohydrat, 500 mg kalciumcitrattetrahydrat, 200 mg karboximetylcellulosa, tillgänglig från Opfermann Arzneimittel GmbH.
Enligt de användningsanvisningar som tillhandahålles tillsammans med medikamenterna, bör Flurexal tas tre gånger per dygn medan Triden skall tas i en dos av l - 2 tabletter tre gånger per dygn för behandling, el- ler l tablett tre gånger per dygn för förhindrande av steroid-osteoporosis. Allmänt är den typiska rekommen- derade doseringen för F-joni storleksordningen från om- kring 30 till 60 mg per dygn för en vuxen människa.
Den litteratur som tillhandahålles tillsammans med Tridin anger att magsäcks- och tarmirritation sällan l0 15 20 25 30 502 746 observeras. I samma riktning rapporterar Yngve Ericsson, "Monofluorophosphate Physiology: General Considerations". Caries Res. l7 (Suppl. l) sid. 46 - 55 (1983) att "neither in patients nor in numerous experiments with laboratory workers has any subjective discomfort been recorded with doses up to 30 mg F as MFP". I en av föreliggande uppfinnares egna kli- niska studier av patientutvärderingar, observerades emellertid uppträdande av magsäcks- och tarmbesvär i ett signifikant antal fall.
Försök att lösa de ogynnsamma sidoeffekterna av symp- tom i det gastrointestinala (GI) området genom minime- ring av tillräckligheten av F-jon i magen genom att tillhandahålla NaF i för långsam avgivning anordnad form, har endast partiellt varit effektiv med avseen- de på undvikande av GI-irritation. Närmare bestämt har man observerat att fastän för långsam avgivning anord- nad natriumfluorid väl tolereras av approximativt 70 % av patienterna, så uppträder obehagliga gastro- intestinala effekter hos de återstående approximativt 30 % av patienter. Representativa patentskrifter som är förknippade med behandling av patienter med en fluoridkomposition och med en kalciumkomposition är US 3 287 219, US 4 130 630 och US 3 345 265.
Föreliggande uppfinning åstadkommer en fluorid- och kalciumbehandling för osteoporosis, alveolär benför-\ lust och andra lokaliserade benrubbningar, vilka prak- tiskt löser problemet med magirritation.
Helt överraskande, i skenet av förhållandet att en- hetsdosprodukter av den typ som är anordnad för långsam 502 746 10 15 20 25 30 avgivning och är avsedda för administrering av NaF, endast emellanåt är effektiva med avseende på undvi- kande av uppträdandet av magirritation, har vi nu upp- täckt att när MFP administreras för långsam avgivning anordnad form, uppträdandet av gastrointestinal ir- ritation nästan fullständigt elimineras.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är därför att åstadkomma en fluoridjonläkemedelsberedning med kal- cium som är användbar vid behandling eller förhindran- de av osteoporosis (bensjukdom) vilken inte framkallar obehagliga GI-symptom som magirritation.
Ett speciellt ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en enhetsdosform av MFP med kalcium, vilken ger tillräckliga kvantiteter F-jon för att vara användbar för förhindrande eller behandling av osteo- porosis, vari MFP administreras från enhetsdosproduk- ten under loppet av åtminstone ett flertal timmar, fö- reträdesvis maximalt åtta timmar, varigenom uppträdan- det av magirritation undvikes.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att åstad- komma ett förfarande för behandling eller förhindrande av osteoporosis genom administrering, åtminstone en gång per dygn, till en patient som lider av eller löper risken för osteoporosis, av en fast enhetsdosprodukt innehållande tillräcklig mängd MFP och kalium, vilken är effektiv för gynnande av eller bibehållande av bild- ning och förstärkning av sjukt eller försvagat ben, var- vid produkten inkluderar organ för långsam frigivning av MFP under loppet av åtminstone åtskilliga timmar till ett maximum av åtta timmar. 10 15 20 25 30 I enlighet med dessa ändamål och andra ändamål vilka kommer att framgå av den följande beskrivningen, åstad- kommer föreliggande uppfinning i en aspekt därav en me- dikament för åstadkommande av fluoridjon och kalcium för behandling eller förhindrande av osteoporosis el- ler annan bensjukdom, inkluderande alveolär benförlust, vilken är i formen av en fast enhetsdostablett eller kapsyl innehållande från omkring 20 milligram (mg) till omkring 100 mg natriummonofluorfosfat (Na2PO3F), tillsammans med en dos kalciuminnehållande komposition, och vidare inkluderande organ för styrning av frigiv- ningen av monofluorfosfatet över en period som sträc- ker sig upp till ett maximum av åtta timmar, varigenom den kvantitet fluoridjon som föreligger i magen vid vilken som helst given tidpunkt är under det tröskel- värde för vilket magirritation kommer att uppträda.
