JP3463935B2 - 中枢神経系障害の処置において有用な３−オキソ−ピリド（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−５−カルボキシル誘導体 - Google Patents

中枢神経系障害の処置において有用な３−オキソ−ピリド（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−５−カルボキシル誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本出願は1992年８月19日出願の出願番号第932,176号
の一部継続である。
ガンマ−アミノ酪酸−Ａレセプター（GABA−Ａレセプ
ター）は、哺乳類の脳において最も多い抑制性レセプタ
ー（inhibitory receptor）である。それはクロリドイ
オンチャンネルを形成し、調節分子の結合に関する多数
の認識部位を有するヘテロポリマーから成る。GABAがそ
れに特異的なGABA−Ａレセプター上の認識部位に結合す
るとイオンチャンネルが開き、クロリドイオンを神経細
胞中に流入させる。この作用はそのニューロンの細胞膜
を過分極させ、それにより細胞の興奮性刺激に対する反
応性を低くする。クロリドイオン流は種々の薬によって
も調節することができ、それはGABA−Ａレセプターの正
又は負のモジュレーターとして作用する（Puia,G.et a
l.Molecular Pharm.1991,39,691）。いわゆるベンゾ−
ジアゼピン（BZD）レセプターは、GABA−Ａレセプター
上のそのようなアロステリック モジュレーターのため
の部位である。この部位は、GABAの作用を増幅する１つ
（“正”効果）及びGABAの作用を低下させる他方
（“負”効果）を含む２つの反対の効果を媒介する。BZ
D部位を介したGABA−レセプター／クロリドイオンチャ
ンネル機能を促進する薬剤は作用薬と呼ばれるが、その
ような機能を低下させる薬剤は逆作用薬と呼ばれる。こ
の部位における拮抗剤は作用薬又は逆作用薬の効果を、
それらの結合を競争的に阻害することにより妨げる。か
くしてBZD部位に等しく結合するがGABA−Ａレセプター
／クロリドイオンチャンネルに対して等しい、及び反対
の調節効果を有する一系列の化合物を得ることが可能で
ある。又、その系列において活性の連続体が可能である
（Takada,S.et al.J.Med.Chem.1988,31,1738）。かく
してBZDレセプター リガンドは、完全又は部分的作用
薬により起こる（“正”）筋弛緩、催眠、鎮静、抗不安
及び抗痙攣活性から逆作用薬により起こる（“負”）原
痙攣（proconvulsant）、抗酩酊及び不安原（anxiogeni
c）活性を含む広範囲の薬理学的効果を引き起こすこと
ができる。（この領域のさらに深い理解はMohler,H.Arz
neim.−Forsch./Drug Res.199242（2a）,211;Haefely,
W.et al.,Advances in Drug Research,Academic P
ress,vol.14,1985,pp.165−322;Skolnick,P.et al.,GA
BA and Benzodiazepine Receptors,Squires,R.,Ed.,
1987,pp.99−102及びそれらに引用されている参考文献
から集めることができる。） ベンゾジアゼピンは高い親和力でBZDレセプターに結
合する種類の化合物である。用いられるほとんどの薬は
レセプターのための作用薬−型のリガンドである。その
ような化合物は一般に、それらの抗痙攣、抗不安、鎮静
及び筋弛緩効果の故に有用である。BZD結合部位の拮抗
剤はベンゾジアゼピン薬の過剰投薬の処置に有用であ
り、逆作用薬はアルコール中毒の処置に有用である。
本発明は３−オキソ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ
（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシル誘
導体に基づく新規な組成物に関する。本発明の化合物と
いくつかの構造的類似性を有する化合物がRida,S.M.et
al.J.Het.Chem.1988,25,1087;Soliman,F.S.G.et al.
Arch.Pharm.1984,317,951;Volovenko,Y.M.et al.U.S.
S.R.特許SU 1027166（Chem Abs.99（25）212524t）;O
hta,S.et al.Heterocycles 1991,32,1923;Ohta S.et
al.Chem.Pharm.Bull.1991,39,2787に記載されてい
る。
発明の概略 本発明は次式Ｉ ［式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4、Ａ、ｎ、Ｘ及びＹは後で
定義する通りである］ の化合物を目的とする。式Ｉの化合物は中枢神経系障害
の処置に有用である。化合物はGABA−Ａレセプター上の
BZD結合部位のためのリガンドであり、かくして筋弛緩
薬、睡眠薬を含む催眠剤／鎮静剤、抗不安薬、抗痙攣薬
／抗てんかん薬、抗−酩酊薬及び薬の過剰投薬（特にベ
ンゾジアゼピン過剰投薬）のための解毒薬として有用で
ある。
本発明は１種又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む製薬
学的組成物ならびにてんかん性発作などの痙攣、不安、
筋肉痙攣、睡眠障害及びベンゾジアゼピン過剰投薬を含
む中枢神経系への障害を式Ｉの化合物を用いて処置する
方法も含む。
発明の詳細な記述 さらに特定すると本発明は次式I: の化合物を目的としており、式中、 R1はアルキル（C1−C12）、シクロアルキル（C3−
C10）、フェニル；ハロゲン、アルキル（C1−C5）、パ
ーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低
級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノアルキ
ル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、低級アルキルチオ、シアノ及びアミノスルホ
ニルから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が
ある置換フェニル；アラルキル及びアリール置換基が置
換フェニルに関して上記に記載した通りである置換アラ
ルキル；ピリジン、チアゾール、チオフェン、フラン、
インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジ
ン、インドール、インドリン、キノリン、インダゾー
ル、イミダゾール、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジ
ン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアジアゾー
ル、ベンゾチアゾール、トリアゾール又はベンゾトリア
ゾールから選ばれる複素環；ハロゲン、、パーフルオロ
（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニルから独立して選
ばれる１つ又はそれ以上の置換基がある置換複素環、ピ
ペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリ
ン−４−イル、複素環−CH2−、複素環−CH2CH2−、又
は置換複素環状−CH2−及び置換複素環状−CH2CH2−
（ここで複素環は前に定義した通りであり、置換基は複
素環基に関して前に定義した通りである）から選ぶ。よ
り好ましくは、R1はアルキル（C1−C12）、シクロアル
キル（C3−C10）、フェニル、置換フェニル（置換基は
ハロゲン、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低
級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジ
（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルキルチオ、シアノ及びアミノスルホニルから成
る群より独立して選ばれる）、アラルキル、ピリジン、
ピリジニルメチル、チアゾール、ピリミジン、インドリ
ン、キノリン、インダゾール、ベンゾフラン、トリアジ
ン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チア
ゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾ
ール又はベンゾトリアゾールから選ばれる複素環、ピリ
ジン、イソオキサゾール、チアジアゾール及びキノリン
である複素環の好ましい群からの置換複素環（ハロゲ
ン、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アル
キルチオ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級ア
ルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ルから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基があ
る）から選ばれる。
R2は水素、アルキル（C1−C12）、シクロアルキル（C
3−C10）、アラルキル及び置換アラルキルから選ばれ、
ここでアリール置換基はR1の定義と関連して前に定義し
た通りである。R2はＨ、低級アルキル又はアラルキルの
いずれかであるのがより好ましい。
Ｒは１つ又はそれ以上の水素、アルキル（C1−C8）、
分枝鎖状アルキル（C3−C8）、ハロゲン、パーフルオロ
（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ
（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又
は低級アルキルチオから選ばれる。フェニル上には最高
４つの独立したＲ置換基があることができる。Ｒは低級
アルコキシ、Ｈ、ハロゲン又はアルキル（C1−C8）から
選ぶのがより好ましい。Ｈ以外にＲ置換基が１つだけあ
るのが好ましい。
ｎは０又は１から選ばれる。
Ａはメチレン又は置換メチンから選ばれ、置換基はア
ルキル（C1−C2）から成る群より選ばれる。Ａはメチレ
ンであるのがより好ましい。
R3及びR4は水素、アルキル（C1−C3）から独立して選
ばれるか、あるいは一緒になって環内の二重結合を形成
することができる。R3及びR4は水素から選ばれるか、あ
るいは一緒になって二重結合を形成するのがより好まし
い。
Ｘは酸素又は硫黄から選ばれる。
ＹはNH、酸素又は硫黄から選ばれ、但しR1がアルキル
又は複素環又は置換複素環の場合、Ｙは硫黄又は酸素で
あることはできず、Ｙ及びR1は一緒になってNH2基を形
成することができる。
他に注意がなければ、本明細書で用いられる場合、単
独で又は置換基の部分として用いられるアルキル及びア
ルコキシは直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアルキル基に
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２
−メチル−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチル
ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、１−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチルが含まれる。アルコキシ基は前
記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から形成した酸
素エーテルである。他に注意がなければアルキル及びア
ルコキシと共に用いられる場合“低級”は１〜５の炭素
原子の炭素鎖組成を意味する。もちろんアルキル又はア
ルコキシ置換基が分枝している場合、少なくとも３つの
炭素がなければならない。
単独で、又は他の用語と組み合わせて本明細書で用い
られる“アリール”という用語は、フェニル又はナフチ
ルなどの芳香族炭化水素基を示す。“アラルキル”とい
う用語は、アリール基で置換された低級アルキル基を含
む基を意味する。置換基に関して言及する場合、独立し
てという用語は、１より多いそのような置換基が可能な
場合、そのような置換基は互いに同一又は異なることが
できることを意味する。
明細書に示され、請求の範囲で用いられる式Ｉの定義
は、互変異性体及び回転異性体（rotamers）などの可能
な異性体を含む。式I a及びI b（下記）はこの点を例示
している。
R2＝Ｈの場合の式Ｉに関して： しかし式Ｉの定義は以下の化合物のいずれも含まな
い。1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド；すなわちＸがＯ
であり、ＹがNHであり、ＲがＨであり、ｎ＝０であり、
R1が２−トリフルオロメチルフェニルであり、R2がＨで
あり、R3及びR4がＨである場合;8−クロロ−1,2−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−ピリド
（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ
ド；すなわちＸがＯであり、ＹがNHであり、Ｒが８−Cl
であり、ｎ＝０であり、R1がピリジン−４−イルであ
り、R2がＨであり、R3及びR4がＨである場合;N−（４−
（ジメチルアミノ）フェニル）−８−クロロ−1,2−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド；すなわちＸがＯであ
り、ＹがNHであり、Ｒが８−Clであり、ｎ＝０であり、
R1が４−ジメチルアミノフェニルであり、R2がＨであ
り、R3及びR4がＨである場合；及び1,2−ジヒドロ−Ｎ
−（２−ジメチルアミノ−４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド；すなわちＸがＯであり、ＹがNH
であり、ＲがＨであり、ｎ＝０であり、R1が２−ジメチ
ルアミノ−４−フルオロフェニルであり、R2がＨであ
り、R3及びR4がＨである場合。請求の範囲はこれらの化
合物を含まないように読まねばならない。今日までこれ
らの化合物のいずれも、これらを試験したスクリーン
（screens）において生物学的活性を示さなかった。
特に好ましい式Ｉの化合物の例には： 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリ
ド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア
ミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水素で
あり、R1がフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素で
あり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジ
ル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4
が水素であり、R1が４−ピリジルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
ゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて
Ｒ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が４−ジメチルアミ
ノフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ
＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が２−フルオロフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（2,4,6−トリ
フルオロフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾ
ール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて
Ｒ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が2,4,6−トリフル
オロフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、
ｎ＝０の場合。
５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5−
テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R3及
びR4が水素であり、R2がメチルであり、R1がフェニルで
あり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
５−エチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5−
テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R3及
びR4が水素であり、R2がエチルであり、R1がフェニルで
あり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がメチルであり、
R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが
酸素であり、ｎ＝０の場合。
５−エチル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がエチルであり、
R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが
酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニ
ルエチル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3
及びR4が水素であり、R1が２−（フェニル）エチルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾ
リル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ
ルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及び
R4が水素であり、R1が２−チアゾリルであり、ＹがNHで
あり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキ
シフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が４−メトキシフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が４−クロロフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が３−クロロフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−シクロヘキシル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4
が水素であり、R1がシクロヘキシルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が3,4−ジメトキシフェ
ニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の
場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロ
キシフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が４−ヒドロキシフェニ
ルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジ
ル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4
が水素であり、R1が３−ピリジルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ
−（フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが７
−メトキシであり、R2、R3及びR4が水素であり、R1がフ
ェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０
の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ
−（４−メトキシフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲが７−メトキシであり、R2、R3及びR4が水素で
あり、R1が４−メトキシフェニルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）
−７−トリフルオロメチル−ピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲが７−トリフルオロメチルであり、R2、R3及び
R4が水素であり、R1がフェニルであり、ＹがNHであり、
Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキ
シフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が３−メトキシフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジ
ル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4
が水素であり、R1が２−ピリジルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が２−クロロフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル
フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3
及びR4が水素であり、R1が２−メチルフェニルであり、
ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンジル）
ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキ
シアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水
素であり、R1がベンジルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸
素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インド
リニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及
びR4が水素であり、R1が５−インドリニルであり、Ｙが
NHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が３−ジメチルア
ミノフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、
ｎ＝０の場合。
Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が2,6−ジフルオロフェ
ニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の
場合。
Ｎ−シクロヘキシル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが
７−メトキシであり、R2、R3及びR4が水素であり、R1が
シクロヘキシルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
Ｎ−ブチル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリ
ド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア
ミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水素で
あり、R1がブチルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリミ
ジニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及
びR4が水素であり、R1がピリミジニルであり、ＹがNHで
あり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4
が水素であり、R1がシクロプロピルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が４−ブロモフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が４−フルオロフェニル
であり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及
びR4が水素であり、R1が２−ピリミジニルであり、Ｙが
NHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が２−アミノフェニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−インダ
ゾリル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及
びR4が水素であり、R1が６−インダゾリルであり、Ｙが
NHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1,2,4−トリ
アジン−３−イル））ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
ゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて
Ｒ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が1,2,4−トリアジ
ン−３−イルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、
ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インダ
ゾリル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及
びR4が水素であり、R1が５−インダゾリルであり、Ｙが
NHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（７−ベンゾフラニル）−1,2−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、
R3及びR4が水素であり、R1が７−ベンゾフラニルであ
り、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジ
ルメチル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3
及びR4が水素であり、R1が４−ピリジルメチルであり、
ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル
チオピリジン−４−イル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイ
ミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにお
いてＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が２−メチルチ
オピリジン−４−イルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素
であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル
イソオキサゾール−５−イル）ピリド（1,2−ａ）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ
においてＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が３−メチ
ルイソオキサゾール−５−イルであり、ＹがNHであり、
Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−1,2−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が２−クロロピリ
ジン−３−イルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）−1,2−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
ゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて
Ｒ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が４−ジエチルアミ
ノフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ
＝０の場合。
Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−1,2−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が６−ベンゾチアゾリル
であり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−1,2−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が３−クロロピリ
ジン−４−イルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
７−クロロ−1,2−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち
式ＩにおいてＲが７−クロロであり、R2、R3及びR4が水
素であり、R1が４−ジメチルアミノフェニルであり、Ｙ
がNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが７−
クロロであり、R2、R3及びR4が水素であり、R1がフェニ
ルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（４−ピリジル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが
７−クロロであり、R2、R3及びR4が水素であり、R1が４
−ピリジルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ
＝０の場合。
Ｎ−シクロブチル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ
キシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が
水素であり、R1がシクロブチルであり、ＹがNHであり、
Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（２−フルオロ−４−ジメチルアミノフェニル）
−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち
式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が２−
フルオロ−４−ジメチルアミノフェニルであり、ＹがNH
であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−
（４−ピリジル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが
６−メチルであり、R2、R3及びR4が水素であり、R1が４
−ピリジルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ
＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−
（フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが６−
メチルであり、R2、R3及びR4が水素であり、R1がフェニ
ルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
Ｎ−（４−カルボキシアミドフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が４−カルボキシ
アミドフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタフル
オロフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1がペンタフルオロフェニ
ルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,2−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が2,4−ジフルオロフェ
ニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の
場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−６−メチル−ピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲが６−メチルであり、R2、R3及びR4が水素であ
り、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであり、
Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
フェニル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド
（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレー
ト、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水素であ
り、R1がフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｘが酸素で
あり、ｎ＝０の場合。
フェニル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド
（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシチオ
レート、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水素
であり、R1がフェニルであり、Ｙが硫黄であり、Ｘが酸
素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−エチル−
３−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち
式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がエチルで
あり、R1が４−ジメチルアミノフェニルであり、ＹがNH
であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−
３−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち
式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がメチルで
あり、R1が４−ジメチルアミノフェニルであり、ＹがNH
であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−1,
2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾ
ール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて
Ｒ、R3及びR4が水素であり、R2がメチルであり、R1が４
−ピリジルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ
＝０の場合。
５−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5
−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R3
及びR4が水素であり、R2がベンジルであり、R1がフェニ
ルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
５−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ
においてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がベンジルであ
り、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであり、
Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
５−ベンジル−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち
式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がベンジル
であり、R1が2,4−ジフルオロフェニルであり、ＹがNH
であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−プ
ロピル−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ
においてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がプロピルであ
り、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであり、
Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−５
−プロピル−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち
式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がプロピル
であり、R1が2,4−ジフルオロフェニルであり、ＹがNH
であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド（1,2−ａ）ベ
ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式
ＩにおいてＲ及びR2が水素であり、R3及びR4が二重結合
であり、R1がフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素
であり、ｎ＝０の場合。
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピ
リド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ
アミド、すなわち式ＩにおいてＲ及びR2が水素であり、
R3及びR4が二重結合であり、R1が２−フルオロフェニル
であり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ
キシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ及びR2が水素であ
り、R3及びR4が二重結合であり、R1が2,6−ジフルオロ
フェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝
０の場合。
５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（フェニル）−3,5−
ジヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが水素であ
り、R3及びR4が二重結合であり、R2がメチルであり、R1
がフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ
＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−
イル）−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が３−フルオロピ
リジン−４−イルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,5−ジフルオロフェニル）−
３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が2,5−ジフルオロフェ
ニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の
場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−イミダ
ゾリル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3
及びR4が水素であり、R1が２−イミダゾリルであり、Ｙ
がNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル
ピリジン−４−イル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が３−メチルピリ
ジン−４−イルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピリ
ド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア
ミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水素で
あり、R1がメチルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が２−ブロモ
−4,6−ジフルオロフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘ
が酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル
エチル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3
及びR4が水素であり、R1が１−メチルエチルであり、Ｙ
がNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（2,4,6−トリフルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち
式ＩにおいてＲが７−クロロであり、R2、R3及びR4が水
素であり、R1が2,4,6−トリフルオロフェニルであり、
ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−ピリジル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
ゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて
Ｒが７−フルオロであり、R2、R3及びR4が水素であり、
R1が４−ピリジルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（2,4,6−トリフルオロフェニル）−ピリド（1,2−
ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな
わち式ＩにおいてＲが７−フルオロであり、R2、R3及び
R4が水素であり、R1が2,4,6−トリフルオロフェニルで
あり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（２−フルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ
においてＲが７−フルオロであり、R2、R3及びR4が水素
であり、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−
７−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベ
ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式
ＩにおいてＲが７−フルオロであり、R2、R3及びR4が水
素であり、R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、ＹがN
Hであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（３−フルオロピリジン−４−イル）−ピリド（1,2
−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、す
なわち式ＩにおいてＲが７−フルオロであり、R2、R3及
びR4が水素であり、R1が２−フルオロピリジン−４−イ
ルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場
合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−
７−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベ
ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式
ＩにおいてＲが７−フルオロであり、R2、R3及びR4が水
素であり、R1が2,4−ジフルオロフェニルであり、ＹがN
Hであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−７
−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ
においてＲが７−フルオロであり、R2、R3及びR4が水素
であり、R1が2,6−ジクロロフェニルであり、ＹがNHで
あり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−フルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲが７−クロロであり、R2、R3及びR4が水素であ
り、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであり、
Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（2,6−ジフルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ
においてＲが７−クロロであり、R2、R3及びR4が水素で
あり、R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、ＹがNHで
あり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。
1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−
ジメチルアミノエチル）フェニル）−ピリド（1,2−
ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな
わち式ＩにおいてＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が
４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルであり、Ｙ
がNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−３−
イル）−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が２−フルオロピ
リジン−３−イルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝０である場合。
2,5−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフ
ェニル）−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベ
ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式
ＩにおいてＲ及びR3が水素であり、R2及びR4がメチルで
あり、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。
５−エチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−1,
2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾ
ール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて
Ｒ、R3及びR4が水素であり、R2がエチルであり、R1が４
−ピリジルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ
＝０である場合。
2,5−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5
−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ及び
R3が水素であり、R2及びR4がメチルであり、R1がフェニ
ルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０であ
る場合。
５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（2,4,6−トリフルオ
ロフェニル）−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−
ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな
わち式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がメチ
ルであり、R1が2,4,6−トリフルオロフェニルであり、
ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。
５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5
−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R3
及びR4が水素であり、R2がｎ−プロピルであり、R1がフ
ェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０
である場合。
５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−（2,4,6−トリアル
オロフェニル）−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−
ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな
わち式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がｎ−
プロピルであり、R1が2,4,6−トリフルオロフェニルで
あり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場
合。
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−
ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、すな
わち式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がメチ
ルであり、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNHで
あり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、Ａがメチレンで
ある場合。
６−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−
ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、すな
わち式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がベン
ジルであり、R1が２−フルオロフェニルであり、ＹがNH
であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、Ａがメチレン
である場合。
６−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル）−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベン
ズイミダゾール−５−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ
においてＲ、R3及びR4が水素であり、R2がベンジルであ
り、R1が４−ピリジルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素
であり、ｎ＝１であり、Ａがメチレンである場合。
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイミ
ダゾール−５−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい
てＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が２−フルオロフ
ェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１
であり、Ａがメチレンである場合。
４−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−５−
カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、R2、R3及
びR4が水素であり、R1がフェニルであり、ＹがNHであ
り、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、Ａがメチレンであ
る場合。
Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズ
イミダゾール−５−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに
おいてＲ、R2、R3及びR4が水素であり、R1が2,4−ジフ
ルオロフェニルであり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であ
り、ｎ＝１であり、Ａがメチレンである場合。
４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、
R2、R3及びR4が水素であり、R1が４−ピリジルであり、
ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、Ａがメ
チレンである場合。
６−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
Ｎ−（2,4,6−トリフルオロフェニル）−6H−アゼピノ
（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ
ド、すなわち式ＩにおいてＲ、R3及びR4が水素であり、
R2がメチルであり、R1が2,4,6−トリフルオロフェニル
であり、ＹがNHであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であ
り、Ａがメチレンである場合 が含まれる。
化合物が塩基性部分を含む場合、酸付加塩を製造する
ことができ、それは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素
酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビ
ン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデリン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキ
サンスルファミン酸塩、サリチル酸塩、２−フェノキシ
安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、又は糖酸塩な
どから選ぶことができる。そのような塩は式Ｉの化合物
の遊離の塩基を酸と反応させ、塩を単離することにより
製造することができる。
式Ｉの化合物を塩基を用いて処理し、形成されるエノ
レートの塩を製造することもできる。そのような製薬学
的に許容し得る塩にはナトリウム又はカリウムなどのア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩、モノアルキルアンモニ
ウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアン
モニウム塩、トロメタミン塩（tromethamine salts）及
び塩が含まれるがこれらに限られるわけではない。
式Ｉの化合物の水和物及び他の溶媒和物も本発明の範
囲内に含まれ、式Ｉの定義内に含まれる。
式Ｉの化合物は以下の反応式に概略を示す要領で製造
する。
さらに特定すると、商業的に入手可能な（例えばAldr
ich Chemical Co.）、又は当該技術分野で既知の標準
的方法により製造した置換ニトロアニリンIIを、ジオキ
サンなどの適した溶媒中において室温でアクリロニトリ
ル及び適した塩基、例えばTriton Ｂ（Ｎ−ベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキシド）の混合物を用いて
１〜４日間処理し、所望のニトリル誘導体IIIを得る。
別の場合、置換アクリロニトリルを用いることができ、
それはR3及びR4が対応する置換基である化合物Ｉを生ず
る。ニトリル誘導体IIIのニトロ基を酢酸エチルなどの
適した溶媒中において約50〜60psigの水素雰囲気下で適
した還元触媒、例えばPd/Cを用いて約３〜12時間処理す
ることにより、該誘導体のニトロ基を還元してアミノ誘
導体IVを得る。
ベンズイミダゾール誘導体Ｖは、アミノ誘導体IVをEt
OHなどの適した溶媒中でエトキシカルボニルアセトイミ
デート・HClと共に約４〜24時間加熱することにより製
造する。該ベンズイミダゾール誘導体をEtOHなどの適し
た環流溶媒中でHCl（気体）などの無水酸を用いて約４
〜24時間処理すると、ジエステル誘導体VIを与える。ジ
エステルをEtOHなどの適した溶媒中において室温でナト
リウムエトキシドなどの適した塩基を用いて約12〜24時
間処理し、その後エタノール性HClで処理し、ピリドベ
ンズイミダゾールVII（エノール及びケト互変異性体VII
a及びVII bとして示す）を得る。Ｒ＝水素の場合、代
わりにピリドベンズイミダゾール誘導体VIIはOhta,S.et
al.Heterocycles 1991,32（10）,1923−1931の方法
を用いて製造する。
ピリドベンズイミダゾール誘導体VIIを、キシレンな
どの適した溶媒中で適した置換アミン誘導体（商業的に
入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方
法を介して製造する。例えばTurner,J.Journal Of Or
ganic Chemistry 1983,48,3401−3408を参照）と共に
約１〜24時間加熱還流し、所望のピリド（1,2−ａ）ベ
ンズイミダゾール誘導体VIII（これもケトアミド及びエ
ノールアミドの形態を有し、その１つだけを示す）を得
る。
別の場合ピリドベンズイミダゾール誘導体VIIを適し
た置換フェノール又はチオフェノールと共に約４〜24時
間加熱還流し、対応するカルボキシレート及びチオカル
ボキシレート誘導体、IX及びＸを得る。
アルキル化ピリドベンズイミダゾール誘導体XIは、ピ
リドベンズイミダゾール誘導体VIIをDMFなどの適した溶
媒中において約０℃〜室温で、エチルヨーダイドなどの
適したアルキル化剤及び水素化ナトリウムなどの適した
塩基を用いて約１〜24時間処理することにより製造す
る。アルキル化誘導体XIの塩基触媒加水分解及び脱カル
ボキシル化（還流エタノール中）はケト誘導体XIIを与
える。そのようなケト誘導体を室温で２−フルオロフェ
ニルイソシアナートなどの適した求電子試薬を用いて２
〜24時間処理すると、対応するケトアミド誘導体XIIIを
与える。
チオアミド誘導体XIVは、対応するケトアミド誘導体X
III又はVIIIをトルエンなどの適した溶媒中において約8
0℃から還流温度で、Lawesson試薬（Tetrahedron 197
9,35,2433）などの適した硫黄供給源と共に約２〜６時
間加熱することにより製造する。
別の場合、ケトアミド誘導体XIII又はVIIIを室温から
還流温度でMnO2又はDDQ（2,3−ジクロロ−5,6−ジシア
ノ−1,4−ベンゾキノン）などの酸化剤を用いて約５〜2
4時間処理し、対応する酸化誘導体XVを得る。
ケト誘導体XXは、M.Okamoto（日本特許出願61（198
6）−190,742）の方法に従って製造することができる。
かくして適宜に置換された２−メチルベンズイミダゾー
ル誘導体XVIをTHFなどの適した溶媒中において約０℃
で、４−ブロモ酪酸エチル及び適した塩基、例えば水酸
化ナトリウムを用いて約１〜４時間処理すると、所望の
エステル誘導体XVIIを与える。代わりに４−置換４−ブ
ロモ酪酸エチルを用いると“A"が置換メチンである化合
物Ｉを与える。エステル誘導体はEtOH及びその後HCl水
溶液などの適した溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適し
た塩基を用いて加水分解し、酸誘導体XVIIIを得ること
ができる。
酸誘導体XVIIIを適した溶媒中において約60℃から還
流温度でヨー化メチルなどのアルキル化剤を用いて約30
分〜約２時間処理し、所望のアルキル化第４ハライド誘
導体XIXを得る。この誘導体を室温から約70℃において
アセトニトリルなどの適した溶媒中でカルボニルジイミ
ダゾール及びその後トリエチルアミンを用いて処理する
と、所望の６−置換アゼピノベンズイミダゾール誘導体
XXを与える。R2＝ベンジルの場合、代わりにOhta,S.et
al.Chem.Pharm.Bull.1990,38（２）,301−306の方法
を用いて６−ベンジルアゼピノベンズイミダゾール誘導
体XXを製造する。
６−置換アゼピノベンズイミダゾール誘導体XXを室温
において２−フルオロフェニルイソシアナートなどの適
した求電子試薬を用いて約２〜24時間処理し、対応する
アミド誘導体XXIを得る（Ohta,S.et al.Chem.Pharm.Bu
ll.1991,39（11）,2787−2792）。
非置換アミド誘導体XXIIを得るためには、対応する６
−ベンジル置換アミド誘導体XXIをEtOHなどの適した溶
媒中において水素雰囲気下で水酸化パラジウムなどの適
した触媒を用いて24〜48時間処理する。
