HU221369B1 - 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)-benzimidazole-5-carboxyl derivatives, their preparation pharmaceutical compositions suitable for treating central nervous system disorders containing thereof and their preparation - Google Patents
3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)-benzimidazole-5-carboxyl derivatives, their preparation pharmaceutical compositions suitable for treating central nervous system disorders containing thereof and their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU221369B1 HU221369B1 HU9500476A HU9500476A HU221369B1 HU 221369 B1 HU221369 B1 HU 221369B1 HU 9500476 A HU9500476 A HU 9500476A HU 9500476 A HU9500476 A HU 9500476A HU 221369 B1 HU221369 B1 HU 221369B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzimidazole
- carboxamide
- dihydro
- hydroxy
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek – ahol R1jelentése alkil-, cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil-,adott esetben szubsztituált fenil-alkil-, adott esetben szubsztituáltheterociklusos csoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagyszubsztituált fenil-alkil-csoport, R jelentése hidrogénatom,halogénatom, alkil-, perfluor-alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, nértéke 0 vagy 1, A jelentése metiléncsoport, R3 és R4 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport vagy együttesen egy kettős kötés, Xjelentése oxigénatom vagy kénatom, Y jelentése –NH csoport vagy Y ésR1 jelentése együttesen –NH2 csoport megkötésekkel. ŕ
Description
A találmány a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére alkalmas 3-oxo-pirido(l,2-a)-benzimidazol-4karboxil- és 4-oxo-azepino(l,2-a)-benzimidazol-5-karboxil-származékokra és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A gamma-amino-vajsav-A receptor (GABA-A receptor) a leggyakoribb inhibíciós receptor az emlősök agyában. Ez heteropolimer szerkezetű és kloridion csatornát képez, és több, a modulációs molekulák megkötésére alkalmas felismerési helyet tartalmaz. A GABA kötődése GABA-A receptorokon lévő specifikus felismerési helyekhez megnyitja az ioncsatomát és lehetővé teszi, hogy a kloridionok az idegsejtekbe jussanak. Ez a folyamat hiperpolarizálja ezen neuronok sejtmembránját és ezáltal a sejtet kevésbé reakcióképessé teszi az ingerhatásokkal szemben. A kloridionáram különböző hatóanyagokkal is szabályozható, amelyek pozitív vagy negatív modulátorként szolgálnak a GABA-A receptorok számára (Puia, G. és munkatársai Molecular Pharm. 1991, 39, 691). Az úgynevezett benzodiazepin (BZD) receptor egy kötési hely az ilyen alloszterikus modulátorok számára GABA-A a receptoron. Ez a hely két egymással szemben álló hatást közvetít, az egyik erősíti a GABA hatását (pozitív hatásosság), a másik pedig csökkenti (negatív hatásosság). Azokat a szereket, amelyek a BZD helyen keresztül segítik elő a GABA-receptor/kloridion csatorna funkciókat, agonistáknak nevezzük, míg azokat a szereket, amelyek csökkentik ezt a funkciót, inverz agonistáknak nevezzük. Az ilyen helyeknél lévő antagonisták blokkolják az agonisták vagy inverz agonisták hatását azok kötődésének kompetitív gátlása révén. így lehetségesek olyan vegyületcsoportok, amelynek tagjai azonosan kötődnek a BZD helyhez, de azonos és ellentétes szabályozó hatást fejtenek ki a GABA-A receptor/kloridion csatornára. Ugyancsak ezen csoportokon belül a hatás folyamatossága is lehetséges (Takada, S. és munkatársai J. Med. Chem. 1988, 31,1738). így a BZD receptor ligandumok széles spektrumú farmakológiai hatásokat foglalhatnak magukban, ezek az izomlazító, hipnotikus, szedatív, szorongásellenes és görcsoldó hatástól kiindulva - amelyet a teljes vagy részleges agonisták fejtenek ki (pozitív agonisták) - egészen az inverz agonisták (negatív agonisták) által kifejtett prokonvulzáns, méreg elleni és anxiogén aktivitásig terjedhetnek. További részletes magyarázatot találunk ezen területre vonatkozóan a következő irodalmi helyeken: Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. és munkatársai, Advances in Drug Research, Academic Press, vol. 14, 1985, 165-322; Skolnick, P. és munkatársai, GABA and Benzodiazepine Receptors, Squires, R., Ed., 1987,, 99-102, valamint e publikációkban említett hivatkozások.
A benzodiazepinek a vegyületek azon csoportját alkotják, amelyek a BZD receptorhoz nagy affinitással kötődnek. Felhasználáskor a legtöbb hatóanyag agonista típusú ligandum a receptorokra. Az ilyen vegyületek általában antikonvulzáns, anxiolitikus, szedatív és izomlazító hatásúak. A BZD kötési helyre antagonista hatású vegyületek hasznosak a benzodiazepin szerek túladagolásának kezelésére, az inverz agonisták pedig az alkoholizmus kezelésénél alkalmazhatók.
A találmány új 3-oxo-pirido(l,2-a)-benzimidazol4-karboxil- és 4-oxo-azepino(l,2-a)-benzimidazol-5karboxil-származékokra és ilyeneket tartalmazó készítményekre vonatkozik. Némileg hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek a következő irodalmi helyeken: Rida S. M. és munkatársai J. Hét. Chem. 1988, 25, 1087; Soliman, F. S. G. és munkatársai Arrch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y. M. és munkatársai SU 1 027 166 számú szabadalmi leírás (Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta, S. és munkatársai Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. és munkatársai Chem. 20 Pharm. Bull. 1991, 39, 2787.
A találmány közelebbről (I) általános képletnek megfelelő vegyületekre vonatkozik. Ezek a vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére. A vegyületek a GABA-A-receptorokon lévő BZD kötési helyek ligandumai és ily módon felhasználhatók izomlazítóként, hipnotikum/nyugtatószerként, beleértve az altatókat, az anxiolitikumokat, az antikonvulzáns/antiepileptikumokat, az alkohol elleni (részegség elleni) hatást, továbbá a gyógyszerek túladagolásaként szolgáló antidotumként (különösen benzodiazepin túladagolása esetén).
A találmány vonatkozik továbbá egy vagy több (1) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményre, amelyek alkalmasak a központi idegrendszer különböző elváltozásainak kezelésére, így például a következők esetében: epileptikus rohamok, szorongás, izomgörcsök, alvászavarok, továbbá bezodiazepin túladagolásának kezelése.
Az (1) általános képletben Rj jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—5 szénatomos alkil)-csoport, piridil-metil-, vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofúril-, triazinil-, piranizil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport,
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, halogén-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxivagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,
A jelentése metiléncsoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Y jelentése -NH csoport, továbbá
Y és R, együttesen egy -NH2 csoportot is alkothatnak és a szubsztituált fenil- és fenil-(l - 5 szénatomos alkil)csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor(1-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos al2
HU 221 369 Β1 koxi-, hidroxil-, amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, karboxi-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1 -4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy aminoszulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknél, hacsak másképp nem jelöljük, az alkil- és alkoxicsoport akár önmagában, akár valamely csoportban lévő szubsztituensként, lehet egyenes vagy elágazó láncú, így például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 2-metil3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, hexil-, 1-metil-fenil-, 3-metil-fenil-csoport. Az alkoxicsoportok valamely, az előzőekben említett egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport oxigén-éterei. Hacsak másképp nem jelöljük, a „rövid szénláncú” megjelölés 1-5 szénatomot jelent.
Természetesen, ha bármelyik alkil- vagy alkoxicsoport elágazó láncú, az legalább 3 szénatomot kell, hogy tartalmazzon.
A szubsztituensekkel kapcsolatban az az utalás, hogy „egymástól függetlenül” azt jelenti, hogy a szubsztituens lehet egy vagy több és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek.
Az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják a lehetséges izomereket is, így például tautomereket és rotamereket. Ezeket a vegyületeket az (la) és (Ib) általános képlettel jellemezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek azonban nem foglalják magukban a következő vegyületeket: 1,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2-trifluor-metil-fenil)-pirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése H, n=0, R1 jelentése 2trifluor-metil-fenil, R2 jelentése H, R3 és R4 jelentése H; 8-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése 8-C1, n=0, R1 jelentése piridin-4-il, R2 jelentése H és R3 és R4 jelentése H; N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-8-klór-l,2-dihidro-3hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimiazol-4-karboxamid, azaz ahol X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése 8-C1, n=0, R1 jelentése 4-dimetil-amino-fenil, R2 jelentése H és R3 és R4 jelentése H; továbbá l,2-dihidro-N-(2-dimetil-amino-4-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz X jelentése Ο, Y jelentése NH, R jelentése H, n=0, R1 jelentése 2-dimetilamino-4-fluor-fenil, R2 jelentése H és R3 és R4 jelentése H. Az igénypontokat úgy kell értelmezni, hogy azok ezeket a vegyületeket nem foglalják magukban. A mai napig egyik ezen vegyület sem mutatott az elvégzett vizsgálatok során biológiai aktivitást.
A különösen előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közé tartoznak a következők:
l,2-Dihidro-3-hidroxi-N-fenil-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R, jelentése hidrogénatom, R, jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(4-dimetil-amino-fenil)-3-hidroxi-pirido-[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rt jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Metil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Etil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etilcsoport, R, jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Fluor-fenil)-5-metil-3-oxo-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, Rj jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Etil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirodo[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etilcsoport, Rf jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-fenil-etil)-pirido[l ,2a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-(fenil)-etil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-tiazolil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-tiazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-metoxi-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(4-Klór-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
HU 221 369 BI
R, jelentése 4-klór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(3-Klór-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 3-klór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-Ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és Rt jelentése hidrogénatom, Rt jelentése ciklohexilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3,4-dimetoxi-feníl-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(fenil)-pirído[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-metoxi-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-metoxi-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-metoxifenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(-fenil)-7-trifluor-metil-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-trifluor-metil-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-metoxi-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-piridil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Klór-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-klór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-pirido[l ,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-metil-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(benzil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése benzilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(5-indolinil)-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 5-indolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(3-dimetil-amino-fenil)-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és Rj jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2,6-Difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2,6-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-Ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-metoxi-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése ciklohexilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-Butil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése butilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-pirimidinil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-pirimidil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-Ciklopropil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése ciklopropilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(4-Bróm-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-bróm-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-pirimidinil)-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
HU 221 369 Bl
Rí jelentése 2-pirimidil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(6-indazolil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R] jelentése 6-indazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(l,2,4-triazin-3-il)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R) jelentése l,2,4-triazin-3-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(5-indazolil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R[ jelentése 5-indazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(7-Benzofuranil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rí jelentése 7-benzofuranil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil-metil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése piridil-metil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-tio-piridin-4-il)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-metil-tio-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-izoxazol-5-il)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3-metil-izoxazol-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Klór-piridin-3-il)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-klór-piridin-3-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(4-Dietil-amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-dietil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(6-Benztiazolil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 6-benztiazolil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(3-Klór-piridin-4-il)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 3-klór-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
7-Klór-l,2-dihidro-N-(4-dimetil-amino-fenil)-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése
4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
7-Klór-l ,2-dihidro-3-hidroxi-N-(fenil)-pirido[l ,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
7-Klór-1,2-dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-Ciklobutil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése ciklobutilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Fluor-4-dimetil-amino-fenil)-l,2-dihidro-3hidroxi-piridof 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2-fluor-4-dimetíl-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(4-piridil)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 6-metil-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(fenil)pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 6-metil-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(4-Karboxamido-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-karboxamido-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(pentafluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése pentafluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2,4-Difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-metil-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 6-metil-csoport, R2,
HU 221 369 Bl
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
Fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxilát, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
Fenil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxi-thiolát, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése kénatom, X jelentése oxigénatom, és n=0.
N-(4-Dimetil-amino-fenil)-5-etil-3-oxo-l,2,3,5-tetrahídropiridi[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etilcsoport, R, jelentése 4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(4-Dimetil-amino-fenil)-5-metil-3-oxo-l,2,3,5tetrahidropiridof 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, Rj jelentése 4-dimetil-amino-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Metil-3-oxo-N-(4-piridil)-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, Rt jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Benzil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése benzilcsoport, Rj jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Benzil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (1) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése benzilcsoport, Rj jelentése 2fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Benzil-N-(2,4-difluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése benzilcsoport, Rj jelentése
2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Fluor-fenil)-3-oxo-5-propil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése propilcsoport, Rj jelentése 2fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2,4-Difluor-fenil)-3-oxo-5-propil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése propilcsoport, Rj jelentése 2,4difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
3-Hidroxi-N-fenil-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése kettős kötés, Rí jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése kettős kötés, Rj jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0,
N-(2,6-Diíluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése kettős kötés, R, jelentése 2,6-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Metil-3-oxo-N-(fenil)-3,5-dihidro-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése kettős kötés, R2 jelentése metilcsoport, R, jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(3-fluor-piridin-4-il)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (1) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-fluor-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(2,5-difluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,5-diíluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-imidazolil)-pirido[l,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-imidazol-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-piridin-4-il)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 3-metil-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-metil-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(2-bróm-4,6-difluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-bróm-4,6-difluor-fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3 -hidroxi-N-( 1 -metil-etil)-pirido[ 1,2a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 1-metil-etil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
7-K.lór-1,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol
HU 221 369 Β1 az (I) általános képletben R jelentése 7-klór-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rt jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (1) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése
2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(2,6-difluor-fenil)-7-fluor-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(3-fluor-piridin-4il)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,6fluor-piridin-4-il-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(2,4-difluor-fenil)-7-fluor-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése
2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-N-(2,6-diklór-fenil)-7-fluor-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
7-Klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2-fluorfenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
7-Klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,6-difluor-fenil)pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R jelentése 7-fluor-csoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R! jelentése 2,6-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
1.2- Dihidro-3-hidroxi-N-(4-(2-dimetil-amino-etil)fenil)-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-(2-dimetil-amino-etil)-fenil, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
l,2-Dihidro-N-(2-fluor-piridin-3-il)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 2-fluor-piridin-3-il, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
2,5-Dimetil-3-oxo-N-(2-fluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R3 jelentése hidrogénatom, R2 és R4 jelentése metilcsoport, Rj jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Etil-3-oxo-N-(4-piridil)-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etilcsoport, R! jelentése 4-piridil-csoport,
Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
2,5 - Dimetil- 3 -oxo-N- fenil-1,2,3,5 - tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R és R3 jelentése hidrogénatom, R2 és R4 jelentése metilcsoport, R, jelentése fenilcsoport,
Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
-Metil-3 -oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-1,2,3,5-tetrahidropiridofl ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, R! jelentése
2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5-Propil-3-oxo-N-fenil-1,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése n-propil-csoport, R! jelentése fenilcsoport,
Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
5- Propil-3-oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése n-propil-csoport, R3 jelentése
2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=0.