Den för långsam avgivning anordnade enhetsdosprodukten enligt uppfinningen kan inkludera MFP och kalcium såsom de aktiva ingredienserna. Alternativt kan MFP användas i kombination med små mängder av NaF, tillsammans med den joniserbara kalciumföreningen.
I en specifik och föredragen utföringsform av uppfin- ningen inkluderar organet/medlet för reglering av fri- göringen av MFP och eventuell annan aktiv ingrediens, en massa av vattensvällbart cellulosapulver som bildar ett sammanhängande fibröst pulvernätverk såsom en mat- ris vari monofluorfosfatet och kalciumföreningen är lik- formigt och homogent dispergerade, varigenom, vid infö- ring av enhetsdosprodukten i ett vattenhaltigt medium, cellulosafibrerna vid ytan av produkten mjuknar och lossnar från da1återstående massan av fibrer för att l0 15 20 25 därigenom frige en ström av monofluorfosfatet och kal- ciumföreningen.
Enligt förfarandeaspekten på uppfinningen, behandlas en patient som lider av eller löper risk för osteo- porosis, med åtminstone en av de uppfinningsenliga för långsam avgivning anordnade enhetsdosprodukterna med MFP och kalcium.
Osteoporosis kan allmänt definieras såsom tilltagande bensvaghet och -skörhet. Den uppträder vanligtvis hos äldre kvinnor efter menopaus och hos äldre (pre-senila eller senila) män, men uppträder även i idiopatiska former. Osteoporosis kan även uppträda i anslutning till, behandling (steroid-osteoporosis). Vissa lokaliserade d.v.s. såsom en oönskad sidoeffekt av kortikoid- former av bensjukdom kan också vara förknippade med en allmän svaghet och skörhet i benstrukturen på grund av otillräcklig ny benbildning. Terapeutiska indikatio- ner inkluderar varje benförlustsjukdom, exempelvis ge- netisk såsom osteogenesis imperfecta, eller förvärvad såsom njurbensjukdom.
En av effekterna av framskriden periodontal sjukdom är förlust av alveolär benmassa (d.v.s. den del av käkbe- nen som uppbär tänderna), vilket så småningom förorsa- kar att tänderna lossnar och tappas. Alveolär benför- lust kan även uppträda efter tandutdragningar, och i vissa fall efter insättning av dentala implantat.
Ben består av en organisk fas (övervägande kollagen) och en oorganisk kristallin fas av kalciumfosfat, el- ler mer specifikt hydroxiapatit, Cal0(PO4)6(OH)2. lO 15 20 25 30 502 746 Fluorid spelar en viktig roll i förhindrande av ben- förlust genom stimulering av bildningen av mindre lös- lig fluorapatit Cal0(PO4)6F2. Vid osteoporosis, alveo- lär benförlust och andra bensjukdomar som är förknippa- de med allmän' försvagning eller förlust av benvävnad, eller i fall då det normala dietintaget av kalcium är otillräckligt, är därför vanligen ett dietsupplement för tillförsel av extra kalcium lämpligt. Enligt på senare tid gjord vetenskaplig forskning, kommer tillsättningen till kalciumsupplementet, eller separat administration av en källa av fluoridjon, att kraftigt förbättra om- vändningen av benförlust, varvid fluoriden stimulerar ny benbildning och kalciumet är en oundgänglig byggnads- vara för benvävnad.
Natriumfluorid och natriummonofluorfosfat kan vardera användas för att ge den fluoridjon som skall absorbe- ras i blodet för att så småningom tas upp av skelettet.
