JPH08500594A - 中枢神経系障害の処置において有用な３−オキソ−ピリド（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−５−カルボキシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物を中枢神経系の処置に有用であるとして開示する。製薬学的組成物及び処置の方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 中枢神経系障害の処置において有用な３−オキソ−ピリド（１，２−ａ）ベンズ イミダゾール−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−ａ）ベン ズイミダゾール−５−カルボキシル誘導体 本出願は１９９２年８月１９日出願の出願番号第９３２，１７６号の一部継続 である。 ガンマーアミノ酪酸−Ａレセプター（ＧＡＢＡ−Ａレセプター）は、哺乳類の 脳において最も多い抑制性レセプター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏ ｒ）である。それはクロリドイオンチャンネルを形成し、調節分子の結合に関す る多数の認識部位を有するヘテロポリマーから成る。ＧＡＢＡがそれに特異的な ＧＡＢＡ−Ａレセプター上の認識部位に結合するとイオンチャンネルが開き、ク ロリドイオンを神経細胞中に流入させる。この作用はそのニューロンの細胞膜を 過分極させ、それにより細胞の興奮性剌激に対する反応性を低くする。クロリド イオン流は種々の薬によっても調節することができ、それはＧＡＢＡ−Ａレセプ ターの正又は負のモジュレーターとして作用する（Ｐｕｉａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ．１９９１，３９，６９１）。いわゆるベンゾ −ジアゼピン（ＢＺＤ）レセプターは、ＧＡＢＡ−Ａレセプター上のそのような アロステリック モジュレーターのための部位である。この部位は、ＧＡＢＡの 作用を増幅する１つ（“正”効果）及びＧＡＢＡの作用を低下させる他方（“負 ”効果）を含む２つの反対の効果を媒介する。ＢＺＤ部位を介したＧＡＢＡ−レ セプター／クロリド イオンチャンネル機能を促進する薬剤は作用薬と呼ばれるが、そのような機能を 低下させる薬剤は逆作用薬と呼ばれる。この部位における拮抗剤は作用薬又は逆 作用薬の効果を、それらの結合を競争的に阻害することにより妨げる。かくして ＢＺＤ部位に等しく結合するがＧＡＢＡ−Ａレセプター／クロリドイオンチャン ネルに対して等しい、及び反対の調節効果を有する一系列の化合物を得ることが 可能である。又、その系列において活性の連続体が可能である（Ｔａｋａｄａ， Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１７３８）。かくし てＢＺＤレセプター リガンドは、完全又は部分的作用薬により起こる（“正” ）筋弛緩、催眠、鎮静、抗不安及び抗痙攣活性から逆作用薬により起こる（“負 ”）原痙撃（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、抗酩酊及び不安原（ａｎｘｉｏｇ ｅｎｉｃ）活性を含む広範囲の薬理学的効果を引き起こすことができる。（この 領域のさらに深い理解はＭｏｈｌｅｒ，Ｈ．Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ． ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９２４２（２ａ），２１１；Ｈａｅｆｅｌｙ，Ｗ．ｅ ｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｃａｄ ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｖｏｌ．１４，１９８５，ｐｐ．１６５−３２２；Ｓｋ ｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ＧＡＢＡ ａｎｄ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐ ｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｑｕｉｒｅｓ，Ｒ．，Ｅｄ．，１９８７，ｐｐ ．９９−１０２及びそれらに引用されている参考文献から集めることができる。 ） ベンゾジアゼピンは高い親和力でＢＺＤレセプターに結合する種類の化合物で ある。用いられるほとんどの薬はレセプターのための作用薬−型のリガンドであ る。そのような化合物は一般に、それらの抗痙攣、抗 不安、鎮静及び筋弛緩効果の故に有用である。ＢＺＤ結合部位の拮抗剤はベンゾ ジアゼピン薬の過剰投薬の処置に有用であり、逆作用薬はアルコール中毒の処置 に有用である。 本発明は３−オキソ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ キシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カル ボキシル誘導体に基づく新規な組成物に関する。本発明の化合物といくつかの構 造的類似性を有する化合物がＲｉｄａ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈ ｅｍ．１９８８，２５，１０８７；Ｓｏｌｉｍａｎ，Ｆ．Ｓ．Ｇ．ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８４，３１７，９５１；Ｖｏｌｏｖｅｎｋｏ，Ｙ． Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．特許ＳＵ １０２７１６６（Ｃｈｅｍ Ａｂ ｓ．９９（２５）２１２５２４ｔ）；Ｏｈｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｅｓ １９９１，３２，１９２３；Ｏｈｔａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅ ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，２７８７に記載されている。 発明の概略 本発明は次式Ｉ ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａ、ｎ、Ｘ及びＹは後で定義する通りである ］ の化合物を目的とする。式Ｉの化合物は中枢神経系障害の処置に有用である。化 合物はＧＡＢＡ−Ａレセプター上のＢＺＤ結合部位のためのリガンドであり、か くして筋弛緩薬、睡眠薬を含む催眠剤／鎮静剤、抗不安薬、抗痙攣薬／抗てんか ん薬、抗−酩酊薬及び薬の過剰投薬（特にベンゾジアゼピン過剰投薬）のための 解毒薬として有用である。 本発明は１種又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む製薬学的組成物ならびにてん かん性発作などの痙攣、不安、筋肉痙攣、睡眠障害及びベンゾジアゼピン過剰投 薬を含む中枢神経系への障害を式Ｉの化合物を用いて処置する方法も含む。 発明の詳細な記述 さらに特定すると本発明は次式Ｉ： の化合物を目的としており、式中、 Ｒ₁はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、フェニル；ハ ロゲン、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）ア ミノ、ジ（低級アルキル）アミノアルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ ニル、アミノカルボニル、低級アルキルチオ、シアノ及びアミノスルホニルから 独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基がある置換フェニル；アラルキル及 びアリール置換基 が置換フェニルに関して上記に記載した通りである置換アラルキル；ピリジン、 チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン 、ピリミジン、インドール、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾー ル、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾール、 チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール又はベンゾトリアゾールから 選ばれる複素環；ハロゲン、、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級ア ルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カル ボキシ、低級アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基がある置換複素環、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホ リン−４−イル、複素環−ＣＨ₂−、複素環−ＣＨ₂ＣＨ₂−、又は置換複素環状 −ＣＨ₂−及び置換複素環状−ＣＨ₂ＣＨ₂−（ここで複素環は前に定義した通り であり、置換基は複素環基に関して前に定義した通りである）から選ぶ。