明 細 書
フエネチルニコチンアミド化合物
技術分野
[0001] 本発明は、血管内皮細胞由来の一酸化窒素 (NO)産生促進剤及び Z又は内皮性 一酸化窒素合成酵素 (eNOS)活性化剤として有用な医薬に関する。また、本発明は、 フエネチルニコチンアミドィ匕合物を有効成分とする医薬にも関する。更に、血管内皮 性 NO産生促進作用及び Z又は eNOS活性化作用を有し、医薬として有用な新規な フエネチルニコチンアミドィ匕合物及びその製薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
[0002] NO (一酸化窒素)は L-アルギニンが酸ィ匕され L-シトルリンになる際に産生され、そ の反応は NO合成酵素(NO Synthase :NOS)によって触媒される。 NO産生は生体内 の様々な組織、細胞種で観察されるが、恒常的に NOを産生、放出する代表的な細 胞種が血管内皮細胞である。血管内皮細胞で産生される NO (血管内皮性 NO)が内 皮由来血管弛緩因子(EDRF: endothelium- derived relaxing factor)であることが報告 されている [Nature, 1987,327,524-526; Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1987, 84, 9265-9 269〕。
高脂血症'動脈硬化などの動脈硬化性疾患にみられる血管内皮の機能障害は、 e NOSにより産生される NOの低下による内皮依存性血管弛緩.拡張反応 (EDR)の減 弱がその大きな原因であると言われている。
また eNOSにより産生される血管内皮性 NOは、血管弛緩作用だけでなぐ血小板凝 集抑制'抗血栓作用、抗増殖作用、抗炎症作用などを有する(医学のあゆみ, 2003, 204(4), 621-625)。
NOが EDRFの本体であることが判明し、更に NOが全身の循環調節にお 、て重要な 役割を果たすことが明らかになったことから、循環不全治療薬として-トログリセリン製 剤をはじめとする NO供与製剤 (硝酸剤)が臨床的に頻用されるようになった。しかし、 NO供与製剤は作用持続時間が短ぐ長期服用した際に耐性が生じやすい。また対 象臓器特異性に乏しいことから副作用として全身血圧低下、血圧下降による頻脈、
頭痛、めまいが出現する。また、過度の NO産生は細胞毒性を生じることが知られて いる。
また、 NOSの基質である L-アルギニンの効果力NOに関連する疾患で検討されてき たが、 L-アルギニン長期投与の効果は微弱で部分的であると報告されて 、る [Hyper tension, 1994, 23, 752—756; Hypertension, 1996, 25, 898—902〕。
[0003] 一方、血管拡張剤としては、一般に、カリウムチャンネル開口作用剤が血管拡張作 用を有することが知られている力 血圧低下作用も併せ持つため、血流循環改善の ためには血圧低下を起こす量以上の投与が必要であることが報告されている〔Eur. J. Pharmacol, 1994, 264, 285-293; Gen. Pharmacol, 1998, 31, 59-62〕。そのため、 血圧への影響の少な 、血流循環改善剤の開発が切望されて!、る。
これらの知見より、血管内皮細胞での自発的かつ十分量の NO産生を促進する化 合物、及び Z又は eNOS活性化作用を有する化合物は、血管内皮性 NOが関与する 機序と血流循環改善による機序を有することから、血管内皮機能を改善し、血流障 害、動脈硬化、高脂血症、虚血性心疾患や各種臓器での循環不全等の血管内皮機 能低下に起因する疾患等の疾患に対して優れた治療剤になると考えられる。
[0004] これまで知られている血管内皮性 NO産生促進又は eNOSに関する作用を有する化 合物は、主に、 eNOS量を増加させることをその機序としている。例えば、 HMG-CoA 還元酵素阻害剤(コレステロール合成阻害剤)力 血管内皮細胞において eNOSの m RNA量を増カロさせることにより、 NO産生を促進することが報告されている。また、 4-フ ルォ口- N-インダン- 2-ィルベンズアミド(特許文献 1)、ヘテロ環- CONH-又はァリー ル -CONH-で置換されたインダン誘導体 (特許文献 2)、ヘテロ環- CONH-又はァリ ール- CONH-で置換された 6, 7,8,9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロヘプテン誘導体(特 許文献 3)、及びへテロ環- CONH-等で置換された 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (特 許文献 4)が eNOS発現亢進作用を有することが開示されている。また、ソイステロ一 ル、ピリドキシン類、リボフラビン類、タウリン、イノシトールへキサニコチネート及びパ ンテチンも血管内皮性一酸化窒素の合成促進及び Z又は内皮性酸化窒素血中濃 度の維持 ·向上作用を有することが知られている(特許文献 5)。し力しながら、 eNOS 発現のみを増強させると、その程度によっては、コファクターがアンカップリングな eN
OSが増加する。そのアンカップリングな eNOSは、 NOではなく活性酸素を産生し、力 えって NOバイオアベイラビリティを低下させ、動脈硬化等の循環器疾患を悪ィ匕させる 可能性があることが報告されている(J. Clin. Invest., 2002, 110, 331-340)。
また、フエネチルニコチンアミド誘導体としては、以下の化合物が知られている。
[表 1]
(表中、(Hal)の欄のハロゲンの前の数字は置換位置を表し、 2,4-diClは 2位と 4位そ m
れぞれに C1が存在することを示す。 )
化合物 Aは、製造中間体として開示されているとともに (特許文献 6)、弱いカリウム チャンネル開口作用及び弱い血管拡張作用を有することが開示されている (非特許 文献 1及び 2)。
化合物 B (非特許文献 3)、 D (特許文献 7)、 J (特許文献 6)及び L (特許文献 8)は、 Vヽずれも製造中間体として開示されて ヽる。
化合物 C、 E、 F、 G、 H、 I、 K及び Mは試薬カタログ上の公知化合物であり、用途に 関する開示はない。
し力しながら、これらの化合物が血管内皮性 NO産生促進作用及び Z又は eNOS活 性ィ匕作用を有することは、これらの文献には開示も示唆もない。
[0006] 特許文献 1:国際公開 WO02Z064146パンフレット
特許文献 2:国際公開 WO02Z64545パンフレット
特許文献 3:国際公開 WO02Z64546パンフレット
特許文献 4:国際公開 WO02Z64565パンフレット
特許文献 5:特開 2004 - 115507
特許文献 6:特開平 7— 33729
特許文献 7:特開昭 61— 289087
特許文献 8:国際公開 WO02Z18327パンフレット
非特許文献 1 : Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4 (20), 2485-2488 非特干文献 2 : Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 1994, 3 28 (3), 297-306
非特許文献 3 : Nippon Kagaku Zasshi 1970, 91(6), 575-577
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、新規な血管内皮性 NO産生促進剤及び Z又は eNOS活性化剤を 提供することである。また、フエネチルニコチンアミドィ匕合物を有効成分とする医薬、 更に、血管内皮性 NO産生促進作用及び Z又は eNOS活性ィ匕作用を有する新規なフ エネチルニコチンアミドィ匕合物およびその塩を提供することである。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等は、血管内皮性 NO産生促進作用及び Z又は eNOS活性化作用を有す る化合物について鋭意検討した結果、ベンゼン環が少なくとも 1個以上のハロゲンで 置換されたフ ネチルニコチンアミドィ匕合物が、優れた血管内皮性 NO産生促進作用 を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式 (I)で示されるフエネチルニコチンアミドィ匕合物又はその製 薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる血管内皮性 NO産生 促進及び Z又は eNOS活性化剤、並びに、式 (I)で示される化合物又はその製薬学 的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる末梢動脈閉塞症治療剤 、殊に、間歇性跛行治療剤に関する。
[化 1]
(式中の記号は以下の意味を示す。
1 ^又はじ-尺1、
X2 : NX¾C-R2,
但し、 X1、 X2又は X3のうち、 1個が Nのとき、他の 2個は Nではない、
R2、 R3及び R4 :同一又は互いに異なって、 - H、 -ハロゲン、 - RA、 -OH, - O- RA、 -S- RA、 -ハロゲノ低級アルキル、 -N(RU)(R12)、 -0-シクロアルキル、 -0- (置換されていて もよい含窒素飽和へテロ環)、 - CN、 -CO H、 -CO - R°又は- CO- N(R13)(R14)、
2 2
RA: -OH、 - 0-R°、 -CO H及び- CO -R°力 選択される 1個以上の基で置換されて
2 2
いてもよい低級アルキル、
R°: -低級アルキル、
R11及び R12 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°又は- CO- R°、
R13及び R14 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、 -低級アルキレン- 0H、 -低級アル キレン- 0-RQ又は-シクロアルキル、或いは、結合する窒素原子とともに、置換されて V、てもよ 、含窒素飽和へテロ環を形成してもよ!/、、
R5 : -H、 - R°、 -低級アルキレン- CO H、 -低級アルキレン- CO -R。又は-低級アルキ
2 2
レン- CO- N(R15)(R16)、
R15及び R16 :同一又は互いに異なって、 - H又は- R°、