Natriumfluorid, NaF, har fördelen att det har högre F- innehåll än natriummonofluorfosfat, MFP. NaF absorberas också snabbare, åtminstone under de första få timmarna, i blodet. Emellertid har NaF högre akut toxicitet än MFP och förorsakar magirritation i ett mycket högre pro- centtal patienter än MFP gör. Vidare, och kanske vik- tigast är förhållandet att NaF är inkompatibelt med jo- niserbara kalciumföreningar, och bildar olösligt CaF2 och därigenom utarmar tillgängligheten av F-jon i stor utsträckning och av Ca-jon i en mindre utsträckning (baserat på den mycket större totala kvantiteten av kalcium som föreligger i patientens system). Å andra sidan är MFP kompatibelt med joniserbara kalciumföre- ningar eftersom Ca(MFP)är omkring tjugo gånger mer lös- ligt än CaF2. lO l5 20 25 30 Vid oral intagning i de rekommenderade doserna, typiskt omkring 30 - 60 mg F per dygn för vuxna människor, för- orsakar olyckligtvis även MFP, fastän icke så uttalat som NaF, också magirritation.
I enlighet med föreliggande uppfinning, har vi funnit att genom intagning av MFP tillsammans med ett kalcium- mineralsupplement och/eller i kombination med en liten mängd natriumfluorid, uppträdandet av GI-irritation kan undvikas. Fastän vi icke önskar vara bundna av någon särskild teori, antar vi att genom enbart gradvis fri- givning av MFP från enhetsdosprodukten, kvantiteten fluoridjon som föreligger i magen vid vilken som helst given tidpunkt ligger under det tröskelvärde för vilket gastrointestinal irritation kommer att uppträda. Efter- som ett likartat hävande av GI-symptom inte observeras för långsam avgivning anordnad NaF-produkt, antas vi- dare att den snabbare joniseringen av NaF till natrium- och fluorinjoner, i jämförelse med takten för enzyma- tisk hydrolys av MFP i magen, också kan bidra till detta annorlunda resultat. I vilket fall, oberoende av verkans sätt, kommer gastrointestinal irritation att undvikas genom intagning av MFP med organ för reglering av frigivningen av monofluorfosfatet över en period som sträcker upp till ett maximum av åtta timmar från intagningstillfället.
Organet för att åstadkomma kontrollerad (d.v.s. för- dröjd) frigivning av den aktiva ingrediensen kan väl- jas frân vilket som helst av de kända orala medika- menttillförselsystemenanordnade för fördröjd frigiv- ning. Vissa av de för långsam avgivning anordnade av- givningssystemen för reglering av avgivningen av en ak- 10 15 20 25 502 746 tiv ingrediens över en tidsperiod av omkring 4 - 8 timmar, inkluderar vaxmatrissystemet, det belagda gra- nulsystemet, systemet med "osmotisk miniatyrpump" och Forest Synchron-systemet (frân Forest Laboratories).
Vid vaxmatrissystemet dispergeras den aktiva ingre- diensen i vaxbindemedel som långsamt upplöser sig i kroppsvätskorna för att gradvis frige de aktiva ingre- dienserna.
Det belagda granulsystemet innebär inkapsling av de ak- tiva ingredienserna i diverse polymeröverdrag som har varierande löslighetsgrader beroende på pH och/eller enzymer för variering av medikamentfrigivningstakten från de respektive granulerna. En mångdfald granuler fylles i en gelatinkapsel eller likartad vattenlöslig kapsel.
I den "osmotiska miniatyrpumpen", belägges en aktiv in- grediens med ett semipermeabelt membran. Pumpen arbetar när vattenlösliga medikamenter friges genom ett hål borrat i membranet.
Det föredragna för kontrollerad avgivning anordnade orala medikamentavgivningssystemet är medikamentavgiv- ningssystemet enligt Forestsynchron, vari den aktiva ingrediensen MFP dispergeras likformigt och homogent i en massa av pulver eller fibrer av vattensvällbar modifierad cellulosa, vilken bildar ett sammanhängande nätverk såsom en matris. Blandningen av den fibrösa eller pulverformiga massan och aktiva ingredienser, med eventuella additiver, såsom aromämnen, bindemedel, smörj- medel, bearbetningshjälpmedel och dylikt, kompakteras (fl 10 15 20 25 30 ro 7'46 10 till en tablett vilken före användning är hård och torr.