N-(2-Fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino [ 1,2- ajbenzi midazo 1- 5 -karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, Rj jelentése fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
6- Benzil-N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése benzilcsoport, R! jelentése 2fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
6-Benzil-N-(4-piridil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6Hazepin[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidro7
HU 221 369 Β1 génatom, R2 jelentése benzilcsoport, R, jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
N-(2-Fluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R( jelentése 2-fluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
4-Oxo-N-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[l,2a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése fenilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
N-(2,4-difluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6Hazepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
4-Oxo-N-(4-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 4-piridil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
6-Metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-N-(2,4,6-trifluorfenil)-6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid, azaz ahol az (I) általános képletben R, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, R, jelentése 2,4,6-trifluor-fenil-csoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése oxigénatom és n=l és A jelentése metiléncsoport.
Ha az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportot tartalmaznak, a vegyületek savaddíciós sói lehetnek valamely következő savval előállított sók: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, perklórsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, cinnaminsav, mandulasav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav vagy szacharin stb. Az ilyen sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletnek megfelelő szabad bázist a megfelelő savval reagáltatjuk, majd a kapott sót elválasztjuk.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket egy bázissal is reagáltathatjuk, így nyerjük az enolát forma sóját. Az ilyen gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a következők: alkálifémsók, így például nátrium- vagy káliumsók, ammóniumsók, monoalkil-ammóniumsók, dialkil-ammóniumsók, trialkil-ammóniumsók, tetraalkil-ammóniumsók, valamint trometaminsók.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek hidrátjai és más szolvátjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A reakcióvázlaton feltüntetett (II) általános képletnek megfelelő szubsztituált nitroanilin-származékok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (például Aldrich Chemical Co.) vagy ismert módon előállíthatók, ezeket a vegyületeket akrilonitril és egy alkalmas bázis, így például Triton B (N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid) keverékével reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így például dioxánban szobahőmérsékleten 1 -4 napig, amikor is a kívánt, (III) általános képletnek megfelelő nitrilszármazékot nyerjük. Szubsztituált akrilonitrileket is alkalmazhatunk, amelyekkel olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket nyerünk, amelynek képletében R3 és R4 jelentése a megfelelő szubsztituensnek felel meg. A (III) általános képletű nitrilszármazék nitrocsoportját redukálva nyerjük a (IV) általános képletű aminoszármazékot, oly módon, hogy az említett származékot alkalmas redukáló katalizátor, így például Pd/C katalizátor jelenlétében megfelelő oldószerben, így például etil-acetátban hidrogénnel kezeljük 50-60 psig nyomáson 3-12 órán át.
Az (V) általános képletnek megfelelő benzimidazolszármazékot úgy nyerjük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet etil-etoxi-karbonil-acetamidát-HCl vegyülettel melegítjük alkalmas oldószerben, így például EtOH-ban 4-24 órán át. Az említett benzimidazolszármazékot ezután vízmentes savval, így például sósavval megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban 4-24 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítve kapjuk a (VI) általános képletnek megfelelő diészterszármazékot. Ezt a diésztert a megfelelő bázissal, így például nátrium-etoxiddal kezelve a megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban 12-24 órán át szobahőmérsékleten, majd etanolos sósavval folytatva a kezelést nyerjük a (VII) általános képletnek megfelelő piridobenzimidazolt (lásd a Vlla és Vllb képleteknek megfelelő enol és kétől tautomereket). Ha R=hidrogénatom, a megfelelő (VII) általános képletű pirido-benzimidazol-származékot Ohta S. és munkatársai szerint nyerjük (Ohta S. és munkatársai, Heterocycles 1991, 32(10), 1923-1931).
A (VII) általános képletnek megfelelő pirido-benzimidazol-származékot a visszafolyatás hőmérsékletére melegítve a megfelelően szubsztituált aminszármazékkal reagáltatjuk (kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy ismert módon előállítható például: Turner, J. Journal of Organic Chemistry, 1983, 48, 3401-3408) alkalmas oldószerben, így például xilolban, körülbelül 1 -24 órán át, így nyerjük a (VIII) általános képletnek megfelelő pirido(l,2-a)-benzimidazolszármazékot (amelynek szintén van keto-amid és enolamid formája, de a vázlaton csak az egyik látható). Más módszer szerint a (VII) általános képletű vegyületet a visszafolyatás hőmérsékletén a megfelelően szubsztituált fenollal vagy tiofenollal reagáltatjuk 4-24 órán át, így nyerjük a megfelelő, (IX) és (X) képletű karboxilátés tiokarboxilát-származékokat.
A (XI) képletnek megfelelő alkilezett piridobenzimidazol-származékot úgy nyerjük, hogy a (VII) képletű pirido-benzimidazol-származékot egy megfelelő alkilezőszerrel, így például etil-jodiddal és egy al8
HU 221 369 Β1 kalmas bázissal, így például nátrium-hidriddel reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben, így például DMF-ben körülbelül 0 és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-24 órán át. A (XI) képletnek megfelelő alkilezett származék bázissal katalizált hidrolízisével és dekarboxilezésével (etanol, visszafolyatás hőmérséklete) nyerjük a (XII) képletű ketoszármazékot. Az ilyen ketoszármazékot egy alkalmas elektrofil vegyülettel, így például 2-fluor-fenil-izocianáttal reagáltatva szobahőmérsékleten 2-24 órán át a megfelelő, (XIII) képletű keto-amido-származékot nyerjük.
Eljárhatunk úgy is, hogy a (XIII) vagy a (VIII) képletnek megfelelő keto-amido-származékokat egy oxidálószerrel, így például MnO2-vel vagy DDQ-val (2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon) oxidáljuk szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten 5-24 órán át, amikor is a megfelelő (XV) általános képletű oxidált származékot nyerjük.
A (XX) általános képletnek megfelelő ketoszármazékokat például M. Okamoto eljárásával állíthatjuk elő (JP 61(1986)-190742 számú szabadalmi bejelentés). Ennél a módszernél úgy járunk el, hogy a megfelelően szubsztituált (XVI) képletű 2-metil-benzimidazol-származékot etil-4-bróm-butiráttal és egy megfelelő bázissal, így például nátrium-hidriddel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, így például THF-ben körülbelül 0°-on 1 -4 órán át, amikor is a kívánt (XVII) általános képletű észterszármazékot nyerjük. Más módszernél a 4-szubsztituált-etil-4bróm-butiráttal olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk, ahol A jelentése szubsztituált metincsoport. Az észterszármazékot alkalmas bázissal, így például nátrium-hidroxiddal hidrolizálhatjuk is megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban, majd ezt követően vizes sósavas kezeléssel nyeljük a (XVIII) általános képletű savszármazékot.
A (XVIII) általános képletű savszármazékot egy alkilezőszerrel, így például metil-jodiddal 60 °C és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben 30 perc és 2 óra között reagáltatva nyerjük a (XIX) képletű alkilezett kvatemer halogénszármazékot. Ezt a vegyületet karbonil-diimidazollal, majd trietil-aminnal kezelve szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleten alkalmas oldószerben, így például acetonitrilben, a kívánt (XX) képletű 6-szubsztituált azepino-benzimidazol-származékot nyerjük. Más módszernél, ha R2=benzilcsoport a 6-benzil-azepinobenzimidazol-származékot (XX általános képletű vegyület) Ohta és munkatársai módszere szerint állítjuk elő (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(2), 301-306).
A (XX) általános képletű 6-szubsztituált azepinobenzimidazol-származékot alkalmas elektrofil vegyülettel, így például 2-fluor-fenil-izocianáttal reagáltatva szobahőmérsékleten 2-24 órán át, nyerjük a megfelelő (XXI) általános képletű amidoszármazékot (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(11), 2787-2792).
A (XXII) általános képletű nem szubsztituált amidoszármazék előállítására a megfelelő 6-benzil-szubsztituált (XXI) képletű amidoszármazékot egy alkalmas katalizátorral, így például palládium-hidroxiddal kezeljük megfelelő oldószerben, így például EtOH-ban atmoszferikus hidrogénnyomáson 24-48 órán át.
A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk a GABA-A receptorok benzodiazepin helyeihez való affinitásukra. Mivel azok a vegyületek, amelyek ezen receptorokhoz kötődnek, alkalmasak a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére, a vegyületeket a megfelelő vizsgálatokkal teszteltük a specifikus aktivitások meghatározására. A különböző vizsgálatok eredményeit az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. Nem minden vegyület lett vizsgálva mindegyik szkrínelő vizsgálat során. Az adott vegyület mellett lévő üres hely jelzi, hogy a vegyületet az adott tesztben nem vizsgáltuk.
Benzodiazepinreceptor-kötési vizsgálat
Kiválasztott vegyületeket, amelyeknek előállítását a következő kísérleti példákban mutatjuk be, vizsgáltunk a GABA-A receptorok benzodiazepin helyéhez való kötésre (Williams, M. és munkatársai, J. Pharm. Exper. Therap. 1988,248, 89). Meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek képességét arra vonatkozóan, hogy hogyan gátolják a flunitrazepán kötődését az elkészített receptorokhoz. Mindegyik mintához körülbelül 10 mg szövetből nyert membránokat K2HPO4-pufferolt inkubációs közegben inkubáltunk (végső koncentráció 2 ml). A ligandum (3H-flunitrazepán) koncentrációja körülbelül 3 nmol. A mintákat 10-20 percen át 25 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a membránt és a megkötött ligandumot üvegszűrő lemezen vákuumszűréssel elválasztottuk. Az elválasztott anyagot 10 mmolos HEPES-puffer-oldattal mostuk, majd mindegyik mintánál mértük a radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával. A hatóanyag kötődését a receptorhoz úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk a radiojelzett kötött ligandum mennyiségét a kontrollminták és a hatóanyag-tartalmú minták esetén. A koncentrációválasz-adatokat különböző módon analizáltuk. Az IC50-értékeket általában úgy számoltuk, hogy az adatokat log-logit formává transzformáltuk, majd lineáris regressziós analízist végeztünk. Ezzel a művelettel nyertük a Hill koefficienst, valamint az IC50-értékeket. A vizsgált vegyületek esetén az IC50-értékeket az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. A 10 000 feletti IC5oérték egy adott vegyület esetén azt jelzi, hogy a vegyület az adott vizsgálatnál nem aktív. Ez a vizsgálat egy általános vizsgálat és azt jelzi, hogy a vizsgálat során aktív vegyületeket aktívnak tekintjük egy vagy több, a központi idegrendszer elváltozásával kapcsolatos betegségek kezelésére.
Vizsgálat felnőtt hím patkányoknál a szorongás visszaszorításának meghatározására Kiválasztott találmány szerinti vegyületek anxiolitikus aktivitását vizsgáltuk a büntetés (bántalmazás) által elnyomott, a felszabadultságra való képesség meghatározásával (Vogel, J. R. és munkatársai Psychopharmacology 1971, 21, 1). A hím patkányoknak a vizsgálat előtt 48 órával nem adtunk inni és 24 órával előtte enni. 24 órával a vízmegvonás után az állatokat egy tréningperiódus idejére a vizsgálókamrába helyeztük, ahol egy edényben lévő csapvízből büntetés nélkül 200 nyalás vi9
HU 221 369 Bl zet ihattak. A kísérletet a következő napon folytattuk. Az aktivitásuk várható csúcsán az állatokat a kamrába helyeztük és hagytuk, hogy a csapvízhez jussanak. Ha nem ittak vizet, a kísérletet 5 percen belül befejeztük és úgy értékeltük, hogy CNS-depresszió jele mutatkozik. Az első nyalás egy 3 perces tesztet indít. Ezután minden 20. nyalást egy 0,2 mp-es áramütéssel büntettünk, ezt a rozsdamentes ivócső közvetítette. A csak hordozóanyaggal kezelt kontrollállatok általában átlagosan 3-8 ütést fogadtak el egy teszt során. A hatásos anxiolitikus szerrel kezelt állatok jelentősen több sokkot viseltek el, mint a kontrollállatok. A Wilcoxon-féle sorösszegzést (Mann-Whitney U-teszt) alkalmaztuk a hatóanyaggal kezelt csoportoknál a sokkok közepes számában bekövetkező növekedés meghatározására (p<0,05,lvégződésű), összehasonlítva az egyidejűleg végzett kontrollcsoport eredményeivel. A biológiai vizsgálatot érvényesnek tekintettük, ha ismert anxiolitikus hatást detektáltunk (pozitív kontroll) ugyanazon kísérleten belül. A vizsgált vegyületet hatásosnak tekintjük, ha jelentős különbség van a tolerált sokkok átlagos száma között a hatóanyaggal kezelt csoport és a kontrollcsoport között. A hatóanyagokra vonatkozóan a minimális hatásos dózisértékeket (MED) az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. A hatóanyaggal végzett kezelések MED-értékeit a Wilcoxon sorösszegzési teszttel határoztuk meg (SAS, Statistical Analysis System, 5.16 változat). Ha a MED-érték nagyobb, mint 10, a vizsgált vegyületre vonatkozóan hatásos dózist nem határoztunk meg.