Hal :ハロゲン、
R6: - NO、 - CN、 - R。、 -OH, -ハロゲノ低級アルキル、 -CO H、 - 0- R。、 -CO - R。、 - C
2 2 2
〇- N(R13)(R14)又は-低級アルキレン -〇- R°、
m: l、 2、 3、 4又は 5、
但し、 mが 2以上のとき、 Halは同一又は互いに異なっていてもよい、
n: 0又は 1、但し、 m+nは 5以下、
k: 0又は 1。以下同様。 )
また本発明は、下記式 (Γ )で示される新規ィ匕合物であるフエネチルニコチンアミド 化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式 (Γ )の化合物又はその製薬 学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物にも関する
[化 2]
(式中の記号は以下の意味を示す。
1 ^又はじ-尺1、
X2 : NX«C-R2,
X3 : NX«C-R3,
但し、 X1、 X2又は X3のうち、 1個が Nのとき、他の 2個は Nではない、
R2、 R3及び R4 :同一又は互いに異なって、 - H、 -ハロゲン、 - RA、 -OH, - O- RA、 -S- RA、 -ハロゲノ低級アルキル、 -N(RU)(R12)、 -O-シクロアルキル、 -0- (置換されていて もよい含窒素飽和へテロ環)、 - CN、 -CO H、 -CO - R°又は- CO- N(R13)(R14)、
2 2
RA: -OH、 - 0-R°、 -CO H及び- CO -R°力 選択される 1個以上の基で置換されて
2 2
いてもよい低級アルキル、
R°: -低級アルキル、
R11及び R12 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°又は- CO- R°、
R13及び R14 :同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、 -低級アルキレン- OH、 -低級アル キレン- 0-RQ又は-シクロアルキル、或いは、結合する窒素原子とともに、置換されて V、てもよ 、含窒素飽和へテロ環を形成してもよ!/、、
R5:-H、 - R°、 -低級アルキレン- CO H、 -低級アルキレン- CO -R。又は-低級アルキ
2 2
レン- CO- N(R15)(R16)、
R15及び R16:同一又は互いに異なって、 - H又は- R°、
Hal :ハロゲン、
R6:- NO、 - CN、 - R。、 -OH, -ハロゲノ低級アルキル、 -CO H、 - 0- R。、 -CO - R。、 - C
2 2 2
0-N(R13)(R14)又は-低級アルキレン- O-R0、
m: l、 2、 3、 4又は 5、
但し、 mが 2以上のとき、 Halは同一又は互いに異なっていてもよい、
n: 0又は 1、但し、 m+nは 5以下、
k: 0又は 1。
但し、以下の化合物を除ぐ
[表 2]
表中、(Hal)の欄のハロゲンの前の数字は置換位置を表し、 2,4-diClは 2位と 4位そ m
れぞれに C1が存在することを示す。以下同様。 )
更に本発明は、上記式 (I)又は (Γ)で示されるフエネチルニコチンアミドィ匕合物又 はその製薬学的に許容される塩の、血管内皮性 NO産生促進及び Z又は eNOS活性 ィ匕剤又は PAOD治療剤製造のための使用、並びに、血管内皮性 NO産生促進及び Z又は eNOS活性化方法又は PAOD治療方法にも関する。
発明の効果
[0012] 本発明医薬の有効成分であるフエネチルニコチンアミド化合物又はその塩は、優れ た血管内皮性 NO産生促進及び Z又は eNOS活性ィ匕作用による血流循環改善作用 を有する。即ち、本発明医薬は、血管内皮性 NOが関与する機序と血流循環改善に よる機序を有し、その一方又は両方の作用により、血管内皮機能不全が病因である 種々の疾患の治療に有用である。血管内皮機能不全が病因である疾患として、例え ば、末梢動脈閉塞症 (PAOD)が挙げられる。 PAODは、その症状から I〜IV度に分類 (Fontain分類、 I度:しびれ'冷感、 II度:間歇性跛行、 III度:安静時疼痛、 IV度:潰瘍' 壊死)されるが、本発明医薬はこれらのいずれの症状にも有効性が期待され、殊に間 歇性跛行に有効であると考えられる。また、本発明医薬は血圧や心拍に対する影響 が少ないことも期待できる。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖 を意味する。「低級アルキル」は、好ましくは炭素数 1〜6個(以下、 C と略す)のアル
1-6
キル基であり、より好ましくはメチル、ェチル、 2-プロピル及びへキシルである。「低級 アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子 1個を除去してなる二価基( C アルキレン)を意味し、好ましくは C アルキレンであり、より好ましくはメチレン、ェ
1-6 1-4
チレン、プロピレン及びジメチルメチレンである。
「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。「ハロゲノ低級アルキル」とは、好ましくは、 1 個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、より好ましくはハロゲノ C ァ
1-6 1-3 ルキルであり、更に好ましくはフルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル 及び 2,2,2-トリフルォロェチル、より更に好ましくは、トリフルォロメチル及び 2,2,2-トリ フルォロェチルである。
[0014] 「シクロアルキル」は、好ましくは C のシクロアルキルであり、架橋されていてもよい
3-10
。より好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル及 びァダマンチルである。
「含窒素飽和へテロ環」とは、 1個の窒素原子を有し、更に 1個の 0、 S及び N力 選 択されるヘテロ原子を有していても良い単環 3〜8員、好ましくは 5〜7員の、飽和へ
テロ環基を示す。例えば、ピペリジル、ピロリジ -ル、ピぺラジュル、ァゼパ -ル、ジァ ゼパ -ル、モルホリニル、チオモルホリニル基が挙げられる。
[0015] 「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有して 、ること」を示す。「置換されて 、てもよ 、含窒素飽和へテロ環」における置換 基としては、好ましくは R°-、 R°-CO-又は R°-0-CO-、より好ましくは R°-又は R°-CO-、 更に好ましくは RQ-である。
[0016] 本発明医薬の有効成分であるフエネチルニコチンアミド化合物 (I)及び新規ィ匕合物
( ) (以下、単に「化合物 (1)」と略記することがある。)の好ましい態様を以下に示す
( 1)
R
3及び R
4のうち 1個は、 - H、 -ハロゲン、 - R°、 - 0- R°、 -S-R°及び-ノヽロゲノ低級アルキル力 選択される基であり、他の 3個は- Hである化合物。
(2) mが 2乃至 5の整数であり、 nが 0である化合物。
(3) mが 1乃至 3、 nが 0、 x X2及び X3がともに CH、 R4が H、かつ kが 0である化合物。
(4) mが 2、 nが 0、 x X2及び X3がともに CH、 R4が H、かつ kが 0である化合物。
(5) mが 1乃至 3、 Halが同一又は異なって F又は C1である化合物。殊に、 mが 2である 化合物。
(6) R5が Hである化合物。
(7) kが 1である化合物。
(δ) Χ1が N又は C-Ri、X2及び X3がともに CHである化合物。
(9) 又はじ-1?2、 X1及び X3がともに CHである化合物。
(10)上記(8)又は(9)において、 R1又は R2が、 - H、 -OH, - R°、 - O- R°、 - NH、 - NHR°
2 及び- N(R°)から選択される基である化合物。
2
(11) R5が H、 X1が N又は CH、 X2及び X3がともに CHである化合物。
(12) R H、 X2が N又は CH、 X1及び X3がともに CHである化合物。
(13)上記(1)、 (2)、 (5)、 (6)及び (8)〜(12)において、 kが 1である化合物。
(14)上記(1)、 (2)、 (5)、 (6)及び (8)〜(12)において、 kが 0である化合物。
(15)上記(1)〜(14)のいずれかのうち、 X1、 X2及び X3がともに CHである化合物。
(16)上記(1)〜(15)のいずれかのうち、 mが 2である化合物。
及び Z又は、
(17)上記(1)〜(3)及び(5)〜(15)のいずれかのうち、 mが 3である化合物。
特に好ましくは以下の化合物である:
N- [2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]ニコチンアミド、 N- [2- (3-ブロモフエ-ル) ェチル]ニコチンアミド、 N- [2- (2,4,5-トリフルオロフェ -ル)ェチル]ニコチンアミド、 N- [ 2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5- (イソプロピルァミノ)ニコチンアミド、 N- [2 -(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]ニコチンアミド 1-ォキシド、 N- [2- (2-クロ口- 4 -フルオロフェ -ル)ェチル]ピリダジン- 4-カルボキサミド、 N- [2-(2-クロ口- 4,5-ジフル オロフ工 -ル)ェチル]ニコチンアミド、 N- [2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5- ヒドロキシニコチンアミド、 N-[2-(2-クロ口フエ-ル)ェチル ]-5-メチルニコチンアミド、 N -[2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5-エトキシニコチンアミド 1-ォキシド及 び N-[2-(2-クロ口- 4,5-ジフルオロフェ -ル)ェチル]ピリミジン- 5-カルボキサミド。
