HU221369B1

HU221369B1 - 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)-benzimidazole-5-carboxyl derivatives, their preparation pharmaceutical compositions suitable for treating central nervous system disorders containing thereof and their preparation

Info

Publication number: HU221369B1
Application number: HU9500476A
Authority: HU
Inventors: Bruce E Maryanoff; David F Mccomsey; Ho Winston
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1992-08-19
Filing date: 1993-08-18
Publication date: 2002-09-28
Also published as: AU5080893A; HU9500476D0; US6218384B1; BR9306929A; DE69329654T2; EP0656002B1; GR3035292T3; JP3463935B2; ATE197455T1; CA2142700A1; PT656002E; HUT72654A; WO1994004532A1; AU679938B2; DE69329654D1; JPH08500594A; DK0656002T3; EP0656002A1; ES2153842T3; NZ255821A

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek – ahol R1jelentése alkil-, cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil-,adott esetben szubsztituált fenil-alkil-, adott esetben szubsztituáltheterociklusos csoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagyszubsztituált fenil-alkil-csoport, R jelentése hidrogénatom,halogénatom, alkil-, perfluor-alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, nértéke 0 vagy 1, A jelentése metiléncsoport, R3 és R4 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport vagy együttesen egy kettős kötés, Xjelentése oxigénatom vagy kénatom, Y jelentése –NH csoport vagy Y ésR1 jelentése együttesen –NH2 csoport megkötésekkel. ŕ

Description

A találmány a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére alkalmas 3-oxo-pirido(l,2-a)-benzimidazol-4karboxil- és 4-oxo-azepino(l,2-a)-benzimidazol-5-karboxil-származékokra és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

A gamma-amino-vajsav-A receptor (GABA-A receptor) a leggyakoribb inhibíciós receptor az emlősök agyában. Ez heteropolimer szerkezetű és kloridion csatornát képez, és több, a modulációs molekulák megkötésére alkalmas felismerési helyet tartalmaz. A GABA kötődése GABA-A receptorokon lévő specifikus felismerési helyekhez megnyitja az ioncsatomát és lehetővé teszi, hogy a kloridionok az idegsejtekbe jussanak. Ez a folyamat hiperpolarizálja ezen neuronok sejtmembránját és ezáltal a sejtet kevésbé reakcióképessé teszi az ingerhatásokkal szemben. A kloridionáram különböző hatóanyagokkal is szabályozható, amelyek pozitív vagy negatív modulátorként szolgálnak a GABA-A receptorok számára (Puia, G. és munkatársai Molecular Pharm. 1991, 39, 691). Az úgynevezett benzodiazepin (BZD) receptor egy kötési hely az ilyen alloszterikus modulátorok számára GABA-A a receptoron. Ez a hely két egymással szemben álló hatást közvetít, az egyik erősíti a GABA hatását (pozitív hatásosság), a másik pedig csökkenti (negatív hatásosság). Azokat a szereket, amelyek a BZD helyen keresztül segítik elő a GABA-receptor/kloridion csatorna funkciókat, agonistáknak nevezzük, míg azokat a szereket, amelyek csökkentik ezt a funkciót, inverz agonistáknak nevezzük. Az ilyen helyeknél lévő antagonisták blokkolják az agonisták vagy inverz agonisták hatását azok kötődésének kompetitív gátlása révén. így lehetségesek olyan vegyületcsoportok, amelynek tagjai azonosan kötődnek a BZD helyhez, de azonos és ellentétes szabályozó hatást fejtenek ki a GABA-A receptor/kloridion csatornára. Ugyancsak ezen csoportokon belül a hatás folyamatossága is lehetséges (Takada, S. és munkatársai J. Med. Chem. 1988, 31,1738). így a BZD receptor ligandumok széles spektrumú farmakológiai hatásokat foglalhatnak magukban, ezek az izomlazító, hipnotikus, szedatív, szorongásellenes és görcsoldó hatástól kiindulva - amelyet a teljes vagy részleges agonisták fejtenek ki (pozitív agonisták) - egészen az inverz agonisták (negatív agonisták) által kifejtett prokonvulzáns, méreg elleni és anxiogén aktivitásig terjedhetnek. További részletes magyarázatot találunk ezen területre vonatkozóan a következő irodalmi helyeken: Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. és munkatársai, Advances in Drug Research, Academic Press, vol. 14, 1985, 165-322; Skolnick, P. és munkatársai, GABA and Benzodiazepine Receptors, Squires, R., Ed., 1987,, 99-102, valamint e publikációkban említett hivatkozások.

A benzodiazepinek a vegyületek azon csoportját alkotják, amelyek a BZD receptorhoz nagy affinitással kötődnek. Felhasználáskor a legtöbb hatóanyag agonista típusú ligandum a receptorokra. Az ilyen vegyületek általában antikonvulzáns, anxiolitikus, szedatív és izomlazító hatásúak. A BZD kötési helyre antagonista hatású vegyületek hasznosak a benzodiazepin szerek túladagolásának kezelésére, az inverz agonisták pedig az alkoholizmus kezelésénél alkalmazhatók.

A találmány új 3-oxo-pirido(l,2-a)-benzimidazol4-karboxil- és 4-oxo-azepino(l,2-a)-benzimidazol-5karboxil-származékokra és ilyeneket tartalmazó készítményekre vonatkozik. Némileg hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek a következő irodalmi helyeken: Rida S. M. és munkatársai J. Hét. Chem. 1988, 25, 1087; Soliman, F. S. G. és munkatársai Arrch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y. M. és munkatársai SU 1 027 166 számú szabadalmi leírás (Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta, S. és munkatársai Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. és munkatársai Chem. 20 Pharm. Bull. 1991, 39, 2787.

A találmány közelebbről (I) általános képletnek megfelelő vegyületekre vonatkozik. Ezek a vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére. A vegyületek a GABA-A-receptorokon lévő BZD kötési helyek ligandumai és ily módon felhasználhatók izomlazítóként, hipnotikum/nyugtatószerként, beleértve az altatókat, az anxiolitikumokat, az antikonvulzáns/antiepileptikumokat, az alkohol elleni (részegség elleni) hatást, továbbá a gyógyszerek túladagolásaként szolgáló antidotumként (különösen benzodiazepin túladagolása esetén).

A találmány vonatkozik továbbá egy vagy több (1) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményre, amelyek alkalmasak a központi idegrendszer különböző elváltozásainak kezelésére, így például a következők esetében: epileptikus rohamok, szorongás, izomgörcsök, alvászavarok, továbbá bezodiazepin túladagolásának kezelése.

Az (1) általános képletben Rj jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—5 szénatomos alkil)-csoport, piridil-metil-, vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofúril-, triazinil-, piranizil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, halogén-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxivagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,

A jelentése metiléncsoport,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,

X jelentése oxigénatom vagy kénatom,

Y jelentése -NH csoport, továbbá

Y és R, együttesen egy -NH₂ csoportot is alkothatnak és a szubsztituált fenil- és fenil-(l - 5 szénatomos alkil)csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor(1-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos al2

HU 221 369 Β1 koxi-, hidroxil-, amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, karboxi-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1 -4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy aminoszulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknél, hacsak másképp nem jelöljük, az alkil- és alkoxicsoport akár önmagában, akár valamely csoportban lévő szubsztituensként, lehet egyenes vagy elágazó láncú, így például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 2-metil3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, hexil-, 1-metil-fenil-, 3-metil-fenil-csoport. Az alkoxicsoportok valamely, az előzőekben említett egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport oxigén-éterei. Hacsak másképp nem jelöljük, a „rövid szénláncú” megjelölés 1-5 szénatomot jelent.

Természetesen, ha bármelyik alkil- vagy alkoxicsoport elágazó láncú, az legalább 3 szénatomot kell, hogy tartalmazzon.

A szubsztituensekkel kapcsolatban az az utalás, hogy „egymástól függetlenül” azt jelenti, hogy a szubsztituens lehet egy vagy több és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek.

Az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják a lehetséges izomereket is, így például tautomereket és rotamereket. Ezeket a vegyületeket az (la) és (Ib) általános képlettel jellemezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek azonban nem foglalják magukban a következő vegyületeket: 1,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2-trifluor-metil-fenil)-pirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése H, n=0, R¹ jelentése 2trifluor-metil-fenil, R² jelentése H, R³ és R⁴ jelentése H; 8-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése 8-C1, n=0, R¹ jelentése piridin-4-il, R² jelentése H és R³ és R⁴ jelentése H; N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-8-klór-l,2-dihidro-3hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimiazol-4-karboxamid, azaz ahol X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése 8-C1, n=0, R¹ jelentése 4-dimetil-amino-fenil, R² jelentése H és R³ és R⁴ jelentése H; továbbá l,2-dihidro-N-(2-dimetil-amino-4-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése H, n=0, R¹ jelentése 2-dimetilamino-4-fluor-fenil, R² jelentése H és R³ és R⁴ jelentése H. Az igénypontokat úgy kell értelmezni, hogy azok ezeket a vegyületeket nem foglalják magukban. A mai napig egyik ezen vegyület sem mutatott az elvégzett vizsgálatok során biológiai aktivitást.

A különösen előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közé tartoznak a következők:

l,2-Dihidro-3-hidroxi-N-fenil-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R, jelentése hidrogénatom, R, jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(4-dimetil-amino-fenil)-3-hidroxi-pirido-[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R_t jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Metil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Etil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése etilcsoport, R, jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2-Fluor-fenil)-5-metil-3-oxo-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, Rj jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Etil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirodo[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése etilcsoport, R_f jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-fenil-etil)-pirido[l ,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-(fenil)-etil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-tiazolil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-tiazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-metoxi-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(4-Klór-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom,

HU 221 369 BI

R, jelentése 4-klór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(3-Klór-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 3-klór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-Ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és Rt jelentése hidrogénatom, Rt jelentése ciklohexilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3,4-dimetoxi-feníl-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(fenil)-pirído[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-metoxi-csoport, R₂, R₃és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-metoxi-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-metoxifenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(-fenil)-7-trifluor-metil-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-trifluor-metil-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-metoxi-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-piridil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2-Klór-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-klór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-pirido[l ,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-metil-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(benzil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése benzilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(5-indolinil)-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 5-indolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(3-dimetil-amino-fenil)-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és Rj jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2,6-Difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2,6-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-Ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-metoxi-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése ciklohexilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-Butil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése butilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-pirimidinil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-pirimidil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-Ciklopropil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése ciklopropilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(4-Bróm-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-bróm-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-pirimidinil)-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom,

HU 221 369 Bl

Rí jelentése 2-pirimidil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2-Amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(6-indazolil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R] jelentése 6-indazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(l,2,4-triazin-3-il)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R) jelentése l,2,4-triazin-3-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(5-indazolil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 5-indazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(7-Benzofuranil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rí jelentése 7-benzofuranil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil-metil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése piridil-metil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-tio-piridin-4-il)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-metil-tio-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-izoxazol-5-il)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3-metil-izoxazol-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2-Klór-piridin-3-il)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-klór-piridin-3-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(4-Dietil-amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-dietil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(6-Benztiazolil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 6-benztiazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(3-Klór-piridin-4-il)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3-klór-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

7-Klór-l,2-dihidro-N-(4-dimetil-amino-fenil)-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R₂, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése

4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

7-Klór-l ,2-dihidro-3-hidroxi-N-(fenil)-pirido[l ,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R₂, R₃ és R₄jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

7-Klór-1,2-dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-Ciklobutil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése ciklobutilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2-Fluor-4-dimetil-amino-fenil)-l,2-dihidro-3hidroxi-piridof 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2-fluor-4-dimetíl-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(4-piridil)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 6-metil-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(fenil)pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 6-metil-csoport, R₂, R₃ és R₄jelentése hidrogénatom, R! jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(4-Karboxamido-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-karboxamido-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(pentafluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése pentafluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2,4-Difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-metil-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 6-metil-csoport, R₂,

HU 221 369 Bl

R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

Fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxilát, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

Fenil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxi-thiolát, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése kénatom, X jelentése oxigénatom, és n=0.