Efter det att tabletten svalts och kommer i kontakt med vattenhaltiga mag- och tarmfluider, blir tablettens ytterskikt mjukt och gelatinöst medan de inre delarna förblir torra. Vid den mjukgjorda och gelatinösa ytan, lösgör sig cellulosapulver eller fibrer och lämnar den återstående massan, varigenom en del av de aktiva ingre- dienserna friges. Under den period tabletten förblir i magen och sedan rör sig ned genom GI-området, blir den nyexponerade ytterytan fuktad och blir i sin tur mjuk och gelatinös så att den släpper ytterligare cellulosa- material, varigenom ytterligare mängder MFP och even- tuella andra dispergerade substanser medges stabilt och allmänt likformigt friges i magen eller tarmarna.
Vid den tidpunkt tabletten har passerat genom GI-om- rådet, efter omkring fyra till åtta timmar, är tablet- ten fullständigt uttömd och upplöst. Sålunda kommer den intagna tabletten att frige en ström av natrium- monofluorfosfat samt kalcium samt övriga aktiva ingre- dienser.
För ytterligare detaljer och diskussion av medikament- avgivningssystemet enligt Forest Synchron, hänvisas till följande patentskrifter, vilkas innehåll härmed inkorporeras häri, nämligen US 3 870 790, US 4 226 849, US 4 357 469, US 4 369 172, US 4 389 393 och US 4 540 393 vilka alla är överlåtna till Forest Labora- tories.
En av de viktiga fördelarna med föreliggande uppfinning är att MFP är kompatibelt med kalciumföreningar, icke enbart saltet av komplexeringssyror, utan även vatten- lösliga oorganiska kalciumföreningar såsom CaCO3. 10 15 20 25 U1 CD AJ 746 ll Såsom inledningsvis angivits, kräver en dietsupple- mentterapi för behandling av eller undvikande av osteoporosis, alveolär benförlust och så vidare rela- tivt stora kvantiteter kalcium, vanligtvis i storleks- ordningen omkring 1000 mg till 2000 mg per dygn för en vuxen av medelvikt. Enligt föreliggande uppfinning, inkorporeras en vattenlöslig kalciumförening direkt i den för långsam avgivning anordnade MFP-innehållande terapeutiska produkten enligt föreliggande uppfinning.
Enligt den föredragna utföringsformen av uppfinningen är sålunda kalciumföreningen kalciumkarbonat. Inklude- ringen av kalciumkarbonat i MFP-produkten har inte en- bart den uppenbara praktiska fördelen av att ge de vä- sentliga fluorid-, kalcium- och fosfatkomponenterna av benvävnad i en enda produkt, utan har dessutom för- delen av att fungera såsom ett syrabindande medel för reduktion av pH-nivåerna i magen, och därigenom ytter- ligare undanröja magobehag.
Exempelvis ger följande komposition en tablett av praktisk storlek: 625 mg (250 mg Ca) 38 mg (5 mg F) CaCO3 MFP (dinatriumsalt) En kur av två tabletter tre gånger per dygn kommer att ge en dygnsdosering av 1500 mg kalcium och 30 mg F.
Följande lista är framtagen på basis av kalciuminne- håll, med början med det högsta, kalciumkarbonat, som innehåller 40 % kalcium. Sålunda erfordras 2500 mg CaCO3 för att ge ett tillskott av 1000 mg kalciumo CD NJ 12 Analoga siffror ges för sju andra kalciumföreningar.
Kalciumsalt % Ca appr. mängd mg förening ger 1000 mg Ca Ca karbonat 40 2500 dikalciumfosfat 29 3300 Ca citrat 24 4000 Ca glycerofosfat 19 5000 Ca laktat _ 18 5000 Ca levulinat 15 7000 Ca galaktoglukonat 10 10000 Ca glukonat 9,3 11000 Vilka som helst av de ovan angivna kompositionerna inne- hållande kalcium kan effektivt användas för att ge om- kring 250 mg kalciumjon i kombination med den önskade doseringen av MFP.