[0017] 本発明の化合物 (I)は置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在 する場合がある力 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包 含される。
また、化合物 (I)は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく (RH本、(SH本 の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたも のを全て包含する。
更に、化合物 (I)には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に 許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明の NH
2
、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基とし
2
ては、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」(廣川書店、 1990年)第 7 卷 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
[0018] 化合物 (I)は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合 もある。力かる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化 水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、 シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸と の酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機 塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩 基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、化合物 (I)及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多 形の物質をも包含する。
[0019] (製造法)
本発明の有効成分である化合物 (I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基 本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用 して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃 至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基 に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては 例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグ リーン (T. W. Greene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic S ynthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に 応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応 を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、 所望の化合物を得ることができる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特 定の基を導入、あるいは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製造できる。反応 は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することによ り行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以 下の例に限られるわけではない。
[0020] 第 1製法 (アミド化)
[0021] 化合物(I)は、対応するカルボン酸化合物(II)と式 (III)で示されるフ ネチルァミン とを公知の方法(例えば M. Bodanszky、 Peptide Chemistry, p55- 73 (1988) ;泉屋信 夫ら、ペプチド合成の基礎と実験、 P89-142 (1985)などが参照される)によりアミドィ匕 することにより製造できる。なお、 kが 1である化合物 (N-ォキシド)である化合物 (I)は、 対応するカルボン酸誘導体 (II)の N-ォキシドを用いて製造することができる。
好ましくは、カルボン酸ィ匕合物(II)を反応性誘導体 (例えば酸クロリド、酸プロミド等 の酸ハライド;酸アジド;メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、置換していても よいフエノール、 N-ヒドロキシスクシンイミド (HONSu)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール( HOBt)等を用いて調整できる活性エステル;対称酸無水物;アルキル炭酸、 P-トルェ ンスルホン酸等との混合酸無水物等)に変換した後、化合物(III)と反応させることに より行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、塩基 (水酸化ナトリ ゥム等の無機塩基、又はトリェチルァミン (TEA)、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン等の有機塩基)を添加することが好ましい。或いは、カルボン酸を用い、縮合剤(例 えば、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピ ル)カルボジイミド (WSC)、 1,1, -カルボ-ルビス -1H-イミダゾール(CDI)等)の存在下 に反応させることによって行うこともできる。その際 HOBtや HONSu等の添加剤をカロえ てもよい。
反応温度は、原料ィ匕合物に応じて適宜選択できる。溶媒は不活性溶媒、例えばべ ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 1,4-ジォキサン、テトラヒドロフラン (TH F)などのエーテル系の溶媒、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)等が挙げられ、原料化 合物の種類等に従い適宜選択され、単独、或いは 2種以上混合して用いられる。
[0022] 第 2製法 (アルキル化)
[0023] (Yはハロゲン又はスルホネート等の脱離基、 R5aは低級アルキル、 -Z-CO R (Zは低
2 級アルキレン基)を示す。以下同様。 )
本発明化合物中、式 (I)で示される化合物のうち、 R5が低級アルキル又は- Z-CO R
2
°で置換されたアミド化合物(lb)は、対応する R5が Hの化合物(la)の N-アルキル化反 応によっても製造できる。
反応は適当な不活性溶媒 (好ましくは、 THFなどのエーテル系溶媒あるいは DMF) 中、反応対応量の化合物(la)と化合物(IV)あるいはいずれか一方を過剰量用い、必 要により、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、炭酸カリウム、 TEA等の無機又 は有機塩基を加え、冷却下〜加熱下に実施するのが有利である。
[0024] 第 3製法 (酸化)
kが 0である本発明化合物を原料として、酸ィ匕反応に付すことにより kが 1である化合 物 (N-ォキシド)を製造することができる。
反応は、 kが 0である本発明化合物を適当な酸化剤(例えば、過酸化水素、 m-クロ 口過安息香酸、過酢酸等の過酸あるいは過酸化物)を反応対応量ある 、は過剰量用 い、必要により、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を加え、冷却下〜加熱下に実施す ることができる。溶媒は、例えばクロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ァセ トン、ァセトニトリル、酢酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられ、原料化合物および酸化剤 の種類等に従い適宜選択される。
[0025] 第 4製法
式 (I)における基 、 R
2、
R
4又は R
5上の種々の置換基は、本発明化合物 (I)を原 料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他 の官能基へと容易に変換することができる。例えば以下の反応が適用できる。
(1)加水分解
カルボン酸エステル体を加水分解することによって、カルボキシル基を有する本発
明化合物を製造できる。反応は加水分解の常法を用いることができ、例えば、前述の 「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版)」のカルボキシル基の脱保護反応 等に記載の方法を適用することができる。
(2)アミド化
カルボキシル基を有する本発明化合物を原料とし、種々のアミドィ匕合物が製造でき る。反応は前記第 1製法 (アミド化)の方法が適用できる。
[0026] 上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物な ど各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付すことによ り製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー 等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる 。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトダラ フィ一等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より 製造することちできる。