N-(4-Dimetil-amino-fenil)-5-etil-3-oxo-l,2,3,5-tetrahídropiridi[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése etilcsoport, R, jelentése 4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(4-Dimetil-amino-fenil)-5-metil-3-oxo-l,2,3,5tetrahidropiridof 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, Rj jelentése 4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Metil-3-oxo-N-(4-piridil)-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, R_t jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Benzil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂jelentése benzilcsoport, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Benzil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (1) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése benzilcsoport, Rj jelentése 2fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Benzil-N-(2,4-difluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése benzilcsoport, Rj jelentése

2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2-Fluor-fenil)-3-oxo-5-propil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése propilcsoport, Rj jelentése 2fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2,4-Difluor-fenil)-3-oxo-5-propil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése propilcsoport, Rj jelentése 2,4difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

3-Hidroxi-N-fenil-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃ és R₄ jelentése kettős kötés, Rí jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

N-(2-Fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃ és R₄ jelentése kettős kötés, Rj jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0,

N-(2,6-Diíluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃ és R₄ jelentése kettős kötés, R, jelentése 2,6-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Metil-3-oxo-N-(fenil)-3,5-dihidro-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, R₃ és R₄ jelentése kettős kötés, R₂ jelentése metilcsoport, R, jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(3-fluor-piridin-4-il)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (1) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-fluor-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(2,5-difluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,5-diíluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-imidazolil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-imidazol-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-piridin-4-il)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-metil-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-metil-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(2-bróm-4,6-difluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-bróm-4,6-difluor-fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3 -hidroxi-N-( 1 -metil-etil)-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 1-metil-etil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

7-K.lór-1,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol

HU 221 369 Β1 az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R_t jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (1) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R! jelentése

2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(2,6-difluor-fenil)-7-fluor-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(3-fluor-piridin-4il)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,6fluor-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-N-(2,4-difluor-fenil)-7-fluor-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése

1.2- Dihidro-N-(2,6-diklór-fenil)-7-fluor-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

7-Klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

7-Klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,6-difluor-fenil)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2,6-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-(2-dimetil-amino-etil)fenil)-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-(2-dimetil-amino-etil)-fenil, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

l,2-Dihidro-N-(2-fluor-piridin-3-il)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-fluor-piridin-3-il, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

2,5-Dimetil-3-oxo-N-(2-fluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R₃ jelentése hidrogénatom, R₂ és R₄ jelentése metilcsoport, Rj jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5-Etil-3-oxo-N-(4-piridil)-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése etilcsoport, R! jelentése 4-piridil-csoport,

Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

2,5 - Dimetil- 3 -oxo-N- fenil-1,2,3,5 - tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R₃ jelentése hidrogénatom, R₂és R₄ jelentése metilcsoport, R, jelentése fenilcsoport,

Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

-Metil-3 -oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-1,2,3,5-tetrahidropiridofl ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, R! jelentése

5-Propil-3-oxo-N-fenil-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése n-propil-csoport, R! jelentése fenilcsoport,

Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.

5- Propil-3-oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és Rj jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése n-propil-csoport, R₃ jelentése

N-(2-Fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino [ 1,2- ajbenzi midazo 1- 5 -karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, Rj jelentése fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

6- Benzil-N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése benzilcsoport, R! jelentése 2fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

6-Benzil-N-(4-piridil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6Hazepin[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidro7

HU 221 369 Β1 génatom, R₂ jelentése benzilcsoport, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

N-(2-Fluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R( jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

4-Oxo-N-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[l,2a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R, jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

N-(2,4-difluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6Hazepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

4-Oxo-N-(4-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

6-Metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-N-(2,4,6-trifluorfenil)-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, R, jelentése 2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.

Ha az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportot tartalmaznak, a vegyületek savaddíciós sói lehetnek valamely következő savval előállított sók: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, perklórsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, cinnaminsav, mandulasav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav vagy szacharin stb. Az ilyen sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletnek megfelelő szabad bázist a megfelelő savval reagáltatjuk, majd a kapott sót elválasztjuk.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket egy bázissal is reagáltathatjuk, így nyerjük az enolát forma sóját. Az ilyen gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a következők: alkálifémsók, így például nátrium- vagy káliumsók, ammóniumsók, monoalkil-ammóniumsók, dialkil-ammóniumsók, trialkil-ammóniumsók, tetraalkil-ammóniumsók, valamint trometaminsók.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek hidrátjai és más szolvátjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

A reakcióvázlaton feltüntetett (II) általános képletnek megfelelő szubsztituált nitroanilin-származékok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (például Aldrich Chemical Co.) vagy ismert módon előállíthatók, ezeket a vegyületeket akrilonitril és egy alkalmas bázis, így például Triton B (N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid) keverékével reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így például dioxánban szobahőmérsékleten 1 -4 napig, amikor is a kívánt, (III) általános képletnek megfelelő nitrilszármazékot nyerjük. Szubsztituált akrilonitrileket is alkalmazhatunk, amelyekkel olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket nyerünk, amelynek képletében R³ és R⁴ jelentése a megfelelő szubsztituensnek felel meg. A (III) általános képletű nitrilszármazék nitrocsoportját redukálva nyerjük a (IV) általános képletű aminoszármazékot, oly módon, hogy az említett származékot alkalmas redukáló katalizátor, így például Pd/C katalizátor jelenlétében megfelelő oldószerben, így például etil-acetátban hidrogénnel kezeljük 50-60 psig nyomáson 3-12 órán át.

Az (V) általános képletnek megfelelő benzimidazolszármazékot úgy nyerjük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet etil-etoxi-karbonil-acetamidát-HCl vegyülettel melegítjük alkalmas oldószerben, így például EtOH-ban 4-24 órán át. Az említett benzimidazolszármazékot ezután vízmentes savval, így például sósavval megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban 4-24 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítve kapjuk a (VI) általános képletnek megfelelő diészterszármazékot. Ezt a diésztert a megfelelő bázissal, így például nátrium-etoxiddal kezelve a megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban 12-24 órán át szobahőmérsékleten, majd etanolos sósavval folytatva a kezelést nyerjük a (VII) általános képletnek megfelelő piridobenzimidazolt (lásd a Vlla és Vllb képleteknek megfelelő enol és kétől tautomereket). Ha R=hidrogénatom, a megfelelő (VII) általános képletű pirido-benzimidazol-származékot Ohta S. és munkatársai szerint nyerjük (Ohta S. és munkatársai, Heterocycles 1991, 32(10), 1923-1931).

A (VII) általános képletnek megfelelő pirido-benzimidazol-származékot a visszafolyatás hőmérsékletére melegítve a megfelelően szubsztituált aminszármazékkal reagáltatjuk (kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy ismert módon előállítható például: Turner, J. Journal of Organic Chemistry, 1983, 48, 3401-3408) alkalmas oldószerben, így például xilolban, körülbelül 1 -24 órán át, így nyerjük a (VIII) általános képletnek megfelelő pirido(l,2-a)-benzimidazolszármazékot (amelynek szintén van keto-amid és enolamid formája, de a vázlaton csak az egyik látható). Más módszer szerint a (VII) általános képletű vegyületet a visszafolyatás hőmérsékletén a megfelelően szubsztituált fenollal vagy tiofenollal reagáltatjuk 4-24 órán át, így nyerjük a megfelelő, (IX) és (X) képletű karboxilátés tiokarboxilát-származékokat.

A (XI) képletnek megfelelő alkilezett piridobenzimidazol-származékot úgy nyerjük, hogy a (VII) képletű pirido-benzimidazol-származékot egy megfelelő alkilezőszerrel, így például etil-jodiddal és egy al8

HU 221 369 Β1 kalmas bázissal, így például nátrium-hidriddel reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben, így például DMF-ben körülbelül 0 és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-24 órán át. A (XI) képletnek megfelelő alkilezett származék bázissal katalizált hidrolízisével és dekarboxilezésével (etanol, visszafolyatás hőmérséklete) nyerjük a (XII) képletű ketoszármazékot. Az ilyen ketoszármazékot egy alkalmas elektrofil vegyülettel, így például 2-fluor-fenil-izocianáttal reagáltatva szobahőmérsékleten 2-24 órán át a megfelelő, (XIII) képletű keto-amido-származékot nyerjük.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (XIII) vagy a (VIII) képletnek megfelelő keto-amido-származékokat egy oxidálószerrel, így például MnO₂-vel vagy DDQ-val (2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon) oxidáljuk szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten 5-24 órán át, amikor is a megfelelő (XV) általános képletű oxidált származékot nyerjük.

A (XX) általános képletnek megfelelő ketoszármazékokat például M. Okamoto eljárásával állíthatjuk elő (JP 61(1986)-190742 számú szabadalmi bejelentés). Ennél a módszernél úgy járunk el, hogy a megfelelően szubsztituált (XVI) képletű 2-metil-benzimidazol-származékot etil-4-bróm-butiráttal és egy megfelelő bázissal, így például nátrium-hidriddel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, így például THF-ben körülbelül 0°-on 1 -4 órán át, amikor is a kívánt (XVII) általános képletű észterszármazékot nyerjük. Más módszernél a 4-szubsztituált-etil-4bróm-butiráttal olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk, ahol A jelentése szubsztituált metincsoport. Az észterszármazékot alkalmas bázissal, így például nátrium-hidroxiddal hidrolizálhatjuk is megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban, majd ezt követően vizes sósavas kezeléssel nyeljük a (XVIII) általános képletű savszármazékot.

A (XVIII) általános képletű savszármazékot egy alkilezőszerrel, így például metil-jodiddal 60 °C és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben 30 perc és 2 óra között reagáltatva nyerjük a (XIX) képletű alkilezett kvatemer halogénszármazékot. Ezt a vegyületet karbonil-diimidazollal, majd trietil-aminnal kezelve szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleten alkalmas oldószerben, így például acetonitrilben, a kívánt (XX) képletű 6-szubsztituált azepino-benzimidazol-származékot nyerjük. Más módszernél, ha R₂=benzilcsoport a 6-benzil-azepinobenzimidazol-származékot (XX általános képletű vegyület) Ohta és munkatársai módszere szerint állítjuk elő (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(2), 301-306).

A (XX) általános képletű 6-szubsztituált azepinobenzimidazol-származékot alkalmas elektrofil vegyülettel, így például 2-fluor-fenil-izocianáttal reagáltatva szobahőmérsékleten 2-24 órán át, nyerjük a megfelelő (XXI) általános képletű amidoszármazékot (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(11), 2787-2792).

A (XXII) általános képletű nem szubsztituált amidoszármazék előállítására a megfelelő 6-benzil-szubsztituált (XXI) képletű amidoszármazékot egy alkalmas katalizátorral, így például palládium-hidroxiddal kezeljük megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban atmoszferikus hidrogénnyomáson 24-48 órán át.

A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk a GABA-A receptorok benzodiazepin helyeihez való affinitásukra. Mivel azok a vegyületek, amelyek ezen receptorokhoz kötődnek, alkalmasak a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére, a vegyületeket a megfelelő vizsgálatokkal teszteltük a specifikus aktivitások meghatározására. A különböző vizsgálatok eredményeit az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. Nem minden vegyület lett vizsgálva mindegyik szkrínelő vizsgálat során. Az adott vegyület mellett lévő üres hely jelzi, hogy a vegyületet az adott tesztben nem vizsgáltuk.