Claims (3)
1. Lâkemedelskomposition för tillhandahållande av fluoridjon och kalciumjon för behandling av och förhindrande av benförlustsjukdom inkluderande osteoporos och alveolär benförlust, i form av en fast enhetsdostablett, - pastill eller -kapsel innehållande natriummonofluorofosfat, en kal- ciuminnehállande komposition och medel för kontrollerad frisâttning, k ä n n e t e c k n a d av att enhetsdos- tabletten, -pastillen eller -kapselü innehåller från omkring 20 till omkring 100 mg natriummonofluorofosfat och från 400 till 1000 mg av en kalciuminnehållande komposition i ett sammanhängande nätverk (matris) av en hård och torr komprime- rad pulvermassa av'i vatten svällbara gelbildande fiberformi- ga medel för kontroll av monofluorofosfatets och kalciumkom- positionens frisättning som sker långsamt över en tidsperiod som sträcker sig upp till åtta timar, varigenom mängden av fluoridjoner hàlles under det tröskelvärde vid vilket mag- irritation kommer att uppträda.
2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att medlen för den kontrollerade frisättningen av mono- fluorofosfatet och kalciumkompositionen innefattar en massa av vattensvällbart cellulosapulver eller -fibrer, som bildar ett samanhångande nätverk (matris), vari monofluorofosfatet och kalciumkompositionen är likformigt och homogent dis- pergerade, varigenom, vid införing av enhetsdostabletten, -pastillen eller -kapselm cellulosepulvret eller -fibrerna vid ytan av enhetsdos- tabletten, - pastillen eller -.kapselg mjuknar och lossnar från den återstående massan för att därigenom frige en ström av monofluorofosfat och kalcium. i et: vattennaltigt medium, " (f: I'\J O\ 14
3. Komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d av att kalciumkomposítionen ger 250 mg kal- ciumjon och är vald från kalciumkarbonat, dikalciumfosfat, kalcíumcitrat, kalciumglycerofosfat, kalciumlaktat, kalcium- levulinat, kalciungalaktoglukonat och kalciumglukonat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/911,686 US4861590A (en) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Sustained release fluoride and calcium composition |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8703631D0 SE8703631D0 (sv) | 1987-09-21 |
SE8703631L SE8703631L (sv) | 1988-03-26 |
SE502746C2 true SE502746C2 (sv) | 1995-12-18 |
Family
ID=25430693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8703631A SE502746C2 (sv) | 1986-09-25 | 1987-09-21 | Komposition för långsam avgivning av flour- och kalciumjon |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4861590A (sv) |
JP (1) | JP2659968B2 (sv) |
AU (1) | AU607153B2 (sv) |
BE (1) | BE1001657A5 (sv) |
BR (1) | BR8704891A (sv) |
CA (1) | CA1294550C (sv) |
CH (1) | CH671156A5 (sv) |
DE (1) | DE3727615C2 (sv) |
DK (1) | DK487587A (sv) |
FR (1) | FR2604359B1 (sv) |
GB (1) | GB2195246B (sv) |
IL (1) | IL83741A (sv) |
IT (1) | IT1211783B (sv) |
MX (1) | MX164096B (sv) |
NL (1) | NL8702298A (sv) |
NO (1) | NO873993L (sv) |
NZ (1) | NZ221582A (sv) |
SE (1) | SE502746C2 (sv) |
ZA (1) | ZA876283B (sv) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4859467A (en) * | 1986-09-25 | 1989-08-22 | Colgate-Palmotive Company | Sustained release fluoride composition |
JPS646213A (en) * | 1987-06-27 | 1989-01-10 | Sangi Kk | Composition for preventing denting caries |
US5145668A (en) * | 1989-03-13 | 1992-09-08 | American Dental Association Health Foundation | Fluoride containing mouth rinses, dentifrices, and gels |
US5039526A (en) * | 1990-04-16 | 1991-08-13 | Colgate-Palmolive Company | Buccal lozenge for fluoride ion medication |
US5013728A (en) * | 1990-05-04 | 1991-05-07 | Colgate - Palmolive Company | Composition for treating osteoporosis and hormonal imbalance |
US5531983A (en) * | 1990-10-08 | 1996-07-02 | Purac Biochem B.V. | Oral hygiene preparation |
JP2772716B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1998-07-09 | 佐藤建設工業株式会社 | 難着雪リング取付け装置 |