[0027] 本発明化合物の NO産生促進活性、 eNOS活性化活性及び血流増加作用は以下 の試験法により確認した。
実験例 1 培養上清 NOx量測定
ヒト大動脈由来血管内皮細胞(HAEC、 Clonetics社製)をコラーゲンタイプ IV処理 24 wellプレート (イワキ (株)社製)にコンフルェントまで培養した後、培地を無血清培地 に変え、 16時間培養を続けた。培地の除去後、供試化合物 10 Mを含む無血清培 地にて細胞を 30分間処理した。細胞力も放出された NO量は培養上清中の NOx(NO
2 及び NO―)量を測定することで算出した。 NO—及び NO—量は酸化窒素分析システム
3 2 3
(Eicom社)を用い、添付の方法に従って測定した。
培養上清中 NOx増加率を溶媒添加 (0.1% DMSO)群に対する相対比で下記表に 示す。
[表 3]
化台物 培養- h清中 ΝΟχ変動率% 実施例 2 141
実施例 5 145
実施例 6 146
実施例 1 0 145
実施例 5 7 125
実施例 6 1 122
製造例 1 125
製造例 2 129
製造例 5 136 表に示すように、これらの化合物は NO産生促進活性を有することが確認された。 実験例 2 ラット摘出血管における血管弛緩反応
Wistar系雄性ラットをペントバルビタールにより麻酔し、頸動脈切断により放血致死 させた。その後、胸部大動脈を摘出しリング標本を作製した。作製した標本は、 Krebs -Hanseleit buffer (pH 7.4, 95%0 , 5%CO , 37°C)を満たした organ bath (10 mL)中に
2 2
静止張力 1 g下で懸垂し、 10— 6 M塩酸フエ二レフリン(PE)により収縮を惹起させた。 PE 刺激条件下における標本の等尺性収縮は、張力トランスデューサーを用いて測定し た。摘出血管標本は、 PE刺激条件下で 30〜60分間の安定期間を置いた後に、被検 薬物を累積的に添加した。 PEによる収縮を 50%弛緩する被験薬の濃度を IC 値として
50 logistic法により算出し、被験薬の活性の指標とした。更に、 bath内を新しい bufferで 洗浄後、 eNOSの阻害剤である NG-二トロ- L-アルギニンメチルエステル塩酸塩(L-N AME: 10"5 M)存在下 [L- NAME (+)]で、再び PEによる収縮及び被験薬による弛緩を 上記 L-NAME非存在下 [L-NAME (-)]と同様に測定し、被験薬による弛緩反応の NO 依存性を確認した。例えば、実施例 14の化合物は L-NAME存在下の IC 値は 70
50
Mに低下したことから、その作用は eNOSを介して 、ることが確認された。
L-NAME非存在下での測定結果を下記表に示す。
[表 4]
化合物 L-NAME (-): IC50 ( / M)
実施例 2 7.4
実施例 1 4 13
実施例 2 8 9.8
実施例 7 0 2.0
':^施例 7 6 21
実施例 8 1 19
実施例 8 7 4.6
実施例 1 0 5 2.3
実施例 1 2 1 2.0
実施例 1 3 9 7.5
実施例 1 5 4 27
[0029] 実験例 3 H-アルギニンによる細胞内 eNOS活性測定
3H-アルギニンによる細胞内 eNOS活性測定は Rajesh K.D.らの報告に従った (Rajes h K.D. et al. , Hypertension, 1993, 21 , 939-94)。ヒト大動脈由来血管内皮細胞(HAE C、 Clonetics社製)をコラーゲンタイプ IV処理 24wellプレート(イワキ(株)社製)にコン フルェントまで培養後、培地を L-Arg無添加、無血清培地に変え、 16時間培養を続 けた。培地の除去後、 3H- Arg (最終濃度 1.5 /z Ci/mL)、供試ィ匕合物を含む modified HEPES溶液 (25mM Hepes(pH7.4), 140 mM NaCl, 5.4 mM KC1, 1.8 mM CaCl , 1.0
2 mM MgCl , 5.0 mM glucose)にて細胞を処理した。 ice- cold 1.3Nトリクロ口酢酸を 400
2
μ L/well加え、反応を停止させた後、凍結融解で細胞を破砕した。細胞破砕液をェ 一テル処理後、 Stop buffer (200 mM Hepes (pH5.5), 20 mM EDTA)ゝ Dowex榭脂(Bi o- Rad)を加え混合した後に、ろ過により Dowex榭脂を除き、 3H- Citrullin量を液体シン チレーシヨンカウンタ一により測定した。
[0030] 実験例 4 麻酔ラット後肢血流増加作用
本発明の製造例及び実施例の化合物にっ 、て、ペントバルビタール麻酔ラットに おける後肢血流増加作用を以下の試験方法により確認した。
Wistar系雄性ラットを用いた。供試化合物 30 mg/5 mL/kg (0.5%メチルセルロース) を経口投与し、その 2時間後、ペントバルビタール 60 mg/kgを腹腔内投与し麻酔を 施した。後肢血流はレーザー血流画像化装置 (PIM II;インテグラル)を用いて測定し
本試験の結果、実施例 87の化合物は 132%の血流改善効果を示し、実施例 2、 2 8、 76、 81、 105、 121、 139のィ匕合物は 117〜164%の血流改善効果を示した。 上記の各試験の結果、本発明化合物は NO産生促進活性、 eNOS活性化活性及び 血流増加作用を有することが確認された。このこと力ゝら、間歇性跛行を含む PAOD、 動脈硬化、虚血性心疾患などの血管内皮機能不全が病因である種々の疾患の治療 剤として有用であることは明らかである。
[0031] また、血管抵抗を形成する細動脈径の調節は、 EDRF (NO)よりも内皮由来過分極 因子(EDHF: endothelium- derived hyperpolarizing factor)の関与が大き 、との報告( Am. J. Physiol, 1999, 277, H1252- H1259; Acta Physiol. Scand., 2000, 168, 505-51 0)もあることから、本発明医薬は、血圧や心拍に対する影響が少ないことも期待でき る。更に、化合物 (1)、特に kが 1である N-ォキシド化合物は、薬物間相互作用や代謝 酵素(特に、 CYP3A4等のチトクローム P450系酵素)への影響が少なぐ医薬として好 ましいと考えられる。
[0032] 化合物 (I)又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は通常 製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤 、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経 口投与の 、ずれの形態であってもよ 、。
投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決 定される力 通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0.001 mg/kg〜1000 mg/kg程度 、好ましくは 0.1〜300 mg/kg,更に好ましくは 0.1〜100 mg/kgが適当であり、これを 1 回で、あるいは 2〜4回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合 は、通常、成人 1日当たり 0.0001 mg/kg〜500 mg/kgが適当であり 1日に 1回乃至複 数回に分けて投与する。また、経鼻剤あるいは吸入剤等の経粘膜剤の場合は、通常 、成人 1日当たり 0.001 mg/kg乃至 500 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回に分け て投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用
いられる。このような固体組成物においては、一種又はそれ以上の有効成分を、少な くとも一種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、及び Z又はメタケ ィ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添 加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリ ゥム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖 衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製 水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁 ィ匕剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名)等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体 組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用す ることちでさる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ
ルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカ ン、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、カルボキシビュルポリマー、白色ワセリン、サ ラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリル ァノレコーノレ、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソノレビタン等 が挙げられる。
実施例
[0034] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明は 下記実施例に記載の化合物の発明に限定されるものではな 、。また原料化合物の 製法を参考例に、公知化合物の製造を製造例にそれぞれ示す。
