JPS59193871A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 それを含有する組成．物およびそのヒスタミンＨ，　−
拮抗剤としての使用に関する。

ヒスタミンは哺乳動物に内生ずる生理学的に活性な化合
物であり、受容体と呼ばれるβる種の部位との相互作用
によってその活性を発揮する。受容体の１つのタイプは
ヒスタミンＨド受容体として知られてお”）　（　Ａｓ
ｈ　ａｎｄ　Ｓｈｉｅｌｄ，　Ｂｒｉｔ．＋Ｊ。

Ｐｈ．ａｒｍａｃ．　　１９６６，　　ＶＯｌ．　　２
７，４２７　）　、これらの受容体を介して伝達される
ヒスタミンの作用はメビラミンが一般的な例である通常
「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨ，一拮抗剤）と呼ば
れる薬剤に」、つ゛Ｃ抑制さノ′しる３゜ 不発り１］一式 ％式％ （１） で示さｔＬる化合物およびその医薬」二約容される塩を
提供するものである。

式中、ＩＬｌおよび１（、′は、同一または異なって、
水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
ギシ捷／辷は）・ロゲンを意味する。

１Ｃ：’　ｔ、−、Ｌ、非置換１／こに１置換フェニル
’ｂ　Ｉ、　＜　＆：ｉ非１４換丑たは置換ピリジル（
置換基に炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
コキ／、ヒドロキシオヨヒノ・ロゲシから選はれる１個
以１−の基）あるいは非置換または置換チアゾＩＪ　／
し、非置換またＣ：１置換フラニルもし７くは非置換寸
たにＬ置換チェニル（置換基は炭素数１〜６のア／ｌ、
キル、炭素数１〜６のアルコキ／お上ひ）・ロゲシから
選ばれる１個以」二の基）を意味する。

ａは１〜６、ｂ釦：２〜４を意味する。

Ｒ’は式二 （２）　　　　　（３）　　　　　　（４）または で示される基を意味する。

■ζは水素、炭素数１〜６のアルキル （ＣＩ（２）ｄｆｔ６、ｄは１〜６，１廿は非置換また
ー°置換フェニルもしく（１非置換または置換ピ１ノジ
ル（置換基は炭素数１〜６のアルキル ノじキシ、ヒドロキシお上ひ〕・ロゲシカ）ら選ばれる
１個以上の基）あるいは非置換または置換チアゾリル、
非置換または置換フラニルもしくはＪＶ置換または置換
チェニル（置換基は炭素数１・−６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシおよびハロケシから選ばれる１個以
上の基）、］−はＯ〜２を意味する。

本発明り化合物はヒスタミン１山−拮抗剤であり、その
症状がｌ■，−受容体でのヒスタミンの作用を介して伝
達される疾患、例えは、気管支”！！ｉｆ息、ハ炎、枯
草熱およびアレルギー湿疹の治療に有用である。

１（、（およびＢｌ’ｃｚ−〕・・ロケシおよび１（」
および１＜、Ｇｔｇおけるハロゲン置換基の例としては
、フッ素、塩素、臭素丑た附ヨウ素が挙げられる。

１（、１、１（、′、Ｈ＃　（１）　炭Ｓ　敬１〜６　
（７）　７　ルキ／１／、１１？　第１び】Ｆにおける
炭素数１〜６のアルギル置換基の例としては、メチル、
エチル、′ｎープロピル、イソプロピル・　ｎ−ブチル
、ｔ−ブチルが挙げられる。

１（１、■（、′の炭素数１〜６のアルコキノ、１ｔ１
およびＩｔ６＆′こおける炭素数１〜６のアルコキン置
換基の例として目、メトギン、エトキン、ｌ］−プロポ
キンおよ□ｒ　ｎ−ブトキシが挙げられる。

好寸しくば、１．ｔｌおＪ：　０：　Ｉｔ”は共に水素
である。

ａの１＋１１としてＣ−［、１、２゛またに１３か挙げ
られ、好ましくは１である。

ｂの例としては、２、３寸たけ４が挙げられ、好ましく
は３である。

ｊｌおよび１砂の置換フェニルの例としては、２−メチ
ル−フェニル、２−メトキンフェニル、２−１０ロフエ
ニル、２−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３
−メ）キシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−１ｆルフエニル、４−１’ｌ−キンフ
ェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニ
ルが挙げられる。

Ｒ７および１登の所望により置換されたピリジル基の例
としては．所望により置換された２−ピリジル、３−ピ
リジル甘たは４−ピリジルが挙げられ。

るＯ Ｒ３および１θがチアゾリルの場合、２−、４−−また
ｔｒｉ５−チアゾリルとすることかできる。ことに、２
−チアゾリルである。

】０および１廿の所望により置換されたフラニルの例と
しでに１、２−フラニルおよび３−フラニルが挙げられ
る・ １４’および１七６の所望により置換されたチェニルの
例として０丁１：、２−チェニルおよび３−チェニルが
挙げられる。

４＼１に、ａは］　、　１．Ｌ−フェニル、２−クロロ
フェニル、２−フルオロフェニル、１１’ロロフエニル
、３−フルオロフェニル、ｉｔ−クロロフェニル、４−
フルオロフェニル、２−チェニル、３−チェニル、２−
フラニル、２−グ′アソリル、２−　ヒＩＪジル、３−
ピリジルまたは４−ピリジルである。

’）−ｆ−ｉシ＜ば、Ｒ：’　（ｒｉフェニル、４−フ
ルオロフェニル、２−チェニルｔ／１ｃｉｊ３−チェニ
ルである。

１）、′が式（４はプとｆｃｊ’、（５）で示される基
の」場合、１（ｈｌ、ことに、水素、メチル１／υニー
（（ＩＩ２）ｄｌ廿３（ｄか１．１（６が２−ピリジル
、３−ピリジル士だ−４−ピリゾル）である３、好址し
くは、１（、７１式（５）で示される基で、Ｈ５６１、
りＪ’ｉシ＜ｋフ１、水素、メチル−ま／ξ１ｌ−１−
（（、’ｌ：Ｉ　２　）６．ＲＭ　（ｃＩか１　、Ｈ，
（Ｇが３−ヒリ／ル捷た１７１４ピリジル）である。

１唱、′か式（５）で示される基の場合、ｒｉ（１、特
に、１寸たＱ；１２である。

式（１）の化合物に医薬上許容される酸と医薬上許容さ
れる塩を形１戎する。これらの酸の例としては、塩酸、
硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、マレイ
ン酸、乳酸、２−ヒトロキンエタンスルホシ酸、メタン
スルホン酸、トルニジ−４−スルホン酸、エタンジスル
ホン酸、工４ンスルポン酸およびショウノウスルホン酸
が挙げられる。

Ｊ（・４が式（２）ｔたニ（３）で示される基である式
（１）の化合物は式 〔式中、ｘｃ’　、　■＜？、　ｔ＋１　、ａおよびｂ
に二人（１）ニおけると同じである〕 で示されるアミンを式 ％式％（８） 〔式中、Ｘはアミンと置換しつる基金意味する〕て／Ｊ
りされる化合物と反応させることＶこより製造できる・ １（・４か式（４）または（５）で示される基で必る式
（１）の化合物ｉｔ、前記式（６）のアミンを式：（９
）　　　　　　　　　　　（１０）〔式中、Ｘは目ＩＪ
記と同じ、ＸｌはアミンとＩＩω換し９る基芥たに１式
Ｎｌ：１．ｌ（！で示される基、１（、′け前記と同じ
である〕 で示される化合物と反応させ、Ｘｌがアミンと置換しつ
る基の場合は、ついで、式 ％式％（１２） 〔式中、１＜７　ｔｔｉ式（１）におけると同しでちる
〕で示されるアミンと反応させることにより製へできる
。

アミンと置換しつる脱離基の例として（ｄ、ＸおよびＸ
ｌがＱＳ−１Ｑ　Ｓ　Ｕ−１Ｉ、Ｊ　Ｓ　０２−ま／こ
はＱＯ−（ＱＨ炭素数１〜６のアルキル、アリールまた
はアラルキル）、ノ・ロゲン、ことに、塩素また附臭素
、およびニトロアミノのものが挙げられる。

式（７）の化合物につ・バーＣ，Ｘは、好ましくは、ニ
トロアミノまたはＱＳ（Ｑはメチル）でらる。式（８）
の化合物について、好捷しくは、Ｘは・・ロゲンである
。式（９）またＨＱＯ）の化合物について、好寸しいＸ
およびｘｌはＱＯ（Ｑｕメチル）である。

反応の条件は反応体の性質に依存する。例えば、式（７
）および（８）ならひにＸｌがＮ１−ｎｕの式（９）の
化合物についてに、該反応は、溶媒の非存在下、高温、
例えば、８０〜１７０°Ｃ１好１しくは、１２０〜１４
０°Ｃで、あるい汀、溶媒中、高温、例えば、反応混合
物の還流温度で行なうことができる。Ｘｌがアミンと置
換しつる基である式（９）の化合物および式Ｇｏ）の化
合物については、該反応は適度な温度〜低温、例えは、
０°Ｃ〜室温にて行なわれる。溶媒の選択は反応体の溶
解度特性により影響される。好寸しい溶媒はピリジル、
ピコリンまたはピコリン混合物、炭素数１〜６のアルカ
ノーノペ好ましくｒ」、エタノール寸／こは１−グロパ
ノール、１，２−エタンンオール、例えば、アニソール
のような高沸点アルコキシアリールエーテルまたは極性
中性溶媒、例７ｔば、ジメチルポルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミドまた１Ｊスルホラシでのる。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩は標準的な方法
、例えば、式（１）の化合物の溶液を酸の溶液々反応さ
せることにまり製造できる。

式（６）の化合物１１式。

〔式中、１尤１、ｒｏおよびｂ（４式（１）におけると
同じである〕 で示される化合物−土たけ該第１級アミン基が保護され
たその誘導１本を式： ％式％（） 〔式中、１６１およびａは式（１）におけると同じ（た
だし、１＜、１におけるいずれのヒドロキン基も保蝕さ
れている）、Ｘ２は・・ロゲンを意味する〕で示される
化合物と、強塩基の存在下に反応させ、ついて、いずれ
の保護基をも脱離させることによシ製造できる。

弐０１）゛の化合物は、式： Ｃ式中、Ｒ１およびＩｔ２［式（１）におけると同じ、
Ｘ２はハロゲンを意味する〕 で示される化合物を式。

ＮＩ：Ｉ２（ＣＨ□）ｂＮｉ−１□　　　　　　　（］
４）で示されるアミンと反応させることにより製造でき
る。

寸だ、式（６）の化合物は式： 〔式中、Ｒ１，１ｔ２、Ｒ３およびａは式（１）Ｖｃお
けると同じである（たたし、１（３におけるいずれのヒ
ドロキン基書もイ呆ｄ隻されている）〕 で７」りさｆｌ−る化合物を式： ％式％（１６） ［、式中、ｂは式（１）（て分けると同じ、Ｘ２は・・
ロゲン、Ｉ（１［保護アミ７基全意味する〕 で示される化合物、と強塩基の存在下で反応させ、つい
で、いずれの保護基をも脱離さぜることシこより製造で
きる。

ヒドロギシ保護基の例としては、炭素数１〜６のアルキ
ル（例えば、メチル）および炭素数１〜６のアルカノイ
ル（例えば、ホルミル捷たはアセチル）が挙げられる・ これらの保護基に標準的な方法、ことに、塩基性条件下
で脱離できる。

１（５Ｖこおける保護アミノ基の例に０１フタルイミド
が包含される。式（ｌｌａ）、（１３）および（ｌＧに
おいて、Ｘ２は塩素、臭素捷たはヨウ素とすることがで
きる。

強塩基の例としては、水素化アルカリ金属、ことＶこ、
水素化ナトリウムが挙げられる。反応は極（’［媒、例
えば、ジメチルスルホキシドの存在下で行なわれる。

該保護アミン基は標準的な方法、例えば、フタルイミド
の場合、ヒドラジシとの反応によってアミンに変えるこ
とができる。

保護基の使用につ・ハては、ジエイ・エフ　マニーミ（
；Ｊ、Ｆ、八４ｃＯｍｊｅ、　Ｐｒ０ｔｅＣｔｊ、Ｖｅ
　ａｒｏｕｐｓ　ｊ、ｎＯｒｇａｎｊ、ｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、　１９７３．　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ。

ＩＢＳＮ　　Ｏ・−３０６−３０７１７−０）において
検討されている。

式（９）および００）で示される化合物は公知であるか
、例えば、英国特許第１５６３０９０号、英国特許出願
公開′第２０６７９８７Ａ号に記載されているような公
知の方法によって製造できる。

式（７）、（８）、（１ｌａｐよびＧ２）〜（１６）の
化合物は公知でットの回腸テス［・においてｊ、ｎ　Ｖ
ｉＶＯで示される。

このテストに払いては、モルモット回腸の摘出部に５０
０ｍｇの張力下、固定部とトランスジューサ−との間で
１０ｍ１の組織浴中に固定し、３０″Ｃの温度で一定の
通気を行ないながらマグネ７ウム不含タイロード（Ｔｙ
ｒｏｄ、ｅ　）溶液に浸漬する。トランスジューサーか
らの出力を増１１幅する。増幅した出力を順次フラット
ベットレコーダーに供給する。

所定紙のヒスタミンを組織外に加え、収縮か最大に達す
る寸でヒスタミン濃度を段階的に増大させる３、組織外
を洗・ハ出し、テスト化合物を含有する新たなマグネシ
ウム不含タイロード溶液で満たす。