本発明の化合物をGABA−Ａレセプターのベンゾジアゼ
ピン部位に対する親和力に関して試験した。このレセプ
ターに結合する化合物は中枢神経系障害の処置において
有用なので、化合物を適したスクリーンにおいても試験
し、比活性を評価した。種々のスクリーンの結果を表１
〜５に示す。各スクリーンにおいてすべての化合物を試
験したわけではない。特定の化合物の隣の空白は、その
化合物をそのスクリーンでは試験しなかったことを示
す。
ベンゾジアゼピンレセプター結合アッセイ 後の実施例で示す実験の詳細に従って製造した選ばれ
た化合物を、GABA−Ａレセプターのベンゾジアゼピン部
位への結合に関して試験した（Williams,M.et al.,Pha
rm.Exper.Therap.1988,248,89）。調製したレセプター
へのフルニトラゼパムの結合を阻害する本発明の化合物
の能力を評価した。各試料のために、約10mgの組織から
の膜をK2HPO4−緩衝インキュベーション培地中でインキ
ュベートした（最終的濃度＝2.0mL）。リガンド（3H−
フルニトラゼパム）の濃度は約3nMであった。試料を25
℃で10〜20分間インキュベートし、その後膜材料及び結
合リガンドを真空濾過によりガラス繊維フィルターシー
ト上に集めた。集めた材料を10mM HEPES緩衝溶液で洗
浄し、各試料に伴う放射性を液体シンチレーションスペ
クトル分析により測定した。レセプターへの試験薬の結
合は、標準試料において結合した放射性標識リガンドの
量を薬の存在下で結合したリガンドの量と比較すること
により決定した。濃度−応答データを種々の方法で分析
した。通常IC50は、データを対数−対数形式に変換し、
次いで直線回帰分析を行うことにより算出した。この方
法はIC50値と共にHill係数を与える。試験したすべての
化合物に関するIC50値を表１〜５に挙げる。特定の化合
物の場合の10,000以上のIC50値は、その化合物がこのス
クリーンにおいて活性でなかったことを示す。このスク
リーンは汎用スクリーンであり、このスクリーンにおい
て活性な化合物は中枢神経系の１つ又はそれ以上の障害
の処置において活性であると考えられる。
成体雄ラットにおける不安の抑制を測定するアッセイ 本発明の選ばれた化合物の抗不安活性を、懲罰により
抑圧された挙動を解放する（脱抑制）能力の決定により
評価した（Vilge J.R.et al.Psychopharmacology 19
71,21,1）。雄のラットに試験の前の48時間、水を与え
ず、24時間、食物を与えなかった。水の停止の最初の24
時間の後、ラットを訓練期間のために葛藤室に入れ、そ
こで水道水を含むびんから罰せられずに200回なめるこ
とを許した。実験は翌日行った。ピーク活性の予測され
る時間に動物を室内に入れ、水道水に近付くことを許し
た。彼らが飲まなかったら実験を５分で停止し、動物を
CNS抑圧の兆候に関して評価した。彼らの最初の一なめ
で３分の試験セッションを開始する。その後20回なめる
毎にステンレススチールの飲用管を介して伝えられる0.
2秒のショックにより罰した。ビヒクル−処置標準動物
は一般に試験セッション当たり３〜８のメジアン数のシ
ョックを進んで受けた。活性抗不安薬で処置した動物は
標準動物より有意に多くのショックに耐えた。Wilcoxon
階級合計試験（rank−sum test）（Mann−Whitney Ｕ
−試験）を用い、同時に行うビヒクル−処置群と比較し
た薬−処置群におけるショックのメジアン数における増
加［ｐ＜0.05、１−テイルド（tailed）］に関して試験
した。同一実験内で既知の抗不安薬（正標準）の効果が
検出されたら、その生物学的アッセイを有効と考える。
薬−処置群及び標準群の間で、耐えられるショックのメ
ジアン数における有意な差がある場合に化合物を活性で
あると考えた。本発明の活性化合物に関する最小有効量
（MED）を表１〜５に挙げる。MEDはWilcoxon階級合計試
験（SAS;Statistical Analysis System,Version5.1
6）を用いて分析する場合の薬−処置の最小投薬量とし
て定義した。MED値が10より大の場合、試験した化合物
の活性投薬量は決定しなかった。
成体雄ラット及びマウスにおけるメトラゾール−誘導痙
攣の抑制の決定のためのアッセイ 本発明の選ばれた化合物を、マウスにおいてメトラゾ
ール−誘導痙攣を軽減するその能力に関して試験した
（Swinyard,E.A.J.Am.Pharm Assoc.1949,38,201）。雄
のCD1マウスを少なくとも16時間絶食させ、等しい群に
分け、試験化合物又はビヒクルを非経口的に投与した。
観察の期間以外は水を与えた。ピーク活性と思われる時
に、CD90投薬量のメトラゾールの皮下投与により抗−ペ
ンチレンテトラゾール（抗−メトラゾール）活性を評価
した（メトラゾールの投薬量は、この実験に関して対応
するビヒクルを与えられた動物の90％において慢性痙攣
を与える投薬量−応答曲線から決定した）。メトラゾー
ルは0.9％の塩化ナトリウム溶液に溶解し、その投薬量
は10ml/kgであった。慢性痙攣、強直痙攣及び死亡の30
分間の観察のために動物は個別に囲った。動物の少なく
とも50％において痙攣の慢性発作成分を阻止する試験化
合物を活性と考えた。同実験内で既知の抗痙攣薬（正標
準）の効果が検出された場合に生物学的アッセイを有効
と考えた。活性をビヒクル群からの慢性痙攣の減少のパ
ーセントとして報告した。活性化合物のED50値をプロビ
ット法（Finney,D.J.1971.Probit Analysis.London:Ca
mbridge University Press）により算出し、表１〜５
に挙げる。30より大のED50値は、試験した化合物に関す
る活性投薬量を決定しなかったことを示す。このスクリ
ーンにおいて活性な化合物は、活性な抗痙攣／抗てんか
ん薬と思われる。
運動協調（motor coordination）に関する水平スクリ
ーン試験 本発明の化合物のいくつかを汎用（general）CNS剤と
して、及び特に骨格筋弛緩薬及び催眠薬／鎮静剤として
作用するその能力に関して試験した（Coughenour,L.L.e
t al.Pharm.Biochem.Behav.1977,6,351）。少なくとも
16時間絶食させるが、観察の期間以外は水に近付くのを
許された雄のCD1マウスを水平に保ったスクリーン（メ
ッシュサイズ 1/4"、ワイア直径 約1.0mm）上に置
く。スクリーンを逆転し、１分以内にスクリーンの上側
に上るのに成功したマウスを試験に選択した。選択した
マウスを秤量し、等しい群に分けた。試験化合物又はビ
ヒクルをこれらのマウスに非経口的に投与した。投与の
後、あらじめ決められた間隔で動物を、逆転したスクリ
ーンの上側に上る（試験に合格）能力に関して試験し
た。活性を各処置群で試験に合格する動物の数におけ
る、対応するビヒクル−処置群に対する減少のパーセン
トとして報告する。減少のパーセント＝100X（［ビヒク
ル群における合格のパーセント］−［試験群における合
格のパーセント］／ビヒクル群における合格のパーセン
ト）。試験に合格する数において50％又はそれ以上の減
少を与える試験化合物を活性と考えた。活性化合物のED
50値をプロビット法（Finney,D.J.1971.Probit Analys
is.London:Cambridge University Press）により算出
し、表１〜５に挙げる。300より大のED50値は、試験す
る化合物に関する活性投薬量を決定しなかったことを示
す。
ベンゾジアゼピン拮抗作用の決定のための水平スクリー
ン試験 本発明の化合物のいくつかをクロルジアゼポキシドの
移動運動非協調性（locomotor discoordinating prop
erty）に拮抗する能力に関して試験した。少なくとも16
時間絶食させるが、観察の期間以外は水に近付くのを許
された雄のCD1マウスを水平に保ったスクリーン（メッ
シュサイズ 1/4"、ワイア直径 約1.0mm）上に置く。
スクリーンを逆転し、１分以内にスクリーンの上側に上
るのに成功したマウスを試験に選択した。選択したマウ
スを秤量し、等しい群に分けた。試験化合物又はビヒク
ルをクロルジアゼポキシド（28mg/kg、皮下）と同時に
これらのマウスに非経口的に投与した。投与の後、あら
かじめ決められた間隔で動物を、逆転したスクリーンの
上側に上る（試験に合格）能力に関して試験した。各処
理群において試験に失敗した動物の数の、対応するクロ
ルジアゼポキシド−処理動物に対する拮抗作用のパーセ
ントとして活性を報告する。拮抗作用のパーセント＝10
0X［（クロルジアゼポキシド群における失敗のパーセン
ト）−（試験群における失敗のパーセント）／クロルジ
アゼポキシド群における失敗のパーセント］。典型的に
この投薬量のクロリジアゼポキシドはすべての動物のこ
の試験に合格する能力を損なうので、試験した動物の損
傷をいずれの割合においてでも妨げる化合物は活性であ
ると考えた。試験した本発明の化合物の拮抗作用のパー
セント値は以下の通りである:CP113＝０、CP53＝０、CP
59＝０、CP102＝０、CP11＝17、CP7＝17、CP8＝17、CP9
＝30、CP10＝30、CP11＝92、CP12＝92、CP13＝100。０
より大の値を有する化合物は薬の過剰投薬、特にベンゾ
ジアゼピンの過剰投薬の処置のための試薬として活性で
あると考えた。
本発明の製薬学的組成物の製造のために、活性成分と
しての１種又はそれ以上の化合物又はその塩を、例えば
経口的又は非経口的などの投与に望ましい製剤の形態に
依存して多様な形態をとることができる製薬学的担体
と、従来の製薬学的配合法に従って均質に混合する。経
口的投薬形態の組成物の製造の場合、いずれの通常の製
薬学的媒体も用いることができる。かくして例えば懸濁
剤、エリキサー及び溶液などの液体経口的製剤の場合、
適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコ
ール、風味料、防腐剤、着色剤などが含まれ、粉末剤、
カプセル及び錠剤などの固体経口的製剤の場合、適した
担体及び添加剤には澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑
剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与の容易さの故
に錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬形態を与
え、その場合明らかに固体製薬学的担体が用いられる。
必要なら錠剤を標準的方法で糖コーティング又は腸溶コ
ーティングすることができる。非経口的製剤の場合、担
体は通常無菌水から成るが、例えば溶解度の助長などの
目的の、又は防腐のための他の成分を含むことができ
る。注射可能な懸濁液も製造することができ、その場合
適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。本
明細書で製薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉
末、注射、スプーン１杯などの投薬単位当たり約５〜約
500mgの活性成分を含むが、他の単位投薬量を用いるこ
とができる。
哺乳類の中枢神経系の障害の処置における治療的用途
の場合、本発明の化合物は１日当たり約0.2〜25mg/kgの
量で投与することができる。抗不安薬としての治療的用
途の場合、本発明の化合物は１日当たり約0.2〜25mg/kg
の量で投与することができる。抗痙攣薬／抗てんかん薬
としての治療的用途の場合、本発明の化合物は１日当た
り約0.2〜25mg/kgの量で投与することができる。ベンゾ
ジアゼピン過剰投薬の処置のための試薬としての治療的
用途の場合、本発明の化合物は１日当たり約0.2〜25mg/
kgの量で投与することができる。鎮静剤／催眠薬として
の治療的用途の場合、治療的有効量は１日当たり約0.2
〜25mg/kgである。筋弛緩薬として１日当たり約0.2〜25
mg/kgの本発明の化合物を用いることができる。特定の
状況のための最適投薬量の決定は当該分野における技術
の範囲内である。
実施例 以下の実施例は本発明をより詳細に説明し、本発明を
例示することを目的としており、それを制限するもので
はない。
融点測定はThomas Hoover又はMel−Temp融点測定装
置上で行い、他に特定しなければ修正する。各化合物
は、その指定された構造と一致する少なくとも２つの分
析結果を有する（元素分析、IR、1H NMR、MS）。赤外
スペクトル（KBr）はNicolet SX 60 FTスペクトルメ
ーターで記録し、センチメートルの逆数で表す。水素原
子に関する核磁気共鳴（NMR）スペクトルは示 されている溶媒中で内部標準としてテトラメチルシラン
（TMS）を用い、Bruker AM−360（360MHz）、AM−400
（400MHz）又はAT−300（300MHz）スペクトルメーター
において測定した。値はTMSからのppm低磁場として表
す。元素分析はAtlantic Microlabs（Atlanta,GA）、G
albraith Labs（Knoxville,Tenn.）により、又は当所
で（in house）測定し、合計分子量当たりの各元素の
重量％で表す。質量スペクトル（MS）はFinnigan 3300
スペクトルメーター（メタン）上で、脱離（desorptio
n）化学イオン化法を用いて測定した。すべての分取カ
ラムクロマトグラフィーはWaters Prep 500A HPLC
（シリカゲル）を用い、商業的に入手可能な適した溶媒
を用いて行った。他に注意がなければ、実施例で用いる
材料は容易に利用できる商業的供給者から得るか、又は
化学合成の分野におけるいずれの熟練者にも既知の標準
的方法により合成した。他に注意がなければ、実施例の
間で変わる置換基は水素である。
実施例１ Ｎ−（４−ピリジル）−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シピリド−（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
ボキシアミド（CP ＃35） MeOH（50mL、0.11モル）中のベンジルトリメチルアン
モニウムヒドロキシドの40％溶液をジオキサン（2.5L）
中の２−ニトロアニリン（828.3g、６モル）の混合物に
室温で加えた。外部氷浴を用いて35〜40℃の温度に保持
した反応混合物にアクリロニトリル（1.2L、18.2モル）
を滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、室
温で72時間保存した。氷酢酸の添加により反応混合物の
pHをpH6に調節し、得られたオレンジ色の沈澱を濾過に
より単離し、MeOHで数回洗浄した。沈澱を40℃において
真空中で乾燥し、所望のニトリル誘導体IIIを固体とし
て得た：融点110〜112℃。母液を濃縮し、粗生成物をメ
チレンクロリド及びEtOHから再結晶することにより追加
の生成物を得ることができる。
EtOH（1.0L）中の置換ニトリル誘導体III（285.4g、
1.5モル）及び10％ Pd/C（5g）の懸濁液をパールびん
（Parr bottle）に入れ、50〜60psiで３〜４時間加圧
した。得られた混合物を室温に冷却し（高温は反応熱か
ら生じ、外部熱源からではないことに注意されたい）、
セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して所望のアミ
ノニトリル誘導体IVを固体として得た。
無水EtOH（406.6g、8.84モル）中のエチルシアノアセ
テート（5kg、8.84モル）の溶液を乾燥（不活性−Ar）
雰囲気下において５〜10℃で撹拌した。この混合物中に
無水HClガスを2.5時間泡立たせ、得られた混合物を５〜
10℃で５〜７時間撹拌し、４℃で16時間保存した。得ら
れた固体沈澱を単離し、無水Et2Oで数回洗浄し、真空中
で乾燥してエチルエトキシカルボニルアセトイミデート
のHCl塩を固体として得た：融点117℃。
無水EtOH（7L）中のアミノニトリル誘導体IV（725.4
g、4.5モル）、エチルエトキシカルボニルアセトイミデ
ート（880.5g、4.5モル）の混合物をアルゴン下で４時
間加熱還流し、室温で４日間放置した。固体沈澱を濾過
し、EtOH及びメチレンクロリドで洗浄した。濾液に追加
のメチレンクロリド（4L）を加え、得られた茶色の溶液