また、実施例、参考例及び後記表中以下の略号を用いる。 Ex:実施例番号、 REx: 参考例番号、 Syn:製造例番号、 No :化合物番号、 Dat:物理化学的データ(FAB : FA B-MS(M+H)\ FAB- N: FAB- MS(M- H)―、 ESI : ESト MS(M+H)+、 EI : m-MS(M+)、 NMR: DMSO-d中の 1H NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、 Sal:塩(HC1 :塩酸塩、 2H
6
CI : 2塩酸塩、 HBr:臭化水素酸塩、一又は無記載:フリー体)、 Me:メチル、 Et:ェチ ル、 iPr: 2-プロピル、 cHex:シクロへキシル、 A ァセチル、 Bn:ベンジル、 Bo tert- ブトキシカルボ-ル、 null:非存在。
[0035] 参考例 1
(4-ブロモ -2-クロ口フエ-ル)メタノール 2.6 gのクロ口ホルム 30 ml溶液に、室温下 塩化チォニル 1.7 mlを加え 1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物 2.4 gを得 た。残留物のァセトニトリル 30 ml溶液に、室温下シアン化カリウム 2.4 gおよび 18-ク ラウン -6-エーテル 3.4 gを順次加え 80°Cで一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル: n-へ
キサン)に付し、淡黄色油状物を得た。得られた淡黄色油状物の THF 20 ml溶液に、 ボラン- THF錯体(1M THF溶液) 20 mlを加え 4時間加熱還流した。室温まで冷却後、 1M塩酸水溶液を加え更に 1時間加熱還流した。再び室温まで冷却後、 1M水酸化ナ トリウム水溶液を加え反応系を塩基性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層より 1 M塩酸水溶液で抽出し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、再度酢 酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 2- (4-ブロモ -2-クロ口フエ-ル)ェチルァミン 772 mgを淡黄色油状物として得た。 FAB : 2 34, 236。
参考例 2
[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ァセトニトリル 787 mgの THF 7 ml溶液に 、ボラン-ジメチルスルフイド錯体 1.66 mlを加え 6時間加熱還流した。室温まで冷却 後、 4M塩酸水溶液を加えさらに 1時間加熱還流した。再び室温まで冷却後、水層を ジェチルエーテルで洗浄し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を力卩ぇ水層を塩基性とした。 ジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 2- [2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ェチルアミ ン 682 mgを無色油状物として得た。 FAB : 224, 226。
参考例 3
4-ブロモ -2-フルォ口べンジルクロリド 1.0 gのァセトニトリル 30 ml溶液に、室温下シ アン化カリウム 874 mg及び 18-クラウン- 6-エーテル 1.4 gを順次加え 60°Cでニ晚撹 拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物の THF 10 ml溶液に 、ボラン- THF錯体(1M THF溶液) 20 mlを加え 2時間加熱還流した。室温まで冷却後 、 1M塩酸水溶液を加えさらに 1時間加熱還流した。再び室温まで冷却後、 1M水酸 化ナトリウム水溶液を加え反応系を塩基性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 より 1M塩酸水溶液で抽出し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、再 度酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、 2-(4-ブロモ -2-フルオロフェ -ル)ェチルァミン 388 mgを淡黄色油状物として得 た。 FAB : 218, 220。
参考例 4
(4-クロ口- 2-メトキシフエ-ル)メタノール 5.3 gの THF 100 ml溶液に、氷冷下塩化チ ォニル 2.7 mlを加え 30分間撹拌した。室温まで昇温後、溶媒を減圧留去し、残留物 を無色油状物として得た。得られた油状物のァセトニトリル 100 ml溶液に、室温下、 シアンィ匕カリウム 3.0 gおよび 18-クラウン- 6-エーテル 12.3 gを順次加え 60°Cでー晚 撹拌した。室温まで冷却後、反応液をある程度まで減圧留去し、残留物に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸ェチルー n-へキサン)で精 製して、(4-クロ口- 2-メトキシフエ-ル)ァセトニトリル 3.6 gを淡黄色固体として得た。 F AB- N: 180。
[0037] 参考例 5
(4-クロ口- 4-メトキシフエ-ル)ァセトニトリル 3.6 g、ラネーニッケル約 10 g、 30%アン モ-ァ水溶液及びエタノールの混合物を水素気流下 6時間撹拌した。セライトを用い てろ過後、溶媒を減圧下留去し、 2-(4-クロ口- 4-メトキシフエニル)ェチルァミン 3.5 g を無色油状物として得た。 ESI : 186, 188。
参考例 6
3-ブロモ -2-フルォロ安息香酸 498 mgの THF 4.4 ml溶液に、室温下、ボランージメ チルスルフイド錯体 1.05 mlを加えー晚撹拌した。メタノールを加え、溶媒を減圧下留 去し、(3-ブロモ -2-フルオロフェ -ル)メタノール 455 mgを褐色油状物として得た。 EI : 204, 206。
参考例 7
(3-ブロモ -2-フルオロフェ -ル)メタノール 455 mgのジクロロメタン 4.4 ml溶液に、室 温下、三臭化リン 0.08 mlを加え 2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 3-ブロモ -2-フルォロベンジルブロミド 427 mgを 褐色の油状物として得た。 EI : 266, 268, 270。
[0038] 参考例 8
3-ブロモ -2-フルォロベンジルブロミド 427 mgのエタノール 1.6 ml溶液に、調整し
た 1Mシアン化ナトリウム水溶液 2.4 mlをカ卩え、 80°Cにて 2時間攪拌した。冷却後、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食 塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、(3-ブロモ -2-フ ルォロフエ-ル)ァセトニトリル 427 mgを淡黄色の油状物として得た。 EI : 213, 215。 参考例 9
5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド 5.1 gのメタノール 25 ml溶液に、氷冷下、水 素化ホウ素ナトリウム 1.13 gを加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、(5-ブロモ -2-フルオロフェ -ル)メタノー ル 5.0 gを白色固体として得た。 EI : 204, 206。
参考例 10
3-ブロモ -4-フルオロフェ-ル酢酸 1.99gの DMF 25 ml溶液に、室温下 HOBt 1.25 g及び WSC塩酸塩 2.42 gを順次カ卩えた。 30分後、炭酸アンモ-ゥム 2.69 mgを加え、 さらに一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去し、 2-(3-ブロモ -4-フルオロフェ -ル)ァセタミド 2.29 gを淡黄色固体と して得た。 EI : 231, 233。
参考例 11
2- (3-ブロモ -4-フルオロフェ -ル)ァセタミド 2.29 gの THF 14 ml溶液に、ボラン—ジ メチルスルフイド錯体 3.36 mlを加え 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、濃塩酸 をカロえさらに 1時間加熱還流した。再び室温まで冷却後、 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 をカロえ水層を塩基性とした後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層に 4M塩酸水溶 液を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。 1M水酸化ナトリウム水溶液を力卩ぇ水層を 塩基性とした後、再度ジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた生成物を常法に従い塩 酸塩とすることにより、 2-(3-ブロモ -4-フルオロフェ -ル)ェチルァミン塩酸塩 1.18 gを 無色固体として得た。 FAB : 218, 220。
参考例 12
5-ヒドロキシニコチン酸メチル 766 mgの THF 20 ml溶液に、室温にてエタノール 0. 34 ml、トリフエ-ルホスフィン 1.6 g、ジェチルァゾジカルボキシレート 0.95 mlを順次 加え、同温で一晩攪拌した。シリカゲル 5 gを加え、溶媒を減圧留去し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル: n-へキサン)で精製することにより、 5-ェ トキシニコチン酸メチルを含む生成物 990 mgを得た。本生成物はこれ以上の精製操 作を行うことなぐ次反応に用いた。 FAB : 182。
参考例 13
参考例 12の生成物 990 mgのエタノール 10 mlの溶液に、室温にて 1M水酸化ナトリ ゥム水溶液 7.5 mlを加え、同温にて 3時間攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水溶液 7. 5 mlを加え、反応系を中和した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をろ取し、 5-ェトキ シニコチン酸 522 mgを白色固体として得た。 FAB : 168。