Benzodiazepinreceptor-kötési vizsgálat

Kiválasztott vegyületeket, amelyeknek előállítását a következő kísérleti példákban mutatjuk be, vizsgáltunk a GABA-A receptorok benzodiazepin helyéhez való kötésre (Williams, M. és munkatársai, J. Pharm. Exper. Therap. 1988,248, 89). Meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek képességét arra vonatkozóan, hogy hogyan gátolják a flunitrazepán kötődését az elkészített receptorokhoz. Mindegyik mintához körülbelül 10 mg szövetből nyert membránokat K₂HPO₄-pufferolt inkubációs közegben inkubáltunk (végső koncentráció 2 ml). A ligandum (³H-flunitrazepán) koncentrációja körülbelül 3 nmol. A mintákat 10-20 percen át 25 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a membránt és a megkötött ligandumot üvegszűrő lemezen vákuumszűréssel elválasztottuk. Az elválasztott anyagot 10 mmolos HEPES-puffer-oldattal mostuk, majd mindegyik mintánál mértük a radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával. A hatóanyag kötődését a receptorhoz úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk a radiojelzett kötött ligandum mennyiségét a kontrollminták és a hatóanyag-tartalmú minták esetén. A koncentrációválasz-adatokat különböző módon analizáltuk. Az IC₅₀-értékeket általában úgy számoltuk, hogy az adatokat log-logit formává transzformáltuk, majd lineáris regressziós analízist végeztünk. Ezzel a művelettel nyertük a Hill koefficienst, valamint az IC₅₀-értékeket. A vizsgált vegyületek esetén az IC₅₀-értékeket az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. A 10 000 feletti IC₅oérték egy adott vegyület esetén azt jelzi, hogy a vegyület az adott vizsgálatnál nem aktív. Ez a vizsgálat egy általános vizsgálat és azt jelzi, hogy a vizsgálat során aktív vegyületeket aktívnak tekintjük egy vagy több, a központi idegrendszer elváltozásával kapcsolatos betegségek kezelésére.

Vizsgálat felnőtt hím patkányoknál a szorongás visszaszorításának meghatározására Kiválasztott találmány szerinti vegyületek anxiolitikus aktivitását vizsgáltuk a büntetés (bántalmazás) által elnyomott, a felszabadultságra való képesség meghatározásával (Vogel, J. R. és munkatársai Psychopharmacology 1971, 21, 1). A hím patkányoknak a vizsgálat előtt 48 órával nem adtunk inni és 24 órával előtte enni. 24 órával a vízmegvonás után az állatokat egy tréningperiódus idejére a vizsgálókamrába helyeztük, ahol egy edényben lévő csapvízből büntetés nélkül 200 nyalás vi9

HU 221 369 Bl zet ihattak. A kísérletet a következő napon folytattuk. Az aktivitásuk várható csúcsán az állatokat a kamrába helyeztük és hagytuk, hogy a csapvízhez jussanak. Ha nem ittak vizet, a kísérletet 5 percen belül befejeztük és úgy értékeltük, hogy CNS-depresszió jele mutatkozik. Az első nyalás egy 3 perces tesztet indít. Ezután minden 20. nyalást egy 0,2 mp-es áramütéssel büntettünk, ezt a rozsdamentes ivócső közvetítette. A csak hordozóanyaggal kezelt kontrollállatok általában átlagosan 3-8 ütést fogadtak el egy teszt során. A hatásos anxiolitikus szerrel kezelt állatok jelentősen több sokkot viseltek el, mint a kontrollállatok. A Wilcoxon-féle sorösszegzést (Mann-Whitney U-teszt) alkalmaztuk a hatóanyaggal kezelt csoportoknál a sokkok közepes számában bekövetkező növekedés meghatározására (p<0,05,lvégződésű), összehasonlítva az egyidejűleg végzett kontrollcsoport eredményeivel. A biológiai vizsgálatot érvényesnek tekintettük, ha ismert anxiolitikus hatást detektáltunk (pozitív kontroll) ugyanazon kísérleten belül. A vizsgált vegyületet hatásosnak tekintjük, ha jelentős különbség van a tolerált sokkok átlagos száma között a hatóanyaggal kezelt csoport és a kontrollcsoport között. A hatóanyagokra vonatkozóan a minimális hatásos dózisértékeket (MED) az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. A hatóanyaggal végzett kezelések MED-értékeit a Wilcoxon sorösszegzési teszttel határoztuk meg (SAS, Statistical Analysis System, 5.16 változat). Ha a MED-érték nagyobb, mint 10, a vizsgált vegyületre vonatkozóan hatásos dózist nem határoztunk meg.

A metrazolindukált görcsök visszaszorításának meghatározására vonatkozó kísérlet felnőtt patkányok és egerek esetén

Kiválasztott vegyületeket vizsgáltunk metrazolindukált görcsök visszaszorítására való képességük meghatározására vonatkozóan (Swinyard, E. A. J. Am. Pharm. Assoc. 25 1949, 38, 201) Hím CDI egereket legalább 16 órán át éheztettünk, egyforma csoportokba osztottuk őket és vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot adagoltunk parenterálisan. A vizet nem tartottuk vissza, kivéve a megfigyelési periódus alatt. Az aktivitás várt csúcspontján értékeltük az antipentiléntetrazol (antimetrazol) aktivitást metrazol CD90 dózisának szubkután adagolásával, amely dózist azon dózisválasz görbe alapján határoztuk meg, amely az állatok 90%-ánál, amelyek a kísérlet megkezdése előtt a megfelelő hordozóanyagot kapták, rángásos görcsöt vált ki. A metrazolt 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban oldjuk, a dózis térfogata 10 ml/kg. Az állatokat 30 percre különkülön ketrecekben helyeztük el a rángásos görcsök, a tónusos görcsök és a halál megfigyelésére. Aktívnak tekintettük azokat a vegyületeket, amelyek az állatok 50%-ánál a görcsök rohamszerű rángásos komponensét blokkolták. A biológiai vizsgálatot érvényesnek tekintettük, ha ismert anxiolitikus hatást detektáltunk (pozitív kontroll) ugyanazon kísérleten belül. Az aktivitást a hordozóanyaggal kezelt csoportnál mutatkozó rángásos görcsök százalékos csökkenésében fejeztük ki. Az ED₅₀-értékeket probit analízissel határoztuk meg (Finney, D. J. 1971. Probit Analysis. London: Cambridge University Press) és az 1 -5. táblázatokban foglaljuk össze. A 30-nál nagyobb ED₅₀-értékek esetén a vegyületnél a hatásos dózist nem határoztuk meg. A vizsgálatnál hatásosnak ítélt vegyületeket hatásos görcsoldó és epilepszia elleni szemek tekintjük.

Horizontális teszt a motorkoordináció vizsgálatára

Bizonyos találmány szerinti vegyületeket vizsgáltunk annak megállapítására, hogy hatnak-e mint általános CNS-szerek és különösen mint vázizomlazítók és mint hipnotikumok/nyugtatók (Coughenour, L. L. és munkatársai Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6, 351). Hím CDI egereket legalább 16 órán át éheztettünk, de hagytuk, hogy vízhez jussanak, kivéve a megfigyelési periódust, és horizontálisan elhelyezett szitára helyeztük őket (mesh méret 1/4, huzalátmérő körülbelül 1,0 mm), majd a szitát megfordítottuk és a vizsgálathoz azokat az egereket választottuk ki, amelyek sikeresen megkapaszkodtak a szita felső oldalán. A kiválasztott egereket lemértük és azonos számú csoportokba osztottuk, és vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot adagoltunk parenterálisan. Egy előre meghatározott idő (vagy idők) után az adagolást követően vizsgáltuk az állatok azon képességét, hogy képesek-e a megfordított szita felső oldalára felmászni (megfelelnek-e a tesztnek). Az aktivitást a teszten átment állatok számának százalékos csökkenésében fejeztük ki a kezelt csoportokban viszonyítva a megfelelő, hordozóval kezelt állatokhoz. %-os csökkenés=100x([a vizsgálaton átment állatok %-a a hordozóval kezelt csoportban]-[a vizsgálaton átment állatok %-a a kezelt csoportban]/a vizsgálaton átment állatok %-a a hordozóval kezelt csoportban). Aktívnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek esetén a teszten átment állatok számában nagyobb mint 50%-os csökkenés mutatkozott. Az aktív anyagok esetén az ED₅₀-értékeket probit analízissel határoztuk meg (Finney, D. J. 1971. Probit Analysis. London: Cambridge University Press) és az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. A 300-nál nagyobb ED₅₀-érték esetén a hatásos dózist nem határoztuk meg.

Horizontális teszt a benzodiazepin antagonizmus meghatározására

Bizonyos találmány szerinti vegyületet vizsgáltunk arra vonatkozóan, hogy antagonizálják-e a klórdiazepoxid lokomotor dezkoordinációs tulajdonságát. Hím CDI egereket legalább 16 órán át éheztettünk, de hagytuk, hogy vízhez jussanak, kivéve a megfigyelési periódust, és horizontálisan elhelyezett szitára helyeztük őket (mesh méret 1/4, huzalátmérő körülbelül 1,0 mm), majd a szitát megfordítottuk és a vizsgálathoz azokat az egereket választottuk ki, amelyek 1 percen belül sikeresen megkapaszkodtak a szita felső oldalán. A kiválasztott egereket lemértük és azonos számú csoportokba osztottuk, és vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot adagoltunk parenterálisan a klórdiazepoxiddal (28 mg/kg, se) egyidejűleg. Egy előre meghatározott idő (vagy idők) után az adagolást követően vizsgáltuk az állatok azon képességét, hogy képesek-e a megfordított szita felső oldalára felmászni (megfelelnek-e a tesztnek). Az aktivitást a teszten nem átment állatok számának százalékos antagonizmusaként fejeztük ki a kezelt csoportokban viszonyítva a megfelelő, klórdiazepo10

HU 221 369 Bl xiddal kezelt állatokhoz, %-os antagonizmus=100x([a vizsgálaton nem átment állatok %-a a klórdiazepoxiddal kezelt csoportban]-[a vizsgálaton nem átment állatok %-a a kezelt csoportban]/a vizsgálaton nem átment állatok %-a a klórdiazepoxiddal kezelt csoportban). Mi- 5 vei a klórdiazepoxid alkalmazott dózisa tipikusan rontja az állatok azon képességét, hogy a teszten átmenjenek, azokat a vegyületeket, amelyek bármilyen arányban gátolták ezt a gyengítő hatást, aktívnak tekintettük. A vizsgálat során meghatározott százalékos antagonizmusértékek a következők voltak: (CP 113=0, CP 53=0, CP 59=0, CP CP 102=0, CP 11 = 17, CP 7=17 CP 8=17, CP 9=30, CP 10=30, CP t 1=92, CP 12=92, CP 13=100). A 0 feletti értéket mutató vegyületeket a túladagolás, különösen a benzodiazepin túladagolás kezelésére alkalmas szemek tekintünk.

1. táblázat (1/1) általános képletű vegyületek

CP# (vegyület száma)	R.	R	IC₅₀ (nmol)	Ütközés (ip) MED (mg/kg)	Metrazol (ip) ED₅₀(mg/g)	Horizontális vizsgálat ED_S0(mg/kg)
1	Ph	H	9,1	10	3
2	PhCH₂CH₂	H	280	>10	10-30
3	2-tiazol	H	43	10	30
4	4-MeOPh	H	41	10	3
5	4-CIPh	H	620	1	5
6	3-CIPh	H	120	>10	>30
7	^c-C₆H_n	H	140	10	10
8	3,4-(MeO)2Ph	H	32	>10	>30
9	4-NO₂Ph	H	>10,000	>10	>300	300
10	4-HOPh	H	46	10	>30
11	3-piridil	H	51	10	5
12	Ph	7-OMe	40	>10	3
13	4-MeOPh	7-OMe	210	>10	10-30
14	2,6-Cl₂Ph	H	320	>10	30
15	3-(CF₃)Ph	H	300	>10	>10
16	Ph	7-CF₃	960
17	4-(C₄H₉)Ph	H	>10,000		>10	300
18	4-NH₂Ph	H	13,000	>10	3
19	2,6-Me₂Ph	H	7 700	>10	>30	300
20	2-FPh	H	1,7	1	0,1
21	3-MeOPh	H	26	5	0,3
22	2-piridil	H	59	10	10
23	4-MeSPh	H	400	>10	10
24	4-Me₂NPh	H	270	3	3
25	2-CIPh	H	12	10	1
26	2-MeOPh	H	990	>10	>10
27	4-(EtO₂C)Ph	H	> 10,000	<10	>30
28	4-(HO₂C)Ph	H	>10,000	10	>30
29	H	H	2 400	10	>3
30	5-indolil	H	530	>10	>30
31	2-MePh	H	230	10	>30
32	CH₂Ph	H	38	>10	>30
33	5-indolinil	H	54	10	>30
34	3-Me₂NPh	H	37	>10	4

HU 221 369 Β1

1. táblázat (folytatás)