A metrazolindukált görcsök visszaszorításának meghatározására vonatkozó kísérlet felnőtt patkányok és egerek esetén
Kiválasztott vegyületeket vizsgáltunk metrazolindukált görcsök visszaszorítására való képességük meghatározására vonatkozóan (Swinyard, E. A. J. Am. Pharm. Assoc. 25 1949, 38, 201) Hím CDI egereket legalább 16 órán át éheztettünk, egyforma csoportokba osztottuk őket és vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot adagoltunk parenterálisan. A vizet nem tartottuk vissza, kivéve a megfigyelési periódus alatt. Az aktivitás várt csúcspontján értékeltük az antipentiléntetrazol (antimetrazol) aktivitást metrazol CD90 dózisának szubkután adagolásával, amely dózist azon dózisválasz görbe alapján határoztuk meg, amely az állatok 90%-ánál, amelyek a kísérlet megkezdése előtt a megfelelő hordozóanyagot kapták, rángásos görcsöt vált ki. A metrazolt 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban oldjuk, a dózis térfogata 10 ml/kg. Az állatokat 30 percre különkülön ketrecekben helyeztük el a rángásos görcsök, a tónusos görcsök és a halál megfigyelésére. Aktívnak tekintettük azokat a vegyületeket, amelyek az állatok 50%-ánál a görcsök rohamszerű rángásos komponensét blokkolták. A biológiai vizsgálatot érvényesnek tekintettük, ha ismert anxiolitikus hatást detektáltunk (pozitív kontroll) ugyanazon kísérleten belül. Az aktivitást a hordozóanyaggal kezelt csoportnál mutatkozó rángásos görcsök százalékos csökkenésében fejeztük ki. Az ED50-értékeket probit analízissel határoztuk meg (Finney, D. J. 1971. Probit Analysis. London: Cambridge University Press) és az 1 -5. táblázatokban foglaljuk össze. A 30-nál nagyobb ED50-értékek esetén a vegyületnél a hatásos dózist nem határoztuk meg. A vizsgálatnál hatásosnak ítélt vegyületeket hatásos görcsoldó és epilepszia elleni szemek tekintjük.
Horizontális teszt a motorkoordináció vizsgálatára
Bizonyos találmány szerinti vegyületeket vizsgáltunk annak megállapítására, hogy hatnak-e mint általános CNS-szerek és különösen mint vázizomlazítók és mint hipnotikumok/nyugtatók (Coughenour, L. L. és munkatársai Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6, 351). Hím CDI egereket legalább 16 órán át éheztettünk, de hagytuk, hogy vízhez jussanak, kivéve a megfigyelési periódust, és horizontálisan elhelyezett szitára helyeztük őket (mesh méret 1/4, huzalátmérő körülbelül 1,0 mm), majd a szitát megfordítottuk és a vizsgálathoz azokat az egereket választottuk ki, amelyek sikeresen megkapaszkodtak a szita felső oldalán. A kiválasztott egereket lemértük és azonos számú csoportokba osztottuk, és vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot adagoltunk parenterálisan. Egy előre meghatározott idő (vagy idők) után az adagolást követően vizsgáltuk az állatok azon képességét, hogy képesek-e a megfordított szita felső oldalára felmászni (megfelelnek-e a tesztnek). Az aktivitást a teszten átment állatok számának százalékos csökkenésében fejeztük ki a kezelt csoportokban viszonyítva a megfelelő, hordozóval kezelt állatokhoz. %-os csökkenés=100x([a vizsgálaton átment állatok %-a a hordozóval kezelt csoportban]-[a vizsgálaton átment állatok %-a a kezelt csoportban]/a vizsgálaton átment állatok %-a a hordozóval kezelt csoportban). Aktívnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek esetén a teszten átment állatok számában nagyobb mint 50%-os csökkenés mutatkozott. Az aktív anyagok esetén az ED50-értékeket probit analízissel határoztuk meg (Finney, D. J. 1971. Probit Analysis. London: Cambridge University Press) és az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze. A 300-nál nagyobb ED50-érték esetén a hatásos dózist nem határoztuk meg.
Horizontális teszt a benzodiazepin antagonizmus meghatározására
Bizonyos találmány szerinti vegyületet vizsgáltunk arra vonatkozóan, hogy antagonizálják-e a klórdiazepoxid lokomotor dezkoordinációs tulajdonságát. Hím CDI egereket legalább 16 órán át éheztettünk, de hagytuk, hogy vízhez jussanak, kivéve a megfigyelési periódust, és horizontálisan elhelyezett szitára helyeztük őket (mesh méret 1/4, huzalátmérő körülbelül 1,0 mm), majd a szitát megfordítottuk és a vizsgálathoz azokat az egereket választottuk ki, amelyek 1 percen belül sikeresen megkapaszkodtak a szita felső oldalán. A kiválasztott egereket lemértük és azonos számú csoportokba osztottuk, és vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot adagoltunk parenterálisan a klórdiazepoxiddal (28 mg/kg, se) egyidejűleg. Egy előre meghatározott idő (vagy idők) után az adagolást követően vizsgáltuk az állatok azon képességét, hogy képesek-e a megfordított szita felső oldalára felmászni (megfelelnek-e a tesztnek). Az aktivitást a teszten nem átment állatok számának százalékos antagonizmusaként fejeztük ki a kezelt csoportokban viszonyítva a megfelelő, klórdiazepo10
HU 221 369 Bl xiddal kezelt állatokhoz, %-os antagonizmus=100x([a vizsgálaton nem átment állatok %-a a klórdiazepoxiddal kezelt csoportban]-[a vizsgálaton nem átment állatok %-a a kezelt csoportban]/a vizsgálaton nem átment állatok %-a a klórdiazepoxiddal kezelt csoportban). Mi- 5 vei a klórdiazepoxid alkalmazott dózisa tipikusan rontja az állatok azon képességét, hogy a teszten átmenjenek, azokat a vegyületeket, amelyek bármilyen arányban gátolták ezt a gyengítő hatást, aktívnak tekintettük. A vizsgálat során meghatározott százalékos antagonizmusértékek a következők voltak: (CP 113=0, CP 53=0, CP 59=0, CP CP 102=0, CP 11 = 17, CP 7=17 CP 8=17, CP 9=30, CP 10=30, CP t 1=92, CP 12=92, CP 13=100). A 0 feletti értéket mutató vegyületeket a túladagolás, különösen a benzodiazepin túladagolás kezelésére alkalmas szemek tekintünk.
1. táblázat (1/1) általános képletű vegyületek
CP# (vegyület száma) | R. | R | IC50 (nmol) | Ütközés (ip) MED (mg/kg) | Metrazol (ip) ED50(mg/g) | Horizontális vizsgálat EDS0 (mg/kg) |
1 | Ph | H | 9,1 | 10 | 3 | |
2 | PhCH2CH2 | H | 280 | >10 | 10-30 | |
3 | 2-tiazol | H | 43 | 10 | 30 | |
4 | 4-MeOPh | H | 41 | 10 | 3 | |
5 | 4-CIPh | H | 620 | 1 | 5 | |
6 | 3-CIPh | H | 120 | >10 | >30 | |
7 | c-C6Hn | H | 140 | 10 | 10 | |
8 | 3,4-(MeO)2Ph | H | 32 | >10 | >30 | |
9 | 4-NO2Ph | H | >10,000 | >10 | >300 | 300 |
10 | 4-HOPh | H | 46 | 10 | >30 | |
11 | 3-piridil | H | 51 | 10 | 5 | |
12 | Ph | 7-OMe | 40 | >10 | 3 | |
13 | 4-MeOPh | 7-OMe | 210 | >10 | 10-30 | |
14 | 2,6-Cl2Ph | H | 320 | >10 | 30 | |
15 | 3-(CF3)Ph | H | 300 | >10 | >10 | |
16 | Ph | 7-CF3 | 960 | |||
17 | 4-(C4H9)Ph | H | >10,000 | >10 | 300 | |
18 | 4-NH2Ph | H | 13,000 | >10 | 3 | |
19 | 2,6-Me2Ph | H | 7 700 | >10 | >30 | 300 |
20 | 2-FPh | H | 1,7 | 1 | 0,1 | |
21 | 3-MeOPh | H | 26 | 5 | 0,3 | |
22 | 2-piridil | H | 59 | 10 | 10 | |
23 | 4-MeSPh | H | 400 | >10 | 10 | |
24 | 4-Me2NPh | H | 270 | 3 | 3 | |
25 | 2-CIPh | H | 12 | 10 | 1 | |
26 | 2-MeOPh | H | 990 | >10 | >10 | |
27 | 4-(EtO2C)Ph | H | > 10,000 | <10 | >30 | |
28 | 4-(HO2C)Ph | H | >10,000 | 10 | >30 | |
29 | H | H | 2 400 | 10 | >3 | |
30 | 5-indolil | H | 530 | >10 | >30 | |
31 | 2-MePh | H | 230 | 10 | >30 | |
32 | CH2Ph | H | 38 | >10 | >30 | |
33 | 5-indolinil | H | 54 | 10 | >30 | |
34 | 3-Me2NPh | H | 37 | >10 | 4 |
HU 221 369 Β1
1. táblázat (folytatás)
CP# (vegyület száma) | Rí | R | IC50 (nmol) | Ütközés (ip) MED (mg/kg) | Metrazol (ip) ED50(mg/g) | Horizontális vizsgálat EDse (mg/kg) |
35 | 4-piridil | H | 160 | 3 | 2 | |
36 | 2,6-F2Ph | H | 2,8 | 0,1 | 1 | |
37 | c-C6H, [ | 7-OMe | 800 | 10 | 10 | |
38 | C4H9 | H | 54 | >10 | >10 | |
39 | 4-pirimidinil | H | 480 | 10 | >10 | |
40 | 2-MeSPh | H | 720 | >10 | >10 | |
41 | 6-kinolinil | H | 130 | >10 | -30 | |
42 | l,2,4-triazol-4-iI | H | 2700 | >10 | >10 | 300 |
43 | c-C3H5 | H | 16 | >10 | >10 | |
44 | 4-BrPh | H | 130 | >10 | 3 | |
45 | 4-FPh | H | 430 | 10 | >30 | |
46 | 2-piridiminil | H | 54 | 10 | 3 | |
47 | 2-NH2Ph | H | 50 | 10 | 3 | |
48 | 6-indazolil | H | 350 | 10 | >30 | |
49 | 3-(l,2,4-triazinil) | H | 54 | >10 | 10 | |
50 | 5-indazolil | H | 96 | 10 | >10 | |
51 | 7-benzofuranil | H | 120 | 10 | >10 | |
52 | 4-(2-Cl-piridil) | H | 1400 | >10 | >10 | |
53 | 2-(l,2,5-triazinil) | H | 110 | >10 | >10 | |
54 | 4-CNPh | H | 13,000 | <10 | >10 | |
55 | 4-(tetraF-piridil) | H | 350 | >10 | >10 | |
56 | 4-(N-Me-piridil) | H | 6 300 | >10 | >10 | 100 |
57 | 4-piridil | 7-OMe | 500 | >10 | >10 | |
58 | 4-piperidinil | H | >10,000 | >10 | >10 | 100 |
59 | CH2(4-piridil) | H | 65 | >10 | >10 | |
60 | 4-morfolinil | H | 3 000 | <10 | >10 | |
61 | 4-NH2SO2Ph | H | 10,000 | 10 | >10 | |
62 | CH2(3-piridil) | H | 155 | >10 | >10 | |
63 | 2-pirazinil | H | 360 | >10 | >10 | |
64 | 5-Me-1,3,4-tiadizol-2-il | H | 1 100 | >10 | >10 | |
65 | 5-izokinolinil | H | 770 | >10 | 10 | |
66 | 4-(3-MeS-piridil) | H | 3 300 | 10 | 10 | |
67 | 4-(3,5-Cl2-2,6-F2-piridil) | H | 10,000 | 10 | 10 | |
68 | 5-(3-Me-izoxazolil) | H | 54 | >10 | >10 | |
69 | 2-tiadiazolil | H | 300 | >10 | >10 | |
70 | 3-(2-Cl-piridil) | H | 68 | 10 | 3 | |
71 | 4-Et2NPh | H | 1800 | >10 | 3 | |
72 | 6-benzotiazolil | H | 10,000 | <10 | >10 | |
73 | 5-benzotriazolil | H | 160 | >10 | >10 | |
74 | 5-CF3-tiadiazolil | H | 10,000 | >10 | 10 | |
75 | 4-(3-Cl-piridil) | H | 220 | >10 | 1-10 | |
76 | 4-kinaldinil | H | 10,000 | >10 | 10 |
HU 221 369 BI
1. táblázat (folytatás)
CP# (vegyület száma) | Ri | R | ICJ0 (nmol) | Ütközés (ip) MED (mg/kg) | Metrazol (ip) ED5o (mg/g) | Horizontális vizsgálat ED50 (mg/kg) |
77 | 4-(3-Me-piridil) | H | 7 100 | >10 | >10 | |
78 | 2-(3,5-(CF3)2-piridil) | H | >10,000 | 10 | >10 | |
79 | 2-MeS-4-Me2N-Ph | H | 660 | >10 | >10 | |
80 | 4-Me2NPh | 7-C1 | 220 | >10 | 10 | |
81 | Ph | 7-C1 | 66 | 10 | <1 | |
82 | 4-piridil | 7-CI | 380 | >10 | 3 | |
83 | c-C4H7 | H | 30 | 10 | >30 | |
84 | Ph | 8-C1 | 170 | >10 | >10 | |
85 | 2-Me-4-Me2NPh | H | 4 000 | >10 | 10 | |
86 | 2-F-4-Me2NPh | H | 120 | 1 | ||
87 | 2-Me2NPh | H | 10,000 | 10 | 10 | |
88 | 4-piridil | 6-Me | 390 | >10 | 10 | |
89 | Ph | 6-Me | 10 | >10 | 1 | |
90 | 4-NH2COPh | H | 110 | >10 | >10 | >10 |
91 | c6f5 | H | 270 | 10 | 1-10 | |
92 | 2,4-F2Ph | H | 10 | >10 | 1 | |
93 | 2,4,6-F3Ph | H | 15 | 3 | 1 | |
94 | 2-FPh | 6-Me | 96 | <10 | 1 | |
95 | 3-FPh | H | 160 | >10 | >10 | >10 |
96 | 2,3,4-FjPh | H | 1 500 | >10 | >10 | |