参考例 14
5-ブロモニコチン酸メチル 432 mgのトルエン 2.0 ml及びイソプロピルアミン 2.0 ml の混合溶液に、ナトリウム- tert-ブトキシド 288 mg、(±)-2,2,-ビス (ジフエ-ルホスフィ ノ) -1,1,-ビナフチル 37 mg、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 12 mgを順次 加え、封管中 100°Cにてニ晚攪拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、水を加 え酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル: n-へキサン)で精製するこ とにより、 N-イソプロピル- 5- (イソプロピルァミノ)ニコチンアミド 180 mgを得た。 FAB : 2 220
参考例 15
ジイソプロピルアミン 6.3 mlの THF 150 ml溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°Cにて 1.6 M n-ブチルリチウム Zn-へキサン溶液 30 mlを加え、 - 10°Cで 30分間攪拌した。再度 - 78°Cにて 4-クロ口ピリジン 3.47 gの THF 50 ml溶液をカ卩え、同温でさらに 4時間攪拌 した。同温にて DMF 12 mlを加え、さらに 2時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出液;酢酸ェチル: n-へキサン)で精製することにより、黄色固体の 4-クロ口-
コチンアルデヒド 3.35 gを得た。 EI : 141。
[0041] 参考例 16
参考例 15の化合物 2.85 gの水溶液 200 mlに、室温にて過マンガン酸カリウム 6.3 g を加え、同温で 2時間攪拌した。反応終了後、エタノールを約 25 ml加え、 1時間攪拌 した。セライトを用いてろ過後、溶媒を減圧留去し、生成物 4.2 gを得た。その生成物 2.2 gを用い、 6M塩酸水溶液 100 ml中、一晩加熱還流した。次いで溶媒を減圧留去 し、残渣のメタノール 50 ml溶液に、濃硫酸 5.0 mlをカ卩え、ー晚加熱還流した。氷冷 下、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、反応液を中和した後、溶媒を減圧留去し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;メタノール:クロ口ホルム)で精製する ことにより、低極性溶出部より 4-メトキシニコチン酸メチル 712 mgを白色固体として得 、高極性流出部より 4-ヒドロキシニコチン酸メチル 124 mgを白色固体として得た。 4-メ トキシニコチン酸メチル FAB : 168 ;4-ヒドロキシニコチン酸メチル EI : 153。
参考例 17
参考例 16と同様にして 4-クロ口ニコチンアルデヒドを酸ィ匕後、エタノール中、濃硫酸 存在下、一晩加熱還流し、以下同様に精製して、 4-エトキシニコチン酸ェチル 893 m gを白色固体として得た。 FAB : 1960
[0042] 参考例 2と同様にして参考例 18〜54の化合物を、参考例 6と同様にして参考例 55 〜59の化合物を、参考例 7と同様にして参考例 60〜65の化合物を、参考例 8と同様 にして参考例 66〜73の化合物を、参考例 12と同様にして参考例 74〜78の化合物 を、並びに、参考例 13と同様にして参考例 79〜82の化合物を、それぞれ製造した。 参考例 18〜82の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを表 5〜7にそれぞれ示す。
[0043] 製造例 1
2- (2-クロ口フエニル)ェチルァミン 778 mgのピリジン 4 mlおよび 1,4-ジォキサン 4 m 1の混液に、ニコチン酸クロリド塩酸塩 890 mgを徐々にカ卩ぇ 80°Cで 2時間撹拌した。 室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出 た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を 4M塩ィ匕水素/酢酸ェチル溶液を用いて塩酸塩とした後、メタノール-酢酸ェチルより 析出した結晶をろ取し、 N- [2-(2-クロ口フエ-ル)ェチル]ニコチンアミド塩酸塩 1.36 g
を白色固体として得た。
製造例 1と同様にして、製造例 2〜4の化合物を、後記実施例 51と同様にして、製 造例 5及び 6の化合物をそれぞれ製造した。化合物の構造及び物理化学的データを 表 8に示す。
[0044] 実施例 1
製造例 1と同様にして、後記表に示す実施例 1の化合物を製造した。
実施例 2
2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチルァミン 1.05 gのピリジン 3 ml及び 1,4-ジォ キサン 4 mlの混液に、ニコチン酸クロリド塩酸塩 1.2 gを徐々に加え 80°Cで 1時間撹 拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ た残留物を 4M塩ィ匕水素/酢酸ェチル溶液を用いて塩酸塩とした後、エタノール-酢 酸ェチルより析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールより再結晶し、 N-[2 -(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]ニコチンアミド塩酸塩 1.18 gを白色固体とし て得た。
[0045] 実施例 3〜39
実施例 2と同様にして、後記表に示す実施例 3〜39の化合物を製造した。 実施例 40
(2,3,4-トリフル口フエ-ル)ァセトニトリル 428 mgの THF 5 ml溶液に、ボラン-ジメチ ルスルフイド錯体 1.19 mlを加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、 4M塩酸水 溶液を加え、さらに 1時間加熱還流した。再び室温まで冷却後、水層をジェチルエー テルで洗浄した。 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を力卩ぇ水層を塩基性とした後、ジェチ ルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物のピリジン 3.1 ml及び 1,4-ジォキサン 6.2 mlの混液に、ニコチン酸クロリド塩酸塩 329 mgをカ卩ぇ 80°Cで 30分間撹拌した。室温 まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。得られた残留物を 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液を用いて塩酸塩とした
後、エタノールより析出した結晶をろ取し、 N-[2-(2,3,4-トリフル口フエ-ル)ェチル]二 コチンアミド塩酸塩 235 mgを白色固体として得た。
実施例 41
実施例 40と同様にして後記表に示す実施例 41の化合物を製造した。
[0046] 実施例 42
2-メチルニコチン酸 206 mgの DMF 4 ml溶液に、室温下 HOBt 243 mg及び WSC塩 酸塩 575 mgを順次加えた。 30分後、 2-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)ェチルァミン 3 47 mgを加え、さらに 3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル)で精製し、 4M塩化 水素/酢酸ェチル溶液を用いて塩酸塩とした後、エタノールージェチルエーテルより 析出した結晶をろ取し、 N-[2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチルニコチ ンアミド塩酸塩 371 mgを白色固体として得た。
実施例 43〜50
実施例 42と同様にして、後記表に示す実施例 43〜50の化合物を合成した。
[0047] 実施例 51
2-メトキシニコチン酸 1.0 gの THF 20 ml溶液に、室温下 TEA 2.73 ml、クロ口ギ酸ェ チル 1.87 ml及び 2-(2,4-ジクロロフエ-ル)ェチルァミン 0.98 mlを順次加え 5時間撹 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物より 酢酸ェチル—へキサンより析出した結晶をろ取し、 N-[2-(2,4-ジクロロフヱ-ル)ェチ ル]- 2-メトキシニコチンアミド 1.25 gを白色固体として得た。
[0048] 実施例 52〜57
実施例 51と同様にして、後記表に示す実施例 52〜57の化合物を合成した。
[0049] 実施例 58
N- [2- (2,4-ジクロロフエ-ル)ェチル]ニコチンアミド 2.9 gの THF 50 ml溶液に、氷冷 撹拌下 60%油性水素化ナトリウム 520 mgを徐々に加えた。 30分後、室温まで昇温し ブロモ酢酸ェチル 1.6 mlをカ卩えさらに 2時間撹拌した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム、
1M塩酸水溶液を順次加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢 酸ェチル: n-へキサン)に付し、淡黄色油状物 873 mgを得た。得られた淡黄色油状 物の 673 mgのメタノール 15 ml溶液に、室温下 1M水酸化ナトリウム水溶液 3.4 mlを 加え 1時間撹拌した。反応液に 1M塩酸水溶液 3.4 mlをカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物より 酢酸ェチル—n-へキサンより析出した結晶をろ取し、 {[2-(2,4-ジクロロフヱ-ル)ェチ ル] (ピリジン- 3_ィルカルボ-ル)アミノ}酢酸 562 mgを白色固体として得た。
実施例 59