CP# (vegyület száma)	Rí	R	IC₅₀ (nmol)	Ütközés (ip) MED (mg/kg)	Metrazol (ip) ED₅₀(mg/g)	Horizontális vizsgálat ED_se(mg/kg)
35	4-piridil	H	160	3	2
36	2,6-F₂Ph	H	2,8	0,1	1
37	c-C₆H, [	7-OMe	800	10	10
38	C₄H₉	H	54	>10	>10
39	4-pirimidinil	H	480	10	>10
40	2-MeSPh	H	720	>10	>10
41	6-kinolinil	H	130	>10	-30
42	l,2,4-triazol-4-iI	H	2700	>10	>10	300
43	c-C₃H₅	H	16	>10	>10
44	4-BrPh	H	130	>10	3
45	4-FPh	H	430	10	>30
46	2-piridiminil	H	54	10	3
47	2-NH₂Ph	H	50	10	3
48	6-indazolil	H	350	10	>30
49	3-(l,2,4-triazinil)	H	54	>10	10
50	5-indazolil	H	96	10	>10
51	7-benzofuranil	H	120	10	>10
52	4-(2-Cl-piridil)	H	1400	>10	>10
53	2-(l,2,5-triazinil)	H	110	>10	>10
54	4-CNPh	H	13,000	<10	>10
55	4-(tetraF-piridil)	H	350	>10	>10
56	4-(N-Me-piridil)	H	6 300	>10	>10	100
57	4-piridil	7-OMe	500	>10	>10
58	4-piperidinil	H	>10,000	>10	>10	100
59	CH₂(4-piridil)	H	65	>10	>10
60	4-morfolinil	H	3 000	<10	>10
61	4-NH₂SO₂Ph	H	10,000	10	>10
62	CH₂(3-piridil)	H	155	>10	>10
63	2-pirazinil	H	360	>10	>10
64	5-Me-1,3,4-tiadizol-2-il	H	1 100	>10	>10
65	5-izokinolinil	H	770	>10	10
66	4-(3-MeS-piridil)	H	3 300	10	10
67	4-(3,5-Cl₂-2,6-F₂-piridil)	H	10,000	10	10
68	5-(3-Me-izoxazolil)	H	54	>10	>10
69	2-tiadiazolil	H	300	>10	>10
70	3-(2-Cl-piridil)	H	68	10	3
71	4-Et₂NPh	H	1800	>10	3
72	6-benzotiazolil	H	10,000	<10	>10
73	5-benzotriazolil	H	160	>10	>10
74	5-CF₃-tiadiazolil	H	10,000	>10	10
75	4-(3-Cl-piridil)	H	220	>10	1-10
76	4-kinaldinil	H	10,000	>10	10

HU 221 369 BI

1. táblázat (folytatás)

CP# (vegyület száma)	Ri	R	IC_J0 (nmol)	Ütközés (ip) MED (mg/kg)	Metrazol (ip) ED₅o (mg/g)	Horizontális vizsgálat ED₅₀(mg/kg)
77	4-(3-Me-piridil)	H	7 100	>10	>10
78	2-(3,5-(CF₃)₂-piridil)	H	>10,000	10	>10
79	2-MeS-4-Me₂N-Ph	H	660	>10	>10
80	4-Me₂NPh	7-C1	220	>10	10
81	Ph	7-C1	66	10	<1
82	4-piridil	7-CI	380	>10	3
83	c-C₄H₇	H	30	10	>30
84	Ph	8-C1	170	>10	>10
85	2-Me-4-Me₂NPh	H	4 000	>10	10
86	2-F-4-Me₂NPh	H	120		1
87	2-Me₂NPh	H	10,000	10	10
88	4-piridil	6-Me	390	>10	10
89	Ph	6-Me	10	>10	1
90	4-NH₂COPh	H	110	>10	>10	>10
91	c₆f₅	H	270	10	1-10
92	2,4-F₂Ph	H	10	>10	1
93	2,4,6-F₃Ph	H	15	3	1
94	2-FPh	6-Me	96	<10	1
95	3-FPh	H	160	>10	>10	>10
96	2,3,4-FjPh	H	1 500	>10	>10
97	4-(3-F-piridil)	H	53	10	1	>10
98	2,5-F₂Ph	H	12	>30	>30
99	2-imidazol	H	185	>10	>30
100	4-(2-Me-piridil)	H	820	>10	>10
101	2,4,6-Cl₃Ph	H		>10	>10
102	Me	H	400	>10	>10
103	2-Br-4,6-F₂Ph	H	1 200	>10	>10
104	2,4,6-F₃Ph	7-C1	13	10	1
105	2-Pr	H	46	>10	>10
106	4-piridil	7-F	42	3	3
107	2,4,6-FjPh	7-F	3	0,3	1
108	2-FPh	7-F	2	10	<1
109	2,6-F₂Ph	7-F	1,3	3	0,3
110	4-(3-F-piridil)	7-F	12
111	2,4-F₂Ph	7-F	3,3
112	2,6-Cl₂Ph	7-F	100
113	2-FPh	7-C1	5	<10	1
114	2,6-F₂Ph	7-C1	6	3	1
115	4-(2-Me₂NCH₂CH₂)Ph	H	110	30	>30
116	3-(2-F-piridil)	H		>10	2

HU 221 369 Bl

2. táblázat (1/2) általános képletű vegyületek

CP# (vegyület száma)	R.	X	Y	1C_5O (nmol)	Ütközés (ip) MED (mg/kg)	Antimetrazol (ip) ED₅₀ (mg/g)
117	Ph	S	NH	360	>10	>10
118	Ph	0	0	200	>10	3
119	Ph	0	S	29	>10	>30

3. táblázat (1/3) általános képletű vegyületek

CP# (vegyület száma)	R.	r₂	r₄	IC₅₀ (nmol)	Ütközés (ip) MED (mg/kg)	Antimetrazol (ip) ED_S0 (mg/g)
120	Ph	Me	H	6	<1	<1
121	Ph	Et	H	<0,1	<1	<1
122	2-FPh	Me	H	<1	0,03	0,03
123	2-FPh	Et	H	2,1	0,3	0,01
124	4-Me₂NPh	Me	H	29	10	1-3
125	4-Me₂NPh	Et	H	72	>10	0,3
126	4-piridil	Me	H	230	<10	3
127	Ph	Bzl	H	12	10	3
128	2-FPh	Bzl	H	88	>10	1
129	2,4-F₂Ph	Bzl	H	12	>10	1
130	2-FPh	Pr	H	<1,0	<0,3	o,l
131	2,4-F₂Ph	Pr	H	2,6	<1	0,3
132	2-F-Ph	Me	Me		<10	1
133	4-piridil	Et	H	80	3	3
134	Ph	Me	Me	67	>10	3
135	2,4,6-F₃Ph	Me	H	13	>10	10
136	Ph	Pr	H	2,5	10	1
137	2,4,6-FjPh	Pr	H	<100	>10	1

4. táblázat (1/4) általános képletű vegyület

CP# (vegyület száma)	R.	r₂	ICjq (nmol)	Ütközés (ip) MED (mg/kg)	Antimetrazol (ip) ED₅o (mg/g)
138	Ph	H	24	1-10	0,5 \|
139	2-FPh	H	0,23	0,1	⁰³
140	4-piridil	H	260	>10	>10 \|
141	2,6-F₂Ph	H	<1	0,3	<0,1
142	Ph	Me	45	<1	<1

HU 221 369 BI

5. táblázat (1/5) általános képletű vegyület

CP# (vegyület száma)	R.	r₂	IC₅₀ (n/mol)	Ütközés (ip) MED (mg/kg)	Antimetrazol (ip) ED_J0 (mg/g)
143	Ph	H	104	10	>10
144	Ph	Me	28	>10	>10
145	Ph	Bzl	420	>10	>10
146	2-FPh	H	3,1	10	1-10
147	2-FPh	Me	22	>10	>10
148	2-FPh	Bzl	150	>10	>10
149	4-Me₂NPH	H	1 120	>10	>10
150	4-Me₂NPH	Me	3 100	>10	>10
151	4-Me₂NPH	Bzl	12 400	>10	>10
152	4-piridil	H	1460	<10	>10
153	4-piridil	Me	2 600	>10	>10
154	4-piridil	Bzl	6 700		>10
155	2,4-F₂Ph	H	39	>10	10
156	2,4-F₂Ph	Bzl	330	>10	>10
157	2,4,6-F₃Ph	Me	53	>10	>10

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításánál egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy sóját hatóanyagként elkeverjük egy gyógyszeré- 30 szetileg elfogadható hordozóanyaggal ismert módon, amely hordozóanyagokat széles körben választhatunk meg a kívánt adagolási formának megfelelő készítménytől függően, például, hogy a készítmény orális vagy parenterális adagolású. Az orális adagolásra alkal- 35 más készítmények előállításánál bármilyen szokásos gyógyszerészetileg elfogadható közeget alkalmazhatunk. így például folyékony orális készítmények esetén, amelyek lehetnek szuszpenziók, elixírek, oldatok, alkalmas hordozóként például a következőket alkalmaz- 40 hatjuk: víz, olajok, glikolok, alkoholok, ízesítőszerek, konzerválószerek, színezőszerek stb. Szilárd, orális adagolású készítmények, amelyek lehetnek porok, kapszulák és tabletták, az alkalmas hordozóanyagok és adalékok közé tartoznak például a keményítők, cukrok, hígí- 45 tők, granulálószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek stb. A könnyű adagolásuk következtében különösen előnyös dózisformák a tabletták és a kapszulák, ezek esetében szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazunk természetesen. Kívánt esetben a 50 tabletták lehetnek cukorbevonatúak vagy enterális bevonattal ellátottak, amelyeket ismert módon alakítunk ki. Parenterális adagolás esetén a hordozóanyag általában steril víz, bár más egyéb alkotók, így például az oldhatóságot elősegítő vagy konzerválószerek szintén alkal- 55 mázhatok. Injekciózható szuszpenziókat szintén előállíthatunk, ebben az esetben megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket stb. alkalmazhatunk. A gyógyszerkészítmények előnyösen dózisegységenként, így például a tabletták, kapszulák, porok, in- 60 jekciók, kanalas gyógyszerek esetében 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, bár más egység dózisokat is alkalmazhatunk.

A központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére emlősök esetében a találmány szerinti vegyületeket általában 0,2-25 mg/kg napi mennyiségben adagoljuk. Anxiolitikumként való alkalmazáskor a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban adagoljuk. Görcsoldó/epilepszia elleni szerként történő alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban adagoljuk. A benzodiazepin túladagolásának kezelésére történő adagoláskor a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban adagoljuk. Nyugtatószer/hipnotikumként való alkalmazás esetén a terápiás hatásos mennyiség 0,2-25 mg/kg naponta. Izomlazítóként a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban alkalmazzuk. Egy adott eset optimális dózisának meghatározása a szakterületen egyébként ismert módon történik.

A következő példákban a találmányt mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.

Az olvadáspont-meghatározásokat Thomas Hoover vagy Mel-Temp olvadáspont-meghatározó berendezéssel végeztük és korrigáltuk, hacsak másképp nem említjük. Minden vegyület esetében legalább két analitikai vizsgálati eredményt mutatunk be (elemanalizis, IR, •H-NMR, MS), amelyek megfelelnek a megadott szerkezeteknek. Az infravörös spektrumot (KBr) Nicolet SX 60 FT spektrométerrel végeztük és reciprok cm-ben fejezzük ki. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumot hidrogénatomokra a megadott oldószerben tetrametil-szilán (TMS) belső standard alkalmazásával végeztük Bruker AM-360 (360 MHz), AM-400 (400 MHz)

HU 221 369 Bl vagy AT -300 (300 MHz) spektrométerrel. Az értékeket ppm-értékben fejeztük ki a TMS-től lefelé. Az elemanalíziseket Atlantic Microlabs (Atlanta, GA), Galbraith Labs (Knoxville, Tenn.) végezte, vagy házon belül végeztük és tömeg% értékben fejezzük ki minden elemre vonatkozóan a teljes molekulatömegre viszonyítva. A tömegspektrumokat (MS) Finnigan 3300 spektrométerrel (metán) végeztük deszorpciós kémiai ionizációs technika alkalmazásával. A preparatív oszlopkromatográfiás vizsgálatokat Waters Prep 500A HPLC (szilikagél) berendezéssel a megfelelő, kereskedelmi forgalomban beszerezhető oldószer alkalmazásával végeztük. Hacsak másképp nem jelöljük, a példákban alkalmazott anyagokat könnyen hozzáférhető kereskedelmi cégektől szereztük be vagy ismert eljárásokkal a szakterületen jártas szakember által ismert módon állítottuk elő. A szubsztituensek változó csoportjai, amelyek a példákon belül változnak hidrogén, hacsak másképp nem jelöljük.