溶液４８分間組織と接触させ、最大収縮が記録される１
て所定紙のヒスタミンを再び加える。テスト化合物のａ
Ｉｆを増大させなか（）分析全繰返し、最大収縮６つ５
０％を与えるヒスタミノ用量を記録する。ヒスタミン拮
抗剤の非存在下および存在下ンこおける最大反応の５０
係を生ずるのに要するヒスタミン濃度を比較して用量比
（１，）１９を算出する。

ＬＯｇ＋）　（テスト化合物の濃度）に対［７てＬｏｇ
　Ｊ−）ＩＬ−１をプロットし、Ｌｏｇ（１）　Ｔｉ−
１）縦座標軸との交点・危活件の尺度（ｐＡｌ値）とし
てとる。後記の実施例の化合物は７以−にのｐＡｚ値を
有する。

としての活性１はヒスタミンの誘発による気管支収縮の
抑制によってｉｎ　ｖｉｖｏで示される。雌雄どちらか
のモルモッ）ｋナトリウムペシトバルビトン９０ｍ？−
／　ｉｃ９の腹腔内注射によって麻酔する。気管にカニ
１−レを挿入する。該動物を、肺を膨張させるのに丁度
適した一定量の空気で人工的に呼吸させる。肺を膨張さ
せるのに要した圧力を、低圧トランスジユーザーを用い
て呼吸システムからモニターする。ヒスタミンの静脈内
注射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタミンの気儀
又縮作用（て応じて肺を膨張させる。ヒスタミンに対す
る反応はヒスタミン■ド受容体拮抗剤を用いて拮抗する
ことができる。

ヒスタミンについての用量−反応曲線を２０．４０．８
０．１６０粋ｆヒ３２０す１モル／に、ｇ”’Ｃ作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈内注射によって投与し、５分
後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新た
なヒスタミン用量−反応曲線を作成、する１、拮抗剤の
効果は、ヒスタミン用量−反応・曲線の右方向への移行
によって定量化でき、用量比として表現される。一連の
用量の拮抗剤を各動物にＪ−ｉえて、拮抗剤の各用量で
の用量比を算出することができる。

本発明の化合物をヒスタミンＨ，−拮抗剤として用いる
には、該化合物は標準的な製剤法で医薬組ｌｊＭ物とし
て処方することができる。

本発明は、寸だ、式（１）の化合物またはその医薬１・
泊客されるＪｆｌｌＹ、’ｌ’ｌ・よひ医薬士￥［容、
Ｎれる担体からなる［り：、薬組１ｊｙ物を包含する。

式（１）で示される化合物およびぞの；グ、法上許容さ
れる塩！情１局所的（て１ｆｔ１．を全身的に投与する
ことができる、。

経皮投与用の局所処方に岨ローノヨシおよびクリ　−ム
か包含される。気道への投Ｉｊ用の局所処方′Ｌｊ７ｆ
　、噴゛霧器で投与するかまた６−１エアゾールとして
投与する溶液または吸入可能な微粉末が包含される３、
吸入可能な粉末の活性ｊ成分に１小さい粒径、すなわち
、５０ミクロン以下、好寸しくは、１０ミクロン以下の
粒径を有する。活性吹１分は、固体担体、例えは、５０
ミクロシ以下の粒径を有する乳糖と共存させる。

全身的投与は直腸的、経口約１たは非経口的投与によっ
て行なうことができる。代表的な生薬処方は本−発明の
活性化合物とゼラチン、カカオバター、他の低融点植物
性ワックスまたは油脂のような結合剤および／または潤
滑剤からなる。代表的な非経口的投与は滅菌水性担体ま
たは非経口的に許容される油中の活性物質の溶液またげ
懸濁液からなる。

経口投与で活性な式（１）の化合物はシロップ、錠剤、
カプセルおよびロゼシジとして処方することができる。

シロップ処方は、一般に、香味剤および着色剤を含有す
る液体担体、例えば、エタノール、グリセリン丑／ヒケ
水中の該化合物の懸濁液Ａ・たけ溶液からなる７１組成
物がカプセル形である場合、所望により結合剤を含有す
る顆粒形の固体金ゼラチン殻で被包する。該組成、物が
錠剤形である場合、固体処方の製造に通常用いられるい
ずｉｔもの適当な医薬担体を使用できる。かかる担体の
例（／こｖ、上、ステアリン酸マグネンウム、殿粉、乳
糖、ブトつ糖、ショ糖およびセルロースが包含される。

好−よしくＣ；１、核組！戊物は、患者自身が単一用量
を服用できるように、単一用量形、例えは、錠剤、カプ
セル１ノシｔま計量噴霧エアロゾルとする。

適当であれば、少量の気管支拡張剤および抗喘息剤、例
えば、交感神経興奮性アミン、ことに、インプレナリシ
、インエタリシ、ザルブタモール、フェニルエフエリシ
およびエン上ｌ−リン、キサノチノ誘専体、ことに、テ
オフィリンおよびアミノノイリシ、コルチコステロイド
、ことに、グレドニゾロシ、および副腎興萬剤、こ、と
に、Ａ　ＣＴ　ＩＩを含イイさせることができる。通常
行なわれるごとく、該組成物にＮ関係する治療における
使用のための能書を添付でき、本発明の場合Ｑま、例え
ば、”：！１ｆ息、枯草熱、鼻炎またｆｚｊアレルギー
湿疹治療用のヒスタミン１１．−拮抗剤とすることがで
きる１、経口投ｉうの各Ｑ’＞位相量は、好ましくは、
５〜２００　ｌｎｇの式（１）の化合物捷たは遊＋４１
１塩基に換算し／こ医薬−Ｉ−、γ１芥されるそれらの
塩を含イイする。

本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、枯草熱、気管支１
幅息丑たはアレルギー湿疹の治療のためにヒトに投与さ
れる。成人の患者ＬＬは、１回足つき、経口投与の場合
、１５ｍ９〜４−００〜９、好寸しくけ、１５ｍ９〜２
００ｍｇの用量、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合
、ｌ　ｍ９〜５０ｍ９、好ましくは、１ｍ？〜１０ｍｇ
の用量の式（１）の化合物または遊離塩基として換算し
た医薬上許容されるそれらの塩を投与し、該組成物は１
日に１〜４回投与される。

つぎ（に、実施例を用いて本発明を更に詳しく説明ｊ−
る。

実施例 （１）２−ブロモピリジン２（１，１，３−ジアミノプ
ロパシ４１９およびピリジン１３−を還流下に２５時間
加熱する。温合物を蒸発させて過剰のジアミノグロパシ
を除去し、残ｍｋ水にとる５ｐＨを１４に調整し、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、
溶媒を蒸発させる。残ｌ査に減圧下で蒸留して２−（３
−アミノプロピルアミノ）ピリジル１３．３ｇ（７０％
）ｋ得る。沸点９０〜９１　Ｃ，０，０２ｍｍＪ、％。

（ＩＩ）ジメチルスルホキシド２５ｆｎｌ中、水素化ナ
トリウム０７ｇおよび２−（３−アミノプロピルアミノ
）ピリノン４０２ｇの混合物を窒素雰囲気下、ゆっくり
と７５°Ｃに加熱する１、水素の放出がやんだ後、溶液
帛・室温に冷却し、　３５　”Ｃ以下に保持しながら、
臭化ベシシル３．１７ｍｌを滴下する。さらｉ’１ｎ３
０分後、水を加え、混合物をクロロホルムで抽ａＬＪ−
る。クロロホルム抽出液を２Ｎ塩酸で洗浄し、水層の１
）ＩＩを４．５に調整し、クロロホルムで再抽出する。

ｐＨ−ｉさらに１４丑で」二げ、再びクロロホルムで抽
出する。最後のクロロホルム抽出液を炭酸カリウｌ、で
乾燥し、クロロホルム、を蒸発させ−ｃ　／＋Ｉト１犬
の２−　〔Ｎ　−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベノジ
ルアミノＪピリジン３．９．ｌ、ｌｃ得る。これをさら
にｉ’ｉ’を製することなく１更月］する。

（ｉｉＱ　２−　ｌＩ　Ｎ　−（３−アミノプロピル）
−Ｎ−ベノ／ルアミノｊピリジノＪ０１ゾ、ｊ・・よひ
Ｓ−メチル−２−チオウラフル２．！７を、油浴」二、
１３０〜＋　６０　”Ｃて４５時間ｍ融させる。冷却し
、残留物をシリカゲル上、アンモニア性メクノール−ク
ロロホルム（１：２５）ｋ用いてクロマトグラフィーに
伺Ｊ−０所望の生我物を含有するフラクションから溶媒
を蒸発させ、残渣全エタノールから再結晶させて２−（
３−（Ｎ−ベシジル−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プ
ロピルアミン〕ピリミドー４−オン１０ｇ（６８％）を
得る。融点１６２〜１６３°Ｃつ 元素分析、Ｃ，９１（□、Ｎ５０として、実測領置：　
ｃ、５８．０８　；　Ｈ，６，５１：　Ｎ、２０．８７
理論値（係）：　Ｃ，６ｓ、ｏ　４：Ｈ，６，３１；　
Ｎ、２０．８　ｓ実施例２ （１）水素化ナトリウム］、、３２ｇｔジメチルスルホ
キンド２５硯に、窒素雰囲気下、７０〜７５°Ｃで溶解
する。この溶液を冷却し、室温で、ジメチルスルホキン
ド２０７４中、２−（３−アミノプロヒ。

ルアミノ）ピリジン７．５ｆｌをカロえる。ジメチルス
ルホキシｌ’　１５７ｎｌ中、３−クロロベシジルクロ
ライド８８６ｇを、温度を２０〜２５　”Ｃに保持しな
がら滴下する。さらに１時間後、水２００ｙｍ（ｌｌ″
加え、混合物全エーテルで抽出する。エーテル抽出液全
２Ｎ塩酸で洗浄し、水層ｔ　Ｉ）ＩＩ　３．５　［；Ｊ
　ｇｅｔする。クロロホルムで抽出後、１）ＩＩ　ｆ　
］、　４に上げ、エーテルで抽出Ｊ−る。炭酸カリ１ク
ムで乾燥後、最後のエーテル抽出液を蒸発させ、油状の
２−ＣＮ−に３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−クロロ
ベンジル）アミンＪピリジシ８．３４　ｇｆＬ得る。こ
れをきりに精製することなく使用する・ （ｉｉ）２−ＣＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３
−クロロベンジルウアミノ’Ｊ　ヒＩＪ　／シ２．１．
１　、！１７およびＳ−メチル−２−チオウラシル０．
９］ｇｅ、油浴上、Ｊ　６０　’（：で３時間浴融させ
る。冷却し、残留物をエタノール−水から結晶さぜ、ン
リカゲル」二、１％メタノール−クロロホルムを用いて
クロマトグラフィーに付ｔ。所望の生１衣物を含有する
フラクンヨシから溶媒を蒸発きせ、残渣才・エタノール
−水から結晶させて２−Ｃ３−ＣＮ　−（３−クロロベ
シフル）−Ｎ−（２−Ｌ”リジル）アミン〕プロピルア
ミンＪピリミド−４−オン・０７水和物０８！１（３６
％）を得る。融屯７４〜７元素分析、Ｃ，、Ｊ：１２ｏ
Ｃ］Ｎ５（ＪＬ　Ｏ，７ｆ（２０として、実測値（鉤：
　Ｃ，５９，５４；　Ｈ，５，５７；　＋！Ｊ、ｌ　８
．５８Ｃｈ、９３２ 理論値（鉤：　Ｃ，５９，６６：　ｆｌ’、５．６４　
；　Ｎ、１８．３　］Ｃｍ、９．２７ 実施例３ （１）ジメチルスルホキシド３０ｆｆＺｇ中、水素化ナ
トリウム４１２ｇおよび２−（３−アミノプロピルアミ
ノ）ピリジン７．０！ｌの混合物を窒素雰囲気下、ゆっ
くりと８５°Ｃに加熱する、水素の放出がやんだ後、溶
液を室温捷で冷却し、３０°Ｃ以下に保持し７ながら、
ジメチルスルホキノド１０ガ中、４−クロロベンジルク
ロライド５．９５　ｒｒＪを滴下する。７２時開放１！
後、水３００祠を加え、混合物をエーテルで抽出する。

抽出ｉｉ水および２Ｎ塩酸で洗浄ｒる。酸洗浄のｐＨｋ
６まで上げ、エーテルで抽出する。ｐＨｉさらに１４ま
で上げ、エーテルで再抽出する。エーテル抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、エーテルを蒸発させて油状の２
−１：　Ｎ　−（３−アミノプロピル）−Ｎ−、（４−
クロロベンジル）アミンコピリジン７４３ｇを得る。