より好 ましくは、Ｒ₁はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、フェ ニル、置換フェニル（置換基はハロゲン、パーフルオロ（低級）アルキル、ニト ロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル） アミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、シアノ及びアミノスル ホニルから成る群より独立して選ばれる）、アラルキル、ピリジン、ピリジニル メチル、チアゾール、ピリミジン、インドリン、キノリン、インダゾール、ベン ゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアゾー ル、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール又はベンゾトリアゾール から選ばれる複素環、ピリジン、イソオキサゾール、チアジアゾール及びキノリ ンである複素環の好ましい群から の置換複素環（ハロゲン、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキ ルチオ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキ シ、低級アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基 がある）から選ばれる。 Ｒ₂は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アラル キル及び置換アラルキルから選ばれ、ここでアリール置換基はＲ₁の定義と関連 して前に定義した通りである。Ｒ₂はＨ、低級アルキル又はアラルキルのいずれ かであるのがより好ましい。 Ｒは１つ又はそれ以上の水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃ −Ｃ₈）、ハロゲン、パーフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキル チオから選ばれる。フェニル上には最高４つの独立したＲ置換基があることがで きる。Ｒは低級アルコキシ、Ｈ、ハロゲン又はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）から選ぶの がより好ましい。Ｈ以外にＲ置換基が１つだけあるのが好ましい。 ｎは０又は１から選ばれる。 Ａはメチレン又は置換メチンから選ばれ、置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）から 成る群より選ばれる。Ａはメチレンであるのがより好ましい。 Ｒ₃及びＲ₄は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）から独立して選ばれるか、あるいは 一緒になって環内の二重結合を形成することができる。Ｒ₃及びＲ₄は水素から選 ばれるか、あるいは一緒になって二重結合を形成するのがより好ましい。 Ｘは酸素又は硫黄から選ばれる。 ＹはＮＨ、酸素又は硫黄から選ばれ、但しＲ₁がアルキル又は複素環 又は置換複素環の場合、Ｙは硫黄又は酸素であることはできず、Ｙ及びＲ₁は一 緒になってＮＨ₂基を形成することができる。 他に注意がなければ、本明細書で用いられる場合、単独で又は置換基の部分と して用いられるアルキル及びアルコキシは直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアルキ ル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチ ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メ チルペンチルが含まれる。アルコキシ基は前記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ ル基から形成した酸素エーテルである。他に注意がなければアルキル及びアルコ キシと共に用いられる場合“低級”は１〜５の炭素原子の炭素鎖組成を意味する 。もちろんアルキル又はアルコキシ置換基が分枝している場合、少なくとも３つ の炭素がなければならない。 単独で、又は他の用語と組み合わせて本明細書で用いられる“アリール”とい う用語は、フェニル又はナフチルなどの芳香族炭化水素基を示す。“アラルキル ”という用語は、アリール基で置換された低級アルキル基を含む基を意味する。 置換基に関して言及する場合、独立してという用語は、１より多いそのような置 換基が可能な場合、そのような置換基は互いに同一又は異なることができること を意味する。 明細書に示され、請求の範囲で用いられる式Ｉの定義は、互変異性体及び回転 異性体（rotamers）などの可能な異性体を含む。式Ｉａ及びＩｂ（下記）はこの 点を例示している。 Ｒ₂＝Ｈの場合の式Ｉに関して： しかし式Ｉの定義は以下の化合物のいずれも含まない。１，２−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド；すなわちＸがＯであり、ＹがＮ Ｈであり、ＲがＨであり、ｎ＝０であり、Ｒ₁が２−トリフルオロメチルフェニ ルであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃及びＲ₄がＨである場合；８−クロロ−１，２− ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−ピリド（１，２−ａ）ベン ズイミダゾール−４−カルボキシアミド；すなわちＸがＯであり、ＹがＮＨであ り、Ｒが８−Ｃｌであり、ｎ＝０であり、Ｒ₁がピリジン−４−イルであり、Ｒ₂ がＨであり、Ｒ₃及びＲ₄がＨである場合；Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニ ル）−８−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベ ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド；すなわちＸがＯであり、ＹがＮＨで あり、Ｒが８−Ｃｌであり、ｎ＝０であり、Ｒ，が４−ジメチルアミノフェニル であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃及びＲ₄がＨである場合；及び１，２−ジヒドロ− Ｎ−（２−ジメチルアミノ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド；すなわちＸがＯであ り、ＹがＮＨであり、ＲがＨであり、ｎ＝０であり、Ｒ₁が２−ジメチルアミノ −４−フルオロフェニルであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃及びＲ₄がＨ である場合。請求の範囲はこれらの化合物を含まないように読まねばならない。 今日までこれらの化合物のいずれも、これらを試験したスクリーン（ｓｃｒｅｅ ｎｓ）において生物学的活性を示さなかった。 特に好ましい式Ｉの化合物の例には： １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド（１，２−ａ）ベン ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及 びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、 ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ピリジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが 酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−ヒドロキシピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ においてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ジメチルアミノフェニル であり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−フルオロフェニルであり、Ｙが ＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニ ル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわ ち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、 Ｒ_lが２，４，６−トリフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素で あり、ｎ＝０の場合。 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに おいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₁がフェニルであり 、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ５−エチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに おいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がエチルであり、Ｒ₁がフェニルであり 、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−１，２，３，５− テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド 、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₁ が２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場 合。 ５−エチル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，５− テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド 、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がエチルであり、Ｒ₁ が２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場 合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリド（１ ，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな わち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−（フェニル）エ チルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）ピリド（１，２ −ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−チアゾリルであり、ＹがＮＨであり、 Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−メトキシフェニルであり、Ｙが ＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−クロロフェニルであり、ＹがＮ Ｈであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３−クロロフェニルであり、ＹがＮ Ｈであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がシクロヘキシルであり、ＹがＮＨであり、Ｘ が酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ− ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３，４− ジメトキシフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにお いてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ヒドロキシフェニルであり、 ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３−ピリジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが 酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−（フェニル）ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにお いてＲが７−メトキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルで あり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェ ニル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな わち式ＩにおいてＲが７−メトキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁ が４−メトキシフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場 合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）−７−トリフルオロメ チル−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが７−トリフルオロメチルであり、Ｒ₂、 Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素で あり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３−メトキシフェニルであり、Ｙが ＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−ピリジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが 酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−クロロフェニルであり、ＹがＮ Ｈであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピリド（１ ，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−メチルフェニルであり、ＹがＮＨ であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンジル）ピリド（１，２−ａ） ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、 Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ_lがベンジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素で あり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インドリニル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに おいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が５−インドリニルであり、Ｙが ＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−ヒドロキシ− ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式 ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３−ジメチルアミノフェニ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ− ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式 ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２，６−ジフルオロフェニ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに おいてＲが７−メトキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がシクロヘ キシルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−ブチル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベン ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及 びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がブチルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリミジニル）ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわ ち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がピリミジニルであり、 ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がシクロプロピルであり、ＹがＮＨであり、Ｘ が酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ_lが４−ブロモフェニルであり、ＹがＮＨ であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにお いてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−フルオロフェニルであり、Ｙ がＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリミジニル）ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−ピリミジニルであり、ＹがＮＨであ り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−アミノフェニルであり、ＹがＮ Ｈであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−インダゾリル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに おいてＲ、Ｒ₂、Ｒ³及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が６−インダゾリルであり、Ｙが ＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−トリアジン−３−イ ル））ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな わち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が１，２，４−トリア ジン−３−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インダゾリル）ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が５−インダゾリルであり、ＹがＮＨであ り、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（７−ベンゾフラニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ_lが７−ベンゾフラニルであり、ＹがＮ Ｈであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピリド（１ ，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ピリジルメチルであり、ＹがＮＨ であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルチオピリジン−４−イ ル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわ ち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−メチルチオピリジ ン−４−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘ が酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾ−ル−５ −イル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、す なわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３−メチルイソオ キサゾール−５−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 。 Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ −ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−クロロピリジン−３ −イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ− ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式 ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ジエチルアミノフェニ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにお いてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が６−ベンゾチアゾリルであり、Ｙ がＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ −ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁ が３−クロロピリジン−４−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ ＝０の場合。 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−３− ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド 、すなわち式ＩにおいてＲが７−クロロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり 、Ｒ₁が４−ジメチルアミノフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり 、ｎ＝０の場合。 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲが７−クロロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルであり 、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに おいてＲが７−クロロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ピリジ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−シクロブチル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がシクロブチルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが 酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２−フルオロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水 素であり、Ｒ₁が２−フルオロ−４−ジメチルアミノフェニルであり、ＹがＮＨ であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉに おいてＲが６−メチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ピリジ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（フェニル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲが６−メチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルであり 、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（４−カルボキシアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ −ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−カルボキシアミドフ ェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタフルオロフェニル）ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにお いてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がペンタフルオロフェニルであり、 ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ− ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２，４− ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メ チル−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな わち式ＩにおいてＲが６−メチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が ２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 。 フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズ イミダゾール−４−カルボキシレ一ト、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及び Ｒ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｘが酸素であり、ｎ ＝０の場合。 フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズ イミダゾール−４−カルボキシチオレート、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃ 及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが硫黄であり、Ｘが酸素であり 、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−エチル−３−オキソ−１，２，３ ，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ_２がエチルであ り、Ｒ₁が４−ジメチルアミノフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であ り、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−３−オキソ−１，２，３ ，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素で あり、Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₁が４−ジメチルアミノフェニルであり、ＹがＮＨ であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，５−テトラヒ ドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわ ち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₁が４−ピ リジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ５−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ においてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がベンジルであり、Ｒ₁がフェニルで あり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ５−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，５ −テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がベンジルであり 、Ｒ₁が２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝ ０の場合。 ５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−１，２， ３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキ シアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がベンジル であり、Ｒ_lが２，４−ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素 であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−プロピル−１，２，３，５ −テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４− カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂が プロピルであり、Ｒ₁が２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸 素であり、ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−５−プロピル−１，２， ３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキ シアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がプロピル であり、Ｒ₁が２，４−ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素 であり、ｎ＝０の場合。 ３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４ −カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ及びＲ₂が水素であり、Ｒ₃及びＲ₄ が二重結合であり、Ｒ_lがフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、 ｎ＝０の場合。 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベン ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ及びＲ₂が水 素であり、Ｒ₃及びＲ₄が二重結合であり、Ｒ₁が２−フルオロフェニルであり、 ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ及びＲ₂ が水素であり、Ｒ₃及びＲ₄が二重結合であり、Ｒ₁が２，６−ジフルオロフェニ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（フェニル）−３，５−ジヒドロピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわ ち式ＩにおいてＲが水素であり、Ｒ₃及びＲ₄が二重結合であり、Ｒ₂がメチルで あり、Ｒ₁がフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキ シピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３−フルオロピリジン− ４−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ においてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２，５−ジフルオロフェニル であり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−イミダゾリル）−ピリド（１ ，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−イミダゾリルであり、ＹがＮＨで あり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル） −ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が３−メチルピリジン−４ −イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルーピリド（１，２−ａ）ベン ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおい てＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がメチルであり、ＹがＮＨであり、Ｘ が酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）−３− ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−ブロモ−４ ，６−ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の 場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−ピリド（１ ，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにおいて Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が１−メチルエチルであり、ＹがＮＨで あり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−トリフ ルオロフェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、すなわち式ＩにおいてＲが７−クロロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素 であり、Ｒ_lが２，４，６−トリフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘ が酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）− ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式 ＩにおいてＲが７−フルオロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４− ピリジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−トリ フルオロフェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキ シアミド、すなわち式ＩにおいてＲが７−フルオロで あり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２，４，６−トリフルオロフェニル であり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロフェ ニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、す なわち式ＩにおいてＲが７−フルオロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、 Ｒ₁が２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０ の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３ −ヒドロキシーピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、すなわち式ＩにおいてＲが７−フルオロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素で あり、Ｒ₁が２，６−ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素で