1. példa

N-(4-Piridil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[1,2-a] benzintidazol-4-karboxamid (CP#35)

Benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldatát (50 ml, 0,11 mól) 828,3 g (6 mól) 2-nitroanilinből és 2,5 1 dioxánból álló keverékhez adagoljuk szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 1,2 1 (18,2 mól) akrilonitrilt és a keveréket 35-40 °C hőmérsékleten tartjuk külső jégfürdő alkalmazásával. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk 72 órán át. A keverék pH-ját ezután pH=6 értékre beállítjuk jégecet adagolásával és a kapott narancsszínű csapadékot szűréssel elválasztjuk és többször metanollal mossuk. A csapadékot vákuumban 40°-on szárítjuk, így kapjuk a (III) általános képletnek megfelelő nitrilszármazékot, olvadáspont: 110-112 °C. Egy további terméket nyerünk az anyalúg betöményítésével és a nyers termék metilén-kloridból és EtOH-ból való átkristályosításával.

285,4 g (1,5 mól) fenti (III) általános képletnek megfelelő szubsztituált nitrilszármazékot és 5 g 10%os szénhordozós palládiumot 1 1 EtOAc-ben szuszpendálunk, majd egy Parr-készülékbe helyezzük és 345-413 χ 10³ Pa nyomás alatt 3-4 órán át tartjuk. A kapott keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni (az emelt hőmérséklet a reakcióhőből és nem külső hőforrásból származik) celliten szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így kapjuk a (IV) általános képletnek megfelelő amino-nitril-származékot szilárd anyag formájában.

kg (8,84 mól) etil-ciano-acetátot feloldunk 406,6 g (8,84 mól) vízmentes etanolban és 5-10 °C hőmérsékleten száraz, inért argonatmoszférában keverjük. Ezután vízmentes sósavgázt buborékoltatunk át a keveréken 2,5 órán át, majd a kapott keveréket 510 °C hőmérsékleten 5-7 órán át, majd 4°-on 10-16 órán át tároljuk. A kapott szilárd csapadékot elválasztjuk, többször vízmentes Et₂O-val mossuk és vákuumban szárítjuk, így kapjuk az etil-etoxi-karbonilacetimidát HC1 sóját szilárd anyag formájában, olvadáspont: 117 °C.

725.4 g (4,5 mól) fenti (IV) általános képletű amino-nitril-származékot elkeverünk 88,5 g (4,5 mól) etiletoxi-karbonil-acetimidáttal 7 1 vízmentes etanolban és visszafolyatás közben argonatmoszférában 4 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. A kiváló szilárd csapadékot szűrjük, EtOHval és metilén-kloriddal mossuk, majd további 4 1 metilén-kloridot adunk a szűrlethez és a kapott barna oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szürke anyagot 6 1 metilén-klorid és 2 1 víz között megosztjuk, a szerves fázist további vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályos anyagot Et₂O-val mossuk és vákuumban szárítjuk, így kapjuk az (V) általános képletnek megfelelő ciano-alkil-szubsztituált benzimidazolt szilárd anyag formájában, olvadáspont: 109111 °C.

981.4 g (3,82 mól) fenti (V) általános képletnek megfelelő ciano-alkil-szubsztituált benzimidazol-származékot 111 EtOH-ban szuszpendálunk és 10-15 °C hőmérsékleten 1,5 órán át vízmentes sósav gázt buborékoltatunk keresztül rajta. A keverékhez ezután 67,8 ml (3,82 mól) vizet adunk és visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott keveréket ezután vákuumban 1,5 1 térfogatra betöményítjük és hozzáadunk 6 1 vizet. A keverék pH-ját pH = 8 értékre beállítjuk 25%-os vizes NaOH adagolásával és a kapott keveréket többször Et₂O-val extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és a kiváló szilárd csapadékot elválasztjuk, ez reagálatlan kiindulási anyag. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, így kapjuk a kívánt (VI) képletnek megfelelő diésztert szilárd anyag formájában, olvadáspont: (HCl-só) 126-128 °C.

56,1 g (2,44 mól) nátriumot elkeverünk 1,42 1 vízmentes etanollal argonatmoszférában, majd egy további 8,3 1 EtOH-t adagolunk, majd a reakciókeverékhez adagoljuk a 3 1 EtOH-ban feloldott 730,6 g (2,4 mól) fenti (VI) általános képletnek megfelelő diészterszármazékot cseppenként. A kapott keveréket 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük, további EtOH-val mossuk és levegőn szárítjuk. Az így nyert szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét 7,9-re beállítjuk 1 n HC1 adagolásával, majd a keveréket 1 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, levegőn szárítjuk, így nyerjük a (VII) általános képletnek megfelelő etil1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido( 1,2-a)-benzimidazol-4-karboxilátot szilárd anyag formájában, olvadáspont: 233235 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₄N₂O₂ összegképletű vegyületre számított: C, 65,10; H, 5,46; N, 10,86 mért: C, 65,66; H, 5,39; N, 10,97 g (15,5 mmol) fenti pirido-benzimidazo-származékot és 2,82 g (30 mmol) 4-amino-piridint 200 ml xilolban elkeverünk és visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük Dean Stark feltéttel ellátott lombikban. A kapott szilárd anyagot a lehűlt reakciókeveréktől elválasztjuk,

HU 221 369 Bl metilén-klorid és EtOH elegyéből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában, olvadáspont: 274-276 °C.

MS: 307 (MH+).

Elemanalízis a C₁₇H₁₄N₄O₂ összegképletű vegyületre 5 számított: C, 66,66; H,4,61; N, 18,29 mért: C, 66,38; H,4,38; N, 18,29

A következő általános eljárással állítottuk elő a 6.

táblázatban összefoglalt vegyületeket.

2. példa

Az 1. példa szerint előállított, megfelelően szubsztituált (VII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazolszármazékot (1 mól ekvivalens mennyiség) elkeverjük a megfelelően szubsztituált aminnal (1,2-2 mól ekvivalens mennyiség) 200 ml xilolban és visszafolyatás közben 1-6 órán át melegítjük egy Dean Stark feltéttel ellátott lombikban. A kapott szilárd anyagot a keverékből elválasztjuk, alkalmas oldószerből átkristályosítjuk, így nyerjük a (Vili) általános képletnek megfelelő piridobenzimidazo-származékot szilárd anyag formájában. A kapott (VIII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékok gyógyszerészetileg elfogadható sóit úgy nyeljük, hogy a (VIII) képletnek megfelelő vegyületeket a kívánt ásványi vagy szerves savval kezeljük alkalmas oldószerben.

6. táblázat (1/1 képletű vegyület)

CP# (vegyüld száma)	Ki	R	Olvadáspont	C	H	N	Empirikus képlet l
1	Ph	H	225-227	70,28	4,88	13,59	C₁₈H₎₅N₃O₂
2	PhCH₂CH₂	H	182-184	71,84	5,71	12,52	C₂₀H₁₉N₃O₂
3	2-tiazol	H	287-289 (boml.)	57,57	4,16	17,15	c₁₅h₁₂n₄o₂s
4	4-MeOPh	H	196,5-197,5	67,91	5,11	13,55	Ci₈H₁₇N₃O₃
5	4-ClPh	H	258-262 (boml.)	63,45	4,17	12,37	c₁₈h₁₄cin₃o₂
6	3-CIPh	H	260-262	63,69	3,98	12,22	c₁₈h₁₄cin₃o₂
7	C-C₆Hn	H	135-141	69,57	6,87	13,55	Ci₈H₂\|N₃O₂
8	3,4-(MeO),Ph	H	210,5-211,5	65,63	5,25	11,72	c₂₀h₁₉n₃o₄
9	4-NO₂Ph	H	303-310 (boml.)	61,65	4,13	16,11	Ci8Hi₄N₄O₄
10	4-HOPh	H	298-301 (boml.)	67,24	4,71	13,12	Cl8ÍÍ\|5N₃O₃
11	3-piridil	H	258-263 (boml.)	66,54	4,42	18,35	c₁₇h₁₄n₄o₂
12	Ph	7-OMe	246-247	68,30	5,20	12,54	C₁₉H₁₇N₃O₃
13	4-MeOPh	7-OMe	244-245	65,81	5,35	11,48	C₂oHi₉N₃0₄
14	2,6-CljPh	H	134-141 (boml.)	49,17	3,71	11,17	c₁₈h₁₃ci₂n₃o₂
15	3-(CF,)Ph	H	253,5-255 (boml.)	60,79	3,73	11,21	C₁₉H₁₄F₃N₃O₂
16	Ph	7-CFj	268-270	61,01	3,81	11,07	C₁₉H₁₄F₃N₃O₂
17	4-(C₄H₉)Ph	H	181-183	73,12	6,44	11,61	c₂₂h₂₃n₃o₂
18	4-NH₂Ph	H	280-281 (boml.)	58,56	4,95	15,15	c₁₈h₁₆n₄o₂.hcp
19	2,6-Me₂Ph	H	130-134 (boml.)	72,01	5,98	12,29	C₂₀H₁₉N₃O₂
20	2-FPh	H	248-250 (boml.)	66,84	4,76	12,48	C_]8H₁₄FN₃O₂ ^b
21	3-MeOPh	H	248-250	67,80	5,10	12,50	C₁₉H₁₇N₃O₃
22	2-piridil	H	272-274 (boml.)	66,50	4,40	18,30	C₁₇H\|₄N₄O₂
23	4-MeSPh	H	219-221	64,71	4,67	11,82	c₁₉h₁₇n₃o₂s
24	4-Me₂NPh	H	213-214	68,55	5,74	15,93	c₂₀h₂₀n₄o₂
25	2-ClPh	H	228-230	63,53	4,07	12,27	c₁₈h₁₄cin₃o₂
26	2-MeOPh	H	229-230	66,74	5,48	11,62	C₁₉H₁₇N₃O₃ ^c
27	4-(EtO₂C)Ph	H	239-240	66,77	4,99	11,20	C_2IH₁₉N₃O₄
28	4-(HO₂C)Ph	H	305-306 (búb.)	64,23	4,42	11,86	Ci9Hi5N₃O₄ ^d
29	H	H	241-243	61,98	4,98	17,66	Ο₁₂Η_πΝ₃Ο₂ ^ε
30	5-indolil	H	320-322 (sötétedik)	69,88	4,61	15,99	C₂oHh,N₄0₂
31	2-MePh	H	219-221	71,48	5,36	13,00	c_I9h₁₇n₃o₂