１す１一点］　６０　”０１００４　ｍｍ　１−％、。

（ｉｉ）　２−ＣＮ　　−（３−アミノプロピル）−Ｎ
−（４−クロロベンジル）アミン〕ピリジシ２．１１ｇ
および８−メチル−２−チオウラノル０．９１．！７を
、ピリジ５５７ｍ１中、２４時間加熱還ｉＭｔする。冷
却し、溶媒を蒸発させる。残ｌ査ケエーテルでトリチュ
レ−１・し、エタノールから再結晶させて２−［：３−
１、Ｎ−（４、クロロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル
）アミノ−１プロピルアミンＪピリミド−４−オシ・０
２水和物］、５５＆（６５係）をイ（ｆる。融点１６８
〜１７０°Ｃ８ 几素分析、（、：、９１１２ｏＣ１Ｎ５ｔ、）　、　０
，２ＬＩ□Ｏとして、実６１１ｊ値（％）：　（：、６
　］、４５　：　ＩＩ、５．６２　：　Ｎ、］　８．／
］　７Ｃ］−、９，３０ 理論ｆυ（％）：　Ｃ，６１，１］　；　ＩＩ、５．５
１　；　Ｎ、１８．７５Ｃ１，、９，４９ 実施例 （ｉ）／）テルノルホキシ＋−２ｓａｎｅ中、水素化ナ
トリウム０．９５　ｇおよび２−（３−アミノプロピル
アミノ）ピリジル５．４ｇの混合物を窒素雰囲気下、ゆ
っくりと８５′″Ｃに加熱する。水素の放出がやんだ後
、溶液を室温捷で冷却し、温度に３０’ｏ以下に保持し
ながら、ジメチルスルホキシド５７４中、４−メトキン
ベンジルクロライド５．５９．９’を滴下する。さらに
１時間区、水３００祠を加え、混合物をエーテルで抽出
する。抽出液に２Ｎ塩酸を洗浄する。酸洗液のｐｌ＋全
４〜５に調整する。クロロホルムで抽出後、ｐｌｌを１
４１で上げ、エーテルで抽出する。このエーテル抽出液
を水洗し、炭酸カリウムで乾燥１−７、エーテルを蒸発
させて油状の２−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−
（４−メトキンベンジル）アミン〕ピリジシフ１９ｇを
得る。これ金さらに精製することなく用いる。

（ｉｉ）　２−　〔Ｎ　−（３−アミノプロピル）−Ｎ
−（４−メトキンベンジル）アミン〕ピリジシ］６３ｇ
および２−メチル−２−チオウラシル０．７１ｇをピリ
ジル５−中、２０時間加熱還流する。冷却し、溶媒を蒸
発させる。残ｌ査を湿潤エーテルでトリチュレートし、
イングロパノールー水から３回円紀１１情させて２−Ｃ
３−ＣＮ−Ｃ４−メトキシベンジル）　−Ｎ　−（２−
ピリジル）アミン〕プロピルアミン〕ピリミド−４−オ
ン・０２５水和物０９　］−、ｙ　（４９系）を得る。

融薇６３〜８０°Ｃ０几素分析、Ｃ２ｏ”’２ｘＮｓｏ
２−０，２５１４□（Ｊ　トＬ　テ、実測値（係）ｌ；
、６４．７４；ＩＩ、６．２９；Ｎ、１８７８」−！Ｊ
１論値（′鉤　Ｃ，６４，９３；　Ｈ，６，４０：　Ｎ
、、１８．９３実施例５ （１）水素化ナトリウム１．３２９（ｃ−１窒素雰囲気
下、７０〜７５°Ｃでジメチルスルホキ７ド２５ｍｅに
溶ブ宵する。この溶液を冷却し、室温で２−（３−アミ
ノエチルアミノ）ピリジシフ、５ｉｆ：加える。

ジメチルスルホキシド１５ｆｌｌｄ中、２−クロロベシ
ジルクロライド８８６ｇを、温度を２０・〜２５°Ｃに
保持しながら滴下する。−夜放置後、水２００１１Ｃ金
加え、混合換金エーテルで抽出する、エーテル抽出液を
２Ｎ塩酸で洗浄し、ｐＨ３，５および１４で、ニーデル
お・よびクロロホルムの間で分配し、油を得る。これ（
ｉｌ−ざらに高速′／Ｖｊ、体クロマトグラフィー（シ
リカゲノペジクロロメタン、ついで、２係アンモニア性
メタノール−ジクロロメタン）で精製して油状の２−［
：Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ〜（２−クロロベン
ジル）アミ７〕ピリジン３．４４Ｅｌを得る・ （ｉＱ　２−　（Ｎ　−（３−アミノプロピル）−Ｎ−
（２−クロロベンジル）アミ７ノ〕ピリジン１！ｊおよ
びＳ−メチル−２−チオウラシル０．４：ｌｋ・ピリジ
ル５−中、２０時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残
渣をエーテルでトリチニーレートし、エタノール−水か
ら２回再結晶［〜で２−（３−（Ｎ−（２−クロロベン
ジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕グロピルアミノ
〕ピリミド−４−オシ・０５永和物０．７２．！９（５
４％）を得る、融点１５３〜１５４°Ｃ０ 元素分析、Ｃｌ９Ｈ２ｏＣＩＮ５０．０．５１：１２０
として、実測値（％）：　Ｃ，６０，４５；　ｒ−ｒ、
ｓ３４　；　Ｎ、１８．２２Ｃ１，９，５５ 理論値（％）：　Ｃ，６０，２３；　Ｈ，５，５９；　
Ｎ、１８．４．９Ｃ１，、９，３６ 実施例６ （ｉ）　２−ノ゛ロモピリジシ１５．８Ｌ　エチレンジ
アミン３０．ゾおよびビリジシＩｏｎ杉を３１１４″間
加熱還流する。過剰のエチレシジアミンを減圧Ｆに蒸発
させ、残渣３水にとる。Ｊｐ”　′ｊ：１４に調整し、
クロロホルムで抽出する。抽出ｉｉ炭酸カリウムで乾燥
し、俗媒を蒸発さす、残渣全減圧Ｆで蒸留して２−（２
−アミノエチルアミノ）ピリジル８２４ｇ（６０％）を
得る。沸点８０°Ｃ１Ｑ、　Ｑ　１７ｎｍ　Ｊ−１ｇ。

（ＩＩ）ジメチルスルホキシド３〇−中、水素化ナトリ
ウム０．５３．！７および２−（アミノエチルアミノ）
ピリジル２．７４．９の混合物社窒素雰囲気下、ゆっく
りと８５′Ｃまで加熱する。水素の放出がやんだ後、溶
液を室温寸で冷却し、温度を３０　”Ｃ以下に保１清し
ながら、臭化ベンジル２．３フフフ杉を滴下する。さら
に１時間後、水２００硯女加え、混合物をエーテルで抽
出し、抽出液全２ＮＪ温酸で洗浄する。水層のｐＨ’ｋ
　４．５に調整し、クロロホルムで抽出する。Ｉ）ＩＩ
　ｆさらに１４−まで−上げ、エーテルで抽１１冒ｒる
。最後のエーテル抽出（夜を炭酸カリウムで乾燥し、エ
ーテルを蒸発させて油状の２−ＣＮ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピリジシ２．５８９金得る
。これをさらに精製することなく用いる。

１ｉ）　２−　（Ｎ　−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベ
ンジルアミン〕ピリジシ１ｇおよびＳ−メチル−２−チ
オウラシル０．５２ｇを油浴上、１６０°Ｃで３時間溶
融させる。冷却し、残ｔｍｔエタノールでトリチュレー
トし、シリカゲル上、１係メタノール−クロロホルムを
用いてクロマトグラフィーに付した後、エタノールから
結晶させて２−Ｃ２−（Ｎ−ベシジルーＮ−（２−ピリ
ジル）アミン）エチルアミン〕ピリミドー４−オシ０．
４ｆ１９（３７％）を得る１、融点１８７・〜１９０’
０゜元Ｘ分析−Ｃ，ｇｌ、（，９Ｎ５０．０，２５Ｃ２
Ｈ５０ＨトＬ　テ。

実測値嘴：　Ｃ，６６，５ｓ　；　ｌ（，６，１ｏ　；
　Ｎ、２１．１６理論値（鉤　Ｃ，６６７４；　Ｚｉ、
６．２１　；　Ｎ、２１．０４実施例７ メタノール４５〃Ｊ中、３．４−ジメトキシ−１，２゜
５−チアジアゾール−１−オキシド１３４ｇの攪Ｊ”ｌ
′忠ｍ　＊　（５°Ｃ）ｔｃ、３０分を要して、メタノ
ール１５ｍ１３中、２−〔Ｎ−（３−アミノプロピル）
Ｎ−ペンジルアミノピリジシ２０ｇを滴下する。

さｌっに、５〜１０°Ｃで２時間保持後、５°Ｃでこの
浴液に無水アノモニアを２５分間通じる。混合物を室＆
’ｒＡでさらに２時間攪拌する。溶媒を蒸発後、残渣嶺
エタノールから結晶させて３−〔３−（Ｎ＝ベシジルー
Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プロピルアミノ２１−４
−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
・０２水和物１２１７（４２係）を得る。融点１７６〜
１７８　’（Ｅ　（分解）。

元素分析、Ｃ，□Ｈ，，ｏＮ６０Ｓ　、　０．２１１２
０　として、実氾［［［直（％）：　　Ｃ，５６，９０
：　　Ｉ−１，５，６９；　　Ｎ、２　３．０　８Ｓ、
８６３ 理論値（％）：Ｃ，５６，７１；ｊ−１，５７１；ＩＮ
、２３．３４Ｓ、８．９１ 実施例８ （１）２−プロモピリジシ１０ｇ、１，４−ジアミノブ
タン３５媚およびピリジシフｎ１ｅを４時間加熱還流す
る。過剰のジアミノブタンを蒸発さぜ、残渣ロロホルム
で抽出する。この最後の抽出液を炭酸カリウムで乾燥１
〜、溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して２−（４
−アミノブチルアミノ）ピリジシー７．０ｊＪ（６７％
）を得る。沸点１３６〜１３８°Ｃ，２ηｒｍ、ＩＪｇ
ｃ。

（４）水素化すトリウム１．ｆｌを窒素雰囲気Ｆ、７０
〜７５°Ｃでジメチルスルホキシド３５ｆｎｅにｍｆＷ
４する。この溶液を冷却し、室温でジメチルスルホキシ
ド１０づ中、２−（４−アミ／ブチルアミノ）ピリジシ
Ｉ　Ｏ、ｉ加える。温度を２５〜３０°Ｃに保持しなが
ら、ジメチルスルホキシド１０闘中、臭化ベンジルＩＯ
，３５，Ｆを滴下する。さらに２時間後、水２００ｍｋ
加え、混合物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム
抽出Ｍ、を２Ｎ塩酸で洗浄し、水層をｐ１１４とする。

クロロホルムで抽出後、ｐＨｋ１４に上げ、再びクロロ
ホルムで抽出する、。

この第２のクロロホルム抽出液から溶媒を蒸発させる。

残渣全エーテルにとり、この溶液全水洗する。エーテル
層を炭酸カリウムで乾燥し、エーテルを蒸発させて油゛
伏の２−ＣＮ−（４−アミノブチル）−＝Ｎ−ベンジル
アミノ〕ピリジシ５６１ｇ分得る。これをさらに精製ｒ
ることなく用いる。

（１１）メタノール４　Ｏｆ？杉中、３．４−ジメトキ
シ−１゜２．５−チアジアゾール−１−オキノド０．９
ｉのＩ−ｊ’、ｊ　Ｉ’ｌ’懸１蜀液（５Ｃ）に、３０
分を要して、メタノール１５フ１招中、２−（Ｎ−（４
−アミノブチル）−Ｎ−ベンジルアミン〕ピリジン１．
５．９”を滴下する。さらに、５〜１０°Ｃで２５時間
保持した後、この溶液に５°゛Ｃで無水アノモニアを３
υ分間通じ＼ る、混合物を室温でさらに２時間攪拌し、ｍ媒を蒸発さ
せる。残渣をシリカゲル上、ジクロロメタノ−メタノー
ル（２５：１）を用略ハてクロマトグラフィーに（＝Ｊ
し、所望の生成物を含何するフラクションから溶媒を蒸
発させる。残＃Ｅｆｆ：エタノール−水から結晶させ、
３−Ｃ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ン）ブチルアミノ〕−４−アミノ−］、、　２．５−チ
アジアゾール−１−オキシド・０２５水和物１．、　ｌ
　、！７　（５１係）を得る。融点１３４〜１３６°Ｃ
０ 元素分析、Ｃ，８Ｊ（□２Ｎ６０Ｓ　、　０．２５　Ｈ
２Ｏとして、実測値（％）：Ｃ，５７６４；Ｈ，６，０
５；Ｎ、２２．２８Ｓ、８．５７ 理論値（％）：　Ｃ，５７，６５；　Ｈ，６，ｏ　５　
；　Ｎ、２２，４１８．８５５ 実施例９ メタノール３５ｍ１中、３，４−ジメトキシ−１，２゜
５−チアジアゾール−１−オキシド０．８８．９の攪拌
懸濁液（５°Ｃ）に、３５分間を要して、メタノール１
５７７Ｚ＋！！中、２−（Ｎ−４３−アミノプロピル）
−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミン’］　ヒＩＪ　シ
シ１．５９を滴下する３、さらに、５〜１０゛Ｃで２時
間保持した後、この溶液に５　”Ｃで３０分間無水アン
モニアを通じる。混合物を室温でさらに２時間攪拌する
。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル上で、ジクロ
ロメタン−メタノール（２５＋１）を用いてクロマトグ
ラフィーに付す。所望の生成物を含有するフラクション
から溶媒を蒸発させ、ガラス状の３−Ｃ３−ＣＮ−（４
−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プ
ロビルアミノシー４−アミノ−］、　２．５−チア７ア
ゾールー１−オキシド・０２水和（吻０．［−ｉｌ、！
？（２９％）を得る。融、１．′、（不定、３ 元素分析、Ｃ１１１，ｇＣ１Ｎ６０Ｓ　、　０．２１１
２０　、０．１０２Ｈ５００々して、 実ｉ＋１１１１直（・均　　ｅ、ｓ　　１．６７　　；
　　１１，４．９　ｓ　　：　　Ｎ、２　１　０　３Ｓ
、７．９６　；　Ｃ］、　９．０９ 理論値（％）：　Ｃ，５１，７６；　Ｈ，５，０６；　
Ｎ、２１．０３Ｓ、８０２；　　　Ｃコ　、　　８８７
実施例１０ （１）実施例３（ｉｉ）の方法において、臭比べ−・／
ルの代りにｐ−クロロベシジルクロライト１９．４１を
用い、他の試薬を対、しするモル比で用（βて油、因の
２−４Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（４−クロロベ
ノジル）アミン〕ビリジシ９１．ゾを得、これとさ１っ
に精製Ｊ−、にとなく月」（八る。