US5153005A (en) * | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method for preventing fluorosis |
DE4108239A1 (de) * | 1991-03-14 | 1992-09-17 | Merck Patent Gmbh | Pellets enthaltend natriummonofluorphosphat |
DE4236090C1 (de) * | 1992-10-26 | 1994-01-05 | Asta Medica Arzneimittel | Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung |
US5476647A (en) * | 1993-09-13 | 1995-12-19 | American Dental Association Health Foundation | Complex calcium and fluoride containing mouth rinses, dentifrices, and chewable tablets |
DE4333190C2 (de) * | 1993-09-29 | 1996-05-30 | Korsatko Werner Univ Prof Dr E | Zerbeißtablette mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung |
WO1996020693A1 (en) * | 1995-01-06 | 1996-07-11 | American Dental Association Health Foundation | Control of calcium fluoride formation in mouth rinses, dentifrices and gels |
US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
US7198653B2 (en) | 2003-07-31 | 2007-04-03 | Delavau Llc | Calcium carbonate granulation |
US8545819B2 (en) * | 2004-12-21 | 2013-10-01 | Colgate-Palmolive Company | Oral care toothpowder composition with fluoride ion source |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
US9138414B1 (en) | 2006-09-15 | 2015-09-22 | Delavau Llc | Calcium supplement having enhanced absorption |
DE102010043318A1 (de) * | 2010-11-03 | 2012-05-03 | Klaus F. Kopp | Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2449184A (en) * | 1944-03-08 | 1948-09-14 | Ayerst Mckenna & Harrison | Oral fluoride-vitamin preparation |
US2700012A (en) * | 1949-02-05 | 1955-01-18 | Wallace & Tiernan Company Inc | Manufacture of chewing gum for fluorine prophylaxis |
US2967131A (en) * | 1954-02-08 | 1961-01-03 | Charles J Nemanick | Therapeutic composition |
NL254647A (sv) * | 1959-08-07 | |||
US3312594A (en) * | 1963-06-21 | 1967-04-04 | Squibb & Sons Inc | Longlasting troche |
US3431339A (en) * | 1966-07-20 | 1969-03-04 | Colgate Palmolive Co | Dentifrices |
SE364636B (sv) * | 1968-01-16 | 1974-03-04 | S Ericsson | |
BE731578A (sv) * | 1969-04-16 | 1969-10-01 | ||
GB1408922A (en) * | 1972-02-02 | 1975-10-08 | Blendax Werke Schneider Co | Process and composition for the remineralisation and prevention of demineralisation of human teeth |
DE2456667A1 (de) * | 1974-11-30 | 1976-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Verfahren zum stabilisieren von calciumhydrogenphosphat-anhydrid gegen die umsetzung mit fluorionen |
DE2712161C2 (de) * | 1977-03-19 | 1983-01-05 | Blendax-Werke R. Schneider Gmbh & Co, 6500 Mainz | Zahn- und Mundpflegemittel |
US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
US4265877A (en) * | 1980-02-22 | 1981-05-05 | Tenta Louis T | Composition containing sodium fluoride in a chewing gum base |
FR2497665A1 (fr) * | 1981-01-09 | 1982-07-16 | Francis Haas | Capsule molle gastro-resistante de fluorure de sodium a haute dose, et procede d'obtention d'une telle capsule |
DE3127984A1 (de) * | 1981-07-15 | 1983-02-03 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | Orale arzneimittel fuer die kariesprophylaxe |
US4532124A (en) * | 1981-08-19 | 1985-07-30 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Dental rinse |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
JPS59175435A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-10-04 | リジスキイ・メデイツインスキイ・インステイチユト | 虫歯治療剤 |
US4556561A (en) * | 1983-03-25 | 1985-12-03 | American Dental Association Health Foundation | Compositions and methods for topically fluoridating and/or mineralizing dental tissue |
GB8316382D0 (en) * | 1983-06-16 | 1983-07-20 | Beecham Group Plc | Toothpaste |
US4726952A (en) * | 1983-08-11 | 1988-02-23 | Mission Pharmacal | Slow-release sodium fluoride tablet, method of making, and method of treatment of osteoporosis |
GB8510310D0 (en) * | 1985-04-23 | 1985-05-30 | Causton B E | Dental treatment |
JPH0723393B2 (ja) * | 1985-05-15 | 1995-03-15 | アモコ・コーポレーション | シチジン同族体 |