97 | 4-(3-F-piridil) | H | 53 | 10 | 1 | >10 |
98 | 2,5-F2Ph | H | 12 | >30 | >30 | |
99 | 2-imidazol | H | 185 | >10 | >30 | |
100 | 4-(2-Me-piridil) | H | 820 | >10 | >10 | |
101 | 2,4,6-Cl3Ph | H | >10 | >10 | ||
102 | Me | H | 400 | >10 | >10 | |
103 | 2-Br-4,6-F2Ph | H | 1 200 | >10 | >10 | |
104 | 2,4,6-F3Ph | 7-C1 | 13 | 10 | 1 | |
105 | 2-Pr | H | 46 | >10 | >10 | |
106 | 4-piridil | 7-F | 42 | 3 | 3 | |
107 | 2,4,6-FjPh | 7-F | 3 | 0,3 | 1 | |
108 | 2-FPh | 7-F | 2 | 10 | <1 | |
109 | 2,6-F2Ph | 7-F | 1,3 | 3 | 0,3 | |
110 | 4-(3-F-piridil) | 7-F | 12 | |||
111 | 2,4-F2Ph | 7-F | 3,3 | |||
112 | 2,6-Cl2Ph | 7-F | 100 | |||
113 | 2-FPh | 7-C1 | 5 | <10 | 1 | |
114 | 2,6-F2Ph | 7-C1 | 6 | 3 | 1 | |
115 | 4-(2-Me2NCH2CH2)Ph | H | 110 | 30 | >30 | |
116 | 3-(2-F-piridil) | H | >10 | 2 |
HU 221 369 Bl
2. táblázat (1/2) általános képletű vegyületek
CP# (vegyület száma) | R. | X | Y | 1C5O (nmol) | Ütközés (ip) MED (mg/kg) | Antimetrazol (ip) ED50 (mg/g) |
117 | Ph | S | NH | 360 | >10 | >10 |
118 | Ph | 0 | 0 | 200 | >10 | 3 |
119 | Ph | 0 | S | 29 | >10 | >30 |
3. táblázat (1/3) általános képletű vegyületek
CP# (vegyület száma) | R. | r2 | r4 | IC50 (nmol) | Ütközés (ip) MED (mg/kg) | Antimetrazol (ip) EDS0 (mg/g) |
120 | Ph | Me | H | 6 | <1 | <1 |
121 | Ph | Et | H | <0,1 | <1 | <1 |
122 | 2-FPh | Me | H | <1 | 0,03 | 0,03 |
123 | 2-FPh | Et | H | 2,1 | 0,3 | 0,01 |
124 | 4-Me2NPh | Me | H | 29 | 10 | 1-3 |
125 | 4-Me2NPh | Et | H | 72 | >10 | 0,3 |
126 | 4-piridil | Me | H | 230 | <10 | 3 |
127 | Ph | Bzl | H | 12 | 10 | 3 |
128 | 2-FPh | Bzl | H | 88 | >10 | 1 |
129 | 2,4-F2Ph | Bzl | H | 12 | >10 | 1 |
130 | 2-FPh | Pr | H | <1,0 | <0,3 | o,l |
131 | 2,4-F2Ph | Pr | H | 2,6 | <1 | 0,3 |
132 | 2-F-Ph | Me | Me | <10 | 1 | |
133 | 4-piridil | Et | H | 80 | 3 | 3 |
134 | Ph | Me | Me | 67 | >10 | 3 |
135 | 2,4,6-F3Ph | Me | H | 13 | >10 | 10 |
136 | Ph | Pr | H | 2,5 | 10 | 1 |
137 | 2,4,6-FjPh | Pr | H | <100 | >10 | 1 |
4. táblázat (1/4) általános képletű vegyület
CP# (vegyület száma) | R. | r2 | ICjq (nmol) | Ütközés (ip) MED (mg/kg) | Antimetrazol (ip) ED5o (mg/g) |
138 | Ph | H | 24 | 1-10 | 0,5 | |
139 | 2-FPh | H | 0,23 | 0,1 | 03 |
140 | 4-piridil | H | 260 | >10 | >10 | |
141 | 2,6-F2Ph | H | <1 | 0,3 | <0,1 |
142 | Ph | Me | 45 | <1 | <1 |
HU 221 369 BI
5. táblázat (1/5) általános képletű vegyület
CP# (vegyület száma) | R. | r2 | IC50 (n/mol) | Ütközés (ip) MED (mg/kg) | Antimetrazol (ip) EDJ0 (mg/g) |
143 | Ph | H | 104 | 10 | >10 |
144 | Ph | Me | 28 | >10 | >10 |
145 | Ph | Bzl | 420 | >10 | >10 |
146 | 2-FPh | H | 3,1 | 10 | 1-10 |
147 | 2-FPh | Me | 22 | >10 | >10 |
148 | 2-FPh | Bzl | 150 | >10 | >10 |
149 | 4-Me2NPH | H | 1 120 | >10 | >10 |
150 | 4-Me2NPH | Me | 3 100 | >10 | >10 |
151 | 4-Me2NPH | Bzl | 12 400 | >10 | >10 |
152 | 4-piridil | H | 1460 | <10 | >10 |
153 | 4-piridil | Me | 2 600 | >10 | >10 |
154 | 4-piridil | Bzl | 6 700 | >10 | |
155 | 2,4-F2Ph | H | 39 | >10 | 10 |
156 | 2,4-F2Ph | Bzl | 330 | >10 | >10 |
157 | 2,4,6-F3Ph | Me | 53 | >10 | >10 |
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításánál egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy sóját hatóanyagként elkeverjük egy gyógyszeré- 30 szetileg elfogadható hordozóanyaggal ismert módon, amely hordozóanyagokat széles körben választhatunk meg a kívánt adagolási formának megfelelő készítménytől függően, például, hogy a készítmény orális vagy parenterális adagolású. Az orális adagolásra alkal- 35 más készítmények előállításánál bármilyen szokásos gyógyszerészetileg elfogadható közeget alkalmazhatunk. így például folyékony orális készítmények esetén, amelyek lehetnek szuszpenziók, elixírek, oldatok, alkalmas hordozóként például a következőket alkalmaz- 40 hatjuk: víz, olajok, glikolok, alkoholok, ízesítőszerek, konzerválószerek, színezőszerek stb. Szilárd, orális adagolású készítmények, amelyek lehetnek porok, kapszulák és tabletták, az alkalmas hordozóanyagok és adalékok közé tartoznak például a keményítők, cukrok, hígí- 45 tők, granulálószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek stb. A könnyű adagolásuk következtében különösen előnyös dózisformák a tabletták és a kapszulák, ezek esetében szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazunk természetesen. Kívánt esetben a 50 tabletták lehetnek cukorbevonatúak vagy enterális bevonattal ellátottak, amelyeket ismert módon alakítunk ki. Parenterális adagolás esetén a hordozóanyag általában steril víz, bár más egyéb alkotók, így például az oldhatóságot elősegítő vagy konzerválószerek szintén alkal- 55 mázhatok. Injekciózható szuszpenziókat szintén előállíthatunk, ebben az esetben megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket stb. alkalmazhatunk. A gyógyszerkészítmények előnyösen dózisegységenként, így például a tabletták, kapszulák, porok, in- 60 jekciók, kanalas gyógyszerek esetében 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, bár más egység dózisokat is alkalmazhatunk.
A központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére emlősök esetében a találmány szerinti vegyületeket általában 0,2-25 mg/kg napi mennyiségben adagoljuk. Anxiolitikumként való alkalmazáskor a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban adagoljuk. Görcsoldó/epilepszia elleni szerként történő alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban adagoljuk. A benzodiazepin túladagolásának kezelésére történő adagoláskor a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban adagoljuk. Nyugtatószer/hipnotikumként való alkalmazás esetén a terápiás hatásos mennyiség 0,2-25 mg/kg naponta. Izomlazítóként a találmány szerinti vegyületeket 0,2-25 mg/kg napi dózisban alkalmazzuk. Egy adott eset optimális dózisának meghatározása a szakterületen egyébként ismert módon történik.
A következő példákban a találmányt mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
Az olvadáspont-meghatározásokat Thomas Hoover vagy Mel-Temp olvadáspont-meghatározó berendezéssel végeztük és korrigáltuk, hacsak másképp nem említjük. Minden vegyület esetében legalább két analitikai vizsgálati eredményt mutatunk be (elemanalizis, IR, •H-NMR, MS), amelyek megfelelnek a megadott szerkezeteknek. Az infravörös spektrumot (KBr) Nicolet SX 60 FT spektrométerrel végeztük és reciprok cm-ben fejezzük ki. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumot hidrogénatomokra a megadott oldószerben tetrametil-szilán (TMS) belső standard alkalmazásával végeztük Bruker AM-360 (360 MHz), AM-400 (400 MHz)
HU 221 369 Bl vagy AT -300 (300 MHz) spektrométerrel. Az értékeket ppm-értékben fejeztük ki a TMS-től lefelé. Az elemanalíziseket Atlantic Microlabs (Atlanta, GA), Galbraith Labs (Knoxville, Tenn.) végezte, vagy házon belül végeztük és tömeg% értékben fejezzük ki minden elemre vonatkozóan a teljes molekulatömegre viszonyítva. A tömegspektrumokat (MS) Finnigan 3300 spektrométerrel (metán) végeztük deszorpciós kémiai ionizációs technika alkalmazásával. A preparatív oszlopkromatográfiás vizsgálatokat Waters Prep 500A HPLC (szilikagél) berendezéssel a megfelelő, kereskedelmi forgalomban beszerezhető oldószer alkalmazásával végeztük. Hacsak másképp nem jelöljük, a példákban alkalmazott anyagokat könnyen hozzáférhető kereskedelmi cégektől szereztük be vagy ismert eljárásokkal a szakterületen jártas szakember által ismert módon állítottuk elő. A szubsztituensek változó csoportjai, amelyek a példákon belül változnak hidrogén, hacsak másképp nem jelöljük.
1. példa
N-(4-Piridil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[1,2-a] benzintidazol-4-karboxamid (CP#35)
Benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldatát (50 ml, 0,11 mól) 828,3 g (6 mól) 2-nitroanilinből és 2,5 1 dioxánból álló keverékhez adagoljuk szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 1,2 1 (18,2 mól) akrilonitrilt és a keveréket 35-40 °C hőmérsékleten tartjuk külső jégfürdő alkalmazásával. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk 72 órán át. A keverék pH-ját ezután pH=6 értékre beállítjuk jégecet adagolásával és a kapott narancsszínű csapadékot szűréssel elválasztjuk és többször metanollal mossuk. A csapadékot vákuumban 40°-on szárítjuk, így kapjuk a (III) általános képletnek megfelelő nitrilszármazékot, olvadáspont: 110-112 °C. Egy további terméket nyerünk az anyalúg betöményítésével és a nyers termék metilén-kloridból és EtOH-ból való átkristályosításával.
285,4 g (1,5 mól) fenti (III) általános képletnek megfelelő szubsztituált nitrilszármazékot és 5 g 10%os szénhordozós palládiumot 1 1 EtOAc-ben szuszpendálunk, majd egy Parr-készülékbe helyezzük és 345-413 χ 103 Pa nyomás alatt 3-4 órán át tartjuk. A kapott keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni (az emelt hőmérséklet a reakcióhőből és nem külső hőforrásból származik) celliten szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így kapjuk a (IV) általános képletnek megfelelő amino-nitril-származékot szilárd anyag formájában.
kg (8,84 mól) etil-ciano-acetátot feloldunk 406,6 g (8,84 mól) vízmentes etanolban és 5-10 °C hőmérsékleten száraz, inért argonatmoszférában keverjük. Ezután vízmentes sósavgázt buborékoltatunk át a keveréken 2,5 órán át, majd a kapott keveréket 510 °C hőmérsékleten 5-7 órán át, majd 4°-on 10-16 órán át tároljuk. A kapott szilárd csapadékot elválasztjuk, többször vízmentes Et2O-val mossuk és vákuumban szárítjuk, így kapjuk az etil-etoxi-karbonilacetimidát HC1 sóját szilárd anyag formájában, olvadáspont: 117 °C.
725.4 g (4,5 mól) fenti (IV) általános képletű amino-nitril-származékot elkeverünk 88,5 g (4,5 mól) etiletoxi-karbonil-acetimidáttal 7 1 vízmentes etanolban és visszafolyatás közben argonatmoszférában 4 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. A kiváló szilárd csapadékot szűrjük, EtOHval és metilén-kloriddal mossuk, majd további 4 1 metilén-kloridot adunk a szűrlethez és a kapott barna oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szürke anyagot 6 1 metilén-klorid és 2 1 víz között megosztjuk, a szerves fázist további vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályos anyagot Et2O-val mossuk és vákuumban szárítjuk, így kapjuk az (V) általános képletnek megfelelő ciano-alkil-szubsztituált benzimidazolt szilárd anyag formájában, olvadáspont: 109111 °C.