を真空中で濃縮し、灰色の残留物を得た。この残留物を
メチレンクロリド（6L）及び水（2L）に分配した。得ら
れた有機層を水でさらに数回洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をイソプロパノ
ールから再結晶し、得られた結晶をEt2Oで洗浄し、真空
中で乾燥してシアノアルキル置換ベンズイミダゾールＶ
を固体として得た：融点109〜111℃。
無水HCl（気体）をシアノアルキル置換ベンズイミダ
ゾール誘導体Ｖ（981.4g、3.82モル）及びEtOH（11.0
L）の懸濁液中に10〜15℃で1.5時間泡立たせた。水（6
8.7mL、3.82モル）を加え、得られた混合物を４時間加
熱還流し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空
中で1.5Lの体積まで濃縮し、6Lの水をこの混合物に加え
た。混合物のpHを25％ NaOH（水溶液）の添加によりpH
8に調節し、得られた混合物をEt2Oで数回抽出した。合
わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、得られた固体
沈澱を分離し、未反応出発物質と同定した。有機抽出物
をMgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、所望のジエステ
ルVIを固体として得た：融点（HCl塩）:126〜128℃。
無水EtOH（1.42L）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で
ナトリウム（56.1g、2.44モル）を加えた。追加のEtOH
（8.3L）を反応混合物に加え、その後EtOH（3.0L）中の
ジエステル誘導体VI（730.6g、2.40モル）の溶液を滴下
した。混合物を室温で終夜撹拌し、得られた固体沈澱を
濾過し、追加のEtOHで洗浄し、空気乾燥した。この固体
を水中に懸濁し、1NのHClの添加によりpHを7.9に調節し
た。この混合物を１時間撹拌し、得られた固体を単離し
（濾過）、空気乾燥して1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ
キシレートVIIを固体として得た：融点233〜235℃。
分析 C14H14N2O2の計算値 C,65.10;H,5.46;N,10.86 測定値 C,65.66;H,5.39;N,10.97 ピリドベンズイミダゾ誘導体VII（4.0g、15.5ミリモ
ル）及び４−アミノピリジン（2.82g、30.0ミリモル）
をキシレン（200mL）中で合わせ、Dean Starkトラップ
を付けたフラスコ中で６時間加熱還流した。得られた固
体を冷却した反応混合物から単離し、メチレンクロリド
及びEtOHの混合物から再結晶し、標題化合物を結晶性の
固体として得た：融点274〜276℃;MS:307（MH+）。
分析 C17H14N4O2の計算値 C,66.66;H,4.61;N,18.29 測定値 C,66.38;H,4.38;N,18.29 表６に挙げる化合物の合成において以下の一般的方法
を用いた。
実施例２ 実施例１の通りに製造した、適宜に置換されたピリド
ベンズイミダゾール誘導体VII（１モル当量）及び適し
たアミン（1.2〜2.0モル当量）をキシレン（200mL）中
で合わせ、Dean Starkトラップを付けたフラスコ中で
１〜６時間加熱還流した。得られた固体を反応混合物か
ら単離し、適した溶媒から再結晶して所望のピリドベン
ズイミダゾ誘導体VIIIを固体として得た。所望のピリド
ベンズイミダゾ誘導体VIIIの製薬学的に許容し得る塩
を、誘導体VIIIを適した溶媒中で所望の無機又は有機酸
で処理することにより製造した。
存在する溶媒和物（モル）:a 0.60H2O;b 0.25THF;c
0.60アセトン;d 0.37H2O;e 0.25H2O;f 0.10CH2Cl2;g
0.05CH2Cl2;h 0.12CH3OH;i 1.50H2O;j 0.62H2O;k
0.33CH3OH・0.25H2O;l 0.162−プロパノール;m 0.1
0H2O;n 0.15H2O;o 0.80H2O;p 1.0H2O;q 0.20CH2C
l2;r 0.20CH3OH・0.20H2O;s 0.40H2O。
実施例３ フェニル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシピリド（1,2
−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシチオレート
（CP＃119） キシレン（200mL）中の実施例１の通りに製造したピ
リドベンズイミダゾ誘導体VII（5.16g、0.02M）及びチ
オフェノール（11.0g、0.10M）の混合物をアルゴン下で
4.5時間加熱還流した。追加のチオフェノール（11.0g、
0.10M）を加え、反応混合物をさらに８時間加熱還流
し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物にさらに
追加のチオフェノールを加え（11.0g、0.1M）、その後
さらに６時間加熱還流した。得られた黄色固体沈澱を単
離し、キレシンで洗浄し、放置して空気乾燥した。この
固体を溶離剤としてメチレクロリド及びTHFを用いてHPL
Cにより精製し、その後所望の画分をメチレンクロリド
及びアセトンから再結晶し、標題化合物を固体として得
た：融点220〜222℃;MS:323（MH+）。
分析 C18H14N2O2Sの計算値 C,67.06;H,4.38;N,8.69 測定値 C,67.17;H,4.29;N,8.43 実施例４ フェニル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシピリド（1,2
−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（CP
＃118） キシレン（350mL）中の実施例１の通りに製造したピ
リドベンズイミダゾ誘導体VII（3.5g、13.6mM）及びフ
ェノール（7.0g、74.5mM）の混合物をアルゴン下で６時
間加熱還流し、室温で16時間放置した。得られた固体沈
澱を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物
を溶離剤としてメチレクロリド及びTHFを用いてHPLCに
より精製し、その後所望の画分をメチレンクロリド及び
アセトンから再結晶し、標題化合物を固体として得た：
融点176〜178℃;MS:307（MH+）。
分析 C18H14N2O3・0.25CH2Cl2の計算値 C,66.92;H,4.46;N,8.55 測定値 C,67.62;H,4.26;N,8.59 実施例５ 1,2−ジヒドロ−５−エチル−３−オキソ−Ｎ−（２−
フルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
ゾール−４−カルボキシアミド（CP＃123） 油中の50％水素化ナトリウム（Et2O洗浄:2.4g、50ミ
リモル）を、実施例１の通りに製造したピリドベンズイ
ミダゾ誘導体VII（13.0g、50ミリモル）及びDMF（150m
L）の懸濁液に５〜10℃においてアルゴン下で加えた
（分けて）。反応混合物を10℃で15分間撹拌し、追加の
DMF（50mL）を加えた。DMF（10mL）中のヨー化エチルの
溶液（4.4mL、55mM）を反応混合物に10℃で分けて加
え、添加が完了したら該混合物を室温に加温し、終夜撹
拌した。追加の水素化ナトリウム（1.2g、25ミリモル）
及びヨー化エチル（4.3g、25ミリモル）を反応混合物に
室温で加え、混合物をその温度で24時間撹拌した。得ら
れた混合物を希NaOH（水溶液）中に注ぎ、メチレンクロ
リドで数回抽出した。合わせた有機抽出物をNaOH（水溶
液）及び水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、真空中で濃縮し
てアルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体XI（Ｒ＝Ｈ、
R2＝Et）を油として得、それをさらに精製せずに用い
た。1H NMR（CDCl3、300MHz）：δ7.4−7.2（m,4H）,
4.35（ブロードs,2H）、4.16（m,4H）、2.74（dd,2
H）、1.40（t,6H）。
3Nの水酸化ナトリウム溶液（50mL、150mM）をEtOH（1
25mL）中のアルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体XI
（Ｒ＝Ｈ、R2＝Et:5.0g、17.4mM））の溶液に加え、２
時間加熱還流した。追加の水酸化ナトリウム溶液（20m
L）を反応混合物に加え、得られた混合物を４時間加熱
還流し、室温で終夜撹拌した。さらに追加の水酸化ナト
リウム溶液（10mL）を混合物に加え、その後該混合物を
２時間加熱還流した。得られた混合物を真空中で濃縮
し、水とクロロホルムに分配した。水層をクロロホルム
で数回洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（K2C
O3）、真空中で濃縮して脱カルボキシル化ピリドベンズ
イミダゾ誘導体XII（Ｒ＝Ｈ、R2＝Et）を固体として
得、それをさらに精製せずに用いた。1H NMR（CDCl3、
300MHz）:d7.20−7.0（m,4H）、4.96（s,1H）、4.09（d
d,2H）、3.88（q,2H）、2.74（dd,2H）、1.35（t,3
H）。
２−フルオロフェニルイソシアナート（2.32g、17.0m
M）を脱カルボキシル化ピリドベンズイミダゾ誘導体XII
（Ｒ＝Ｈ、R2＝Et:2.90g、13.5mM）の撹拌溶液に室温に
おいてアルゴン下で加えた。混合物を２時間撹拌し、真
空中で濃縮した。残留物をEtOH及びEt2Oで処理し、得ら
れた粉末状固体を単離し、メチレンクロリド及びEtOHか
ら再結晶し、標題化合物を固体として得た：融点141.5
−143℃;MS:351（MH+）。
分析 C20H18FN3O2の計算値 C,68.36;H,5.16;N,11.96 測定値 C,68.37;H,5.14;N,11.96 実施例６ 表７に挙げる化合物の合成に以下の一般的方法を用い
た。
油中の50％水素化ナトリウム（Et2O洗浄:1モル当量）
を、適した溶媒中の適宜に置換されたピリドベンズイミ
ダゾ誘導体VII（１モル当量）の懸濁液に５〜10℃にお
いてアルゴン下で加えた（分けて）。反応混合物を10℃
で15分間撹拌した。適した溶媒中の適宜場合に応じたア
ルキル化剤（1.1モル当量）の溶液を反応混合物に10℃
で分けて加え、得られた混合物を室温に加温し、終夜撹
拌した。反応を完了させるのに必要な場合は追加の水素
化ナトリウム及びアルキル化剤を加えることができる。
得られた混合物を希NaOH（水溶液）中に注ぎ、有機溶媒
で数回抽出した。合わせた有機抽出物をNaOH（水溶液）
及び水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、真空中で濃縮してア
ルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体XIを得、それをさ
らに精製せずに用いた。
適した溶媒中のアルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導
体XI（１モル当量）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液
（10モル当量）を加え、２〜16時間加熱還流した。反応
を完了させるために追加の水酸化ナトリウム溶液を反応
混合物に加え、その後加熱を継続することができる。得
られた混合物を真空中で濃縮し、水と有機溶媒に分配し
た。水層を選ばれた溶媒で数回洗浄し、合わせた有機抽
出物を乾燥し（K2CO3）、真空中で濃縮して脱カルボキ
シル化アルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体XIIを
得、それをさらに精製せずに用いた。
適した溶媒中の脱カルボキシル化アルキル化ピリドベ
ンズイミダゾ誘導体XII（１モル当量）の撹拌溶液に、
適したイソシアナート（1.25モル当量）を室温において
アルゴン下で加えた。混合物を２時間撹拌し、真空中で
濃縮した。残留物をEtOH及びEt2Oで処理し、得られた固
体を単離し、適した溶媒から再結晶して所望のカルボキ
シアミドXIIIを固体として得た。
実施例７ Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピ
リド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ
アミド（CP＃141） キシレン（100mL）中の置換ピリドベンズイミダゾ誘
導体VIII（Ｒ＝Ｈ、R1＝2,6−ジフルオロフェニル:5.20
g、15.2ミリモル）及び活性化MnO2（10.0g、120ミリモ
ル）の混合物を５時間加熱還流し、室温で終夜撹拌し、
再度24時間加熱還流した。反応物（brew）に追加のMnO2
（10.0g、120ミリモル）を加え、その後さらに５時間加
熱還流した。混合物を室温に冷却し、クロロホルム/MeO
H 3:1で希釈し、濾過して固体酸化マンガンを除去し
た。フィルターケークを溶媒混合物で数回洗浄し、合わ
せた濾液を乾燥し（K2CO3）、真空中で濃縮した。残留
物をHPLCにより精製し（溶離剤EtOAc）、メチレンクロ
リド及びEtOHから再結晶し、標題化合物を固体として得
た：融点232〜235℃;MS340（MH+）。
分析 C18H11F2N3O2・0.17EtOHの計算値 C,63.46;H,3.49;N,12.11 測定値 C,63.36;H,3.70;N,11.67 実施例８ 表８に挙げる化合物の合成に以下の方法を用いた。
適した溶媒中の適宜に置換されたピリドベンズイミダ
ゾ誘導体VIII又はXIII（１モル当量）及び活性化MnO
2（８モル当量）の混合物を５時間〜２日間加熱還流し
た。反応を完了させる必要がある場合は追加のMnO2を加
えることができる。混合物を室温に冷却し、適した溶媒
で希釈し、濾過して固体酸化マンガンを除去した。フィ
ルターケークを溶媒混合物で数回洗浄し、合わせた濾液
を乾燥し（K2CO3）、真空中で濃縮した。クロマトグラ
フィー及び再結晶を含む標準的方法の組み合わせにより
残留物を精製し、酸化誘導体XVを固体として得た。
実施例９ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリド
（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ
ド1/4水和物（CP＃139） 1,4−ジオキサン（150mL）中のピリドベンズイミダゾ
誘導体VIII（Ｒ＝Ｈ、R1＝２−FPh:3.75g、11.6mM）及
び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
（DDQ:4.54g、20.0mM）の混合物を８時間加熱還流し、
室温で終夜撹拌した。追加のDDQ（2.0g、8.8mM）を加
え、混合物を４時間加熱還流し、真空中で濃縮した。残
留物をHPLCによりEtOAcを溶離剤として用いて精製し、
メチレンクロリド及びMeOHから再結晶し、標題化合物を
固体として得た：融点237〜238℃;MS322（MH+）。
分析 C18H12FN3O2・1/4H2Oの計算値 C,66.36;H,3.87;N,12.90 測定値 C,66.51;H,4.06;N,13.01 実施例10 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド
（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−チオカルボキシ
アミド（CP＃117） 無水トルエン（30mL）中の置換ピリドベンズイミダゾ
誘導体VIII（R1＝Ph:4.50g、14.75mM）及びLawesson試
薬（2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア
−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド;3.57g、8.