（４）実施レリ３（ｉｉｉ）の方法においで、２−（Ｎ
−（４−−ｙミノフ゛チル）−Ｎ−ベンシルアζノ〕ビ
リシシの代り（に２−ＣＮ−（４−アミノブチル）−Ｎ
−（４−クロロベシジル）アミノ〕ビリジシ１５、ｙｆ
ｆ：用い、他の試薬を同様なモル比で用いて３−Ｃ４−
ＣＮ−（４−クロロベノジル）−Ｎ−（２−ピリジル）
アミン〕ブチルアミノ〕−４−アミノ−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキ７ド０．９９　（４−３％）を
得る。融点１７５〜１７７°Ｃ（エタノール−水よＶ）
。

元素分析・Ｃ，ｇＩ（２，Ｃ］、Ｎ６０Ｓとして・実測
値（％）：　Ｃ，５３，４６；　Ｈ，５，２７；　Ｎ、
２０．６９Ｓ、７．９６　；　Ｃ１，８，４８ 理論値（％）：　ｃ、５．３．．３９　；　Ｈ，５，２
３；　Ｎ、２０．７６Ｓ、７．９２　；　Ｃ１，８，７
６ 実施例１１ メタノール１００闘中、３．４−ジメトキシ−１゜２．
５−チアジアゾール−１，１−ジオキシド１．Ｏｇの攪
拌懸濁液（０〜５°Ｃ）に、１時間を要してメタノール
２Ｓｍｊ中、２−４Ｎ１３−アミノプロピル）−Ｎ−ベ
シジルアミノ〕ピリジシ１．３５ｇを滴下する。０〜１
０°Ｃで２時間保持した後、この溶０．に０〜１０℃で
無水アンモニアを３０分間通じる１、室温で一夜放置後
、溶媒を蒸発させ、残１ｉｆ　Ｓ（ノリカゲル」二、ク
ロロホルム−メタノ−・″しく２５：１）’、ｒ用いて
クロマトグラフィーに付す。

所９シの取分金含有するフラク／ヨ、・から溶媒上蒸発
させ、残７Ｈヲ酔ｊ唆エチルから結晶させて３−〔３−
（Ｎ−ベシジルーＮ−（２−ピリジル）アミン）プロピ
ルアミンクー４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール
−１，１−ジオキシド０．６７、！？（３２％）を得る
。融点１９２〜１９３°Ｃ０元素分析・（コ１７１■２
ＯＮ６０２Ｓとして・実測値（％）：　Ｃ，５５，０６
；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、２２．４１Ｓ、８６２ 理論値（％）：　Ｃ，５，４，８２；　）ｊ、５．４１
　；　Ｎ、２２．５７Ｓ、８．６１ 実施例１２ １−アミノ−２−メトキン７クロフ゛テン−３，４−ジ
オン０２２ｇおよび−２−（Ｎ−（３−アミノプロピル
）−Ｎ−ベノジルアミノ」ピリジン０４２ｇを最少量の
乾燥ピリジルに溶解し、油浴上、６５°Ｃで４時間＞’
Ｊｌｌ熱する。冷却して白色固体を得。

これケインプロパンール、さらに、エタノール−水から
褐結晶させて１−アミノ−２−（３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２−ピリジル）アミン）フ゛ロピルアミノ〕シク
ロブチシー３，４−ジオン０２２ｇ（３９％）を得る７
、融点２２８〜２３１°○。

元素分析、０１ｇ１ｌＪ、２゜Ｎ４０□として、実測値
幅）：　Ｃ，６３，８５；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、１６
．１８Ｓ、７．６２ 理論値（（ト）：　Ｃ，６３，７２；　■Ｊ、、ｓ、３
５　；　Ｎ、ｉ　６．１６Ｓ、７．４０ 実施例１３ （り水素化ナトリウム１７４ｇを窒素雰囲気下、７０°
Ｃでジメチルスルホキ／ド３５祠に和”する。

この溶液゛ｒ冷却し、室温で、ジメチルスルフド１０π
４中、２−（３−アミノプロピルアミノ）ピリジン１．
Ｏｇｆｆｉ加える。温度を３０°Ｃ以下に保持しながし
、ジメチルスルホキ −フルオロベー・ジルブロマイド１２５ｇを滴下する。

室温に１５時間保持した後、水１００７１Ｚｇを力口え
、混合物とクロロホルムで抽出する。’Ｎｌ　ｌＪ：ｌ
　ｌｆｆｌｋ２Ｎ塩酸で洗浄し、水層のｐＨ　’（ｚ　
５．　５に上げる。りロロホルムで再抽出ｌ〜だ後、１
〕１１を１４に」二げ、水層をエーテルで抽出する。炭
酸カリウムで乾燥後、エーテル抽出ｄダを蒸発させて油
状の２−ＣＮ−（３−アミノノロビル）−Ｎ−Ｃ４−フ
ルオロベシンル）アミンコピリジン７４８ｇを得る１、
これをさらに精製ｒることなく用いか。

（ｉｉ）メタノール３５７ノｒ中、３．４−ジメトキシ
−１゜２．５−チアジアゾール−１−オキシド０６３ｇ
の１ノ９３１”ｌ’　！跡７蜀ど夜（５°Ｃ）に、３０
分を要してメタノール３５”６中、２　　ＣＮ（３７４
’　、／　）Ｕ　ヒ／ｌ、　）−Ｎ−（４−フルオロベ
シジル）アミン〕ピンシシＩｇを滴下する、５〜１０゛
Ｃで３時間保持後、この溶液に５〜１０°Ｃで１時間無
水アンモニアを通じる。さらｖｃ　５〜１０°Ｃで１時
間保時後、溶媒ニヒ蒸発さす、残渣イｆ７１ツカゲル」
二、クロロホルム−メタノール（６：１）を用いてクロ
マトグラフィーに付し、ガラス状の３−Ｃ３−ＣＮ−Ｃ
４−フルオロベノジル）−Ｎ−（２−ビ！Ｊジル）７ミ
ノｊプロピルアミノ〕−４−アミノ−１，２，５−チア
ジアゾール−１−オキシド１．、０２　ｇ　＊得る。融
元素分析、Ｃ，□Ｉ（，９ＦＮ６０Ｓ　、　０．３７Ｈ
２０ト１．−（、実測値（（５）：　Ｃ，５３，６６：
　Ｈ，５，１６；　Ｎ、２１．ｓ　７Ｓ、８６１ 理論値（％）：Ｃ，５３６０；Ｉ−１，５，１８；Ｎ、
２２０５Ｓ＋８４１ 実施例１４ メタノール２０？７Ｊ中、２−（Ｎ−（３−アミノプロ
ピル）−Ｎ−（４−フルオロベシジル）７ミノ〕ピリジ
シ１ｇｋ、メタノール７ｏｆｎｌ中、３，４−ジメトキ
シ−１，２，５−チアジアゾール−］−オキシドの攪拌
溶１ｇ、（５°Ｃ）［滴下する。３時間後、２０°Ｃま
で昇温させ、メチルアミンのメタノール溶液（３３％ｗ
　／　ｗ　）　２．　］、　”ＷＪを加える。混合物を
一夜放置し、蒸発乾固する。残渣ヲ、シリカゲル上、ク
ロロホルム−メタノール（２０：１）を用いてクロマト
グラフィーに付し、アセトシー水がら結晶させて３−　
、Ｃ３−ＣＮ−（４−フルオロベシジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミン〕グロピルアミン〕−４−メチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド・Ｊ水
和物１３１．９（３：３％　）ｋイ４Ｉる。融１・、ａ
９５〜１０５°ｃ。

几素分析、Ｃ，８Ｎ、、ＦＮ６０ｓ、ＩＨ，、Ｏト１，
４、実ｉ１１１ＨＭｔ％）　：　Ｃ，５３，１９：　Ｌ
（，５，７５：　Ｎ、２０．５３Ｓ、８０６ Ｊ：！Ｉ！　ｉｒ＝　１直（％）：Ｃ，５３，１８；Ｊ
ｌ、５７０　　：Ｎ、２０６７Ｓ、７８８ 実施例１５ （り水素化すトリウムＪ１ｇ′ｆｆ：、窒素雰囲気下、
７０〜７５°Ｃでジメチルスルポキソド２５’ｍに溶解
する。この溶液を室温捷で今回ｊし、攪拌しながら、ジ
メチルスルホキンド１０７７１７；中、２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）ピリジシロ２２ｇを滴下する。５分
後、温度を２５〜３５°Ｃに保持しながら、ジメチルス
ルホギンド１ｏ媚中、２−クロロメチルチオフエシ６ｇ
を滴下する。１５時間後、水１００補を加え、混合物を
クロロホルムで抽出する。抽出液を２Ｎ塩酸で洗浄し、
水層のＩ〕１１を４１で−」−げる１、クロロホルムで
抽出］７た後、ｐＨ子さらに１４まで−にげ、エーテル
で抽出する。エーテル抽出液を稀水酸化す）ＩＪウム溶
液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥する。エーテル抽出液
を蒸発させ、油状の２−（Ｎ−（３−アミノノロビル）
−Ｎ−（２−チェニルメチル）アミン〕ピリジン６７ｇ
全得る。これをさらに精製することなく用いる。

（１１）メタノール６０光中、３，４−ジットキシ−１
゜２．５−チアジアゾール−１−オキシド１６２ｇの攪
拌懸濁液（５°Ｃ）に、４５分を要（７てメタノール２
５媚中、２−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２
−チェニルメチル）アミン〕ピンシシ２４７ｇを滴下す
る。５°Ｃで２時間後、この溶液に無水アシモニアを３
０分間通じ、混合物を一夜放置する。溶媒を蒸発させ、
残渣をエタノールで処理して白色固体を得、クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタノール（２
０：１））Ｋ付した後、エタノールでトリチュレートし
て３−〔３−（Ｎ−（２−チェニルメチル）−Ｎ（２−
ピリジル）アミン）プロピルアミンクー４−アミノ−１
，２，５−チアジアゾール−１−オギシト］／１６ｇ（
４Ｑ％）を得る。融点１６９〜１７１°′Ｃ８ ７Ｕ　Ｒ分ｖテ＝　（Ｅ　＋ｓＩＪ＋８Ｎ６０Ｓ２．Ｏ
，ＩＪ　５　ＣｚｌＪ、ｓＯＪ、−Ｊ　（！：　Ｌ　テ
、実測値ｉ鉋：　Ｃ，４９，６７；　Ｉ（，５，０１；
　Ｎ、２２，８６８．１７７４ 理論値（％）：０，４９７２；Ｉｆ、５０６；Ｎ、２３
０４Ｓ、１７．５８ 実施例 メタノール２５？７杉中、２−〔Ｎ〜（３−アミノプロ
ピル）−Ｎ−（２−＋エニルメヂル）アミン〕ピ；ノジ
シ２４”Ｉｆｆメタノ−ル５　Ｑｍｌ中、３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド１
．６２．！９の攪拌懸濁液（５Ｃ）に滴下する。

２時間後、メチルアミンのエタノール溶液（３３％　ｗ
　／　ｗ　）　５７！１ｅｆ４加え、さらに、０−１０
″Ｃで１時間保持後、混合物を一夜室温で保持する。溶
媒全蒸発させ、残／４ｆ不ンリカゲル上、クロロホルム
−メタノール（２０：　Ｉ　）ｆ用いてクロマトグラフ
ィーに伺１７、エタノールから結晶させて３−〔３−（
Ｎ−（２−チェニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジル）ア
ミン）プロピルアミンツー４−メチルアミノ−１，２，
５−チアジアゾール−１−オキシド２．１（７７チ）を
得る。融点１３３〜１３５°Ｃ・ 元素分析・Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６０Ｓ２として・実測値（＠
：　Ｃ，５１，１０；Ｈ，５，４１；　Ｎ、２２．３２
Ｓ、１７．２５ 理論値（％）：　Ｃ，５１，０４；　Ｉ−１，５，３５
；　Ｎ、２２．３２Ｓ、１７．０３ 実施例■７ メタノール２０ｆｆＪ中、２−（Ｎ−（３−７ミノグロ
ビル）−Ｎ−（２−チェニルメチル）アミンコピリジン
１５ｇを、温度を５゛Ｃに保持しながら、メタノール１
００ｍ中、３，４−ジメトキシ−１，２゜５−チアジア
ゾール−１−オキシド０９８ｇの攪拌溶液に滴下する。