あり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フルオロピリ ジン−４−イル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、すなわち式ＩにおいてＲが７−フルオロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水 素であり、Ｒ₁，が２−フルオロピリジン−４−イルであり、ＹがＮＨであり、 Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３ −ヒドロキシーピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、すなわち式ＩにおいてＲが７−フルオロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素で あり、Ｒ₁が２，４−ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素で あり、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−３− ヒドロキシーピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４− カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲが７−フルオロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及 びＲ₄が水素であり、Ｒ_lが２，６−ジクロロフェニルであり、ＹがＮＨであり、 Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合。 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロフェニ ル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すな わち式ＩにおいてＲが７−クロロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が ２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０の場合 。 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ フェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド 、すなわち式ＩにおいてＲが７−クロロであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり 、Ｒ₁が２，６−ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり 、ｎ＝０の場合。 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノエチル ）フェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−（２− ジメチルアミノエチル）フェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ ＝０である場合。 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキ シピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２−フルオロピリジン− ３−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。 ２，５−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１， ２，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ及びＲ₃が水素であり、Ｒ₂及びＲ₄がメ チルであり、Ｒ₁が２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素で あり、ｎ＝０である場合。 ５−エチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，５−テトラヒ ドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわ ち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がエチルであり、Ｒ₁が４−ピ リジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。 ２，５−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒド ロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ及びＲ₃が水素であり、Ｒ₂及びＲ₄がメチルであり、Ｒ₁がフェニ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１， ２，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がメチ ルであり、Ｒ₁が２，４，６−トリフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、 Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。 ５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、すなわち式Ｉ においてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がｎ−プロピルであり、Ｒ₁がフェニ ルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。 ５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリアルオロフェニル）−１ ，２，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ ルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がｎ −プロピルであり、Ｒ₁が２，４，６−トリフルオロフェニルであり、ＹがＮＨ であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝０である場合。 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボ キシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がメチル であり、Ｒ_lが２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり 、ｎ＝１であり、Ａがメチレンである場合。 ６−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カル ボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がべン ジルであり、Ｒ₁が２−フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素で あり、ｎ＝１であり、Ａがメチレンである場合。 ６−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシア ミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₂がベンジルであ り、Ｒ₁が４−ピリジルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であ り、Ａがメチレンである場合。 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシ アミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ、が２− フルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、Ａ がメチレンである場合。 ４−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、すなわち式Ｉにお いてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁がフェニルであり、ＹがＮＨであり 、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、Ａがメチレンである場合。 Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシア ミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が２，４− ジフルオロフェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、 Ａがメチレンである場合。 ４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ− アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、すなわち 式ＩにおいてＲ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、Ｒ₁が４−ピリジルであり、Ｙ がＮＨであり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１であり、Ａがメチレンである場合。 ６−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２，４，６ −トリフルオロフェニル）−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール −５−カルボキシアミド、すなわち式ＩにおいてＲ、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、 Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₁が２，４，６−トリフルオロフェニルであり、ＹがＮＨ であり、Ｘが酸素であり、ｎ＝１で あり、Ａがメチレンである場合 が含まれる。 化合物が塩基性部分を含む場合、酸付加塩を製造することができ、それは塩酸 塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、 酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩 、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩 、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデリン酸塩、メタンスルホン酸塩 、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、サリチル酸塩 、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、又は糖酸塩などから 選ぶことができる。そのような塩は式Ｉの化合物の遊離の塩基を酸と反応させ、 塩を単離することにより製造することができる。 式Ｉの化合物を塩基を用いて処理し、形成されるエノレートの塩を製造するこ ともできる。そのような製薬学的に許容し得る塩にはナトリウム又はカリウムな どのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、モノアルキルアンモニウム塩、ジアルキ ルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、トロメタミン塩（tromethami ne salts）及び塩が含まれるがこれらに限られるわけではない。 式Ｉの化合物の水和物及び他の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれ、式Ｉの定 義内に含まれる。 式Ｉの化合物は以下の反応式に概略を示す要領で製造する。 さらに特定すると、商業的に入手可能な（例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ Ｃｏ．）、又は当該技術分野で既知の標準的方法により製造した置換ニ トロアニリンＩＩを、ジオキサンなどの適した溶媒中において室温でアクリロニ トリル及び適した塩基、例えばＴｒｉｔｏｎ Ｂ（Ｎ−ベンジルトリメチルアン モニウムヒドロキシド）の混合物を用いて１〜４日間処理し、所望のニトリル誘 導体ＩＩＩを得る。別の場合、置換アクリロニトリルを用いることができ、それ はＲ₃及びＲ₄が対応する置換基である化合物Ｉを生ずる。ニトリル誘導体ＩＩＩ のニトロ基を酢酸エチルなどの適した溶媒中において約５０〜６０ｐｓｉｇの水 素雰囲気下で適した還元触媒、例えばＰｄ／Ｃを用いて約３〜１２時間処理する ことにより、該誘導体のニトロ基を還元してアミノ誘導体ＩＶを得る。 ベンズイミダゾール誘導体Ｖは、アミノ誘導体ＩＶをＥｔＯＨなどの適した溶 媒中でエトキシカルボニルアセトイミデート・ＨＣｌと共に約 ４〜２４時間加熱することにより製造する。該ベンズイミダゾール誘導体をＥｔ ＯＨなどの適した還流溶媒中でＨＣｌ（気体）などの無水酸を用いて約４〜２４ 時間処理すると、ジエステル誘導体ＶＩを与える。ジエステルをＥｔＯＨなどの 適した溶媒中において室温でナトリウムエトキシドなどの適した塩基を用いて約 １２〜２４時間処理し、その後エタノール性ＨＣｌで処理し、ピリドベンズイミ ダゾールＶＩＩ（エノール及びケト互変異性体ＶＩＩａ及びＶＩＩｂとして示す ）を得る。Ｒ＝水素の場合、代わりにピリドベンズイミダゾール誘導体ＶＩＩは Ｏｈｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９１，３２（１０ ），１９２３−１９３１の方法を用いて製造する。 ピリドベンズイミダゾール誘導体ＶＩＩを、キシレンなどの適した溶媒中で適 した置換アミン誘導体（商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において 既知の方法を介して製造する。例えばＴｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８３，４８，３４０１−３４０８ を参照）と共に約１〜２４時間加熱還流し、所望のピリド（１，２−ａ）ベンズ イミダゾール誘導体ＶＩＩＩ（これもケトアミド及びエノールアミドの形態を有 し、その１つだけを示す）を得る。 別の場合ピリドベンズイミダゾール誘導体ＶＩＩを適した置換フェノール又は チオフェノールと共に約４〜２４時間加熱還流し、対応するカルボキシレート及 びチオカルボキシレート誘導体、ＩＸ及びＸを得る。 アルキル化ピリドベンズイミダゾール誘導体ＸＩは、ピリドベンズイミダゾー ル誘導体ＶＩＩをＤＭＦなどの適した溶媒中において約０℃〜室温で、エチルヨ ーダイドなどの適したアルキル化剤及び水素化ナトリ ウムなどの適した塩基を用いて約１〜２４時間処理することにより製造する。ア ルキル化誘導体ＸＩの塩基触媒加水分解及び脱カルボキシル化（還流エタノール 中）はケト誘導体ＸＩＩを与える。そのようなケト誘導体を室温で２−フルオロ フェニルイソシアナートなどの適した求電子試薬を用いて２〜２４時間処理する と、対応するケトアミド誘導体ＸＩＩＩを与える。 チオアミド誘導体ＸＩＶは、対応するケトアミド誘導体ＸＩＩＩ又はＶＩＩＩ をトルエンなどの適した溶媒中において約８０℃から還流温度で、Ｌａｗｅｓｓ ｏｎ試薬（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７９，３５，２４３３）などの適した 硫黄供給源と共に約２〜６時間加熱することにより製造する。 別の場合、ケトアミド誘導体ＸＩＩＩ又はＶＩＩＩを室温から還流温度でＭｎ Ｏ₂又はＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン ）などの酸化剤を用いて約５〜２４時間処理し、対応する酸化誘導体ＸＶを得る 。 ケト誘導体ＸＸは、Ｍ．Ｏｋａｍｏｔｏ（日本特許出願６１（１９８６）−１ ９０，７４２）の方法に従って製造することができる。かくして適宜に置換され た２−メチルベンズイミダゾール誘導体ＸＶＩをＴＨＦなどの適した溶媒中にお いて約０℃で、４−ブロモ酪酸エチル及び適した塩基、例えば水素化ナトリウム を用いて約１〜４時間処理すると、所望のエステル誘導体ＸＶＩＩを与える。代 わりに４−置換４−ブロモ酪酸エチルを用いると“Ａ”が置換メチンである化合 物Ｉを与える。エステル誘導体はＥｔＯＨ及びその後ＨＣＩ水溶液などの適した 溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適した塩基を用いて加水分解し、酸誘導体ＸＶ ＩＩＩを得ることができる。 酸誘導体ＸＶＩＩＩを適した溶媒中において約６０℃から還流温度でヨー化メ チルなどのアルキル化剤を用いて約３０分〜約２時間処理し、所望のアルキル化 第４ハライド誘導体ＸＩＸを得る。この誘導体を室温から約７０℃においてアセ トニトリルなどの適した溶媒中でカルボニルジイミダゾール及びその後トリエチ ルアミンを用いて処理すると、所望の６−置換アゼピノベンズイミダゾール誘導 体ＸＸを与える。Ｒ₂＝ベンジルの場合、代わりにＯｈｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８（２），３０１−３０６の方 法を用いて６−ベンジルアゼピノベンズイミダゾール誘導体ＸＸを製造する。 ６−置換アゼピノベンズイミダゾール誘導体ＸＸを室温において２−フルオロ フェニルイソシアナートなどの適した求電子試薬を用いて約２〜２４時間処理し 、対応するアミド誘導体ＸＸＩを得る（Ｏｈｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９（１１），２７８７−２７９２）。 非置換アミド誘導体ＸＸＩＩを得るためには、対応する６−ベンジル置換アミ ド誘導体ＸＸＩをＥｔＯＨなどの適した溶媒中において水素雰囲気下で水酸化パ ラジウムなどの適した触媒を用いて２４〜４８時間処理する。 本発明の化合物をＧＡＢＡ−Ａレセプターのベンゾジアゼピン部位に対する親 和力に関して試験した。このレセプターに結合する化合物は中枢神経系障害の処 置において有用なので、化合物を適したスクリーンにおいても試験し、比活性を 評価した。種々のスクリーンの結果を表１〜５に示す。各スクリーンにおいてす べての化合物を試験したわけではな い。特定の化合物の隣の空白は、その化合物をそのスクリーンでは試験しなかっ たことを示す。べンゾジアゼピンレセプター結合アッセイ 後の実施例で示す実験の詳細に従って製造した選ばれた化合物を、ＧＡＢＡ− Ａレセプターのベンゾジアゼピン部位への結合に関して試験した（Ｗｉｌｌｉａ ｍｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．