実施例 58の化合物 331 mgの DMF 6 ml溶液に、室温下 HOBt 153 mg及び WSC塩 酸塩 360 mgを順次加えた。 30分後、炭酸アンモ-ゥム約 500 mgを加え、さらに 3時 間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物より 酢酸ェチル -へキサンにて析出した結晶をろ取し、 N-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル) -N- [2-(2,4-ジクロロフエ-ル)ェチル]ニコチンアミド 310 mgを白色固体として得た。
実施例 60及び 61
実施例 59と同様にして、後記表に示す実施例 60及び 61の化合物を合成した。 実施例 62
N- [2- (2,4-ジクロロフエ-ル)ェチル]ニコチンアミド 1.0 gの THF 15 ml溶液に、氷冷 撹拌下 60%油性水素化ナトリウム 203 mgを徐々に加えた。 1時間後、ヨウ化メチル 0. 57 mlをカ卩え、直ちに室温まで昇温し更に 1時間撹拌した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥ ム、 1M塩酸水溶液を順次加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 液;酢酸ェチル: n-へキサン)で精製し、臭化水素酸エタノール溶液を用いて臭化水 素酸塩とした後、エタノールージェチルエーテルより析出した結晶をろ取し、 N-[2-(2, 4-ジクロロフエ-ル)ェチル]- N-メチルニコチンアミド臭化水素酸塩 1.23 gを白色固 体として得た。
実施例 63
ニコチン酸クロリド塩酸塩 5.3 mgの THF 1 ml溶液に 2- (3-ブロモ -4-メトキシフエ- ル)ェチルァミン 6.9 mgの N-メチル -2-ピロリジノン溶液 0.06 mlをカ卩え、さらに PS-ジ イソプロピルェチルァミン(Argonaut Technologies社製、 3.57 mmol/g) 21 mgをカロえ た後、室温下 1日攪拌した。反応液に PS-トリスァミン(Argonaut Technologies社製、 3 .38 mmol/g) 27 mgと PS—イソシァネート(Argonaut Technologies社製、 1.47 mmol/g) 34 mgを加えた後、室温下 2時間攪拌した。反応液を濾過して得られた溶液を、 HPL C (カラム: CAPCELLPAK C18 AQ 5 M 30 x 50mm (資生堂製);溶媒: MeOH / 0 .1% HCOOH-H 0 = 10/90 (0 min)— 10/90 (1 min)— 100/0 (9 min)- 100/0 (12 min) ;
2
流速 30 ml/min)にて分取精製を行い、 N- [2-(3-ブロモ -4-メトキシフエ-ル)ェチル] ニコチンアミドを定量的に得た。
実施例 64
実施例 2と同様にして後記表に示す実施例 64の化合物を製造した。
実施例 65
ピリジン- 3,5-ジカルボン酸ジメチル 8.34 gのメタノール 100 ml溶液に、室温にて 1 M水酸化ナトリウム水溶液 43 mlを加え、同温にて 2時間攪拌した。反応終了後、 1M 塩酸水溶液 43 mlを加え、溶媒をある程度まで減圧留去後、析出した結晶をろ取し、 生成物 6.44 gを得た。得られた生成物 1.8 gの DMF 8.0 ml溶液に、室温下 HOBt 1.5 g及び WSC塩酸塩 2.3 gを順次加えた。 30分後、 2-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)ェ チルァミン塩酸塩 2.5 g及び TEA 6.9 mlを順次加え、さらに 3時間撹拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル: n-へキサン)で精製し、 5- ({[2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル) ェチル]アミノ}カルボ-ル)ニコチン酸メチル 2.72 gを白色固体として得た。得られた 化合物 300 mgを常法に従い、塩酸塩 304 mgを白色固体として得た。
実施例 66
実施例 65の化合物 2.41 gのメタノール 25 ml溶液に、室温にて 1M水酸化ナトリウ ム水溶液 8 mlを加え、同温にて 3時間攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水溶液 8 ml を加え、溶媒をある程度まで減圧留去後、析出した結晶をろ取し、 5-({[2_(2_クロ口- 4
-フルオロフェ -ル)ェチル]アミノ}カルボ-ル)ニコチン酸 2.3 gを白色固体として得た 。得られた化合物 200 mgを常法に従い塩酸塩とした後、エタノール 酢酸ェチルよ り析出した結晶をろ取し、塩酸塩 205 mgを白色固体として得た。
[0052] 実施例 67
実施例 66のフリー体化合物 250 mgの DMF 5.0 ml溶液に、室温下 HOBt 126 mg及 び WSC塩酸塩 224 mgを順次加えた。 30分後、メチルァミン塩酸塩 100 mg及び TEA 0.55 mlを順次加え、さらに一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;メタノール:クロ口ホルム) で精製し、常法に従い塩酸塩とした後、エタノール—酢酸ェチルより析出した結晶を ろ取し、 N-[2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]- N' -メチルピリジン- 3, 5-ジカル ボキサミド塩酸塩 167 mgを白色固体として得た。
実施例 68
5-[2- (ベンジルォキシ)エトキシ]ニコチン酸 771 mg、エタノール 25 ml、メタノール 2 5 ml及びパラジウム炭素 70 mgの混合物を、水素雰囲気下一晩攪拌した。セライトを 用いてろ過後、溶媒を減圧留去し、 5-(2-ヒドロキシエトキシ)ニコチン酸 537 mg。得ら れた化合物の DMF 10 ml溶液に、室温下 HOBt 762 mg及び WSC塩酸塩 1.6 gを順 次加えた。 30分後、 2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチルァミン塩酸塩 1.78 g及び TEA 2.0 mlを順次加え、同温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;メタノール:クロ 口ホルム)で精製し、常法に従い塩酸塩とした後、エタノール—ジェチルエーテルより 析出した結晶をろ取し、 N- [2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5-(2-ヒドロキシ エトキシ)ニコチンアミド塩酸塩 414 mgを白色固体として得た。
[0053] 実施例 69
5-(2-メトキシエトキシ)ニコチン酸メチル 1.14 gのメタノール 10 mlの溶液に、室温に て 1M水酸化ナトリウム水溶液 10 mlを加え、同温にて 3時間攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水溶液 10 mlを加え、反応系を中和した。溶媒を減圧留去して得た 5-(2-メト
キシエトキシ)ニコチン酸を用い、以下実施例 68と同様にして、 N-[2- (2-クロ口- 4-フ ルォロフエ-ル)ェチル ]-5- (2-メトキシエトキシ)ニコチンアミド塩酸塩 721 mgを白色 固体として得た。
実施例 70
N-イソプロピル- 5- (イソプロピルァミノ)ニコチンアミド 180 mgのメタノール 1.0 ml溶 液に、 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1.0 mlを加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。反応終了 後、 1M塩酸水溶液を加え、反応系を中和した。溶媒を減圧留去して得た 5- (イソプロ ピルァミノ)ニコチン酸を用い、以下実施例 68と同様にして、 N-[2- (2-クロ口- 4-フルォ 口フエ-ル)ェチル ]-5- (イソプロピルァミノ)ニコチンアミド塩酸塩 153 mgを白色固体と して得た。
実施例 71
5-ァミノ- N- [2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]ニコチンアミド 200 mgのピリジ ン 6.0 ml溶液に、 0°Cにてァセチルクロリド 0.07 mlを徐々〖こカロえ、同温にて 30分間 攪拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液;メタノール:クロ口ホルム)で精製し、常法に従 、塩 酸塩とした後、エタノール—酢酸ェチルより析出した結晶をろ取し、 5- (ァセチルァミノ )-N- [2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]ニコチンアミド塩酸塩 153 mgを白色固 体として得た。
実施例 72
tert-ブチル 4- {[5- ({[2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]アミノ}カルボ-ル)ピ リジン- 3-ィル]ォキシ }ピペリジン- 1-カルボキシラート(5-{[l-(tert-ブトキシカルボ- ル)ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }ニコチン酸を用い、実施例 42と同様にして製造) 1.06 gのエタノール 10 ml溶液に、室温で 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 5.0 mlを加え、 同温にて 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、エタノール 酢酸ェチルより析出した 結晶をろ取し、 N-[2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5- (ピペリジン- 4-ィルォ キシ)ニコチンアミドニ塩酸塩 817 mgを白色固体として得た。
実施例 73
実施例 72の化合物を常法に従いフリー体とし (173 mg)、 THF 5.0 ml中、室温で 1H-