981.4 g (3,82 mól) fenti (V) általános képletnek megfelelő ciano-alkil-szubsztituált benzimidazol-származékot 111 EtOH-ban szuszpendálunk és 10-15 °C hőmérsékleten 1,5 órán át vízmentes sósav gázt buborékoltatunk keresztül rajta. A keverékhez ezután 67,8 ml (3,82 mól) vizet adunk és visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott keveréket ezután vákuumban 1,5 1 térfogatra betöményítjük és hozzáadunk 6 1 vizet. A keverék pH-ját pH = 8 értékre beállítjuk 25%-os vizes NaOH adagolásával és a kapott keveréket többször Et2O-val extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és a kiváló szilárd csapadékot elválasztjuk, ez reagálatlan kiindulási anyag. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, így kapjuk a kívánt (VI) képletnek megfelelő diésztert szilárd anyag formájában, olvadáspont: (HCl-só) 126-128 °C.
56,1 g (2,44 mól) nátriumot elkeverünk 1,42 1 vízmentes etanollal argonatmoszférában, majd egy további 8,3 1 EtOH-t adagolunk, majd a reakciókeverékhez adagoljuk a 3 1 EtOH-ban feloldott 730,6 g (2,4 mól) fenti (VI) általános képletnek megfelelő diészterszármazékot cseppenként. A kapott keveréket 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük, további EtOH-val mossuk és levegőn szárítjuk. Az így nyert szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét 7,9-re beállítjuk 1 n HC1 adagolásával, majd a keveréket 1 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, levegőn szárítjuk, így nyerjük a (VII) általános képletnek megfelelő etil1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido( 1,2-a)-benzimidazol-4-karboxilátot szilárd anyag formájában, olvadáspont: 233235 °C.
Elemanalízis a C14H14N2O2 összegképletű vegyületre számított: C, 65,10; H, 5,46; N, 10,86 mért: C, 65,66; H, 5,39; N, 10,97 g (15,5 mmol) fenti pirido-benzimidazo-származékot és 2,82 g (30 mmol) 4-amino-piridint 200 ml xilolban elkeverünk és visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük Dean Stark feltéttel ellátott lombikban. A kapott szilárd anyagot a lehűlt reakciókeveréktől elválasztjuk,
HU 221 369 Bl metilén-klorid és EtOH elegyéből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában, olvadáspont: 274-276 °C.
MS: 307 (MH+).
Elemanalízis a C17H14N4O2 összegképletű vegyületre 5 számított: C, 66,66; H,4,61; N, 18,29 mért: C, 66,38; H,4,38; N, 18,29
A következő általános eljárással állítottuk elő a 6.
táblázatban összefoglalt vegyületeket.
2. példa
Az 1. példa szerint előállított, megfelelően szubsztituált (VII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazolszármazékot (1 mól ekvivalens mennyiség) elkeverjük a megfelelően szubsztituált aminnal (1,2-2 mól ekvivalens mennyiség) 200 ml xilolban és visszafolyatás közben 1-6 órán át melegítjük egy Dean Stark feltéttel ellátott lombikban. A kapott szilárd anyagot a keverékből elválasztjuk, alkalmas oldószerből átkristályosítjuk, így nyerjük a (Vili) általános képletnek megfelelő piridobenzimidazo-származékot szilárd anyag formájában. A kapott (VIII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékok gyógyszerészetileg elfogadható sóit úgy nyeljük, hogy a (VIII) képletnek megfelelő vegyületeket a kívánt ásványi vagy szerves savval kezeljük alkalmas oldószerben.
6. táblázat (1/1 képletű vegyület)
CP# (vegyüld száma) | Ki | R | Olvadáspont | C | H | N | Empirikus képlet l |
1 | Ph | H | 225-227 | 70,28 | 4,88 | 13,59 | C18H)5N3O2 |
2 | PhCH2CH2 | H | 182-184 | 71,84 | 5,71 | 12,52 | C20H19N3O2 |
3 | 2-tiazol | H | 287-289 (boml.) | 57,57 | 4,16 | 17,15 | c15h12n4o2s |
4 | 4-MeOPh | H | 196,5-197,5 | 67,91 | 5,11 | 13,55 | Ci8H17N3O3 |
5 | 4-ClPh | H | 258-262 (boml.) | 63,45 | 4,17 | 12,37 | c18h14cin3o2 |
6 | 3-CIPh | H | 260-262 | 63,69 | 3,98 | 12,22 | c18h14cin3o2 |
7 | C-C6Hn | H | 135-141 | 69,57 | 6,87 | 13,55 | Ci8H2|N3O2 |
8 | 3,4-(MeO),Ph | H | 210,5-211,5 | 65,63 | 5,25 | 11,72 | c20h19n3o4 |
9 | 4-NO2Ph | H | 303-310 (boml.) | 61,65 | 4,13 | 16,11 | Ci8Hi4N4O4 |
10 | 4-HOPh | H | 298-301 (boml.) | 67,24 | 4,71 | 13,12 | Cl8ÍÍ|5N3O3 |
11 | 3-piridil | H | 258-263 (boml.) | 66,54 | 4,42 | 18,35 | c17h14n4o2 |
12 | Ph | 7-OMe | 246-247 | 68,30 | 5,20 | 12,54 | C19H17N3O3 |
13 | 4-MeOPh | 7-OMe | 244-245 | 65,81 | 5,35 | 11,48 | C2oHi9N304 |
14 | 2,6-CljPh | H | 134-141 (boml.) | 49,17 | 3,71 | 11,17 | c18h13ci2n3o2 |
15 | 3-(CF,)Ph | H | 253,5-255 (boml.) | 60,79 | 3,73 | 11,21 | C19H14F3N3O2 |
16 | Ph | 7-CFj | 268-270 | 61,01 | 3,81 | 11,07 | C19H14F3N3O2 |
17 | 4-(C4H9)Ph | H | 181-183 | 73,12 | 6,44 | 11,61 | c22h23n3o2 |
18 | 4-NH2Ph | H | 280-281 (boml.) | 58,56 | 4,95 | 15,15 | c18h16n4o2.hcp |
19 | 2,6-Me2Ph | H | 130-134 (boml.) | 72,01 | 5,98 | 12,29 | C20H19N3O2 |
20 | 2-FPh | H | 248-250 (boml.) | 66,84 | 4,76 | 12,48 | C]8H14FN3O2 b |
21 | 3-MeOPh | H | 248-250 | 67,80 | 5,10 | 12,50 | C19H17N3O3 |
22 | 2-piridil | H | 272-274 (boml.) | 66,50 | 4,40 | 18,30 | C17H|4N4O2 |
23 | 4-MeSPh | H | 219-221 | 64,71 | 4,67 | 11,82 | c19h17n3o2s |
24 | 4-Me2NPh | H | 213-214 | 68,55 | 5,74 | 15,93 | c20h20n4o2 |
25 | 2-ClPh | H | 228-230 | 63,53 | 4,07 | 12,27 | c18h14cin3o2 |
26 | 2-MeOPh | H | 229-230 | 66,74 | 5,48 | 11,62 | C19H17N3O3 c |
27 | 4-(EtO2C)Ph | H | 239-240 | 66,77 | 4,99 | 11,20 | C2IH19N3O4 |
28 | 4-(HO2C)Ph | H | 305-306 (búb.) | 64,23 | 4,42 | 11,86 | Ci9Hi5N3O4 d |
29 | H | H | 241-243 | 61,98 | 4,98 | 17,66 | Ο12ΗπΝ3Ο2 ε |
30 | 5-indolil | H | 320-322 (sötétedik) | 69,88 | 4,61 | 15,99 | C2oHh,N402 |
31 | 2-MePh | H | 219-221 | 71,48 | 5,36 | 13,00 | cI9h17n3o2 |
HU 221 369 Β1
CP# (vegyület száma) | Rí | R | Olvadáspont | C | H | N | Empirikus képlet |
32 | CH2Ph | H | 243-244 | 71,67 | 5,28 | 13,06 | C]9H17N3O2 |
33 | 5-indolinil | H | 237-240 | 68,32 | 4,99 | 15,70 | C20H18N4O2f |
34 | 3-Me2NPh | H | 239-241 | 68,51 | 5,87 | 15,92 | ^2θΒ2(|Ν4θ2 |
36 | 2,6-F2Ph | H | 216-218 | 62,36 | 3,75 | 12,01 | C,8H13F2N3O28 |
37 | c-c6h„ | 7-OMe | 189-191 | 66,79 | 6,71 | 12,21 | c19h23n3o3 |
38 | c4h9 | H | 164-165 | 67,37 | 6,89 | 15,08 | Ci6H19N3O2 |
39 | 4-pirimidinil | H | 290-291 | 62,88 | 4,51 | 22,82 | cI6hI3n5o2 |
40 | 2-MeSPh | H | 188-190 | 64,78 | 4,54 | 11,95 | c19h17n3o2s |
41 | 6-kinolinil | H | 279-283 (sötétedik) | 70,06 | 4,38 | 15,84 | C2iHiöN4O2 h |
42 | l,2,4-triazol-4-il | H | 269-271 | 51,77 | 4,53 | 25,99 | CuH.AOy |
43 | c-C3H5 | H | 215-217 | 66,74 | 5,31 | 15,66 | C,5H15N3O2 |
44 | 4-BrPh | H | 253-254 | 56,24 | 3,38 | 10,89 | CieH]4BrN3O2 |
45 | 4-FPh | H | 268-270 | 66,58 | 3,83 | 13,20 | C18H14FN3O2 |
46 | 2-pirimidinil | H | 236-238 (boml.) | 59,85 | 4,28 | 21,72 | |
47 | 2-NH2Ph | H | 212-213 | 67,71 | 5,15 | 17,51 | Ci8H16N4O2 |
48 | 6-indazolil | H | 336-338 (búb.) | 65,57 | 4,51 | 20,15 | c,9h15n5o2 |
49 | 3-(l,2,4-triazinil) | H | >320 | 58,18 | 3,77 | 27,46 | c15h12n6o2 |
50 | 5-indazolil | H | 298-301 | 65,05 | 4,96 | 19,14 | c19h15n5o |
51 | 7-benzofuranil | H | 268-270 | 69,36 | 4,23 | 11,95 | C20H15N3O2 |
52 | 4-(2-Cl-piridil) | H | 290-292 | 59,67 | 3,76 | 16,44 | cI7hI3cin4o2 |
53 | 2-(l,3,5-triazinil) | H | 267-268 | 58,41 | 4,13 | 26,98 | C15H12N6O2 |
54 | 4-CNPh | H | 309-310 | 68,74 | 3,68 | 16,98 | C19H14N4O2 |
55 | 4-(tetraF-piridil) | H | 251-252 | 53,98 | 2,45 | 14,80 | Ci7HioF4N402 |
56 | 4-(N-Me-piridil) | H | 280-282 | 47,54 | 3,63 | 12,03 | C18H17N4O2.If |
57 | 4-piridil | 7-OMe | 270-272 | 64,28 | 4,89 | 16,61 | Ci8H]6N4O3 |
58 | 4-piperidinil | H | 300-302 | 52,05 | 5,53 | 14,31 | C17H20N4O2.HBr |
59 | CH2(4-piridinil) | H | 260-262 | 67,37 | 4,89 | 17,49 | Ci8Hi6N4O2 |
60 | 4-morfolinil | H | 228-229 | 60,78 | 5,91 | 17,02 | C16H18N4O3' |
61 | 4-NH2SO2Ph | H | 304-306 | 56,62 | 4,26 | 14,52 | Ci8H16N4O4 |
62 | CH2(3-piridinil) | H | 227-229 | 67,64 | 5,07 | 17,64 | Ci8H|6N4O4 |
63 | 2-pirazinil | H | 297-300 | 62,36 | 4,30 | 22,96 | C,6H,3N5O2 |
64 | 5-Me-l,3,4-tiadiazol-2-il | H | 296-298 | 54,43 | 3,80 | 21,02 | Ci5Hi3N5O2S |
65 | 5-izokinolinil | H | 293-295 | 70,59 | 4,41 | 15,75 | C2iH16N4O2 |
66 | 4-(3-MeS-piridil) | H | 257-259 | 61,33 | 4,58 | 15,66 | c18h16n4o2s |
67 | 4-(3,5-Cl2-2,6-F2piridil) | H | 220-221 | 49,73 | 2,47 | 13,06 | Ci7H10C12F2N4O2 |
68 | 5-(3-Me-izoxazolil) | H | 272-275 | 61,70 | 4,53 | 18,03 | c16h14n4o3 |
69 | 2-tiadiazolil | H | 274-276 | 52,80 | 3,40 | 22,06 | CI4HhN5O2S·» |
70 | 3-(2-Cl-piridíl) | H | 262-265 | 59,11 | 3,68 | 1,22 | cI7h13cin4o2» |
71 | 4-Et2NPh | H | 178-180 | 70,11 | 6,48 | 14,47 | c22h24n4o2 |
72 | 6-benzotiazolil | H | 315-316 | 62,83 | 3,85 | 15,63 | C19H14N4O2S |
73 | 5-benzotriazolil | H | 302-304 | 59,51 | 4,07 | 23,68 | C,aH14N6O2° |
74 | 5-CF3tiadiazolil | H | 313-316 | 47,34 | 2,61 | 18,24 | C15H10F3N5O2S |
75 | 4-(3-Cl-piridíl) | H | 257-259 | 59,86 | 3,91 | 16,43 | c,7h13cin4o2 |
HU 221 369 Bl
CP# (vegyület száma) | Rí | R | Olvadáspont | C | H | N | Empirikus képlet |
76 | 4-kinadinil | H | 266-268 | 67,55 | 5,45 | 14,01 | C22H18N4O2 p |
77 | 4-(3-Me-piridil) | H | 269-272 | 67,47 | 4,98 | 17,75 | C18HI6N4O2 |
78 | 2-3,5-(CF3)2piridil) | H | 240-241 | 51,58 | 2,41 | 12,93 | c19h12f6n4o2 |
79 | 2-MeS-4-Me2N-Ph | H | 170-172 | 63,73 | 5,38 | 14,22 | c21h22n4o2s |
80 | 4-Me2NPh | 7-C1 | 240-241 | 62,46 | 4,84 | 14,30 | C20H19CIN4O2 |
81 | Ph | 7-C1 | 270-273 | 63,55 | 4,08 | 12,21 | C18H14CIN3O2 |
82 | 4-piridil | 7-C1 | 289-292 | 59,77 | 3,68 | 16,34 | cI7hI3cin4o2 |
83 | c-C4H7 | H | 217-219 | 67,17 | 6,10 | 14,72 | c16h17n3o2op |
84 | Ph | 8-C1 | 267-269 | 63,63 | 3,99 | 12,61 | c18h14cin3o2 |
85 | 2-Me-4-Me2NPh | H | 210-211 | 69,69 | 6,19 | 15,39 | ^2ΐΗ22Ν4Ο2 |
86 | 2-F-4-Me2NPh | H | 232-234 | 65,63 | 5,19 | 15,33 | c20h19n4o2 |
87 | 2-Me2NPh | H | 217-218 | 68,88 | 5,76 | 16,19 | C20H20N4O2 |
88 | 4-pirídil | 6-Me | 238-239 | 67,25 | 4,92 | 1,742 | Ct8H16N4O2 |
89 | Ph | 6-Me | 224-226 | 71,18 | 5,24 | 13,18 | C19H,7N3O2 |