HU 221 369 Β1

CP# (vegyület száma)	Rí	R	Olvadáspont	C	H	N	Empirikus képlet
32	CH₂Ph	H	243-244	71,67	5,28	13,06	C_]9H₁₇N₃O₂
33	5-indolinil	H	237-240	68,32	4,99	15,70	C₂₀H₁₈N₄O₂f
34	3-Me₂NPh	H	239-241	68,51	5,87	15,92	^2θΒ2(\|Ν₄θ2
36	2,6-F₂Ph	H	216-218	62,36	3,75	12,01	C,₈H₁₃F₂N₃O₂8
37	^c-c₆h„	7-OMe	189-191	66,79	6,71	12,21	c₁₉h₂₃n₃o₃
38	c₄h₉	H	164-165	67,37	6,89	15,08	Ci6H₁₉N₃O₂
39	4-pirimidinil	H	290-291	62,88	4,51	22,82	c_I6h_I3n₅o₂
40	2-MeSPh	H	188-190	64,78	4,54	11,95	c₁₉h₁₇n₃o₂s
41	6-kinolinil	H	279-283 (sötétedik)	70,06	4,38	15,84	C2iHiöN₄O₂ ^h
42	l,2,4-triazol-4-il	H	269-271	51,77	4,53	25,99	CuH.AOy
43	c-C₃H₅	H	215-217	66,74	5,31	15,66	C,₅H₁₅N₃O₂
44	4-BrPh	H	253-254	56,24	3,38	10,89	CieH]₄BrN₃O₂
45	4-FPh	H	268-270	66,58	3,83	13,20	C₁₈H₁₄FN₃O₂
46	2-pirimidinil	H	236-238 (boml.)	59,85	4,28	21,72
47	2-NH₂Ph	H	212-213	67,71	5,15	17,51	Ci₈H₁₆N₄O₂
48	6-indazolil	H	336-338 (búb.)	65,57	4,51	20,15	c,₉h₁₅n₅o₂
49	3-(l,2,4-triazinil)	H	>320	58,18	3,77	27,46	c₁₅h₁₂n₆o₂
50	5-indazolil	H	298-301	65,05	4,96	19,14	c₁₉h₁₅n₅o
51	7-benzofuranil	H	268-270	69,36	4,23	11,95	C₂₀H₁₅N₃O₂
52	4-(2-Cl-piridil)	H	290-292	59,67	3,76	16,44	c_I7h_I3cin₄o₂
53	2-(l,3,5-triazinil)	H	267-268	58,41	4,13	26,98	C₁₅H₁₂N₆O₂
54	4-CNPh	H	309-310	68,74	3,68	16,98	C₁₉H₁₄N₄O₂
55	4-(tetraF-piridil)	H	251-252	53,98	2,45	14,80	Ci7HioF₄N₄0₂
56	4-(N-Me-piridil)	H	280-282	47,54	3,63	12,03	C₁₈H₁₇N₄O₂.I^f
57	4-piridil	7-OMe	270-272	64,28	4,89	16,61	Ci8H_]6N₄O₃
58	4-piperidinil	H	300-302	52,05	5,53	14,31	C₁₇H₂₀N₄O₂.HBr
59	CH₂(4-piridinil)	H	260-262	67,37	4,89	17,49	Ci₈Hi₆N₄O₂
60	4-morfolinil	H	228-229	60,78	5,91	17,02	C₁₆H₁₈N₄O₃'
61	4-NH₂SO₂Ph	H	304-306	56,62	4,26	14,52	Ci₈H₁₆N₄O₄
62	CH₂(3-piridinil)	H	227-229	67,64	5,07	17,64	Ci₈H\|₆N₄O₄
63	2-pirazinil	H	297-300	62,36	4,30	22,96	C,₆H,₃N₅O₂
64	5-Me-l,3,4-tiadiazol-2-il	H	296-298	54,43	3,80	21,02	Ci5Hi₃N₅O₂S
65	5-izokinolinil	H	293-295	70,59	4,41	15,75	C₂iH₁₆N₄O₂
66	4-(3-MeS-piridil)	H	257-259	61,33	4,58	15,66	c₁₈h₁₆n₄o₂s
67	4-(3,5-Cl₂-2,6-F₂piridil)	H	220-221	49,73	2,47	13,06	Ci₇H₁₀C1₂F₂N₄O₂
68	5-(3-Me-izoxazolil)	H	272-275	61,70	4,53	18,03	c₁₆h₁₄n₄o₃
69	2-tiadiazolil	H	274-276	52,80	3,40	22,06	C_I4H_hN₅O₂S·»
70	3-(2-Cl-piridíl)	H	262-265	59,11	3,68	1,22	c_I7h₁₃cin₄o₂»
71	4-Et₂NPh	H	178-180	70,11	6,48	14,47	c₂₂h₂₄n₄o₂
72	6-benzotiazolil	H	315-316	62,83	3,85	15,63	C₁₉H₁₄N₄O₂S
73	5-benzotriazolil	H	302-304	59,51	4,07	23,68	C,_aH₁₄N₆O₂°
74	5-CF₃tiadiazolil	H	313-316	47,34	2,61	18,24	C₁₅H₁₀F₃N₅O₂S
75	4-(3-Cl-piridíl)	H	257-259	59,86	3,91	16,43	c,₇h₁₃cin₄o₂

HU 221 369 Bl

CP# (vegyület száma)	Rí	R	Olvadáspont	C	H	N	Empirikus képlet
76	4-kinadinil	H	266-268	67,55	5,45	14,01	C₂₂H₁₈N₄O₂ ^p
77	4-(3-Me-piridil)	H	269-272	67,47	4,98	17,75	C₁₈H_I6N₄O₂
78	2-3,5-(CF₃)₂piridil)	H	240-241	51,58	2,41	12,93	c₁₉h₁₂f₆n₄o₂
79	2-MeS-4-Me₂N-Ph	H	170-172	63,73	5,38	14,22	c₂₁h₂₂n₄o₂s
80	4-Me₂NPh	7-C1	240-241	62,46	4,84	14,30	C20H19CIN4O2
81	Ph	7-C1	270-273	63,55	4,08	12,21	C₁₈H₁₄CIN₃O₂
82	4-piridil	7-C1	289-292	59,77	3,68	16,34	c_I7h_I3cin₄o₂
83	c-C₄H₇	H	217-219	67,17	6,10	14,72	c₁₆h₁₇n₃o₂op
84	Ph	8-C1	267-269	63,63	3,99	12,61	c₁₈h₁₄cin₃o₂
85	2-Me-4-Me₂NPh	H	210-211	69,69	6,19	15,39	^2ΐΗ₂2Ν₄Ο₂
86	2-F-4-Me₂NPh	H	232-234	65,63	5,19	15,33	c₂₀h₁₉n₄o₂
87	2-Me₂NPh	H	217-218	68,88	5,76	16,19	C₂₀H₂₀N₄O₂
88	4-pirídil	6-Me	238-239	67,25	4,92	1,742	Ct₈H₁₆N₄O₂
89	Ph	6-Me	224-226	71,18	5,24	13,18	C₁₉H,₇N₃O₂
90	4-NH₂COPh	H	315-317	65,53	4,50	16,31	C\|9H₁₆N₄O₂
91	c₆f₅	H	227-229	54,71	2,47	10,78	c_I8h₁₀f₅n₃o₂
92	2,4-F₂Ph	H	202-204	63,35	3,65	12,49	c,₈h,₃f₂n₃o₂
93	2,4,6-FjPh	H	273-275	60,13	3,28	11,70	c,₈h₁₂f₃n₃o₂
94	2-FPh	6-Me	269-272	67,72	4,79	12,57	c₁₉h₁₆fn₃o₂
95	3-FPh	H	266-268	66,71	4,29	13,18	c₁₈h₁₄fn₃o₂
96	2,3,4-FjPh	H	299-302	59,90	3,27	11,73	c₁₈h₁₂f₃n₃o₂
97	4-(3F-piridil)	H	283-285	62,85	4,11	17,10	c₁₇h₁₃fn₄o₂
98	2,5-F₂Ph	H	290-292	63,01	3,82	12,25	c,₈h₁₃f₂n₃o₂
99	2-imidazol	H	>380	60,09	4,24	23,16	C_1sH₁₃N₅O₂
100	4-(2-Me-piridil)	H	263-265	66,72	4,94	17,40	c,₈h₁₆n₄o₂
101	2,4,6-Cl₃Ph	H	240-242	52,71	2,71	10,08	c,₈h₁₂ci₃n₃o₂
102	Me	H	284-287	62,66	5,08	16,63	Ci3Hi₃N₃O₂ ^e
103	2-Br-4,6-F₂Ph	H	250-252	50,73	2,69	9,81	Ci₈H₁₂BrF₂N₃O₂
104	2,4,6-F₃Ph	7-C1	187-189	53,37	2,65	10,20	C₁₈H_hC1F₂N₃O₂
105	2-Pr	H	194-196	66,16	6,39	15,46	Ci₅H\|₇N₃O₂
106	4-piridil	7-F	292-293	62,93	3,98	17,18	C₁₇H₁₃FN₄O₂
107	2,4,6-F₃Ph	7-F	205-207	55,46	3,01	10,60	CuH^NA·»
108	2-FPh	7-F	266-268	62,15	3,77	11,99	Ct₈H_I3F₂N₃O₂ ^c
109	2,6-F₂Ph	7-F	214-216	59,79	3,14	11,62	C₁₈H₁₂F₃N₃O₂
110	4-(3-F-piridil)	7-F	284-287	58,22	3,33	15,80	Ci7Hi₂F₂N₄O₂
111	2,4-F₂Ph	7-F	274-276	59,90	3,04	11,57	c₁₈h₁₂f₃n₃o₂
112	2,6-Cl₂Ph	7-F	164-166	54,42	2,72	10,41	C₁₈H₁₂Cl₂FN₃O₂ ^e
113	2-FPh	7-C1	265-267	60,47	3,18	11,79	Ci₈H₁₃C1FN₃O₂
114	2,6-F₂Ph	7-C1	212-213	56,55	3,14	11,06	c₁₈h₁₂cif₂n₃o₂ ⁴
115	4-(2-Me₂NCH₂CH₂)Ph	H	239-241	62,92	6,15	13,14	C₂₂H₂₄N₄O₂.HC1²
116	3-(2-F-piridil)	H	284-286	62,87	3,82	17,01	C₁₇H₁₃FN₄O₂ [

HU 221 369 Β1

A szokatok képződnek (mól): a 0,60 H₂O; b 0,25 THF; c 0,60 aceton; d 0,37 H₂O; e 0,25 H₂O; f 0,10 CH₂C1₂; g 0,05 CH₂C1₂; h 0,12 CH₃OH; i 1,50 H₂O; j 0,62 H₂O; k 0,33 CH₃OH 0,25 H₂O; 10,16

2-propanol; m 0,10 H₂O; n 0,15 H₂O; o 0,80 H₂O; p 1,0 H₂O; q 0,20 CH₂C1₂; r 0,20 CH₃OH0,20 H₂O; s 0,40 H₂O.

3. példa

Fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxtiolát (CP#119)

5,16 g (0,012 mól) 1. példa szerint előállított (VII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékot elkeverünk 11 g (0,1 mól) tio-fenollal 200 ml xilolban és visszafolyatás közben argonatmoszférában 4,5 órán át melegítjük. Ezután további 11 g (0,1 mól) tio-fenolt adagolunk és a visszafolyatás közben végzett melegítést további 8 órán át folytatjuk, majd a keveréket még szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Ezután még egy további tio-fenol adagot adagolunk a keverékhez (11 g, 0,1 mól) és a melegítést további 6 órán át folytatjuk. A kapott sárga, szilárd anyagot elválasztjuk, xilollal mossuk és levegőn hagyjuk megszáradni. A szilárd anyagot HPLC-vel tisztítjuk (metilén-klorid és THF), majd a kívánt frakciókból nyert anyagot metilén-kloridból és acetonból átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 220-222 °C, MS: 323 (MH+).

Elemanalízis a C₁₈H₁₄N₂O₂S összegképletű vegyületre számított: C, 67,06; H, 4,38; N, 8,69 mért: C, 67,17; H,4,29; N, 8,43

4. példa

Fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l, 2-a]benzimidazol-4-karboxilát (CP#118)

3,5 g (13,6 mmol) 1. példa szerint előállított (VII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékot elkeverünk 7 g (74,5 mmol) fenollal 350 ml xilolban és visszafolyatás közben argonatmoszférában 6 órán át melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni 16 órán át. A kapott szilárd anyagot szüljük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk (metilén-klorid és THF), majd a kívánt frakciókból nyert terméket átkristályosítjuk metilén-kloridban és acetonban, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 176-178 °C; MS: 307 (MH+).