３時間後、温度を５°Ｃに保持しながら、メタノール２
０−中、４−アミノメチルビリジン０．９１．９の溶液
を加える・室温で一夜放置後、さらに、メタノール１０
−中、４−アミノメチルビリジン０．５．！ｉ’加え、
３時間後、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上で、クロロ
ホルム−メタノール（２０：１）を用いてクロマトグラ
フィーに付し・エタノールから結晶させて３−〔３−（
Ｎ　−（２−チェニルメチル）−Ｎ〜（２−ピリジル）
アミノ）フロピルアミノ）ｌ−４−Ｃ４−ピリジルメチ
ルコアミノ−］、２．５−チアジアゾール−■−オキ／
ド１０４．９（３８％）を得る。融＋、’、（１２９〜
１３０□ＣＬ＋ 元素分析、Ｃ２１１’Ｊ□、、Ｎ７ｕＳ２として、実ｆ
ｌ＋ｌＩ値（鉤　（：、５５．４１　；　ＩＩ、５．０
２　；　Ｎ、２１．３３Ｓ、１４．３５ 理論値（％）＝（じ、５５．６１　；　Ｉｆ、５．１１
　：　Ｎ、２１．６２）１．１４１４ 実施例１８ メタノール４Ｑｍｄ中、２−ＣＮ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｎ−（２−チェニルメチル）アミノ」ピリジノ１
４５．９を、温度を０〜５Ｃに保持しながら、メタノー
ル１００７’杉中、３．Ｉ４−ジメトキンー］、　２．
５−チアジアゾール−１，１−ジオキーンド１０４ｇの
攪拌浴液に滴下する。１時間後、この溶液に無水アシモ
ニアを通じ、混合物を室温で一夜放置する。溶媒を蒸発
させた後、シリカゲル上で、クロロホルム−メタノール
（２０：１）ｋ用いてクロマトゲランイーに付し、エタ
ノールから結晶させて３−（３−（Ｎ−２−チェニルメ
チル−Ｎ−（２−ヒ°す・ンル）アミン）ブ白ピルアミ
ノ）−４−（４〜ピリノルメチル〕アミノ−１，２，５
−ｆ７ジアゾールー１，１−ジオキシド・１水和物Ｌ０
７．５’（４６％）を得る。融点１０３〜１０７°００
元素分析、Ｃ１５Ｉ■１８Ｎ６０２Ｓ２・ｌＨ２Ｏとし
て、実測値（＠：　ｃ、４５．５１　；　ＩＩ、５．１
４　；　Ｎ、２１．３４Ｓ、１６４２ 辺■裔１直（％）：　　ｃ、４　５．４　３　　；　　
Ｈ，ｓ、ｏ　　８；　　Ｎ、２　１．２　　Ｏ８，１６
，１７ 実施例１９ メタノール４０叢中、２−ＣＮ−（３−アミノプロピル
）−Ｎ−（２−チェニルメチル）アミン〕ピリジシ１．
０ｇを、温度ケ０〜５°Ｃに保持しながら、メタノール
１００両中、３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール−１，１−ジオキシドＯ９７２、ゾの溶液に４
ｘＪ下する。１時間後、エタノール中メチルアミン（３
３係Ｗ／　Ｗ）　０．６７７７Ｊを加え、混合物を室温
で一夜放置する。溶媒全蒸発させ、９３？、渣イｉシリ
カゲル上　クロロボルム−メタノール（２０：ｌ）’、
ｒ用いてクロマトグラフィーに付し、エタノールから結
晶させて３−（３−（Ｎ−２−チェニルメチル−Ｎ−（
２−ピリジル）アミン）プロピルアミン〕−４−メチル
アミノ−］、　２．５−チアジアゾール−１，１−ジオ
キン＋−０，３８、！７　（２４％）を得る。融点１６
８〜１７０’（ｊ。

元素分析、Ｇ１６１（２ＯＮ６０２Ｓ２として、実測値
（％）：　（Ｅ、４８．６５　；　ＩＪ、５．０８　；
　Ｎ、２１．５２Ｓ、１６．０７ 理論値（％）：　ｃ、４８．９６　；　１＋、ｓ、＋　
４　；　Ｎ、２　］　４１８＋１６３４ 実施例２０ メタノール１５１７１１中、２−〔Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−ベシジルアミノ〕ビリジシ１５．９を、
昌度を０〜５℃に保持しながら、メタノール３５祠中、
３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキシド１．０１．！９の攪拌浴ｇ！ｊ、に滴下する
。２５時間後、２−アミノメチルピリジン１．０１９に
加え、混合物を室温で一夜放置する。

溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲル上、ジクロロ
メタシーメタノール（２５：　１　）を用いてクロマト
グラフィーに付し、エタノールから結晶させて３−Ｃ３
−（Ｎ−ベン・ジル−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プ
ロピルアミン）−４−（２−ピリジルメチルシアミノ−
１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド］、、５９
．９（５７％）を得る。融点１３９〜１４．０°Ｃ８ 元素分析、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７（Ｊ８として、実測値（％
）：　ｃ、５　］、７　ｓ　；　Ｉ（，５，５６：　Ｎ
、２１．７７Ｓ、６．９９ 理論値（鉤：　Ｃ，６１，７２：　Ｈ，５，６３；　Ｎ
、２１．９１Ｓ、７．１６ 実施例２１ メタノール１５−中、２−１：Ｎ−（３−アミノプロピ
ル ＋１、温ｅを０〜５°Ｃに保持しながら、メタノール３
Ｂｎｄ中、３．４−ジメトキソー］．　２．　５−チア
ジアゾール−１−オキシド１０１ｇの攪拌溶液に滴下す
る。２５時間後、３−アミノメチルピリジン１０１ｇを
加え、混合物を室温で一夜放置する，溶媒を蒸発させた
後、シリカゲル」二、、／クロロメタシーメタノール（
２５：１）を用いてクロマトグラフィーに付（、エタノ
ール−エーテルから結晶させて３　−（　３　−　（　
Ｎ−ベンジルーＮ−（２−ピリジル）アミン）プロピル
アミン）−４−（３−ピリジルメチルシアミノ−１，　
２．　５−チアジアゾール−１−オキシド０．８５．９
（３０％）を得る。融点１１４〜１１６°Ｃ　ｎ 元素分析、Ｃ２３１Ｔ２５Ｎ７０Ｓ　、　Ｑ，２　Ｈ２
Ｏとして、実測値（鉤　Ｃ，６　１．２　９　、　Ｉ」
、５．５　９　；　Ｎ．２　１．７　２Ｓ，７．０４ 理論値（％）：　Ｃ．６　１．２　３　；　Ｈ，５．６
　８　；　Ｎ，２　１．７　３Ｓ，７．１１ 実施例２２ メタノール２５硯中、２−（Ｎ−（３−アミノプロピル
）−Ｎ−ベシジルアミン〕ピリジシ２６Ｉを、温度全０
〜５°Ｃに保持しながら、メタノール６０７７ψ中、３
．４−７メトキンー１．　２．　５−チアジアゾール−
１−オキ７ド１５９ｇの攪拌溶液に滴下する。２．５時
間後、４−アミノメチルピリジン１、５９′ｇｋ加え、
混合物を室温で一夜放置する。

溶媒を蒸発させた後、残渣倉ンリカゲル上、ジクロロメ
タシーメタノール（２５：１）”を用いてクロマトグラ
フィーに付し、エタノールから結晶きせて３−（３−（
Ｎ−ベンジルーＮ−（２−ピリジル）アミン）プロピル
アミン＞４．−〔４−ピリジルメチルシアミノ−］，　
２．　５−チアジアゾール−１−オキ／）２．５．！ｉ
７（５７％）を得る。融売１４０〜１４２°Ｃ０ 元素分析、Ｃ２３１−１２５Ｎ７０８　、　０４１（２
０として、実測値（％）：　Ｃ，６　０．９　１　：　
Ｈ，５．６　３　；　Ｎ，２　１．４　ｓＳ，７１５ 理論値（係）：　Ｃ，６　０．７４　：　１１，５．７
　］　；　Ｎ，２　１５　０Ｓ，７０５ 実施例２３ （ｊ）実施例１３（１）の方法において、４−フルオロ
ベンジルフ゛ロマイドの代りに３−フルオロベンジルク
ロライト９５４９に用い、対応するモル比の他の試薬音
用いて、油状の２−（Ｎ−（３−アミノプロピル ミンＪビリジシロ、６１９を得る。これケさらに精製す
ることなく用いる。

（１１）実施例１３（ｉｉ）の方法において、２−（Ｎ
−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）アミン〕ピリジシの代ｆ）に２−４Ｎ−（３−アミ
ノフロビル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミン〕
ピリジシ１５ｇを・用い，対応するモル比の他の試薬を
用い、３−１：３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−
Ｎ−（２−ピｌ）シル）アミン〕プロピルアミン〕−４
−アミノ−１，　２．　５−チアジアゾール−１−オキ
シド０８２，ソ（３７／１％）栄得る。融点１６０〜１
６２゛□Ｃ（エタノールより） 元素分４ノＴ’％　Ｃ１７１−１１ｇＦＮ６０Ｓ　／！
：ｌ，で、実測値Ｉ′％）：　Ｄ，５　４．２３　；１
１．、５．１　０　：　Ｎ，２　２．１　７Ｓ，８　８
　３ 理論値（係ン：　Ｃ，５　４．５　３　；　］（、５．
１　１　：　Ｎ，２　２．４　５Ｓ，８．５６ 実施例２４ （ｉ）実施例１３（ｔ）の方法において、４−フルオロ
ヘシシルブロマイドの代りに２−フルオロベンジルクロ
ライト９．　５　４　、９を用い、対応するモル比の他
の試薬を用いて油状の２−（Ｎ−（３−アミノプロピル
）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミン〕ピリジシ９
．２４．９’ｌｚ得る。これをさらに精製することなく
用いる、。

（１１）実施例１３（１りの方法において、２−ＣＮ−
Ｃ３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル
）アミンコピリジンの代りに２−〔Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミン〕ピリ
ジシ１５ｇを用い、対応するモル比の他の試薬を用い、
］−（］３ー１：Ｎ−２−フルオロヘンシル）−Ｎ−（
２−ピリジル）アミン〕プロピルアミノ〕−４−アミン
−１．　２．　５〜チアジアゾール−１−オキシド０．
８１ｇ（３７．３係）を得る。融点１８０〜１８２°Ｃ
（エタノールより　　）　。