90 | 4-NH2COPh | H | 315-317 | 65,53 | 4,50 | 16,31 | C|9H16N4O2 |
91 | c6f5 | H | 227-229 | 54,71 | 2,47 | 10,78 | cI8h10f5n3o2 |
92 | 2,4-F2Ph | H | 202-204 | 63,35 | 3,65 | 12,49 | c,8h,3f2n3o2 |
93 | 2,4,6-FjPh | H | 273-275 | 60,13 | 3,28 | 11,70 | c,8h12f3n3o2 |
94 | 2-FPh | 6-Me | 269-272 | 67,72 | 4,79 | 12,57 | c19h16fn3o2 |
95 | 3-FPh | H | 266-268 | 66,71 | 4,29 | 13,18 | c18h14fn3o2 |
96 | 2,3,4-FjPh | H | 299-302 | 59,90 | 3,27 | 11,73 | c18h12f3n3o2 |
97 | 4-(3F-piridil) | H | 283-285 | 62,85 | 4,11 | 17,10 | c17h13fn4o2 |
98 | 2,5-F2Ph | H | 290-292 | 63,01 | 3,82 | 12,25 | c,8h13f2n3o2 |
99 | 2-imidazol | H | >380 | 60,09 | 4,24 | 23,16 | C1sH13N5O2 |
100 | 4-(2-Me-piridil) | H | 263-265 | 66,72 | 4,94 | 17,40 | c,8h16n4o2 |
101 | 2,4,6-Cl3Ph | H | 240-242 | 52,71 | 2,71 | 10,08 | c,8h12ci3n3o2 |
102 | Me | H | 284-287 | 62,66 | 5,08 | 16,63 | Ci3Hi3N3O2 e |
103 | 2-Br-4,6-F2Ph | H | 250-252 | 50,73 | 2,69 | 9,81 | Ci8H12BrF2N3O2 |
104 | 2,4,6-F3Ph | 7-C1 | 187-189 | 53,37 | 2,65 | 10,20 | C18HhC1F2N3O2 |
105 | 2-Pr | H | 194-196 | 66,16 | 6,39 | 15,46 | Ci5H|7N3O2 |
106 | 4-piridil | 7-F | 292-293 | 62,93 | 3,98 | 17,18 | C17H13FN4O2 |
107 | 2,4,6-F3Ph | 7-F | 205-207 | 55,46 | 3,01 | 10,60 | CuH^NA·» |
108 | 2-FPh | 7-F | 266-268 | 62,15 | 3,77 | 11,99 | Ct8HI3F2N3O2 c |
109 | 2,6-F2Ph | 7-F | 214-216 | 59,79 | 3,14 | 11,62 | C18H12F3N3O2 |
110 | 4-(3-F-piridil) | 7-F | 284-287 | 58,22 | 3,33 | 15,80 | Ci7Hi2F2N4O2 |
111 | 2,4-F2Ph | 7-F | 274-276 | 59,90 | 3,04 | 11,57 | c18h12f3n3o2 |
112 | 2,6-Cl2Ph | 7-F | 164-166 | 54,42 | 2,72 | 10,41 | C18H12Cl2FN3O2 e |
113 | 2-FPh | 7-C1 | 265-267 | 60,47 | 3,18 | 11,79 | Ci8H13C1FN3O2 |
114 | 2,6-F2Ph | 7-C1 | 212-213 | 56,55 | 3,14 | 11,06 | c18h12cif2n3o2 4 |
115 | 4-(2-Me2NCH2CH2)Ph | H | 239-241 | 62,92 | 6,15 | 13,14 | C22H24N4O2.HC12 |
116 | 3-(2-F-piridil) | H | 284-286 | 62,87 | 3,82 | 17,01 | C17H13FN4O2 [ |
HU 221 369 Β1
A szokatok képződnek (mól): a 0,60 H2O; b 0,25 THF; c 0,60 aceton; d 0,37 H2O; e 0,25 H2O; f 0,10 CH2C12; g 0,05 CH2C12; h 0,12 CH3OH; i 1,50 H2O; j 0,62 H2O; k 0,33 CH3OH 0,25 H2O; 10,16
2-propanol; m 0,10 H2O; n 0,15 H2O; o 0,80 H2O; p 1,0 H2O; q 0,20 CH2C12; r 0,20 CH3OH0,20 H2O; s 0,40 H2O.
3. példa
Fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxtiolát (CP#119)
5,16 g (0,012 mól) 1. példa szerint előállított (VII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékot elkeverünk 11 g (0,1 mól) tio-fenollal 200 ml xilolban és visszafolyatás közben argonatmoszférában 4,5 órán át melegítjük. Ezután további 11 g (0,1 mól) tio-fenolt adagolunk és a visszafolyatás közben végzett melegítést további 8 órán át folytatjuk, majd a keveréket még szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Ezután még egy további tio-fenol adagot adagolunk a keverékhez (11 g, 0,1 mól) és a melegítést további 6 órán át folytatjuk. A kapott sárga, szilárd anyagot elválasztjuk, xilollal mossuk és levegőn hagyjuk megszáradni. A szilárd anyagot HPLC-vel tisztítjuk (metilén-klorid és THF), majd a kívánt frakciókból nyert anyagot metilén-kloridból és acetonból átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 220-222 °C, MS: 323 (MH+).
Elemanalízis a C18H14N2O2S összegképletű vegyületre számított: C, 67,06; H, 4,38; N, 8,69 mért: C, 67,17; H,4,29; N, 8,43
4. példa
Fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l, 2-a]benzimidazol-4-karboxilát (CP#118)
3,5 g (13,6 mmol) 1. példa szerint előállított (VII) képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékot elkeverünk 7 g (74,5 mmol) fenollal 350 ml xilolban és visszafolyatás közben argonatmoszférában 6 órán át melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni 16 órán át. A kapott szilárd anyagot szüljük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk (metilén-klorid és THF), majd a kívánt frakciókból nyert terméket átkristályosítjuk metilén-kloridban és acetonban, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 176-178 °C; MS: 307 (MH+).
Elemanalízis a C18H14N2O3-0,25 CH2C12 összegképletű vegyületre számított: C, 66,92; H, 4,46; N, 8,55 mért: C, 67,62; H,4,26; N, 8,59
5. példa l,2-Dihidro-5-etil-3-oxo-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid (CP#123) 50%-os olajos nátrium-hidridet (Et2O-val mosva:
2,4 g, 50 mmol) adagolunk részletekben 150 ml DMF-ben szuszpendált 13 g (50 mmol) 1. példa szerint előállított (VII) általános képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékhoz 5-10 °C hőmérsékleten argonatmoszférában. A kapott keveréket 15 percen át keverjük 10 °C hőmérsékleten, majd további 50 ml DMF-et adagolunk. Ezután a keverékhez részletekben 10 ml DMF-ben oldott 4,4 ml etil-jodidot adagolunk 10 °C-on és az adagolás befejezése után a keveréket hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni és 1 éjszakán át keverjük. Ezután további 1,2 g (25 mól) nátrium-hidridet és 4,3 g (25 mmol) etil-jodidot adagolunk szobahőmérsékleten és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 24 órán át keverjük. A keveréket ezután hígított vizes NaOH oldatba öntjük és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes NaOH-val és vízzel mossuk, K2CO3 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így kapjuk a (XI) általános képletnek megfelelő alkilezett pirido-benzimidazo-származékot (R = H, R2=Et) olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
'NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,4-7,2 (m, 4H), 4,35 (széles s, 2H), 4,16 (m, 4H), 2,74 (dd, 2H), 1,40 (t,
6H) ml (150 mmol) 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk 125 ml EtOH-ban oldott 5 g (17,4 mmol) (XI) általános képletnek megfelelő alkilezett piridobenzimidazo-származékhoz (R=H, R2=Et) és a keveréket visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. Ezután további 20 ml nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk és a keveréket visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 10 ml nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, majd a keveréket 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kapott keveréket vákuumban betöményítjük, víz és kloroform között megosztjuk, a vizes fázist többször kloroformmal mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, K2CO3 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így nyerjük a (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett pirido-benzimidazo-származékot (R=H, R2=Et) szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
Ή-NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,20-7,0 (m, 4H),
4,96 (s, 1H), 4,09 (dd, 2H), 3,88 (q, 2H), 2,74 (dd,
2H), 1,35 (t, 3H)
2,32 g (17 mmol) 2-fluor-fenil-izocianátot adagolunk keverés közben argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2,9 g (13,5 mmol) (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett pirido-benzimidazoszármazék (R=H, R2=Et) oldatához. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot EtOH-val és Et2O-val kezeljük, a kapott porszerű szilárd anyagot elválasztjuk, metilén-kloridból és EtOH-ból átkristályosítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 141,5-143 °C;
MS: 351 (MH+).
Elemanalízis a C2oHi8FN302 összegképletű vegyületre :
számított: C, 68,36; H, 5,16; N, 11,96 mért: C, 68,37; H, 5,14; N, 11,96
HU 221 369 Bl
6. példa
A következő általános eljárás szerint állítjuk elő a 7. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
50%-os olajos nátrium-hidridet (Et2O-val mosva:
mól ekvivalens) adagolunk részletekben alkalmas oldószerben szuszpendált megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű pirido-benzimidazo-származékhoz (1 mól ekvivalens) 5-10 °C hőmérsékleten argonatmoszférában. A keveréket 15 percig 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd részletekben hozzáadjuk az alkal- 10 más oldószerben oldott megfelelő alkilezőszert (1,1 mól ekvivalens mennyiség) 10 °C hőmérsékleten és a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 éjszakán át keveijük. Ezután egy további adag nátrium-hidridet és alkilezőszert adagolhatunk ha 15 szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez. A kapott keveréket ezután hígított vizes NaOH-oldatba öntjük és többször szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes NaOH-oldattal és vízzel mossuk, K2CO3 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így nyerjük a (XI) általános képletnek megfelelő alkilezett pirido-benzimidazo-származékot, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
Alkalmas oldószerben oldott (XI) általános képletnek megfelelő pirido-benzimidazo-származékhoz 25 (1 mól ekvivalens mennyiség) vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk (10 mól ekvivalens mennyiség) és a keveréket visszafolyatás közben 2-16 órán át melegítjük. Ezután további nátrium-hidroxid-olda5 tót adagolhatunk a keverékhez, majd a melegítést folytathatjuk a reakció teljessé tétele érdekében. A kapott keveréket vákuumban betöményítjük, víz és szerves oldószer között megosztjuk, a vizes fázist többször kiválasztott oldószerrel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, K2CO3 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így nyerjük a (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett alkilezett pirido-benzimidazo-származékot, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
Alkalmas oldószerben oldott 1 mól ekvivalens mennyiségű (XII) általános képletnek megfelelő dekarboxilezett pirido-benzimidazo-származékhoz 1,25 mól ekvivalens mennyiségű alkalmas izocianátot adagolunk keverés közben szobahőmérsékleten argonatmoszférá20 bán, majd a keveréket 2 órán át keverjük és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz EtOH-t és Et2O-t adagolunk és a kapott szilárd anyagot elválasztjuk, alkalmas oldószerben átkristályosítjuk, így nyerjük a kívánt (XIII) általános képletnek megfelelő karboxamidot szilárd anyag formájában.