Elemanalízis a C₁₈H₁₄N₂O₃-0,25 CH₂C1₂ összegképletű vegyületre számított: C, 66,92; H, 4,46; N, 8,55 mért: C, 67,62; H,4,26; N, 8,59

5. példa l,2-Dihidro-5-etil-3-oxo-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid (CP#123) 50%-os olajos nátrium-hidridet (Et₂O-val mosva:

2,4 g, 50 mmol) adagolunk részletekben 150 ml DMF-ben szuszpendált 13 g (50 mmol) 1. példa szerint előállított (VII) általános képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékhoz 5-10 °C hőmérsékleten argonatmoszférában. A kapott keveréket 15 percen át keverjük 10 °C hőmérsékleten, majd további 50 ml DMF-et adagolunk. Ezután a keverékhez részletekben 10 ml DMF-ben oldott 4,4 ml etil-jodidot adagolunk 10 °C-on és az adagolás befejezése után a keveréket hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni és 1 éjszakán át keverjük. Ezután további 1,2 g (25 mól) nátrium-hidridet és 4,3 g (25 mmol) etil-jodidot adagolunk szobahőmérsékleten és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 24 órán át keverjük. A keveréket ezután hígított vizes NaOH oldatba öntjük és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes NaOH-val és vízzel mossuk, K₂CO₃ felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így kapjuk a (XI) általános képletnek megfelelő alkilezett pirido-benzimidazo-származékot (R = H, R₂=Et) olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

'NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,4-7,2 (m, 4H), 4,35 (széles s, 2H), 4,16 (m, 4H), 2,74 (dd, 2H), 1,40 (t,

6H) ml (150 mmol) 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk 125 ml EtOH-ban oldott 5 g (17,4 mmol) (XI) általános képletnek megfelelő alkilezett piridobenzimidazo-származékhoz (R=H, R₂=Et) és a keveréket visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. Ezután további 20 ml nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk és a keveréket visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 10 ml nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, majd a keveréket 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kapott keveréket vákuumban betöményítjük, víz és kloroform között megosztjuk, a vizes fázist többször kloroformmal mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, K₂CO₃ felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így nyerjük a (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett pirido-benzimidazo-származékot (R=H, R₂=Et) szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

Ή-NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,20-7,0 (m, 4H),

4,96 (s, 1H), 4,09 (dd, 2H), 3,88 (q, 2H), 2,74 (dd,

2H), 1,35 (t, 3H)

2,32 g (17 mmol) 2-fluor-fenil-izocianátot adagolunk keverés közben argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2,9 g (13,5 mmol) (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett pirido-benzimidazoszármazék (R=H, R₂=Et) oldatához. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot EtOH-val és Et₂O-val kezeljük, a kapott porszerű szilárd anyagot elválasztjuk, metilén-kloridból és EtOH-ból átkristályosítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 141,5-143 °C;

MS: 351 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂oHi₈FN₃0₂ összegképletű vegyületre :

számított: C, 68,36; H, 5,16; N, 11,96 mért: C, 68,37; H, 5,14; N, 11,96

HU 221 369 Bl

6. példa

A következő általános eljárás szerint állítjuk elő a 7. táblázatban összefoglalt vegyületeket.

50%-os olajos nátrium-hidridet (Et₂O-val mosva:

mól ekvivalens) adagolunk részletekben alkalmas oldószerben szuszpendált megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű pirido-benzimidazo-származékhoz (1 mól ekvivalens) 5-10 °C hőmérsékleten argonatmoszférában. A keveréket 15 percig 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd részletekben hozzáadjuk az alkal- 10 más oldószerben oldott megfelelő alkilezőszert (1,1 mól ekvivalens mennyiség) 10 °C hőmérsékleten és a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 éjszakán át keveijük. Ezután egy további adag nátrium-hidridet és alkilezőszert adagolhatunk ha 15 szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez. A kapott keveréket ezután hígított vizes NaOH-oldatba öntjük és többször szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes NaOH-oldattal és vízzel mossuk, K₂CO₃ felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így nyerjük a (XI) általános képletnek megfelelő alkilezett pirido-benzimidazo-származékot, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

Alkalmas oldószerben oldott (XI) általános képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékhoz 25 (1 mól ekvivalens mennyiség) vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk (10 mól ekvivalens mennyiség) és a keveréket visszafolyatás közben 2-16 órán át melegítjük. Ezután további nátrium-hidroxid-olda5 tót adagolhatunk a keverékhez, majd a melegítést folytathatjuk a reakció teljessé tétele érdekében. A kapott keveréket vákuumban betöményítjük, víz és szerves oldószer között megosztjuk, a vizes fázist többször kiválasztott oldószerrel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, K₂CO₃ felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így nyerjük a (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett alkilezett pirido-benzimidazo-származékot, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

Alkalmas oldószerben oldott 1 mól ekvivalens mennyiségű (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett pirido-benzimidazo-származékhoz 1,25 mól ekvivalens mennyiségű alkalmas izocianátot adagolunk keverés közben szobahőmérsékleten argonatmoszférá20 bán, majd a keveréket 2 órán át keverjük és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz EtOH-t és Et₂O-t adagolunk és a kapott szilárd anyagot elválasztjuk, alkalmas oldószerben átkristályosítjuk, így nyerjük a kívánt (XIII) általános képletnek megfelelő karboxamidot szilárd anyag formájában.

7. táblázat (1/3 általános képletű vegyületek)

CP# (vcgy. száma)	R.	r₂	r₄	Olvadáspont	C	H	N
120	Ph	Me	H	205-206	70,84	5,66	12,98	C,₉H₁₇N₃O₂
121	Ph	Et	H	223,5-224,5	71,71	5,64	12,46	c₂₀h₁₉n₃o₂
122	2-FPh	Me	H	196-197	67,68	4,74	12,45	C₁₉H,₆FN₃O₂
124	4-Me₂NPh	Me	H	177-179	69,27	6,05	15,80	C₂₁H₂₂N₄O₂
125	4-Me₂NPh	Et	H	213-214	69,94	6,37	14,94	c₂₂h₂₄n₄o₂
126	4-piridil	Me	H	242-243	67,17	4,94	17,49	C,₈H_I6N₄O₂
127	Ph	CH₂Ph	H	216-218	75,95	5,31	10,53	c₂₅h₂₁n₃o₂
128	2-FPh	CH₂Ph	H	245-247	71,98	4,90	10,39	c₂₅h₂₀fn₃o₂
129	2,4-F₂Ph	CH₂Ph	H	223-226	69,57	4,36	9,65	c₂₅h₁₉f₂n₃0₂
130	2-FPh	Pr	H	193-195	67,53	5,43	11,13	c₂₁h₂₀fn₃o₂
131	2,4-F₂Ph	Pr	H	197-199	65,29	4,92	10,77	C₂₁H₁₉F₂N₃O₂
132	2-F-Ph	Me	H	175-177	67,70	5,23	11,82	C₂„H,₈FN₃O₂
133	4-piridil	Et	H	192-194	67,94	5,48	16,60	Ci₉Hi„N₄O₂
134	Ph	Me	Me	170-172	71,90	5,70	12,49	C₂₀H₁₉N₃O₂
135	2,4,6-FjPh	Me	H	231-233	60,69	3,69	11,13	c₁₉h₁₄f₃n₃o₂
136	Ph	Pr	H	158-161	72,44	6,02	12,11	C₂₁H₂₁N₃O₂
137	2,4,6-FjPh	Pr	H	204-206	62,64	4,46	10,22	c₂₁h,₈f₃n₃o₂

7. példa

N-(2,6-Difluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzmidazol-4-karboxamid (CP#141)

5,2 g (15,2 mmol) (VIII) általános képletnek megfelelő szubsztituált-pirido-benzimidazo-származékot (R=H, R, =2,6-difluor-fenil) elkeverünk 10 g (12 mmol) 60 aktivált MnO₂-vel 100 ml xilolban és 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismételten visszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. Ezután további MnO₂-t adagolunk (10 g, 120 mmol), majd egy további 5 órás melegítés következik a visszafolyatás hőmérsékletén.

HU 221 369 Bl

A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, kloroform/MeOH=3/l eleggyel hígítjuk, szűréssel a szilárd mangán-oxidot eltávolítjuk, a szűrőlepényt többször az oldószerkeverékkel átmossuk, a szűrleteket egyesítjük, K₂CO₃ felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 5 A visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk (EtOAc), majd metilén-kloridból és EtOH-ból átkristályosítjuk, így nyeljük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 232-235 °C;

MS: 340 (MH+).

Elemanalízis a Ci₈H₁₁F₂N₃O₂ 0,17 EtOH összegképletű vegyületre:

számított: C, 63,46; H, 3,49; N, 12,11 mért: C, 63,36; H, 3,70; N, 11,67

8. példa

A következő eljárás szerint állítjuk elő a 8. táblázatban összefoglalt vegyületeket.

A megfelelően szubsztituált (VIII) vagy (XIII) általános képleteknek megfelelő pirido-benzimidazoszármazékot (1 mól ekvivalens mennyiség) elkeverjük aktivált MnO₂-vel (8 mól ekvivalens mennyiség) és alkalmas oldószerben és visszafolyatás közben 5 órától 2 napig terjedő ideig melegítjük. Ezután egy további MnO₂ adagot adagolhatunk, ha szükséges a reakció teljessé tételéhez. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a megfelelő oldószerrel hígítjuk és szűréssel a 10 szilárd mangán-oxidot eltávolítjuk. A szűrőlepényt többször az oldószerkeverékkel átmossuk, a szűrleteket egyesítjük, K₂CO₃ felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot ismert módszerek kombinált alkalmazásával tisztítjuk (kromatográfia és 15 átkristályosítás), így nyerjük a (XV) általános képletnek megfelelő oxidált származékot szilárd anyag formájában.

8. táblázat (1/4 általános képletű vegyületek)

CP# (vegyület száma)	Rt	r₂	Olvadáspont, °C	C	H	N	Empirikus formula
138	Ph	H	264,0 266,0	71,13	4,32	13,76	CigHijNjOj
140	4-piridil	H	313-315	65,35	4,30	17,75	C,₇H₁₂N₄O₂· 1/2 MeOH
142	Ph	Me	219,5-220,5	71,81	4,36	13,31	C_I9H₁₅N₃O₂

9. példa

N-(2-Fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-aJbenzimidazol-4-karboxamid 1/4 hidrát (CP#139)

3,75 g (11,6 mmol) (VIII) általános képletű piridobenzimidazo-származékot (R=H, R[=2-FPh) és 4,54 g (20 mmol) 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont (DDQ) elkeverünk 150 ml 1,4-dioxánban és 8 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 2 g (8,8 mmol) DDQ-t adagolunk és a keveréket a visszafolyatás hőmérsékletén 4 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk (EtOAc), majd metilén-kloridból és MeOH-ból kikristályosítjuk, így nyeljük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 237-238 °C; MS: 322 (MH+).

Elemanalízis a C₁₈H₁₂FN₃O₂· 1/4 H₂O: számított: C, 66,36; H, 3,87; N, 12,90 mért: C, 66,51; H,4,06; N, 13,01

10. példa

1,2-Dihidro-3-hidroxi-N-fenil-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-tiokarboxamid (CP#117)

4,5 g (14,75 mmol) (VIII) általános képletnek megfelelő szubsztituált pirido-benzimidazo-származékot és 3,57 g (8,85 mmol) Lawesson-féle reagenst (2,4bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4diszulfid) elkeverünk 30 ml vízmentes toluolban és egy olajfürdőn argonatmoszférában 85 °C-ra melegítjük, majd a hőmérsékletet 95 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,75 órán át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kivált sárga csapadékot elválasztjuk, EtOHval mossuk és metilén-klorid és EtOH elegyéből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 224-227 °C; MS: 322 (MH+).

Elemanalízis a C₁₈H₁₅N₃OS összegképletű vegyületre:

számított: C, 67,27; H, 4,70; N, 13,07 mért: C, 67,13; H,4,62; N, 13,02

11. példa

N-(2-Fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxiamid (CP#147)

0,28 g (2,06 mmol) 2-fluor-fenil-izocianátot 0,4 g (1,87 mmol) 5 ml metilén-kloridban oldott 6-metill,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6H-azepino[l,2-a]benzimidazolhoz (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(2), 301) adagoljuk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, közepes nyomású kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/MeOH), majd EtOAc/metilénklorid elegyből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 139-141 °C;MS: 352 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₀H_lgFN₃O₂· 1/2 EtOAc összegképletű vegyületre:

számított: C, 66,82; H, 5,61; N, 10,63 mért: C, 66,88; H, 5,58; N, 10,73

HU 221 369 BI

12. példa

A következő általános eljárás szerint állítjuk elő a 9. táblázatban összefoglalt vegyületeket. A 6-benzil-szubsztituált kiindulási anyagot Ohta és munkatársai módszerével állítjuk elő (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. 5 Bull. 1990, 38(2), 301).