＞ｅ　素分彫１、０１７１１１０ＦＮ６０Ｓ　トして、
実測値（％）：　Ｃ，５　４．７　７　；　ＩＩ（、５
．１　５　；　Ｎ，２　２．２　２Ｓ，８．５８ 理論イ１０。（％）：Ｃ．５４５３　；ＩＩ，５．１　
２　；　Ｎ，２２４５８、８５６ 実施例２５ メタノールＩＱ＊Ｊ中、２−１：、Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリ
ジシ］．Ｅｌを、温度を０〜５°Ｃに保持しナカら、メ
タノール１００ｔｎｌ中、３．４−７メトキンー１．２
．　５−チアジアゾール−４−オキシド０９５ｇの植舅
半溶液に滴下する。３時間後、メタノールＩＯ＃Ｊ中、
４−アミンメチルピリンシ０．９４．９の溶液を加える
。さらに３時間後、さらに４−アミノノチルピリゾシ０
．　／１．　６　ｇを加え、混合物を室温で一夜放：ｈ
する。溶媒を蒸発させ、残１Ｎを７リカケルーにで、ク
ロロホルム−メタノール（２０：１）を用・ハてクロマ
トグラフィーにイ」シ、エタノールから結晶させて３−
（３−（Ｎ〜（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピ
リジル）アミン）プロピルアミン）−４−Ｃ４−ピリジ
ルメチルアミノ−１，　２．　５−チアジアゾール−１
−オキシド１、５　２．！７　（　５　６．３％）を得
る。融点１６０〜１６３°Ｃ０ 元素分析、０２４Ｆ１２１ＦＮ７０８として、実測値（
％）：　Ｃ，５　９．４　７　；　■」、ｓ２ｓ　；　
Ｎ，２　］、、１　８Ｓ，７１０ 理論値（＠：　Ｃ，５　９．３４　；Ｉ（、５．２０　
；Ｎ，２　１．０　６Ｓ，６８７ 実施例２６ （１）水素化す）　ＩＪウム１．７５ｇｔ、窒素雰囲気
下、７０〜７５°Ｃでジメチルスルホキシド４０づに溶
解する。この溶り．を室温まで冷却し、匿拌しながら、
ジメチルスルホキシド２０飢中、ｌ−（３−アミノプロ
ピルアミノ）ピリジン１Ｍを滴下する。５分後、温度を
２５〜３５°Ｃに保持しながら４５分’に要してジメチ
ルスルホキシド２０飢中、３−プロモノチルチオフェン
１２．８８．ｉｉ”！ｚ滴下する。さらに１．５時間後
、水２００−を加え、混合物をクロロホルムで抽出する
。抽出液を２Ｎ塩酸で洗浄し・水層のＩ）１１を４１で
−Ｌげる。クロロボルムで抽出後、Ｉ）Ｉｔ金さらに１
４−まで−Ｊ二げ、この溶液をエーテルで抽出する。エ
ーテル抽出液を蒸発させて油］Ｏ！９を得、不純物を１
）１１８でエーテル抽出する以外１−Ｊ前記と同様な抽
出操作企くり返してさらに精製する。炭酸カリウムで乾
燥し、最後のエーテル抽出液を蒸発させて油状の２−（
Ｎ−（３−アミノフロビル）　−Ｎ　−（３−４エニル
メチル）アミン〕ピリツノ８．４７．９ｉ得るっ（１１
）メタノール２５７７杉中、２−（Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−（３−チェニルメチル）アミノＪピリジ
シ２４７ｇを、温度を０〜５°Ｃｆ’こ保持しながら、
メタノール６０ｆｆｄ中、３，４−ジメトキシ−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド１６２ｇの１−戊
拌ｌ＠濁液に滴下する。２時間後、アシモニア飽和メタ
ノール１ｏｔｌ＝ｌｊを加え、混合物を室温で一政放１
１イする。溶媒ｆｆ：蒸発させた後、残渣をシリカゲル
−４−で、クロロホルム−メタノール（２５１）を用い
てクロマトグラフィーに付し、３−［：３−（Ｎ−（３
−チェニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プ
ロピルアミン］−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキシド・０．２水和物２．５１．！９（６
９％）を得る。融点１４０〜１−４２°Ｃ０ 元素分析、Ｃｌ５Ｊ、−１１８ＮＧＯ８−０，２１ｔ２
ｏ　（！：　’Ｌ／　テ・実測値（％）：Ｃ，４９，１
９；Ｈ，４，９４；Ｎ、２２．９３Ｓ、１７．３７ 理論値（％）：　Ｃ，４９，２１；　：Ｉ（，５，０７
；　Ｎ、２２．９６Ｓ、１７．５２ 実施例２７ メタノール２５−中、２−〔Ｎ−（３−アミノプロピル
）−１”−（３−チェニルメチル）アミンコピリジン２
４７ｇを、温度を０〜５°Ｃに保持しながら、メタノー
ル６０−中、３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール−１−オキシド１６２ｇの懸濁液に攪拌しなが
ら滴下する。２時間後、メタノール１０づ中、４−アミ
ンメチルピリジル１６２ｇの溶液を加え、混合物を室温
で３日間保持する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカ
ゲル−トで、クロロホルム−メタノール 用い一〇クロマトグラフィーに付し、エタノール−水か
ら７＃］結晶させて３−（３−（Ｎ−（３−チェニルメ
チル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プ■」ビルアミ
ノ）　−　４．　−　〔４−ピリフルメチルシアミノ−
１，２．５−チアンアゾール−１−オキシド２５　７　
、ｑ　（　５　７％）を得る。融点１５５〜１５７°Ｃ
０ノ１：、素分析、Ｄ２＋ｔＪ２３Ｎ７　０　８２とし
て、実測値（％）：　Ｃ，５　５．５　２　：　Ｉｔ，
５．　１　２　；　Ｎ，２　１．６８Ｓ，１３．８５ 理論値（係）：　Ｃ，５　５．６　１　；　１１，５１
］　；　Ｎ，２　１．６　２Ｓ，ｚ１４ 実施例２８ メタノール５０７７ボ中、２−［’Ｎ−（３−アミンプ
ロピル）−Ｎ−ベンジルアミン〕ピリジシ２３８、ｑ金
、温度をＯ〜５°０Ｖ′ｒｃ保持Ｌ　ｉ　ｌｒ：　ｃ−
）、メタノール２Ｏｎｌ中、３．４−ジメトキシ−］、
　２．　５−チアジアゾール−１−オキシド１６２ｇの
攪拌懸７蜀液に滴下する。３時間後、エタノール中メチ
ルアミン（３３％Ｗ／Ｗ）１１ｎｅを加え、混合物全室
温で一夜放置する。溶媒を蒸発させた後、残渣全シリカ
ゲル上、クロロホルム−メタノール（２０：１）を用い
てクロマトグラフィーに付し、エタノール−水から結晶
させて３−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ピリジル）
アミン）プロピルアミンシー４−メチルアミノ−１．、
　２．　５−チアジアゾール−１−オキシド１．１１９
（３２％）を得る。融点１２２〜１２３°Ｃ０ 元素分析・Ｃ　＋８１−、’．Ｉ２２Ｎ６０ｂとして・
実測［直（鋤：Ｃ，５８．２８；Ｈ，６．１１　：Ｎ．
２２．７３Ｓ，８７５ 理論値（鉤：　Ｃ，５　８．３　５　：　−Ｈ．、５．
９　９　；　Ｎ，２　２．６　９Ｓ，８　６　６ 実施例２９ （］）水素化すｌ−　ＩＪウム１７５ｇを、窒素雰囲気
下、７０〜７５°Ｃで／メチルスルホキシド３５ｔｙ７
ｅに溶解する。この溶液全冷却し、室温でジメチルスル
ホキシド１５媚中、２−（３−アミノプロピルアミノ）
ピリジル５．０．９を加える。温度を２５〜３５°ＣＶ
Ｃ保持しなから、ジメチルスルホキシド１５７ｍｌ中、
２−クロロメチルピリジシ塩酸塩５９７ｇヶ滴］：する
。さらに３時間後、水１００７ｎｌを加え、混合物全ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を２Ｎ塩酸
で洗浄し、水層ｉｐＨ７に調整する。クロロホルム、で
抽出後、ｐＨ’（ｃ　１４　ｔ：で」二げ、クロロホル
ムで再度抽出する。水洗し、炭酸カリウムで乾燥後、最
後のクロロホルム抽出液を蒸発させて油、伏の２−（Ｎ
−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２ピリジルメチル）
アミン〕ピリンノ０、８３　、！７を得る。これをさら
に精製することなく用いる。

（１１）メタノール６０司中、３．４−ジメトキ／−１
゜２．５−チアジアゾール−１−オキシド１７６９の攪
拌懸濁液（５°Ｃ）に、３０分を要して、メタノール２
５イ中、２−　（、Ｎ　−（３−アミノプロピル）−Ｎ
−（２−ピリジルメチル）アミン〕ビリジシ２．６４．
！７ｆｆ：滴下する。５〜１０°Ｃで２時間保持した後
、この浴液に、５°Ｃで３０分間無水アシモニアを通じ
る。つ“ハて、混合“吻を室温でさらに２時間攪拌する
。溶媒を蒸発させ、残渣（ンリカゲを用ハてクロマトグ
ラフィーに付し、所望の生１戎物を含有するフラクショ
ンを蒸発させる。残渣全エタノール−水から結晶させて
３−〔３−（Ｎ−２−ピリジルメチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）アミン）プロピルアミノコ−４−アミノ−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド・２水和物１．９
３９（４９％）ケ得る。融点１９２〜１９３°Ｃ０元素
分析、Ｃ１６Ｈ１ｇＮ７０ｓ・０２Ｈ２０として、実測
値（＠：Ｃ，５３，４０；Ｈ，！５．：３！５　；Ｎ、
２６．９８Ｓ、８．９７ 理論［直（％）：　ｃ、５３．２３　：　Ｅｌ、５．４
２　；　Ｎ、２７．１６Ｓ、８８８ 実施例３０ （１）実施例２９（＋）の方法において、２−クロロメ
チルビリジン塩酸塩の代りに３−クロロメチルピリジン
塩酸塩１（ｌを用い、対応するモル比で他の試薬を用い
、油状の２−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３
−ピリジルメチル）アミン〕ビリジシ２．８１を得る。

これをさらに精製することなく用いる。

（１１）実施例２９（ｉｉ）の方法において、２−（Ｎ
−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル
）アミン〕ビリジシの代１ｌｌｌに２−ＣＮ−（３−ア
ミノプロピル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン〕
ピリジン１．１１７ｆ：用い、対応するモル比で他の試
薬を用い、エタノール−水から再結晶して３−Ｃ３−（
Ｎ−Ｃ３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−−ピリジル）
アミン）プロピルアミンクー４−アミノ−］、　２．５
−チアジアゾール−１−オキノド０．５５．９（２５％
）を得る。融点不定。

ｊ口素分析、Ｃ，６１１，、Ｎ７（１、Ｑ３１ｊ２０と
して、実測値（％）：　ｃ、５１．！］　９　：　Ｌｌ
、５．３５　：　Ｎ、２６，４５８．８．７８ 理論値（％ｉ：　Ｃ，５１，６８；　Ｊ゛Ｉ、５．５８
　；　Ｎ、２６．３７Ｓ、８．６２ 実施例３１ （１）実施例２９（＋）の方法において、２−クロロメ
チルビリジン塩酸塩の代りに４−クロロメチルピリジン
塩嘔塩１０ｇを用い、対応するモル比で他の試薬を用い
、油状の２−ＣＮ−＜３−アミノプロピル）−Ｎ−（４
−ピリジルメチル）アミン〕ピリジシ２０４ｇを得る。

これをさらに精製することなく用いる。

（１１）実施例２９（４）の方法において、２−〔Ｎ−
（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）
アミン〕ビリジシの代りに２−ＣＮ−（３−アミノプロ
ピル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノコピリジン
１３１ｇを用い、対応するモル比で他の試薬を用い、エ
タノール−水から再結晶させて３−Ｃ３−（Ｎ−（４−
ピリジルメチル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プロ
ピルアミンクー４−アミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキシド０．８４．９４２９％）を得る。融点
１０３〜１１０°Ｃ０ 元素分析、Ｃ１□Ｈ２６Ｎ６０Ｓ、０４Ｈ２０として、
実測値（鉤：　Ｃ，５５，３２：　ＬＬ、７．３８　；
　Ｎ、２２，７６８．８．７２ 理論値（％）：　Ｃ，５５，２３；　）Ｉ、７．３１　
；　Ｎ、２２．７３Ｓ、８．６７ 実施例３２ （Ｉ）エーテル１００−中、１，２−ジメトキンシクロ
ブテシジオシ０６，９およびエタノール中メチルアミン
（３３％ｗ／　ｗ）０．５８４の混合物を室温で３時間
攪拌する。沈澱を加増し、メチルエチルケトンから結晶
させて１−メチルアミノ−２−メトキ／７りロブナシ−
３，４−ジオシ０．４４ｇ（７３％）を得る。

（４）実施例１２の方法において、１−アミノ−２−メ
トキンンクロブテシジオシの代りに１−メチルアミノ−
２−メトキシシクロブチシー３，４−ジオン０．９４Ｅ
ｌを用い　対応するモル比て他の試薬を用い、ジメチル
ホルムアミド−水、ついで、ピリジシー水から結晶させ
て１−Ｃ３−（Ｎ−ベンジルーＮ−（２−ピリジル）ア
ミン）プロピルアミンＪ−２−メチルアミノンクロブチ
シー３，４−／オシ０．９　］、　、９　（４０％）を
得る。融点２２６〜２２８”Ｃ。

元素分析、Ｃ２０１］２２Ｎ４０２として、実測値（％
）：　Ｃ，６８，５２；　ＩＩ、６．２５　；　Ｎ、１
５．８１理論値（鉤：　Ｃ，６８，５５；　Ｈ，６，３
３；　Ｎ、１５．９９実施例３３ 実施例７の方法において、２−ＣＮ−（３−アミノプロ
ピル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピリジシの代り−に２−
〔Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピ
リジン２２７ｇを用い、対応するモル比で他の試薬を用
い、エタノール−水から再結晶させて３−Ｃ２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）エチルアミノ
）　−４，−アミノ−］、　２．５−チアジアゾール−
１−オキシド１、：１（３６％）を得る。融点不定。

元素分析、Ｃ，６Ｈ，８Ｎ６０Ｓ　、　Ｉ　Ｈ２Ｏとし
て、実測値（％）：　Ｃ，５３，０７；　■、ｓ、ｓ　
８；　Ｎ、２３．４６Ｓ、８．８５ 理論値（鉤：　Ｃ，５３，３２；　Ｈ，ｓ、ｓ　９　；
　Ｎ、２３．３２Ｓ、８．８９ 実施例３４ （１）実施例１５（りの方法において、２−クロロメチ
ルチオフェンの代りに２−クロロメチルフラジ１５、（
ｌを用い、対応するモル比で他の試薬を用い、油状の２
−　ＣＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ　、−（２−フ
ラニルメチル）アミン〕ピリジシ１７、０７．１９を得
る。これをさらに精製することなく用いる。

（１す実施例７の方法において、２−ＣＮ４３−アミノ
プロピル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピリジンの代りに２
−ＣＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−フラニル
メチル）アミン〕ピリジシ２３１、ゾを用い、対応する
モル比で他の試薬を用い、エタノール−水から再結晶さ
せて３−（３−（Ｎ−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（
２−ピリジルアミン）プロピルアミン〕−４−アミノ−
］、　２．５−チアジアゾール−■−オキシド０．８１
．９（５４％）を得る。融点１１４〜１１６’Ｇ。

元素分析・Ｃ１５１−、ｌ＋８Ｎ６０２ｂ　として・実
測値（係ｉ：　Ｃ，５１，８６：　Ｊ’ｌ、５．２５　
：　Ｎ、２４．３３Ｓ、９５４ 理論値（％ｉＣ，５２，０１；ＩＩ、５．２４　；　Ｎ
、２４，２６８．９２６ 実施例３５ （ｉ）実施例１５（りの方法において、２−クロロメチ
ルチオフェンの代！ｌｌに２−クロロメチルチオン゛−
ルｉｏ、ｙ’を用い、対応するモル比で他の試薬を用い
て、油状の２−ＣＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（
２−チアゾリルメチル）アミンコピリジル５．５１．ｉ
：得る。これをさらに精製することなく用いる。

（１１）実施例７の方法において、２−（：Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピリジシの代
りに２−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−チ
アゾリルメチル）アミンコピリジン１５、！９に用い、
対応するモル比で他の試薬を用へエタノール−水から再
結晶させて３−（３−（Ｎ−（２−チアゾリルメチル）
−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プロピルアミノコ−４
−アミノ−１゜２．５−チアジアゾール−１−オキシド
０．５６ｇ（２８％）を得る。融点１３０〜１３４°Ｃ
８元素分析・Ｃ＋４Ｈ１７Ｎ７０２Ｓ“０．７５　Ｈ２
Ｏとして・実測値（％）：　Ｃ，４４，５４；　Ｈ，４
，７３；　Ｎ、２５．７８Ｓ、１７．０５ 理論航（％）：　（２，４４，６０；　Ｉｆ、４９５　
；　Ｎ、２６．０１Ｓ、１７．０１ 実施例３６ （１）実施例１５　（りの方法において、２−クロコン
−１−ルチオ７エシの代シに５−クロロ−２−り００メ
チルチオフエシ４゜５３．９’ｌｒ用い、対応するモル
比で他の試薬音用い、油状の２−（Ｎ−（３−アミノフ
ロヒル）−Ｎ−（５−クロロ−２−チェニルメチル）ア
ミン〕ピリジシ２２７ｇを得る。これをさらに精製する
ことなく用いる。