85mM）の混合物をアルゴン下において85℃で油浴中に入
れた。混合物を95℃に加熱し、その温度で2.75時間保持
し、室温に冷却した。得られた黄色沈澱を単離し、EtOH
で洗浄し、メチレンクロリド及びEtOHから再結晶して標
題化合物を白色固体として得た：融点224〜227℃;MS:32
2（MH+）。
分析 C18H15N3OSの計算値 C,67.27;H,4.70;N,13.07 測定値 C,67.13;H,4.62;N,13.02 実施例11 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド（CP＃14
7） メチレンクロリド（5mL）中の６−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−４−オキソ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）
ベンズイミダゾール（0.4g、1.87ミリモル;Ohta,S,et
al.Chem.Pharm.Bull.1990,38（２）,301）の溶液に２−
フルオロフェニルイソシナート（0.28g、2.06ミリモ
ル）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応
物を真空中で濃縮し、溶離剤としてEtOAc/MeOHを用いた
中圧クロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/メチレン
クロリドから再結晶して標題化合物を固体として得た：
融点139〜141℃;MS:352（MH+）。
分析 C20H18FN3O2・1/2EtOAcの計算値 C,66.82;H,5.61;N,10.63 測定値 C,66.88;H,5.58;N,10.73 実施例12 表９に挙げる化合物の合成に以下の一般的方法を用い
た。６−ベンジル置換出発材料はOhta,S.et al.Chem.P
harm.Bull.1990,38（２）,301の方法に従って製造し
た。
適したイソシアナート（2.2ミリモル）をゆっくり加
えながらメチレンクロリド（5mL）中の６−置換−1,2,
3,4−トラヒドロ−４−オキソ−6H−アゼピノ（1,2−
ａ）ベンズイミダゾール（約２ミリモル）を室温で撹拌
した。反応が完了したら溶媒を蒸発させ、残留物を分取
HPLCにより、又は適した溶媒からの再結晶により精製
し、所望の誘導体XXIを得た。
実施例13 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイ
ミダゾール−５−カルボキシアミド（CP＃155） 20％水酸化パラジウム／カーボン（2,5g、3.5ミリモ
ル）をEtOH（200mL）中のアミノ誘導体XXI（R2＝ベンジ
ル、R1＝2,4−ジフルオロフェニル:0.78g、2.0ミリモ
ル）の溶液に加え、この混合物をParr装置中に置き、50
psiにおいて水素で24時間加圧した。追加の水酸化パラ
ジウム/C（0.5g）を反応混合物に加え、その後50psiに
おいて水素下でさらに４時間振った。得られた混合物を
濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶
して標題化合物を固体として得た：融点221〜222℃。
分析 C19H15F2N3O2・H2Oの計算値 C,61.12;H,4.59;N,11.25 測定値 C,60.78;H,4.23;N,11.01 実施例14 表10に挙げる化合物の合成に以下の一般的方法を用い
た。
カーボン担持20％水酸化パラジウム（約２モル当量）
をEtOH中の適宜に置換されたアミノ誘導体XXI（R2＝ベ
ンジル、1.0モル当量）の溶液に加え、この混合物をPar
r装置中に置き、すべての出発材料が消費されるまで50p
siにおいて水素で加圧した。得られた混合物を濾過し、
真空中で濃縮し、適した溶媒から再結晶して所望の誘導
体XXIIを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ (72)発明者 ウインストン，ホ アメリカ合衆国ペンシルベニア州10454 ノースウエールズ・マジエラコート105 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 105 A61K 31/435 A61K 31/55 C07D 487/04 150 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 中枢神経系障害の処置において有用な３−オキソ−ピリド（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾー ル−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−５− カルボキシル誘導体

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式I: ［式中、 R1はアルキル（C1−C12）、シクロアルキル（C3−
    C10）、フェニル、置換フェニル、アラルキル、置換ア
    ラルキル、ピリジン、チアゾール、チオフェン、フラ
    ン、インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリ
    ミジン、インドール、インドリン、キノリン、インダゾ
    ール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリアジン、ピラ
    ジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアジアゾー
    ル、ベンゾチアゾール、トリアゾール又はベンゾトリア
    ゾールから選ばれる複素環、置換複素環、ピペリジン−
    ３−イル、ピペリジン−２−イル、モルホリン−４−イ
    ル、複素環−CH2−、複素環−CH2CH2−、又は置換複素
    環−CH2−及び置換複素環−CH2CH2−から選ばれ、 R2は水素、アルキル（C1−C12）、シクロアルキル（C3
    −C10）、アラルキル及び置換アラルキルから選ばれ、 Ｒは１つ又はそれ以上の水素、アルキル（C1−C8）、ハ
    ロゲン、パーフルオロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、
    低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アル
    コキシカルボニル又は（低級アルキルチオ）から選ば
    れ、 ｎは０又は１から選ばれ、 Ａはメチレン又は置換メチンから選ばれ、ここで置換基
    はアルキル（C1−C2）から成る群より選ばれ、 R3及びR4は水素、アルキル（C1-3）から独立して選ばれ
    るか、あるいは一緒になって二重結合を形成し、 Ｘは酸素又は硫黄から選ばれ、 ＹはNH、酸素又は硫黄から選ばれ、但しR1がアルキル又
    は複素環の場合、Ｙは硫黄又は酸素であることはでき
    ず、 Ｙ及びR1は一緒になってNH2基を形成することができ、 置換フェニル及び置換アラルキルの場合、ハロゲン、ア
    ルキル（C1−C5）、パーフルオロ（低級）アルキル、ニ
    トロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アル
    キルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アル
    キル）アミノアルキル、カルボキシ、低級アルコキシカ
    ルボニル、カルボキシアミド、低級アルキルチオ、シア
    ノ又はアミノスルホニルから独立して選ばれる１つ又は
    それ以上の置換基が存在し、 置換複素環ならびに置換複素環−CH2−及び置換複素環
    −CH2CH2−の場合、ハロゲン、パーフルオロ（低級）ア
    ルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、
    低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ
    又は低級アルコキシカルボニルから選ばれる１つ又はそ
    れ以上の置換基が存在し、但し （ｉ）ｎが１であり、Ａがメチレンであり、ＲがＨであ
    り、R2がメチルであり、ＹがNHであり、ＸがＯであり、
    R3及びR4がそれぞれＨである場合、R1はフェニル又はｎ
    −ブチルであることはできず、 （ii）ｎが１であり、Ａがメチレンであり、ＲがＨであ
    り、R2がメチルであり、ＹがNHであり、ＸがＳであり、
    R3及びR4がそれぞれＨである場合、R1はフェニルである
    ことはできない］ の化合物、あるいは製薬学的に許容し得るその塩、溶媒
    和物、水和物、互変異性体又は回転異性体。
  2. 【請求項２】R1がアルキル（C1−C12）、シクロアルキ
    ル（C3−C10）、フェニル、置換フェニル、アラルキ
    ル、ピリジニルメチル、ピリジン、チアゾール、ピリミ
    ジン、インドリン、キノリン、インダゾール、ベンゾフ
    ラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキ
    サゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール
    又はベンゾトリアゾールから選ばれる複素環又は置換複
    素環から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】置換複素環がピリジン、イソオキサゾー
    ル、チアジアゾール及びキノリンから選ばれる請求の範
    囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｎ＝０である請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】ｎ＝１である請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】Ａがメチレンである請求の範囲第５項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R2がＨ、低級アルキル又はアラルキルから
    選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】１個のＲ置換基が存在する請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒが低級アルコキシ、Ｈ、ハロゲン、パー
    フルオロ低級アルキル又はアルキル（C1−C12）から選
    ばれる請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R3及びR4が水素であるか、又は一緒にな
    って二重結合を形成する請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｘが酸素であり、ＹがNHである請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ＸがＳであり、ＹがNHである請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｘが酸素であり、ＹがＳ又はＯである請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】ｎ＝０であり、Ｘが酸素であり、ＹがNH
    であり、R3及びR4が一緒になって二重結合を形成する請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    フェニルピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
    カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジ
    ル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
    ボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）
    −３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
    ル−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−
    ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（2,4,6−トリフ
    ルオロフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
    ル−４−カルボキシアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5−テ
    トラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 ５−エチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5−テ
    トラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキ
    ソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイ
    ミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−エチル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキ
    ソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイ
    ミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニル
    エチル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
    カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリ
    ル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
    ボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ
    フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 Ｎ−（３−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
    −ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ
    キシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニル）−３
    −ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
    −４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキ
    シフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジ
    ル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
    ボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−
    （フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−
    （４−メトキシフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイ
    ミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）−
    ７−トリフルオロメチル−ピリド（1,2−ａ）ベンズイ
    ミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ
    フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジ
    ル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル
    ボキシアミド、 Ｎ−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルフ
    ェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
    カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンジル）ピ
    リド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ
    アミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インドリ
    ニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ
    ルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）
    −３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾ
    ール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３
    −ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
    −４−カルボキシアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
    −７−メトキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
    −４−カルボキシアミド、 Ｎ−ブチル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド
    （1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ
    ド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリミジ
    ニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ
    ルボキシアミド、 Ｎ−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
    −ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ
    キシアミド、 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−
    ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリミジ
    ニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ
    ルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノフェニル）−1,2−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−インダゾ
    リル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ
    ルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（1,2,4−トリア
    ジン−３−イル））ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾ
    ール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インダゾ
    リル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ
    ルボキシアミド、 Ｎ−（７−ベンゾフラニル）−1,2−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４
    −カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル
    メチル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
    カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルチ
    オピリジン−４−イル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミ
    ダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルイ
    ソオキサゾール−５−イル）ピリド（1,2−ａ）ベンズ
    イミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−1,2−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
    ゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）−1,2−ジヒドロ
    −３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾ
    ール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−1,2−ジヒドロ−３−
    ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−1,2−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
    ゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルアミ
    ノフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベ
    ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （４−ピリジル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
    ル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−シクロブチル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキ
    シアミド、 Ｎ−（２−フルオロ−４−ジメチルアミノフェニル）−
    1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベ
    ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−
    （４−ピリジル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
    ル−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−
    （フェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 Ｎ−（４−カルボキシアミドフェニル）−1,2−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
    ゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタフルオ
    ロフェニル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,2−ジヒドロ−３
    −ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
    −４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−
    ヒドロキシ−６−メチル−ピリド（1,2−ａ）ベンズイ
    ミダゾール−４−カルボキシアミド、 フェニル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド
    （1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレー
    ト、 フェニル−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド
    （1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシチオ
    レート、 Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−エチル−３
    −オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベ
    ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−３
    −オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベ
    ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−1,2,
    3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
    ル−４−カルボキシアミド、 ５−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5−
    テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 ５−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オ
    キソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズ
    イミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−ベンジル−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−３
    −オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベ
    ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−プロ
    ピル−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズ
    イミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−５−
    プロピル−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベ
    ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド（1,2−ａ）ベン
    ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリ
    ド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア
    ミド、 Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
    ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキ
    シアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（フェニル）−3,5−ジ
    ヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ
    ルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イ
    ル）−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
    ゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,5−ジフルオロフェニル）−３
    −ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−イミダゾ
    リル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
    カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピ
    リジン−４−イル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
    ゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピリド
    （1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ
    ド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジフルオロフ
    ェニル）−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイ
    ミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエ
    チル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−
    カルボキシアミド、 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （2,4,6−トリフルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）
    ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （４−ピリジル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾ
    ール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （2,4,6−トリフルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）
    ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （２−フルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズ
    イミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−７
    −フルオロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベン
    ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （３−フルオロピリジン−４−イル）−ピリド（1,2−
    ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−７
    −フルオロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベン
    ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−７−
    フルオロ−３−ヒドロキシ−ピリド（1,2−ａ）ベンズ
    イミダゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （２−フルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベンズ
    イミダゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （2,6−ジフルオロフェニル）−ピリド（1,2−ａ）ベン
    ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−ジ
    メチルアミノエチル）フェニル）−ピリド（1,2−ａ）
    ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−３−イ
    ル）−３−ヒドロキシピリド（1,2−ａ）ベンズイミダ
    ゾール−４−カルボキシアミド、 2,5−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェ
    ニル）−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベン
    ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−エチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−1,2,
    3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
    ル−４−カルボキシアミド、 2,5−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5−
    テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（2,4,6−トリフルオロ
    フェニル）−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−ａ）
    ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,5−
    テトラヒドロピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−
    ４−カルボキシアミド、 ５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−（2,4,6−トリアルオ
    ロフェニル）−1,2,3,5−テトラヒドロピリド（1,2−
    ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキ
    ソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）
    ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、 ６−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オ
    キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−
    ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、 ６−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル）−４−オキソ−1,
    2,3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズ
    イミダゾール−５−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−1,2,3,4
    −テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイミ
    ダゾール−５−カルボキシアミド、 ４−オキソ−Ｎ−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6
    H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−５−カル
    ボキシアミド、 ６−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−Ｎ
    −（2,4,6−トリフルオロフェニル）−6H−アゼピノ
    （1,2−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ
    ド、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−1,2,
    3,4−テトラヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイ
    ミダゾール−５−カルボキシアミド又は ４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−6H−アゼピノ（1,2−ａ）ベンズイミダゾール
    −５−カルボキシアミド から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】1,2−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
    （４−ピリジル）ピリド（1,2−ａ）ベンズイミダゾー
    ル−４−カルボキシアミド又は1,2−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−Ｎ−（2,4,6−トリフルオロフェニル）ピリ
    ド（1,2−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア
    ミドから選ばれる請求の範囲第15項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】中枢神経系の障害の処置に有効な量で式
    I: ［式中、 R1はアルキル（C1−C12）、シクロアルキル（C3−
    C10）、フェニル、置換フェニル、アラルキル、置換ア
    ラルキル、ピリジン、チアゾール、チオフェン、フラ
    ン、インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリ
    ミジン、インドール、インドリン、キノリン、インダゾ
    ール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリアジン、ピラ
    ジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアジアゾー
    ル、ベンゾチアゾール、トリアゾール又はベンゾトリア
    ゾールから選ばれる複素環、置換複素環、ピペリジン−
    ３−イル、ピペリジン−２−イル、モルホリン−４−イ
    ル、複素環−CH2−、複素環−CH2CH2−、又は置換複素
    環−CH2−及び置換複素環−CH2CH2−から選ばれ、 R2は水素、アルキル（C1−C12）、シクロアルキル（C3
    −C10）、アラルキル及び置換アラルキルから選ばれ、 Ｒは１つ又はそれ以上の水素、アルキル（C1−C8）、ハ
    ロゲン、パーフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキ
    シカルボニル又は低級アルキルチオから選ばれ、 ｎは０又は１から選ばれ、 Ａはメチレン又は置換メチンから選ばれ、置換基はアル
    キル（C1−C2）から成る群より選ばれ、 R3及びR4は水素、アルキル（C1-3）から独立して選ばれ
    るか、あるいは一緒になって二重結合を形成し、 Ｘは酸素又は硫黄から選ばれ、 ＹはNH、酸素又は硫黄から選ばれ、但しR1がアルキル又
    は複素環の場合、Ｙは硫黄又は酸素であることはでき
    ず、 Ｙ及びR1は一緒になってNH2基を形成することができ、 置換フェニル及び置換アラルキルの場合、ハロゲン、ア
    ルキル（C1−C5）、パーフルオロ（低級）アルキル、ニ
    トロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アル
    キルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アル
    キル）アミノアルキル、カルボキシ、低級アルコキシカ
    ルボニル、カルボキシアミド、低級アルキルチオ、シア
    ノ又はアミノスルホニルから独立して選ばれる１つ又は
    それ以上の置換基が存在し、 置換複素環ならびに置換複素環状−CH2−及び置換複素
    環−CH2CH2−の場合、ハロゲン、パーフルオロ（低級）
    アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ
    シ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボ
    キシ又は低級アルコキシカルボニルから選ばれる１つ又
    はそれ以上の置換基が存在する］ の化合物あるいは製薬学的に許容し得るその塩、溶媒和
    物、水和物、互変異性体又は回転異性体を有効成分とし
    て含有することを特徴とする中枢神経系の障害の処置
    剤。
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