DE3626414C2 (de) * | 1986-08-05 | 1994-11-10 | Robapharm Ag | Präparat zur Stimulierung von Chondrocyten und Osteoblasten (Ossein-Hydroxyapatit-Komplex), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
US4859467A (en) * | 1986-09-25 | 1989-08-22 | Colgate-Palmotive Company | Sustained release fluoride composition |
-
1986
- 1986-09-25 US US06/911,686 patent/US4861590A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-19 DE DE3727615A patent/DE3727615C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-24 ZA ZA876283A patent/ZA876283B/xx unknown
- 1987-08-26 AU AU77452/87A patent/AU607153B2/en not_active Ceased
- 1987-08-26 NZ NZ221582A patent/NZ221582A/xx unknown
- 1987-08-31 CH CH3341/87A patent/CH671156A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-02 IL IL83741A patent/IL83741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-16 DK DK487587A patent/DK487587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-16 IT IT8748394A patent/IT1211783B/it active
- 1987-09-21 CA CA000547353A patent/CA1294550C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-21 SE SE8703631A patent/SE502746C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 MX MX8426A patent/MX164096B/es unknown
- 1987-09-23 BR BR8704891A patent/BR8704891A/pt not_active Application Discontinuation
- 1987-09-23 FR FR878713151A patent/FR2604359B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-24 NO NO873993A patent/NO873993L/no unknown
- 1987-09-24 GB GB8722455A patent/GB2195246B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-24 BE BE8701079A patent/BE1001657A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 NL NL8702298A patent/NL8702298A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 JP JP62240541A patent/JP2659968B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3727615A1 (de) | 1988-03-31 |
US4861590A (en) | 1989-08-29 |
MX164096B (es) | 1992-07-13 |
JPS6393709A (ja) | 1988-04-25 |
NZ221582A (en) | 1990-08-28 |
NO873993D0 (no) | 1987-09-24 |
GB8722455D0 (en) | 1987-10-28 |
FR2604359A1 (fr) | 1988-04-01 |
BE1001657A5 (fr) | 1990-01-23 |
IT1211783B (it) | 1989-11-03 |
IL83741A (en) | 1990-11-29 |
ZA876283B (en) | 1989-04-26 |
IL83741A0 (en) | 1988-02-29 |
AU607153B2 (en) | 1991-02-28 |
BR8704891A (pt) | 1988-05-17 |
SE8703631L (sv) | 1988-03-26 |
SE8703631D0 (sv) | 1987-09-21 |
AU7745287A (en) | 1988-03-31 |
IT8748394A0 (it) | 1987-09-16 |
FR2604359B1 (fr) | 1991-04-05 |
NO873993L (no) | 1988-03-28 |
GB2195246B (en) | 1990-09-19 |
DK487587A (da) | 1988-03-26 |
NL8702298A (nl) | 1988-04-18 |
GB2195246A (en) | 1988-04-07 |
DE3727615C2 (de) | 1997-05-22 |
CA1294550C (en) | 1992-01-21 |
DK487587D0 (da) | 1987-09-16 |
JP2659968B2 (ja) | 1997-09-30 |
CH671156A5 (sv) | 1989-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE502746C2 (sv) | Komposition för långsam avgivning av flour- och kalciumjon | |
CA2593094A1 (en) | Controlled long acting release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity | |
JP4276545B2 (ja) | 改良組成物 | |
US4859467A (en) | Sustained release fluoride composition | |
US5013728A (en) | Composition for treating osteoporosis and hormonal imbalance | |
EP1651191B1 (en) | Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use | |
US5039526A (en) | Buccal lozenge for fluoride ion medication | |
JPS60120811A (ja) | 軟質ゼラチンカプセル | |
AU4307396A (en) | Kit for osteoporosis treatment cycle | |
US5874065A (en) | Oral anti-acid paste and methods of use | |
KR0171413B1 (ko) | 젬피브로질 제제 | |
KR20210133495A (ko) | 옥수수불검화 정량 추출물 및 후박 추출물을 유효성분으로 포함하며 iLet(innovative Low excipient tablet) 기술을 이용한 정제사이즈 축소를 통해 복용 편의성이 향상된 치주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
IE912041A1 (en) | Gemfibrozil formulations | |
JP2001131076A (ja) | カルシウム塩含有チュアブル錠 | |
MXPA97004105A (en) | Set for use in a therapeutic treatment cycle of osteoporo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8703631-5 Format of ref document f/p: F |