Körülbelül 2 mmol mennyiségű 6-szubsztituáltl,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6H-azepino(l,2-a)-benzimidazolt 5 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten keverünk, majd lassan hozzáadagolunk 2,2 mmol megfelelő izocianátot. Ha a reakció teljesen végbement az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot preparatív HPLC-vel vagy megfelelő oldószerből végzett átkrístályosítással tisztítjuk, így nyerjük a kívánt (XXI) általános képletnek megfelelő származékot.

9. táblázat (1/5 általános képletű vegyületek)

CP# (vegyület száma)	Rí	r₂	Olvadáspont, °C	C	H	N	Empirikus formula
144	Ph	Me	118-120	70,04	6,18	11,05	C₂₀H₁₉N₃O₂0,5C₄H₈O₂
150	4-Me₂NPh	Me	248-250	70,23	6,48	14,94	C₂₂H₂₄N₄O₂
153	4-piridil	Me	255-257	68,07	5,23	16,64	C₁₉H,₈N₄O₂
145	Ph	Bzl	219-220	76,00	5,61	10,11	C₂₆H₂₃N₃O₂
148	2-FPh	Bzl	246-248	72,43	5,05	9,69	c₂₆h₂₂fn₃o₂
156	2,4-F₂Ph	Bzl	228-229	69,89	4,69	9,36	c₂₆h₂₁f₂n₃o₂
154	4-piridil	Bzl	144-147	70,88	5,38	13,08	C₂₅H₂₂N₄O₂ 0,75H₂O
151	4-Me₂NPh	Bzt	221-224	73,60	6,19	12,08	C₂₈H₂₈N₄O₂ 0,2 H₂O
157	2,4,6-FjPh	Me	235-237	61,76	4,06	10,68	C₂oHi6F₃N₃0₂ ]

13. példa

N-(2,4-Difluor-fenil)-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-6H- 30 azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid (CP#155)

2,5 g (3,5 mmol) 20%-os palládium-hidroxidot szénhordozón 200 ml EtOH-ban oldott 0,78 g (2 mmol) (XXI) általános képletnek megfelelő amidoszármazék- 35 hoz (R₂=benzil, Rj =2,4-difluor-fenil) adagolunk, a keveréket egy Parr-készülékbe visszük és hidrogénnyomás alá helyezzük (345 χ 10³ Pa) 24 órára. Ezután további 0,5 g palládium-hidroxid/C katalizátort adagolunk, majd az említett nyomáson hidrogénatmoszférában 4 órán át 40 rázzuk. A keveréket ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot EtOAc-ből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 221-222 °C.

Elemanalízis a C₁₉H_I5F₂N3O₂ H₂O összegképletű 45 vegyületre:

számított: C, 61,12; H, 4,59; N, 11,25 mért: C, 60,78; H, 4,23; N, 11,01

14. példa

A következő általános módszer szerint állítjuk elő a 10. táblázatban összefoglalt vegyületeket. Körülbelül 2 mól ekvivalens mennyiségű 20%-os szénhordozón palládium-hidroxidot elkeverünk etanolban oldott, megfelelően szubsztituált (XXI) általános képletű amidoszármazékkal (R₂=benzil, 1 mól ekvivalens mennyiség), a keveréket Parr-készülékbe helyezzük és 345 xlO³ Pa hidrogénnyomáson tartjuk addig, amíg a kiindulási anyag elfogy. A kapott keveréket ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük és a megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, így nyerjük a kívánt (XXII) képletnek megfelelő vegyületet.

10. táblázat

1/6 általános képletű vegyületek)

CP# (vegyület száma)	Rt	Olvadáspont	C	H	N	Empirikus képlet
143	Ph	163-166	70,20	5,22	12,72	C_l9H₁₇N₃O₂ 0,2 H₂O
146	2-FPh	196-197	65,70	4,61	11,83	C₁₉H₁₆FN₃O₂0,5H₂O
149	4-Me₂NPh	148-151	68,95	6,36	14,63	C₂₁H₂₂N₄ö₂0,1 h₂o
152	4-piridil	197-201	66,33	5,77	15,63	C₁₈H₁₆N₃O₂ 0,25 H₂O

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletnek megfelelő vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja, hidrátja, tautomer vagy rotomer formája - a képletben

Rí jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, piridilmetil-csoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,

A jelentése metiléncsoport,

R₃ és Kijelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,

X jelentése oxigénatom, kénatom,

Y jelentése -NH csoport, vagy

Y és R, együttesen egy -NH₂ csoportot alkot és a szubsztituált fenil- és fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport, azzal a megkötéssel, hogy

i) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése 0, R₃ és R4 jelentése H, Rj jelentése fenilvagy n-butil-csoporttól eltérő, és ii) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése S, R₃ és R₄ jelentése H, R, jelentése fenilcsoporttól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R[ jelentése 1-12 szénatomos alkil-,
3-10 szénatomos cikloalkil-, fenil-, szubsztituált fend-, fenil-(l-5 szénatomos alkil)-, piridil-metil-, vagy valamely következő heterociklusos vagy szubsztituált heterociklusos csoport: piridil-, tiazolil-, pirimidil-, indolil-, kinolil-, indazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolil-, izoxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolilcsoport.

3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a szubsztituált heterociklusos csoport piridil-, tiadiazolil- vagy kinolilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n=0.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n=l.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében A jelentése metiléncsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R₂ jelentése H, 1-5 szénatomos alkil- vagy fenil-(l — 5 szénatomos alkil)-csoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében csak egy R szubsztituens szerepel.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-, H, halogén-, perfluor-1-5 szénatomos alkil- vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kettős kötést jelentenek.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése oxigénatom, és Y jelentése NH csoport.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n=0, X jelentése oxigénatom, és Y jelentése NH csoport és R₃ és Ki együttesen egy kettős kötést alkotnak.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:

1.2- dihidro-3 -hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(4-dimetil-amino)-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l ,2-ajbenzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

5-metil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-ajbenzimidazol-4-karboxamid,

5-etil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-fluor-fenil)-5-metil-3-oxo-1,2,3,5-tetrahidropirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5-etil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-fenil-etil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-tiazolil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-pirido[l ,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

N-(4-klór-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

HU 221 369 Β1

1.2- dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)pirido [ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(fenil)-7-trifluor-metil-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-klór-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(benzil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(5-indolinil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(3-dimetil-amino)-fenil-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2,6-difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karhf)xamid,

N-ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-pirido[l,2-a]benziinidazol-4-karboxamid,

N-butil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-pirimidinil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-ciklopropil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-aJbenzimidazol-4-karboxamid,

N-(4-bróm-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-pirimidil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(6-indazolil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(l,2,4-triazin-3-il)-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(5-indazolil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(7-benzofuranil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil-metil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-tio-piridin-4-il)pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-izoxazol-5-il)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-klór-piridin-3-il)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

N-(4-dietil-amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

N-(6-benzotiazolil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(3-klór-piridin-4-il)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

7-klór-1,2-dihidro-N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-3hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

N-ciklobutil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-fluor-4-(dimetil-amino)-fenil)-l,2-dihidro-3hidroxi-pirido [ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(4-karboxamido-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(pentafluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2,4-difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-metil-piridof 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxilát, fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxi-tiolát,

N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-5-etil-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-5-metil-3-oxo-l, 2,3,5tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5-metil-3-oxo-N-(4-piridil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l ,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

5-benzil-3-oxo-N-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,

5-benzil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5-benzil-N-(2,4-difluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-5-propil-1,2,3,5-tetrahidropirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2,4-difluor-fenil)-3-oxo-5-propil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

3-hidroxi-N-fenil-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2,6-difluor-fenil)-3-hirdroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5-metil-3-oxo-N-(fenil)-3,5-dihidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(3-fluor-piridin-4-il)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(2,5-difluor-fenil)-3-hidroxipiridol[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-imidazolil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-piridin-4-il)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3 -hidroxi-N-metil-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

HU 221 369 BI

1.2- dihidro-N-(2-bróm-4,6-difluor-fenil)-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(l-metil-etil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(2,6-difluor-fenil)-7-fluor-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(3-fluor-piridin-4il)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(2,4-difluor-feníl)-7-fluor-3-hidroxipirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(2,6-diklór-fenil)-7-fluor-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,6-difluor-fenil)pirido [ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-(2-(dimetil-amino)etil)-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

1.2- dihidro-N-(2-fluor-piridin-3-il)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

2.5- dimetil-3-oxo-N-(2-fluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5-etil-3-oxo-N-(4-piridil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

2.5- dimetil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5-metil-3-oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5-propil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

5- propil-3-oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,

N-(2-fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino[l ,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,

6- benzil-N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,

6-benzil-N-(4-piridil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6Hazepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,

N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,

4-oxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,

6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-6H-azepino[l ,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,

N-(2,4-difluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6Hazepino[l ,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,

4-oxo-N-(4-piridil)-l,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a]-benzimidazol-5-karboxamid.
14. A 13. igénypont szerinti vegyületek közül kiválasztott következő két vegyület: l,2-dihidro-3-hidroxiN-(4-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid és l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid.
15. Gyógyszerkészítmény, amely a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, tautomer vagy rotomer formáját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt - a képletben

R, jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—5 szénatomos alkilj-csoport, piridil-metilcsoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil vagy fenil-(l-5 szénatomos alkilj-csoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,

A jelentése metiléncsoport,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,

X jelentése oxigénatom, kénatom,

Y jelentése -NH csoport, vagy

Y és R| együttesen egy -NH₂ csoportot alkot és a szubsztituált fenil- és fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport.
16. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai, hidrátjai, tautomer vagy rotomer formái előállítására - a képletben

R, jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—5 szénatomos alkilj-csoport, piridil-metilcsoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkilj-csoport,

HU 221 369 Β1

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,

A jelentése metiléncsoport,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,

X jelentése oxigénatom, kénatom,

Y jelentése -NH csoport, vagy

Y és R_t együttesen egy -NH₂ csoportot alkot és a szubsztituált fenil- és fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport, azzal a megkötéssel, hogy

i) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése O, R₃ és R₄ jelentése H, R[ jelentése fenilvagy n-butil-csoporttól eltérő, és ii) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése S, R₃ és R₄ jelentése H, R, jelentése fenilcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy

a) egy (VII) általános képletű észterszármazékot egy megfelelő aminnal reagáltatunk, így nyerjük a (VIII) általános képletnek megfelelő (1/1) általános képletű vegyületet,

b) egy (VII) általános képletű vegyületet reduktív alkilezésnek vetünk alá, a kapott vegyületet dekarboxilezzük, és az így nyert (XII) általános képletű vegyületet egy megfelelő izocianáttal kezelünk, így nyerjük a (XIII) általános képletnek megfelelő (1/3) általános képletű vegyületet,

c) egy előző a) vagy b) pont szerinti (VIII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel kezelünk, így nyerjük a (XV) általános képletnek megfelelő (1/4) általános képletű vegyületet,

d) egy (XX) általános képletű vegyületet egy megfelelő izocianát vegyülettel reagáltatunk, így nyerjük a (XXI) általános képletnek megfelelő (1/5) általános képletű vegyületet, és ezeket kívánt esetben redukáljuk, így nyerjük a (XXII) általános képletnek megfelelő (1/6) általános képletű vegyületeket,

- a fenti képletekben R_b R₂, R, n, A, R₃, R₄, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti.
17. Eljárás a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 16. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy valamely sóját, hidrátját, szolvátját, tautomer vagy rotomer formáját - a képletben

R] jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, piridil-metil-csoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-ilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, halogén-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxivagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,

A jelentése metiléncsoport,

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,

X jelentése oxigénatom, kénatom,

Y jelentése -NH csoport, továbbá

Y és R, együttesen egy -NH₂ csoportot is alkothatnak és a szubsztituált fenil- és fenil-(l- 5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor(1-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport gyógyászatilag elfogadható hordozóval és/vagy adalékanyaggal elkeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.