7. táblázat (1/3 általános képletű vegyületek)
CP# (vcgy. száma) | R. | r2 | r4 | Olvadáspont | C | H | N | |
120 | Ph | Me | H | 205-206 | 70,84 | 5,66 | 12,98 | C,9H17N3O2 |
121 | Ph | Et | H | 223,5-224,5 | 71,71 | 5,64 | 12,46 | c20h19n3o2 |
122 | 2-FPh | Me | H | 196-197 | 67,68 | 4,74 | 12,45 | C19H,6FN3O2 |
124 | 4-Me2NPh | Me | H | 177-179 | 69,27 | 6,05 | 15,80 | C21H22N4O2 |
125 | 4-Me2NPh | Et | H | 213-214 | 69,94 | 6,37 | 14,94 | c22h24n4o2 |
126 | 4-piridil | Me | H | 242-243 | 67,17 | 4,94 | 17,49 | C,8HI6N4O2 |
127 | Ph | CH2Ph | H | 216-218 | 75,95 | 5,31 | 10,53 | c25h21n3o2 |
128 | 2-FPh | CH2Ph | H | 245-247 | 71,98 | 4,90 | 10,39 | c25h20fn3o2 |
129 | 2,4-F2Ph | CH2Ph | H | 223-226 | 69,57 | 4,36 | 9,65 | c25h19f2n302 |
130 | 2-FPh | Pr | H | 193-195 | 67,53 | 5,43 | 11,13 | c21h20fn3o2 |
131 | 2,4-F2Ph | Pr | H | 197-199 | 65,29 | 4,92 | 10,77 | C21H19F2N3O2 |
132 | 2-F-Ph | Me | H | 175-177 | 67,70 | 5,23 | 11,82 | C2„H,8FN3O2 |
133 | 4-piridil | Et | H | 192-194 | 67,94 | 5,48 | 16,60 | Ci9Hi„N4O2 |
134 | Ph | Me | Me | 170-172 | 71,90 | 5,70 | 12,49 | C20H19N3O2 |
135 | 2,4,6-FjPh | Me | H | 231-233 | 60,69 | 3,69 | 11,13 | c19h14f3n3o2 |
136 | Ph | Pr | H | 158-161 | 72,44 | 6,02 | 12,11 | C21H21N3O2 |
137 | 2,4,6-FjPh | Pr | H | 204-206 | 62,64 | 4,46 | 10,22 | c21h,8f3n3o2 |
7. példa
N-(2,6-Difluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzmidazol-4-karboxamid (CP#141)
5,2 g (15,2 mmol) (VIII) általános képletnek megfelelő szubsztituált-pirido-benzimidazo-származékot (R=H, R, =2,6-difluor-fenil) elkeverünk 10 g (12 mmol) 60 aktivált MnO2-vel 100 ml xilolban és 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismételten visszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. Ezután további MnO2-t adagolunk (10 g, 120 mmol), majd egy további 5 órás melegítés következik a visszafolyatás hőmérsékletén.
HU 221 369 Bl
A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, kloroform/MeOH=3/l eleggyel hígítjuk, szűréssel a szilárd mangán-oxidot eltávolítjuk, a szűrőlepényt többször az oldószerkeverékkel átmossuk, a szűrleteket egyesítjük, K2CO3 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 5 A visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk (EtOAc), majd metilén-kloridból és EtOH-ból átkristályosítjuk, így nyeljük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 232-235 °C;
MS: 340 (MH+).
Elemanalízis a Ci8H11F2N3O2 0,17 EtOH összegképletű vegyületre:
számított: C, 63,46; H, 3,49; N, 12,11 mért: C, 63,36; H, 3,70; N, 11,67
8. példa
A következő eljárás szerint állítjuk elő a 8. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
A megfelelően szubsztituált (VIII) vagy (XIII) általános képleteknek megfelelő pirido-benzimidazoszármazékot (1 mól ekvivalens mennyiség) elkeverjük aktivált MnO2-vel (8 mól ekvivalens mennyiség) és alkalmas oldószerben és visszafolyatás közben 5 órától 2 napig terjedő ideig melegítjük. Ezután egy további MnO2 adagot adagolhatunk, ha szükséges a reakció teljessé tételéhez. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a megfelelő oldószerrel hígítjuk és szűréssel a 10 szilárd mangán-oxidot eltávolítjuk. A szűrőlepényt többször az oldószerkeverékkel átmossuk, a szűrleteket egyesítjük, K2CO3 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot ismert módszerek kombinált alkalmazásával tisztítjuk (kromatográfia és 15 átkristályosítás), így nyerjük a (XV) általános képletnek megfelelő oxidált származékot szilárd anyag formájában.
8. táblázat (1/4 általános képletű vegyületek)
CP# (vegyület száma) | Rt | r2 | Olvadáspont, °C | C | H | N | Empirikus formula |
138 | Ph | H | 264,0 266,0 | 71,13 | 4,32 | 13,76 | CigHijNjOj |
140 | 4-piridil | H | 313-315 | 65,35 | 4,30 | 17,75 | C,7H12N4O2· 1/2 MeOH |
142 | Ph | Me | 219,5-220,5 | 71,81 | 4,36 | 13,31 | CI9H15N3O2 |
9. példa
N-(2-Fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l,2-aJbenzimidazol-4-karboxamid 1/4 hidrát (CP#139)
3,75 g (11,6 mmol) (VIII) általános képletű piridobenzimidazo-származékot (R=H, R[=2-FPh) és 4,54 g (20 mmol) 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont (DDQ) elkeverünk 150 ml 1,4-dioxánban és 8 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 2 g (8,8 mmol) DDQ-t adagolunk és a keveréket a visszafolyatás hőmérsékletén 4 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk (EtOAc), majd metilén-kloridból és MeOH-ból kikristályosítjuk, így nyeljük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 237-238 °C; MS: 322 (MH+).
Elemanalízis a C18H12FN3O2· 1/4 H2O: számított: C, 66,36; H, 3,87; N, 12,90 mért: C, 66,51; H,4,06; N, 13,01
10. példa
1,2-Dihidro-3-hidroxi-N-fenil-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-tiokarboxamid (CP#117)
4,5 g (14,75 mmol) (VIII) általános képletnek megfelelő szubsztituált pirido-benzimidazo-származékot és 3,57 g (8,85 mmol) Lawesson-féle reagenst (2,4bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4diszulfid) elkeverünk 30 ml vízmentes toluolban és egy olajfürdőn argonatmoszférában 85 °C-ra melegítjük, majd a hőmérsékletet 95 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,75 órán át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kivált sárga csapadékot elválasztjuk, EtOHval mossuk és metilén-klorid és EtOH elegyéből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 224-227 °C; MS: 322 (MH+).
Elemanalízis a C18H15N3OS összegképletű vegyületre:
számított: C, 67,27; H, 4,70; N, 13,07 mért: C, 67,13; H,4,62; N, 13,02
11. példa
N-(2-Fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxiamid (CP#147)
0,28 g (2,06 mmol) 2-fluor-fenil-izocianátot 0,4 g (1,87 mmol) 5 ml metilén-kloridban oldott 6-metill,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6H-azepino[l,2-a]benzimidazolhoz (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(2), 301) adagoljuk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, közepes nyomású kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/MeOH), majd EtOAc/metilénklorid elegyből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 139-141 °C;MS: 352 (MH+).
Elemanalízis a C20HlgFN3O2· 1/2 EtOAc összegképletű vegyületre:
számított: C, 66,82; H, 5,61; N, 10,63 mért: C, 66,88; H, 5,58; N, 10,73
HU 221 369 BI
12. példa
A következő általános eljárás szerint állítjuk elő a 9. táblázatban összefoglalt vegyületeket. A 6-benzil-szubsztituált kiindulási anyagot Ohta és munkatársai módszerével állítjuk elő (Ohta, S. és munkatársai Chem. Pharm. 5 Bull. 1990, 38(2), 301).
Körülbelül 2 mmol mennyiségű 6-szubsztituáltl,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6H-azepino(l,2-a)-benzimidazolt 5 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten keverünk, majd lassan hozzáadagolunk 2,2 mmol megfelelő izocianátot. Ha a reakció teljesen végbement az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot preparatív HPLC-vel vagy megfelelő oldószerből végzett átkrístályosítással tisztítjuk, így nyerjük a kívánt (XXI) általános képletnek megfelelő származékot.
9. táblázat (1/5 általános képletű vegyületek)
CP# (vegyület száma) | Rí | r2 | Olvadáspont, °C | C | H | N | Empirikus formula |
144 | Ph | Me | 118-120 | 70,04 | 6,18 | 11,05 | C20H19N3O20,5C4H8O2 |
150 | 4-Me2NPh | Me | 248-250 | 70,23 | 6,48 | 14,94 | C22H24N4O2 |
153 | 4-piridil | Me | 255-257 | 68,07 | 5,23 | 16,64 | C19H,8N4O2 |
145 | Ph | Bzl | 219-220 | 76,00 | 5,61 | 10,11 | C26H23N3O2 |
148 | 2-FPh | Bzl | 246-248 | 72,43 | 5,05 | 9,69 | c26h22fn3o2 |
156 | 2,4-F2Ph | Bzl | 228-229 | 69,89 | 4,69 | 9,36 | c26h21f2n3o2 |
154 | 4-piridil | Bzl | 144-147 | 70,88 | 5,38 | 13,08 | C25H22N4O2 0,75H2O |
151 | 4-Me2NPh | Bzt | 221-224 | 73,60 | 6,19 | 12,08 | C28H28N4O2 0,2 H2O |
157 | 2,4,6-FjPh | Me | 235-237 | 61,76 | 4,06 | 10,68 | C2oHi6F3N302 ] |
13. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-6H- 30 azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid (CP#155)
2,5 g (3,5 mmol) 20%-os palládium-hidroxidot szénhordozón 200 ml EtOH-ban oldott 0,78 g (2 mmol) (XXI) általános képletnek megfelelő amidoszármazék- 35 hoz (R2=benzil, Rj =2,4-difluor-fenil) adagolunk, a keveréket egy Parr-készülékbe visszük és hidrogénnyomás alá helyezzük (345 χ 103 Pa) 24 órára. Ezután további 0,5 g palládium-hidroxid/C katalizátort adagolunk, majd az említett nyomáson hidrogénatmoszférában 4 órán át 40 rázzuk. A keveréket ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot EtOAc-ből átkristályosítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspont: 221-222 °C.
Elemanalízis a C19HI5F2N3O2 H2O összegképletű 45 vegyületre:
számított: C, 61,12; H, 4,59; N, 11,25 mért: C, 60,78; H, 4,23; N, 11,01
14. példa
A következő általános módszer szerint állítjuk elő a 10. táblázatban összefoglalt vegyületeket. Körülbelül 2 mól ekvivalens mennyiségű 20%-os szénhordozón palládium-hidroxidot elkeverünk etanolban oldott, megfelelően szubsztituált (XXI) általános képletű amidoszármazékkal (R2=benzil, 1 mól ekvivalens mennyiség), a keveréket Parr-készülékbe helyezzük és 345 xlO3 Pa hidrogénnyomáson tartjuk addig, amíg a kiindulási anyag elfogy. A kapott keveréket ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük és a megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, így nyerjük a kívánt (XXII) képletnek megfelelő vegyületet.