（］］１実施例７の方法において、２−１：Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ−ベンジルアミノＪピリジンの代
りに２−ＣＮ−Ｃ３−アミノプロピル）−Ｎ−（５−ク
ロロ−２−ｆエニルメチル）アミン〕ヒリジシ２２３ｇ
を用い、対応するモル比で他の試薬を用い、エタノール
−水がら再結晶させて３−Ｃ３−ＣＮ−（５−クロロ−
２−チェニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕
グロピルアミン〕−４−アミノ−１，２，５−チアジア
ゾール−１−オキシド］、５４．！７（４９係）を得る
。融点元素分析、Ｃｌ５１１１７０ＩＮ６０Ｓ２として
、実測値（吻　Ｃ，４５，４６；　Ｉ−１，，４，３１
；　Ｎ、２１．２　］Ｃ１，ｓ、　６７ 理論値（鉤：　Ｃ，４５，３９；　■、＜３２　；　Ｎ
、２１．１．７Ｃ１，、ｓ、　９３ 実施例３７ （り実施例１５（＋）の方法において、２−クロロメチ
ルチオフエシの代りに４−メトキシベンジルクロライド
１０８ｇを用い、対応するモル比で他の試薬を用い、油
状の２−ＣＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−ノ
ドキシベンジル）アミン〕ピリジシ１４．７５．９を得
る。これをさらに精製することなく用いる。

（１１）実施例７の方法において、２−ＣＮ−（３−ア
ミノフロヒル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピリジンの代り
に２−［：Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−ノ
ドキシベンジル）アミンコピリジン１．８．ｌ用い、対
応するモル比で他の試薬を用い、プロパシー２−オール
から再結晶すせて０．５％Ｗ／Ｗのプロパシー２−オー
ルを含有Ｊ−る３−〔３−ＣＮ−＜４−ノドキシベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プロピルアミン〕
−４−アミノ−］、　２．５−チアジアゾール−１−オ
キシド１゜３５／（４０％）を得る。融点１５８〜１６
０’Ｃ。

元素分析、ＣＩ８’２２Ｎ６０２　Ｓ・０．０６　Ｐｒ
−２−Ｏｆｌ　ト１．　で、実測値（％）：　ｃ、ｓ　
５．６８　；　Ｊ−Ｉ、５．７４　；　Ｎ、２１４４Ｓ
、８３１ 理論値（（ハ）：　Ｃ，５５，９６：　Ｈ，５，７１：
　Ｎ、２１，６４８．８２６ 実施例３８ （１）ジメチルスルホキシド１６続中、２−ＣＮ−（３
−アミノプロピル）−Ｎ−（ｌ＋−ノドキシベンジル）
アミン〕ピリジシ４．１８．０−、メタノール中、ナト
リウムメトキシドの＃；液（ナトリウム２、　］、、　
２．９およびメタノール５０ｍｅから調製し、容耽を４
ｔｎｅに減少させる〕に加える。混合物を４８時間加熱
還流する。さらに無水すトリウムメトキシド０．８３．
９ｉ加え、混合物をさらに２３時間加熱する。混合物を
水に注き゛、この溶液をクロロポルムで抽出する。抽出
液を減圧下で蒸発させ、残ｉｋシリカゲル上で、クロロ
ホルム−メタノール性アンモニア（２０：１）’を用い
てクロマトグラフィーに付し、油状の２−（Ｎ−（３−
アミノプロヒル）　−Ｎ　−（４−ヒドロキシベンジル
）アミン〕ピリジシ０．５７．９を得る。これをさらに
精製することなく用いる。

（１１ン実施例７の方法において、２−ＣＮ　−（３−
アミノプロピル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピリゾシの（
ｌ［２−［：Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−
ヒドロキシベンジル）アミン〕ピリジシ０．７５ｇｋ用
い、対応するモル比で他の試薬を用ｔ、ｎ、ジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶させて、ジメチルホルムアミ
ド１％Ｖ／　／　Ｗを含有する３−４３−（Ｎ−（４−
ヒドロキンベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕
プロピルアミン〕−４−アミノ−］、２．５−チアジア
ゾール−１−オキシド０．３８．９（３５％）（Ｉ−得
る。融点１８７〜１８９°Ｃ８ 元素分析、Ｃ１７Ｈ２ｏＮ６０２Ｓ　、　００４　ＤＭ
Ｆ　、　０，２１１２０としで、 実６ＪＵ（ａ（％）　：　（づ、５４．２　ｏ　；　ｒ
、？、、５．４９　；　Ｎ、２２．３０理論値Ｃ％）：
　Ｄ、５４．２３　：Ｈ，５，５０；　Ｎ、２２．３　
Ｉ実施例３９ 実施例１９の方法において、２−（Ｎ−（３−アミンプ
ロピル）−Ｎ−（２−チェニルメチル）アミン〕ビリジ
、シの代りＶＣ２−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ
−（４−フルオロヘシジル〕アミノ〕ヒリジシ１５．９
を用い、対応するモル比で他の試薬を用い、エタノール
から再結晶させて３−Ｃ３−（Ｎ　　（４−フルオロベ
ンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プロピルアミ
ン〕−４−メチルアミノ−］、　２．５−チアジアゾル
ルー１．１−ジオキシド０．８９ｇ（３８％）を得る。

融点１６５〜１６８°Ｃ０ 元素分′＋；１、Ｃ，８Ｌ（□１Ｆ　Ｎ６０２Ｓ　トレ
ー？ｌ−１実測値（％ｉ：Ｃ，５３，１５；　Ｈ，５，
２３；　Ｎ、２０．７１Ｓ、７９３ １Ｍ４　論値Ｃ％）：Ｃ，５３，４５；Ｊ（，５２３；
Ｎ、２０．７８Ｓ、７９３ 実施例Ｊ７の方法において、４−アミノメチルビリジン
の代りに４−アミノエチルピリジン１１１ｇを用い、対
応するモル比で他の試薬を用い、エタノ′−ルから再結
晶させて３−〔３−（Ｎ−ｔ’２−チェニルメチル）−
Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プロピルアミン）−４−
（４−ピリジルエチル）アミノ−１，２，５−チアジア
ゾール−１−オキシド１．５：１（５４％）を得る。融
点］−０５〜１０８°Ｃ０ 元素分析・Ｃ２２Ｉ：ｌ２ｓＮ７０Ｓ２　として・実測
値（＠：Ｃ，５６，５２；Ｈ，５，４４；Ｎ、２０．９
７Ｓ、１３．９７ 理論値（％）：（Ｃ，５６５１：Ｈ，５，３９；Ｎ、２
０．９７Ｓ、１３．７１ 実施例４１ 実施例１７の方法において、３，４−ジメ＼トキン−１
，２，５〜チアジアゾール−１−オキシドの代りに、３
．４−ジメトキシ−１２，５−チアジアゾール−１，１
−ジオキシド１．’０７ｇ’ｉ用い、対応するモル比で
他の試薬を用い、エタノールから再結晶させて３−Ｃ３
−（Ｎ−（２−チェニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジル
）アミン〕プロピルアミノ−４−（４−ピリジルメチル
）アミノ−］、　２．５−チアジアノ−ルー１，１−ジ
オキシド１３７，９（４８６％）′ｆｆ：得る。融点１
９０〜１９２°Ｃ０元素分析・Ｃ２１’２３Ｎ７０２Ｓ
２°Ｉ　Ｃ！２Ｊ、ｌ５（Ｊｌｌとして・実測値（粥゛
０，５３３１；Ｈ，５，７３；Ｎ、１８９６Ｓ、＊２６
２ 理論値＋ｓ）：Ｃ，５３５ｔ：ｎ、５６６：Ｎ、ｔ　９
０１Ｓ、１２４３ 実施例４２ 実施例２５の方法において、３，４−ジメトキシ−１，
、２，５−チア・／アゾールー１−オキントの代りに３
，４−ゾメＩ・キ７−１．２．５−チア７アゾールー１
．１−ジオキシド］、０４．Ｓ’を用い、対応するモル
比で他の試薬を用い、エタノールから再結晶させて３−
［−３−ＣＮ　−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２
−ピリジル）アミン〕グロピルアミン〕−４−（４−ピ
リジルメチル）アミン−１，２，５−チアジアゾール−
１，１−ジオキシド１．３Ｅｌ（４９，５％）′ｆ：得
る。融点２２８〜２３０°Ｃ６元素分析・Ｃ２３Ｉ■２
４ＦＮ７０２Ｓ　　として・実測値（係）：　ｃ、５７
．１６　；　Ｈ，４，９４；　Ｎ、２０．１３Ｓ、６．
９ 理論値（＠：Ｃ，５７，３７；Ｉ（，５，０２；Ｎ、２
０３６Ｓ、６．６６ 実施例４３ 実施例１２の方法において、２−ＣＮ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−ベンジルアミノ〕ピリジンの代りに２−
４Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベ
ンジル）アミン〕ヒリジシ１．０２．ｉ−用い、対応す
るモル比で他の試薬を用い、エタノールから再結晶させ
て１−アミノ−２−Ｃ３−ＣＮ−Ｃ４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プロピルアミン〕
シクロブチシー３，４−ジオンＯ，ｆ’１（４３係）を
得る。

融点２０８〜２１０’Ｃ。

元素分析、Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ４０２として、実根１ｊ値
（鉋：　ｃ、５４．２４　；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、１
６．０５理論値（％）：　Ｃ，６４，３９；　Ｈ，５，
４０：　Ｎ、１５．８１実施例４４ 実施例１２の方法において、２−〔Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−ベンジルアミン〕ピリジシの代りに２−
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−チェニルメ
チル）アミノ〕ビリジシ０９Ｌ！７ｆｆｉ用い、対応す
るモル比で他の試薬を用い、エタノールから再結晶させ
て１−アミノ−２−〔３−ＣＮ−（２−チェニルメチル
）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プロピルアミン〕シ
クロブテン−３，４−ジオン０．８０．９（５９饅）（
Ｌイ４する。融点２２７〜２２９°Ｃ０ 元素分析・Ｃ，７１■、８Ｎ、０２Ｓ　として・実測値
（％）：　Ｃ，５９，６２；　Ｈ，５，２６；　Ｎ、１
６．２６Ｓ、９．６６ 理論値慣　ｃ、５９６ａ　；Ｈ，５，３０；Ｎ、１６３
６Ｓ、９．３６ 実施例４５ （リエーテル１０　ｏｎ１１中、］、］２−ジメトキン
シク立改迂立牽＃ジ刊　　　　゛。

ロブテシジオシ０５ｇおよび４−アミノメチルピリジン
０．３８　ｇの混合物を室温で１時間攪拌する。

沈澱を炉取して１−（４−ピリジルメチルアミン）−２
−メトキンシクロブテン−３，４−ジオン０゜４６ｇ−
を得る。これをさらに精製することなく用いる。

（１１）メタノール１００ｆｎｌ中、１−（４−ピリジ
ルメチルアミン）−２−メトキンシクロブチシー３゜４
−ジオン０．３＆の攪拌溶液（０〜５°Ｃ）に１時間を
要して２−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−
フルオロベンジル）アミン〕ピリジシを滴下する。混合
物を室温で１時間攪拌し、つ１ハで、１時間加熱還流す
る。水を加えて沈澱を得、メタノール−水から再結晶さ
せて１−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−（３−１
ｍＮ−（４−フルオロベンジル）、−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミン）プロピルアミンコシクロブテン−３，４−
ジオン０．１？、Ｆ（２７４％）を得る。融点１９８〜
２０１°Ｃ０ 元素分析・Ｃ２５■２４ＦＮ５０２として・実測性（鉤
：　０，６７．４６　；　Ｉ−１，５，４１：　Ｎ、１
５．６２理論値（％）：　（、，５７，４０；　ｎ、５
４３　；　Ｎ、１５．７２実施例４６ ］、２−ジメトキシンクロブチシー３，４−ジオン０５
０および２−　ＣＮ　−（３−アミノプロピル）−Ｎ−
（２−チェニル）アミン〕ピリジシ０．８７．９をＯ〜
５“′Ｃで最少量の乾燥エーテルに溶解する。

０５時間後、混合物を室温まで加温する。さらに１時間
後、乾燥エーテル２Ｏｙｍ中、４−アミノメチルピリジ
ンを加え、混合物を９時間加熱還流する。溶媒を蒸発さ
せた後、残渣をメタノール−水から結晶させ、さらに、
アセトニトリル−水から再結晶させて１−（４−ピリフ
ルメチル）アミノ−２−［，３−（Ｎ−（２−チェニル
メチル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プロピルアミ
ンコシクロブチシー３，４−ジオン０．２７．！７［１
７６％）をイ（Ｉる。融点１８９〜１９２°Ｃ０元素分
析、Ｃ２３１Ｊ２３Ｎ５０２Ｓ　として、実測値（係）
：Ｄ、６３９１；ＩＩ、５．３７；Ｎ、１６．１２Ｓ、
７．４７ 理論値（％）：　Ｃ，６３，７２；　’、５．３５　；
　Ｎ、１６．１６Ｓ、７．４０ 実施例４７ （υ実施例４５（ｉ）の方法において、４−アミノメチ
ルピリジンの代りに３−アミノメチルピリジン１２６ｇ
を用い、対応するモル比で他の試薬を用い、沈澱として
ｌ−メトキシ−２−（３−ピリジルメチルアミノ）シク
ロブテン−３，４−ジオン１８ｇを得る。これをさらに
精製することなく用いる。