ベンゾトリアゾール 76 mg、酢酸 0.2 ml、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 147 mgを 順次加え、同温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;アンモニア水:メタノール:クロ口 ホルム)で精製し、常法に従い塩酸塩とした後、エタノール—酢酸ェチルより析出した 結晶をろ取し、 N- [2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5- [(1-メチルビペリジン- 4-ィル)ォキシ]ニコチンアミドニ塩酸塩 176 mgを白色固体として得た。
実施例 74
4-エトキシニコチン酸ェチル 893 mgのエタノール 10 ml溶液に、室温にて 1M水酸 化ナトリウム水溶液 6.9 mlを加え、同温にて 2時間攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水 溶液 6.9 mlを加え、溶媒を減圧留去して得られた生成物 1.13 gを用い、以下実施例 68と同様にして、 N- [2- (2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-4-エトキシニコチンァ ミド塩酸塩 159 mgを白色固体として得た。
実施例 75
ニコチン酸 1-ォキシド 278 mgの DMF 8.0 ml溶液に、室温下 HOBt 324 mg及び W SC塩酸塩 575 mgを順次加えた。 30分後、 2-(2-クロ口- 4,5-ジフルオロフェ -ル)ェチ ルァミン塩酸塩 421 mg、 TEA 0.85 mlを順次カ卩え、同温にて 4時間撹拌した。反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;メタノール:クロ口 ホルム)で精製し、酢酸ェチル—n-へキサンより析出した結晶をろ取し、 N-[2- (2-クロ 口- 4,5-ジフルオロフェニル)ェチル ]-4-エトキシニコチンアミド 1-ォキシド 519 mgを 白色固体として得た。
実施例 76
ニコチン酸 1-ォキシド 206 mgの DMF 6.0 ml溶液に、室温下 HOBt 486 mg及び W SC塩酸塩 1.1 gを順次加えた。 30分後、 2-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)ェチルアミ ン塩酸塩 756 mg、 TEA 1.2 mlを順次カ卩え、同温にてー晚撹拌した。反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶をろ取した。結晶を乾燥後、エタノー ル—酢酸ェチルより析出した結晶をろ取し、 N- [2-(2-クロ口- 4-フルオロフヱ-ル)ェ
チル]ニコチンアミド 1-ォキシド 435 mgを白色固体として得た。
[0056] 実施例 77
N- [2- (2-クロ口- 4,5-ジフルオロフェ -ル)ェチル ]-4-メトキシニコチンアミド 146 mg のクロ口ホルム溶液に、室温で m-クロ口過安息香酸 163 mgをカ卩え、同温にて 4時間 攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出液;メタノール:クロ口ホルム)で精製し、酢酸ェチルより析出 した結晶をろ取し、 N-[2-(2-クロ口- 4,5-ジフルオロフェ -ル)ェチル ]-4-メトキシ-コ チンアミド 1-ォキシド 123 mgを白色固体として得た。
実施例 78
5-({[2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]アミノ}カルボ-ル)ニコチン酸メチル 1 -ォキシド 192 mgのメタノール 5.0 ml溶液に、室温にて 1M水酸化ナトリウム水溶液 0. 6 mlをカ卩え、同温にて一晩攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水溶液 0.6 mlをカ卩え、溶 媒をある程度まで減圧留去後、析出した結晶をろ取し、 5-({[2-(2-クロ口- 4-フルォロ フエ-ル)ェチル]アミノ}カルボ-ル)ニコチン酸 1-ォキシド 148 mgを得た。
実施例 79
N- [2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ェチル]- N' -(2-ヒドロキシェチル)ピリジン- 3,5 -ジカルボキサミド 383 mgの酢酸 5.0 ml溶液に、 30%過酸化水素水 1.0 mlを加え、 8 0°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;メタノール:クロ口ホルム)で精製し、ジ イソプロピルエーテルより析出した結晶をろ取し、 N- [2-(2-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )ェチル] -N' -(2-ヒドロキシェチル)ピリジン- 3, 5-ジカルボキサミド 1-ォキシド 45 mgを 白色固体として得た。
[0057] 実施例 80
5-ヒドロキシニコチン酸 1.39 gの酢酸 14 ml溶液に、 30%過酸化水素水 2.0 mlを加 え、 100°Cにて 7時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を水で洗浄しながらろ取 し、生成物 1.4 gを白色固体として得た。得られた生成物 173 mgの DMF 2.0 ml溶液
に、室温下 HOBt 149 mg及び WSC塩酸塩 288 mg、 2- (2-クロ口フエ-ル)ェチルアミ ン 156 mgを順次加え、同温にてニ晚撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、メタノール—水より析出した結晶をろ取し、 N-[2-( 2-クロ口フエ-ノレ)ェチノレ]- 5-ヒドロキシニコチンアミド 1-ォキシド 59 mgを白色固体と して得た。
実施例 81
4-ピラジンカルボン酸 372 mgの DMF 5.0 ml溶液に、室温下 HOBt 486 mg及び WS C塩酸塩 1.15 gを順次加えた。 30分後、 2-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)ェチルアミ ン塩酸塩 756 mg、 TEA 2.0 mlを順次カ卩え、同温にてー晚撹拌した。反応液に水を 加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸ェチル: n-へキサン) で精製し、酢酸ェチル—n-へキサンより析出した結晶をろ取し、 N-[2-(2-クロ口- 4-フ ルォロフエ-ル)ェチル]ピラジン- 4-カルボキサミド 726 mgを白色固体として得た。
[0058] 実施例 2と同様にして実施例 82〜94の化合物を、実施例 67と同様にして実施例 9 5〜102のィ匕合物を、実施 f列 42と同様にして実施 f列 103〜123、 128〜130のィ匕合 物を、実施例 71と同様にして実施例 124の化合物を、実施例 74と同様にして実施 例 125〜127の化合物を、実施例 75と同様にして実施例 131〜132の化合物を、 実施例 80と同様にして実施例 133〜134の化合物を、実施例 77と同様にして実施 例 135〜147の化合物を、並びに、実施例 81と同様にして実施例 148〜155の化 合物を、それぞれ製造した。実施例化合物の構造及び物理化学的データを表 9〜2 0にそれぞれ示す。
また、表 21〜24に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や 実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用い ることにより、容易に合成することができる。
[0061] [表 7]
T66Zl0/S00Zdf/X3d ^S0600/900Z OAV
//:/ O Ϊ66ίϊ0£00ί1£90sAV
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T66Zl0/S00Zdf/X3d 17S0600/900Z OAV
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〕≥0s
∞≥0
203 1 N CI I 3.4-diCl 251 CH N 3,4-diCl
204 N CH 3-C1-4-F 252 CH N 3-C1-4-F
205 N CH 3-Cl-4-Br 253 CH N 3-Cl-4-Br
206 N CH 3,4-diBr 254 CH N 3,4-diBr
207 N CH 3-Br-4-F 255 CH N 3-Br-4-F
208 N CH 3_Br-4-Cl 256 CH N 3-Br-4-Cl
209 N CH 3,5-diF 257 CH N 3,5-diF
210 N CH 3-F-5-C1 258 CH N 3-F-5-C1
211 N CH 3-F-5-Br 259 CH N 3-F-5-Br
212 N CH 3,5-diCl 260 CH N 3,5-diCl
213 N CH 3 - Cl-5-Br 261 CH N 3-Cl-5-Br
214 N CH 3,5-diBr 262 CH N 3,5-diBr 産業上の利用可能性
本発明医薬の有効成分であるフエネチルニコチンアミド化合物又はその塩は、優れ た血管内皮性 NO産生促進及び Z又は eNOS活性ィ匕作用による血流循環改善作用 を有することから、種々の、血管内皮機能不全が病因である疾患又は病理学的状態 、或いは血管内皮機能不全又は低下を引き起こす疾患に有効である。殊に、心不全 、心筋梗塞、狭心症等の心疾患;動脈硬化、高血圧、肺高血圧、閉塞性動脈硬化症 、 PAOD、閉塞性血栓血管炎、大動脈炎症候群等の末梢動脈疾患 (PAD);再狭窄 症等の血管性疾患;血栓症;脊椎間狭窄症;糖尿病;糖尿病性網膜症、糖尿病性神 経症、糖尿病性血管障害、糖尿病性四肢病変、糖尿病性血管障害等の糖尿病性合 併症;胃潰瘍、虚血性腸疾患等の消化管疾患;腎障害、腎不全、腎炎、腎硬化症等 の腎疾患;並びに、勃起障害等の泌尿器疾患の治療剤として有用である。また、本 発明医薬は血圧や心拍に対する影響が少な 、ことも期待できる。