10. táblázat
1/6 általános képletű vegyületek)
CP# (vegyület száma) | Rt | Olvadáspont | C | H | N | Empirikus képlet |
143 | Ph | 163-166 | 70,20 | 5,22 | 12,72 | Cl9H17N3O2 0,2 H2O |
146 | 2-FPh | 196-197 | 65,70 | 4,61 | 11,83 | C19H16FN3O20,5H2O |
149 | 4-Me2NPh | 148-151 | 68,95 | 6,36 | 14,63 | C21H22N4ö20,1 h2o |
152 | 4-piridil | 197-201 | 66,33 | 5,77 | 15,63 | C18H16N3O2 0,25 H2O |
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletnek megfelelő vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja, hidrátja, tautomer vagy rotomer formája - a képletbenRí jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, piridilmetil-csoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport,R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,A jelentése metiléncsoport,R3 és Kijelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,X jelentése oxigénatom, kénatom,Y jelentése -NH csoport, vagyY és R, együttesen egy -NH2 csoportot alkot és a szubsztituált fenil- és fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport, azzal a megkötéssel, hogyi) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R2 jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése 0, R3 és R4 jelentése H, Rj jelentése fenilvagy n-butil-csoporttól eltérő, és ii) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R2 jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése S, R3 és R4 jelentése H, R, jelentése fenilcsoporttól eltérő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R[ jelentése 1-12 szénatomos alkil-,
- 3-10 szénatomos cikloalkil-, fenil-, szubsztituált fend-, fenil-(l-5 szénatomos alkil)-, piridil-metil-, vagy valamely következő heterociklusos vagy szubsztituált heterociklusos csoport: piridil-, tiazolil-, pirimidil-, indolil-, kinolil-, indazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolil-, izoxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolilcsoport.3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a szubsztituált heterociklusos csoport piridil-, tiadiazolil- vagy kinolilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n=0.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n=l.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében A jelentése metiléncsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése H, 1-5 szénatomos alkil- vagy fenil-(l — 5 szénatomos alkil)-csoport.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében csak egy R szubsztituens szerepel.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-, H, halogén-, perfluor-1-5 szénatomos alkil- vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kettős kötést jelentenek.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése oxigénatom, és Y jelentése NH csoport.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n=0, X jelentése oxigénatom, és Y jelentése NH csoport és R3 és Ki együttesen egy kettős kötést alkotnak.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:1.2- dihidro-3 -hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(4-dimetil-amino)-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[l ,2-ajbenzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,5-metil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-ajbenzimidazol-4-karboxamid,5-etil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-fluor-fenil)-5-metil-3-oxo-1,2,3,5-tetrahidropirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5-etil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-fenil-etil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-tiazolil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-pirido[l ,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,N-(4-klór-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,HU 221 369 Β11.2- dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(fenil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)pirido [ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(fenil)-7-trifluor-metil-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-klór-fenil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(benzil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(5-indolinil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(3-dimetil-amino)-fenil-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2,6-difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karhf)xamid,N-ciklohexil-l,2-dihidro-3-hidroxi-7-metoxi-pirido[l,2-a]benziinidazol-4-karboxamid,N-butil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-pirimidinil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-ciklopropil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-aJbenzimidazol-4-karboxamid,N-(4-bróm-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-pirimidil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(6-indazolil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(l,2,4-triazin-3-il)-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(5-indazolil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(7-benzofuranil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil-metil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-tio-piridin-4-il)pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(3-metil-izoxazol-5-il)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-klór-piridin-3-il)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,N-(4-dietil-amino-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,N-(6-benzotiazolil)-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(3-klór-piridin-4-il)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,7-klór-1,2-dihidro-N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-3hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,N-ciklobutil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-fluor-4-(dimetil-amino)-fenil)-l,2-dihidro-3hidroxi-pirido [ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(4-piridil)-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-6-metil-N-(fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(4-karboxamido-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(pentafluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2,4-difluor-fenil)-l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-metil-piridof 1,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid, fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxilát, fenil-1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxi-tiolát,N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-5-etil-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-5-metil-3-oxo-l, 2,3,5tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5-metil-3-oxo-N-(4-piridil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l ,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,5-benzil-3-oxo-N-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]-benzimidazol-4-karboxamid,5-benzil-N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5-benzil-N-(2,4-difluor-fenil)-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-fluor-fenil)-3-oxo-5-propil-1,2,3,5-tetrahidropirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2,4-difluor-fenil)-3-oxo-5-propil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,3-hidroxi-N-fenil-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-fluor-fenil)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2,6-difluor-fenil)-3-hirdroxi-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5-metil-3-oxo-N-(fenil)-3,5-dihidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(3-fluor-piridin-4-il)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(2,5-difluor-fenil)-3-hidroxipiridol[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-imidazolil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(2-metil-piridin-4-il)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3 -hidroxi-N-metil-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,HU 221 369 BI1.2- dihidro-N-(2-bróm-4,6-difluor-fenil)-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(l-metil-etil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(4-piridil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(2,6-difluor-fenil)-7-fluor-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-7-fluor-3-hidroxi-N-(3-fluor-piridin-4il)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(2,4-difluor-feníl)-7-fluor-3-hidroxipirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(2,6-diklór-fenil)-7-fluor-3-hidroxipirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2-fluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,7-klór-l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,6-difluor-fenil)pirido [ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-3-hidroxi-N-(4-(2-(dimetil-amino)etil)-fenil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,1.2- dihidro-N-(2-fluor-piridin-3-il)-3-hidroxi-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,2.5- dimetil-3-oxo-N-(2-fluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l ,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5-etil-3-oxo-N-(4-piridil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,2.5- dimetil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5-metil-3-oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5-propil-3-oxo-N-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,5- propil-3-oxo-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-l,2,3,5-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid,N-(2-fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino[l ,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,6- benzil-N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro6H-azepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,6-benzil-N-(4-piridil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6Hazepino[l,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,N-(2-fluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,4-oxo-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,6-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-6H-azepino[l ,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,N-(2,4-difluor-fenil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6Hazepino[l ,2-a]benzimidazol-5-karboxamid,4-oxo-N-(4-piridil)-l,2,3,4-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a]-benzimidazol-5-karboxamid.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek közül kiválasztott következő két vegyület: l,2-dihidro-3-hidroxiN-(4-piridil)-pirido[l,2-a]benzimidazol-4-karboxamid és l,2-dihidro-3-hidroxi-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pirido[ 1,2-a]benzimidazol-4-karboxamid.
- 15. Gyógyszerkészítmény, amely a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, tautomer vagy rotomer formáját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt - a képletbenR, jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—5 szénatomos alkilj-csoport, piridil-metilcsoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil vagy fenil-(l-5 szénatomos alkilj-csoport,R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,A jelentése metiléncsoport,R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,X jelentése oxigénatom, kénatom,Y jelentése -NH csoport, vagyY és R| együttesen egy -NH2 csoportot alkot és a szubsztituált fenil- és fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport.
- 16. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai, hidrátjai, tautomer vagy rotomer formái előállítására - a képletbenR, jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—5 szénatomos alkilj-csoport, piridil-metilcsoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-il-csoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkilj-csoport,HU 221 369 Β1R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,A jelentése metiléncsoport,R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,X jelentése oxigénatom, kénatom,Y jelentése -NH csoport, vagyY és Rt együttesen egy -NH2 csoportot alkot és a szubsztituált fenil- és fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport, azzal a megkötéssel, hogyi) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R2 jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése O, R3 és R4 jelentése H, R[ jelentése fenilvagy n-butil-csoporttól eltérő, és ii) ha n értéke 1, A jelentése metiléncsoport, R jelentése H, R2 jelentése metilcsoport, Y jelentése NH csoport, X jelentése S, R3 és R4 jelentése H, R, jelentése fenilcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogya) egy (VII) általános képletű észterszármazékot egy megfelelő aminnal reagáltatunk, így nyerjük a (VIII) általános képletnek megfelelő (1/1) általános képletű vegyületet,b) egy (VII) általános képletű vegyületet reduktív alkilezésnek vetünk alá, a kapott vegyületet dekarboxilezzük, és az így nyert (XII) általános képletű vegyületet egy megfelelő izocianáttal kezelünk, így nyerjük a (XIII) általános képletnek megfelelő (1/3) általános képletű vegyületet,c) egy előző a) vagy b) pont szerinti (VIII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel kezelünk, így nyerjük a (XV) általános képletnek megfelelő (1/4) általános képletű vegyületet,d) egy (XX) általános képletű vegyületet egy megfelelő izocianát vegyülettel reagáltatunk, így nyerjük a (XXI) általános képletnek megfelelő (1/5) általános képletű vegyületet, és ezeket kívánt esetben redukáljuk, így nyerjük a (XXII) általános képletnek megfelelő (1/6) általános képletű vegyületeket,- a fenti képletekben Rb R2, R, n, A, R3, R4, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti.
- 17. Eljárás a központi idegrendszer elváltozásainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 16. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy valamely sóját, hidrátját, szolvátját, tautomer vagy rotomer formáját - a képletbenR] jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, piridil-metil-csoport vagy valamely következő, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport: piridinil-, tiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, indazolil-, imidazolil-, benzofuril-, triazinil-, pirazinil-, izokinolinil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, triazolil- vagy benzotriazolil-, piperidin-2-il-, vagy morfolin-4-ilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport,R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, halogén-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, hidroxivagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport n értéke 0 vagy 1,A jelentése metiléncsoport,R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen a gyűrűn belül egy kettős kötést jelentenek,X jelentése oxigénatom, kénatom,Y jelentése -NH csoport, továbbáY és R, együttesen egy -NH2 csoportot is alkothatnak és a szubsztituált fenil- és fenil-(l- 5 szénatomos alkil)-csoportok esetén a szubsztituensek jelentése egy vagy több halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, perfluor-(l-5 szénatomos alkil)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, di(l—4 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy amino-szulfonil-csoport, és a szubsztituált heterociklusos csoportok esetén a szubsztituens jelentése egy vagy több halogénatom, perfluor(1-5 szénatomos alkil)-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport gyógyászatilag elfogadható hordozóval és/vagy adalékanyaggal elkeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93217692A | 1992-08-19 | 1992-08-19 | |
PCT/US1993/007794 WO1994004532A1 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | 3-oxo-pyrido(1,2-a^_)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a^_)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9500476D0 HU9500476D0 (en) | 1995-04-28 |
HUT72654A HUT72654A (en) | 1996-05-28 |
HU221369B1 true HU221369B1 (en) | 2002-09-28 |
Family
ID=25461897
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500476A HU221369B1 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)-benzimidazole-5-carboxyl derivatives, their preparation pharmaceutical compositions suitable for treating central nervous system disorders containing thereof and their preparation |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5639760A (hu) |
EP (1) | EP0656002B1 (hu) |
JP (1) | JP3463935B2 (hu) |
KR (1) | KR100262762B1 (hu) |
AT (1) | ATE197455T1 (hu) |
AU (1) | AU679938B2 (hu) |
BR (1) | BR9306929A (hu) |
CA (1) | CA2142700C (hu) |
DE (1) | DE69329654T2 (hu) |
DK (1) | DK0656002T3 (hu) |
ES (1) | ES2153842T3 (hu) |
GR (1) | GR3035292T3 (hu) |
HU (1) | HU221369B1 (hu) |
NZ (1) | NZ255821A (hu) |
PT (1) | PT656002E (hu) |
WO (1) | WO1994004532A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE256126T1 (de) * | 1996-10-07 | 2003-12-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 5-heteroatom-alkyl substituierte 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazol-4-carboxamid derivate zur behandlung zentral nervöser system störungen |
SI0935598T1 (en) * | 1996-10-07 | 2004-04-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-HETEROATOM-CONTAINING ALKYL SUBSTITUTED-3-OXO-PYRIDO(1,2-a) BENZIMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
US5922731A (en) * | 1997-06-30 | 1999-07-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 5- (heteroaryl)alkyl!-3-oxo-pyrido 1,2-a!benzimidazole-4-carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders |
AU2003204221B2 (en) * | 1997-10-07 | 2006-07-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders |
CA2305342A1 (en) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders |
DE69810340T2 (de) * | 1997-10-07 | 2003-10-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Naphtho-imidazo(1,2-a)pyridin derivate, deren herstellung und deren verwendung in der behandlung von störungen des zentralnervensystems |
AU2653499A (en) * | 1998-02-04 | 1999-08-23 | Neurogen Corporation | Oxo-dipyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands |
JP2002523399A (ja) * | 1998-08-25 | 2002-07-30 | ニューロゲン コーポレイション | オキソ−ピリドイミダゾール−カルボキサミド:gaba脳レセプタリガンド |
US6177569B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-01-23 | Neurogen Corporation | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands |
CA2371472A1 (en) * | 1999-05-06 | 2000-11-16 | Neurogen Corporation | Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands |
ES2260034T3 (es) * | 1999-08-02 | 2006-11-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Derivados de pirido (1.2-a) bencimidazol sustituidos en c-6 utiles en el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. |
GB0203058D0 (en) | 2002-02-09 | 2002-03-27 | Bp Chem Int Ltd | Production of olefins |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2663934B1 (fr) * | 1990-06-27 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1993
- 1993-08-18 NZ NZ255821A patent/NZ255821A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-18 PT PT93920193T patent/PT656002E/pt unknown
- 1993-08-18 BR BR9306929A patent/BR9306929A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-18 KR KR1019950700622A patent/KR100262762B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-18 JP JP50652194A patent/JP3463935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 WO PCT/US1993/007794 patent/WO1994004532A1/en active IP Right Grant
- 1993-08-18 AU AU50808/93A patent/AU679938B2/en not_active Ceased
- 1993-08-18 DK DK93920193T patent/DK0656002T3/da active
- 1993-08-18 CA CA002142700A patent/CA2142700C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 HU HU9500476A patent/HU221369B1/hu unknown
- 1993-08-18 ES ES93920193T patent/ES2153842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP93920193A patent/EP0656002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DE DE69329654T patent/DE69329654T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 AT AT93920193T patent/ATE197455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-18 US US08/387,720 patent/US5639760A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-30 US US08/896,301 patent/US6218384B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-24 GR GR20010400106T patent/GR3035292T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2153842T3 (es) | 2001-03-16 |
KR100262762B1 (ko) | 2000-08-01 |
PT656002E (pt) | 2001-02-28 |
US6218384B1 (en) | 2001-04-17 |
NZ255821A (en) | 1996-10-28 |
DE69329654D1 (de) | 2000-12-14 |
AU5080893A (en) | 1994-03-15 |
ATE197455T1 (de) | 2000-11-11 |
EP0656002A1 (en) | 1995-06-07 |
EP0656002B1 (en) | 2000-11-08 |
CA2142700A1 (en) | 1994-03-03 |
JPH08500594A (ja) | 1996-01-23 |
AU679938B2 (en) | 1997-07-17 |
JP3463935B2 (ja) | 2003-11-05 |
US5639760A (en) | 1997-06-17 |
GR3035292T3 (en) | 2001-04-30 |
DE69329654T2 (de) | 2001-03-15 |
BR9306929A (pt) | 1999-01-12 |
HU9500476D0 (en) | 1995-04-28 |
HUT72654A (en) | 1996-05-28 |
DK0656002T3 (da) | 2000-11-27 |
WO1994004532A1 (en) | 1994-03-03 |
CA2142700C (en) | 2007-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
US9969743B2 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
JP2003503351A (ja) | Srcキナーゼ阻害化合物 | |
JP2003503354A (ja) | Srcキナーゼ阻害剤化合物 | |
FI92067B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
JP2001514260A (ja) | Cnsおよびストレス関連疾患の治療に有用な、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤としての、複素環基が置換した環縮合ピリジン類およびピリミジン類 | |
JP2004505942A (ja) | Gabaa受容体の配位子としての複素環式化合物 | |
NZ264596A (en) | Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2326884A1 (en) | Thiazolo¬4,5-d|pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (crf) antagonists | |
HU221369B1 (en) | 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)-benzimidazole-5-carboxyl derivatives, their preparation pharmaceutical compositions suitable for treating central nervous system disorders containing thereof and their preparation | |
CA2438294C (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
KR100850818B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 인지력 개선제 | |
US20040106635A1 (en) | Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof | |
JP2001501949A (ja) | 中枢神経系疾患を処置することに有用な5―ヘテロ原子を含有するアルキル置換された―3―オキソ―ピリド(1,2―a)ベンゾイミダゾール―4―カルボキサミド誘導体 | |
US5521200A (en) | 2-oxo-pyrrolo[1,2-A]benzimidazole-3-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
WO2013001498A1 (en) | Amidoalkylpiperazinyl derivatives for the treatment of central nervous system diseases | |
US6358946B1 (en) | C-6 ring-substituted pyrido[1,2-a]benzimidazole derivatives useful in treating central nervous system disorders |