（１リメタノール１７Ｏｆｎｅ中、１−メトキシ−２−
（３−ピリジルメチルアミン）シクロブテン−３゜４−
ジオン０８８ｇおよび２−ＣＮ−（３−アミノプロピル
）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン〕ビリジシ１
０３ｇの混合物を１５時間加熱還流する。混合物を冷却
し、生膜した沈澱をメタノール−水から再結晶させて３
−（３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピｌＪジル）アミン）プロピルアミン＞２−（３−ピリ
ジルメチルアミン）シクロブチシー３，４−ジオシＯ８
５、Ｖ（４７，２チ）を得る。融点１９４〜１９８°Ｃ
１元素分析・Ｃ２５１−，１２＋　、Ｌ’　Ｎ　５０２
として・実′６１１ｊ値（％）：　ｃ、５７．７０　；
　ＩＪ、５．４１　；　Ｎ、Ｉ　５．８　ｌ理論値（％
）：　Ｃ，６７，４０；　Ｈ，５，４３：　Ｎ、１５．
７２実施例４８ 実施例４７（ｉｉ）の方法において、２−（Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミ
ン〕ピリジシの代りに２−ＣＮ−（３−アミノプロピル
）−Ｎ−（２−チェニルメチルアミノ）ピリジル０．９
１７を用い、対応するモル比で池の試薬を用い、ピリジ
ン−水から再結晶させて１−（３−（Ｎ−（２−チェニ
ルメチル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン）プロピルア
ミン〕−２−（３−ピリジルメチルアミノ）ブタロブナ
シ−３，４−シオシ０６２．９（３５，４％）を得る。

融点２００〜２０３°Ｃ０ 元素分析、”２３Ｈ４３Ｎ５０２　Ｓ　として、実迎１
値（％）Ｃ，６３，８５、Ｊｌ、５．３０　；　Ｎ、１
６．１８Ｓ、７．６２ 理論値（％）、　Ｃ，ｃｒ　３．７２　；　Ｈ，５，３
５；　Ｎ、１６．１６Ｓ、７．４０ 実施例４９ 実施例１４の方法において、メチルアミンの代りにエタ
ノール９３３％エチルアミン１．３ｆｆｌｆ！！　（０
９９、！？）’を用ハ、対応するモル比で他の試薬を用
い、エタノールから再結晶させて３’Ｃ３−ＣＮ−（４
−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕
プロピルアミン〕−４−エチルアミノ−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキシド０９２ｇ（３９，４％）を
得る。融点１６５〜１６６°Ｃ０元素分析、Ｃ，、Ｈ２
３ＦＮ６０　Ｓとして、実測直（＠：Ｃ，５６，５９；
Ｈ，５，７４；Ｎ、２０．８５Ｓ、８．１８ 理論１ｍ（（７）：　Ｃ，５６，７０；　Ｈ，５，７６
：　Ｎ、２　ｏ、ｓ　ｓＳ、７．９７ 実施例５０ 実施例１４の方法において、メチルアミンの代りにエタ
ノール５ｆｎｌ中、ｎ−プロピルアミン０４３ｇ（０，
６−Ｊ）を用い、対応するモル比で他の試薬を用い、エ
タノールから再結晶させて３−〔３−（Ｎ−（４−フル
オロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン〕プロピ
ルアミン〕−４−プロピルアミノ−］、　２．５−チア
ジアゾール−１−オキ／ＭＯ，４（３！９（１９％）を
得る７Ｊ融点１３４〜１３６°ＣＱ 元素分析、Ｃ２ｏ１（２５Ｊ”Ｎ、（Ｊ８として、実ｍ
ｌＪ　＠（％）：　　Ｃ，５７，５０；　　Ｈ，５，９
６：　　Ｎ、２０．２　１理論値（％）：Ｃ，５７，６
７；Ｈ，６，０５；Ｎ、２０．１８実施例 実施例１４の方法において、メチルアミンの代りにエタ
ノール５１７昭中、２−プロピルアミンｏ４３　、！７
（０，４８７４）を用い、対応Ｊ−るモル比で他の試薬
全角・ハ、エタノール−水がら再結晶さｉ右で３−（３
−（Ｎ　−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリ
ジル）アミン〕プロピルアミン〕−４−グロパシー２−
イルアミノ−１２，５−チアジアゾール−１−オキシド
０．５．！７（２１係）′（１１−得る。

融点１５０〜１５１℃。

元素分析、Ｃ２ｏＩｔ２．ｌ！”Ｎ６０Ｓとして、実ｆ
ｌｌｌｌ　ｆ直（％）：　リ、５　７．５　２　　；　
　ＩＪ、６．１　０　　；　　Ｎ、２　０．０　５理論
値（％）：　Ｃ，５７，６７；　Ｈ，６，０５；　Ｎ、
２０．１８特許出願人　スミス・クライン・アンド・フ
レンチ・ラホラトリース・リミテッド 代理人　丸坤士　青　山　　葆　はが２名第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　４１７／１２　　　　　　　　　　　７４３１−
４Ｃ４１７／１４　　　　　　　　　　　７４３１−４
　Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ １３１００ ２３９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ １３１００ ３３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１４ １３１００ ３３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ １３１００ ２８５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ １３１００ ２８５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ １３１００ ７７１００ ２８５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ １３１００ ８５１００ ３０７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ ２１３１００　　　　　　　　　　　　７１３８−４　
Ｃ２８５１００７３３０−４Ｃ ３３３１００）　　　　　　　　　　　　８２１４−４
Ｃ優先権主張　＠１９８３年８月１９日■イギリス（Ｇ
Ｂ）Ｃ８３２２３４９ ４９４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で／］＼されろ化合物且／ζ？−Ｊその医薬上許容され
   る塩１１式中、１シ１および且゛２ば、同−寸たは醍な
   って、水素、１（素数４〜６のアルギル、炭素数１〜６
   のアルコキン廿たーハロゲンを意１１くする。。 Ｈ，’　ｙ４、非１！−換またｖ」゛置換フェニルもし
   くは装置１負１だに１置換ヒリジル（置換基（：Ｌ炭素
   数１〜６のアルギル、炭？、　数］〜６のアルコギン、
   ヒトロキ／１ｏ・よびハロゲンから選ばれる１個：′−
   Ｊ、にの、！１′８）あらいｆ□：Ｉ−非置換汁たし１
   １４換チアゾリル、非を値（１；す捷たけｉ６換ノラニ
   ルもしくに非置換また（・」置換チェニ１１、　（置換
   基ｔ」炭素数１〜らのアルギル、炭素数１〜６の／”／
   し′−ゴギシ４・・Ｊ二びハロゲノから選ｉ・ｊ：　Ｊ
   　Ｌる１個以上の基）を意味する。 ａは１〜６、ｂは２〜４を意味する。 Ｊ土４は式６ ％式％（４） （０） で示される基を意味する。 ■ｔ５は水素、炭素数１〜６のアルキル（　ＣＦＩ　２
   　）６−　Ｂｊ、ｄは１〜６、Ｒ”は非置換寸たは置換
   フェニルもしくに一非置換または置換ピリジル（置換基
   は炭素数１〜６のアルキル ルコキシ、ヒドロキンおよび）ｈロゲンから選一、ｒし
   る１個以上の基）あるいに゛非置換または置換チア゛ノ
   リル、非置換捷たは置換フラニルもしくは装置（奥１／
   こに１置換チエニル（置換基は炭素数１〜６のアルキル
   、炭’Ａｅ９１〜６のアルコギンおよびハロケ〜から選
   ばれる１個以上の基）、ｒは０〜２を意味する。〕。 （２）　Ｉ＜！および１（、′が共に水素である前記第
   （１）項の化合物。 （３）８が１でＪ）るｉ１Ｊ記第（１ン項またけ第り２
   少項の化合物。 （４）ｂが３であるｆｌｌ」配電（１）項〜第（３）項
   いずれが１つの化合物。 （５）　＋ｔ、３がフェニル、２−クロロフェニル、２
   −フルオロフェニル、３１０ロフエニル、３−フルオロ
   フェニル、４−−クロロフェニル、４−フルオロフェニ
   ル、２−ｆエニル、３−ｆエニル、２−フラニル、２−
   チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたば４−ピ
   リジルである前記第（１）項〜第（４）項いずれか１つ
   の化合物。 （６）　ＩＮ　カフェニル、４−フルオロフェニル、２
   −チェニル捷たは３−チェニルである前記第（５）項の
   化合物。 （７）　Ｒ’が式（４）で示される基で、１ｔ５が水素
   である前記第（１）項〜第（６）項いずれか１つの化合
   物。 （３）　Ｒ’が式（５）で示される基で、几５が水素、
   メチル捷たけ−（ＣＪ」Ｚ）ｄ母、ｄが１、ｋが２−ピ
   リジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、ｒが１また
   は２である前記第（１）項〜第（６）項の化合物。 （９）　Ｉｔ”が水素またはメチルでｈる前記第（８）
   項の化合物。 ａ□ｌｔが３−ピリジルまたは４−ピリジルである前記
   第（８）項の化合物。 α９式 〔式中、＋［、Ｘ０１Ｒ３、ａおよびｂは後記式（１）
   と同じである〕 で示される化合物を、 （ａ）後記Ｒ４が式（２）または（３）で示される基で
   ろる式（１）の化合物を得る場合は、式： ％式％（３） 〔式中、Ｘｌ１−１アミンと置換しうる基を意味する〕
   で示される化合物と反応させるか、 （ｂ）後記Ｉ（，４が代（４）−４たば（５）で示され
   る基である式（１）の化合物を得る場ａは、式： し式中、Ｘ（ｌＪ前記七同じ、Ｘｌ（ｒＪ、アミ〜と置
   換しつる基または弐Ｎ１１１σで示される基、Ｉ＜Ｆは
   後記と同じである〕 で示される化合物と反応させ、Ｘｌがアミンと置換しう
   る基の場合（ｄ、ついで、式： ％式％（１２） 〔式中、Ｉｔ５は後記と同じである〕 で示されるアミンと反応させ、 所望により、得られた後記式（１）の化合物を医薬上許
   容される塩に変えることを特徴とする式：で示される化
   合物またはその医薬上許容される塩の製法 〔式中、Ｒ１およびＩｔ”は、同一または異なって、水
   素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
   ノ呼たはハロゲンを意味する。〕Ｗは、非置換すたは置
   換フェニルもしくは非置換捷たは置換ピリジル（置換基
   は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
   、ヒドロキシおよびハロゲンから選ばれる１個以上の基
   ）あるいは非置換または置換チアゾリル４、非置換また
   は置換フラニルもしくは非置換または置換チェニル（置
   換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
   キシおよびハロゲンから選ばれる１個以上の基）を意味
   する。 。］は１〜６、■）に２〜４を意味ノーる。 １（、″は式。 （２）　　　　　　（３）　　　　　　　（４）寸だ（
   メ：１ で示される基を意味する。 Ｉｔ’　（ｒＪ、水素、炭素数１〜６のアルキル甘たば
   （（：ｌＩ□）ｄｌ（，６、ｄは１〜６．１七〇は非置
   換またに置換ノエニルもしくは非置換または置換ピリジ
   ル（置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
   アルコキシ、ヒ）・ロキシおよびハロゲンから選ばれる
   １個以北の基）あるいは非置換または置換チアゾリル、
   非置換または置換ノラニルもしくは装置アルキル、炭素
   数１〜６のアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１個
   以上の基）、ｒはＯ〜２を意味すｂ〕。 で示される化合物またはその医薬上許容される塩〔式中
   、１ｔ１および１ｔ２Ｖ１、同一または異なって、水素
   、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
   捷たはハロゲンを意味する。 ■ｒ＋は、非置換または置換フェニルもしくは非置換ま
   だは置換ピリジル（置換基は炭素数１〜６のアルキル、
   炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン
   から選ばれる１個以上の基）あるいは非置換捷たは置換
   チアゾリル、非置換ま／ヒは置換フラニルもしくは非置
   換または置換チェニル（置換基は炭素数１〜６のアルキ
   ル、炭素数１〜６のアルコキ／およびハロゲンから選ば
   れる１個以上の基）を意味する。 ａば１〜６、ｂは２〜４を意味する。 １ｔ１は式： （０） で示される基を・意味する。 Ｉｔ”は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは（（’、
   ’Ｉ　ｌ　２　）　ｄｌ９、　ｄは１〜６、Ｉｔ６は非
   置換または置換フェニルもしく　１１非置換または置換
   ピリジル（置換基ｉｌ：Ｊ炭素数１〜６のアルキル、炭
   素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンか
   ら選ばれる１個以上の基）あるいは非置換または置換チ
   アゾリル、非置換または置換フラニルもしくは非置換ま
   たは置換チェニル（置換基は炭素数１〜６のアルキル、
   炭素数１〜６のアルコキシおよび／・ロゲンから選ばれ
   る１個以上の基）、ｒは０〜２を意味する。〕 を有効成分としてなることを特徴とするヒスクミシＨ，
   −拮抗剤医薬組成物。