１９８ ８，２４８，８９）。調製したレセプターへのフルニトラゼパムの結合を阻害す る本発明の化合物の能力を評価した。各試料のために、約１０ｍｇの組織からの 膜をＫ_２ＨＰＯ₄−緩衝インキュベーション培地中でインキュベートした（最終 的濃度＝２．０ｍＬ）。リガンド（³Ｈ−フルニトラゼパム）の濃度は約３ｎＭ であった。試料を２５℃で１０〜２０分間インキュベートし、その後膜材料及び 結合リガンドを真空濾過によりガラス繊維フィルターシート上に集めた。集めた 材料を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝溶液で洗浄し、各試料に伴う放射性を液体シン チレーションスペクトル分析により測定した。レセプターへの試験薬の結合は、 標準試料において結合した放射性標識リガンドの量を薬の存在下で結合したリガ ンドの量と比較することにより決定した。 濃度−応答データを種々の方法で分析した。通常ＩＣ₅₀は、データを対数−対数 形式に変換し、次いで直線回帰分析を行うことにより算出した。この方法はＩＣ₅₀ 値と共にＨｉｌｌ係数を与える。試験したすべての化合物に関するＩＣ₅₀値を 表１〜５に挙げる。特定の化合物の場合の１０，０００以上のＩＣ₅₀値は、その 化合物がこのスクリーンにおいて活性でなかったことを示す。このスクリーンは 汎用スクリーンであり、このスクリーンにおいて活性な化合物は中枢神経系の１ つ又はそれ以上の障害 の処置において活性であると考えられる。成体雄ラットにおける不安の抑制を測定するアッセイ 本発明の選ばれた化合物の抗不安活性を、懲罰により抑圧された挙動を解放す る（脱抑制）能力の決定により評価した（Ｖｉｌｇｅ Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｐ ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７１，２１，１）。雄のラットに試 験の前の４８時間、水を与えず、２４時間、食物を与えなかった。水の停止の最 初の２４時間の後、ラットを訓練期間のために葛藤室に入れ、そこで水道水を含 むびんから罰せられずに２００回なめることを許した。実験は翌日行った。ピー ク活性の予測される時間に動物を室内に入れ、水道水に近付くことを許した。彼 らが飲まなかったら実験を５分で停止し、動物をＣＮＳ抑圧の兆候に関して評価 した。彼らの最初の一なめで３分の試験セッションを開始する。その後２０回な める毎にステンレススチールの飲用管を介して伝えられる０．２秒のショックに より罰した。ビヒクル−処置標準動物は一般に試験セッション当たり３〜８のメ ジアン数のショックを進んで受けた。活性抗不安薬で処置した動物は標準動物よ り有意に多くのショックに耐えた。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ階級合計試験（ｒａｎｋ− ｓｕｍ ｔｅｓｔ）（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−試験）を用い、同時に行 うビヒクル−処置群と比較した薬−処置群におけるショックのメジアン数におけ る増加［ｐ＜０．０５、１−テイルド（ｔａｉｌｅｄ）］に関して試験した。同 一実験内で既知の抗不安薬（正標準）の効果が検出されたら、その生物学的アッ セイを有効と考える。薬−処置群及び標準群の間で、耐えられるショックのメジ アン数における有意な差がある場合に化合物を活性であると考えた。本発明の活 性化合物に関する最小有効量（ＭＥＤ）を表１〜５に 挙げる。ＭＥＤはＷｉｌｃｏｘｏｎ階級合計試験（ＳＡＳ；Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ ａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ，ｖｅｒｓｉｏｎ５．１６）を用いて分 析する場合の薬−処置の最小投薬量として定義した。ＭＥＤ値が１０より大の場 合、試験した化合物の活性投薬量は決定しなかった。成体雄ラット及びマウスにおけるメトラゾール−誘導痙撃の抑制の決定のための アッセイ 本発明の選ばれた化合物を、マウスにおいてメトラゾール−誘導痙撃を軽減す るその能力に関して試験した（Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒ ｍ Ａｓｓｏｃ．１９４９，３８，２０１）。雄のＣＤ₁マウスを少なくとも１ ６時間絶食させ、等しい群に分け、試験化合物又はビヒクルを非経口的に投与し た。観察の期間以外は水を与えた。ピーク活性と思われる時に、ＣＤ₉₀投薬量の メトラゾールの皮下投与により抗−ベンチレンテトラゾール（抗−メトラゾール ）活性を評価した（メトラゾールの投薬量は、この実験に関して対応するビヒク ルを与えられた動物の９０％において慢性痙撃を与える投薬量−応答曲線から決 定した）。メトラゾールは０．９％の塩化ナトリウム溶液に溶解し、その投薬量 は１０ｍｌ／ｋｇであった。慢性痙撃、強直痙撃及び死亡の３０分間の観察のた めに動物は個別に囲った。動物の少なくとも５０％において痙撃の慢性発作成分 を阻止する試験化合物を活性と考えた。同実験内で既知の抗痙撃薬（正標準）の 効果が検出された場合に生物学的アッセイを有効と考えた。活性をビヒクル群か らの慢性痙撃の減少のパーセン卜として報告した。活性化合物のＥＤ₅₀値をプロ ビット法（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．１９７１．Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ．Ｌｏｎｄｏ ｎ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）により算出し、 表１〜５に挙げる。３０より大のＥＤ₅₀値は、試験した化合物に関する活性投薬 量を決定しなかったことを示す。このスクリーンにおいて活性な化合物は、活性 な抗痙彎／抗てんかん薬と思われる。運動協調（ｍｏｔｏｒ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）に関する水平スクリーン試 験 本発明の化合物のいくつかを汎用（ｇｅｎｅｒａｌ）ＣＮＳ剤として、及び特 に骨格筋弛緩薬及び催眠薬／鎮静剤として作用するその能力に関して試験した（ Ｃｏｕｇｈｅｎｏｕｒ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ ｅｈａｖ．１９７７，６，３５１）。少なくとも１６時間絶食させるが、観察の 期間以外は水に近付くのを許された雄のＣＤ₁マウスを水平に保ったスクリーン （メッシュサイズ １／４”、ワイア直径 約１．０ｍｍ）上に置く。スクリー ンを逆転し、１分以内にスクリーンの上側に上るのに成功したマウスを試験に選 択した。選択したマウスを秤量し、等しい群に分けた。試験化合物又はビヒクル をこれらのマウスに非経口的に投与した。投与の後、あらじめ決められた間隔で 動物を、逆転したスクリーンの上側に上る（試験に合格）能力に関して試験した 。活性を各処置群で試験に合格する動物の数における、対応するビヒクルー処置 群に対する減少のパーセントとして報告する。減少のパーセント＝１００Ｘ（［ ビヒクル群における合格のパーセント］−［試験群における合格のパーセント］ ／ビヒクル群における合格のパーセント）。試験に合格する数において５０％又 はそれ以上の減少を与える試験化合物を活性と考えた。活性化合物のＥＤ₅₀値を プロビット法（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．１９７１．Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓ ｉｓ． Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）によ り算出し、表１〜５に挙げる。３００より大のＥＤ₅₀値は、試験する化合物に関 する活性投薬量を決定しなかったことを示す。ベンゾジアゼピン拮抗作用の決定のための水平スクリーン試験 本発明の化合物のいくつかをクロルジアゼポキシドの移動運動非協調性（ｌｏ ｃｏｍｏｔｏｒ ｄｉｓｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）に拮抗 する能力に関して試験した。少なくとも１６時間絶食させるが、観察の期間以外 は水に近付くのを許された雄のＣＤ₁マウスを水平に保ったスクリーン（メッシ ュサイズ １／４”、ワイア直径約１．０ｍｍ）上に置く。スクリーンを逆転し 、１分以内にスクリーンの上側に上るのに成功したマウスを試験に選択した。選 択したマウスを秤量し、等しい群に分けた。試験化合物又はビヒクルをクロルジ アゼポキシド（２８ｍｇ／ｋｇ、皮下）と同時にこれらのマウスに非経口的に投 与した。投与の後、あらかじめ決められた間隔で動物を、逆転したスクリーンの 上側に上る（試験に合格）能力に関して試験した。各処理群において試験に失敗 した動物の数の、対応するクロルジアゼポキシドー処理動物に対する拮抗作用の パーセントとして活性を報告する。拮抗作用のパーセント＝１００Ｘ［（クロル ジアゼポキシド群における失敗のパーセント）−（試験群における失敗のパーセ ント）／クロルジアゼポキシド群における失敗のパーセント］。典型的にこの投 薬量のクロリジアゼポキシドはすべての動物のこの試験に合格する能力を損なう ので、試験した動物の損傷をいずれの割合においてでも妨げる化合物は活性であ ると考えた。試験した本発明の化合物の拮抗作用のパーセント値は以下の通りで ある：ＣＰ１１３＝０、ＣＰ５３＝０、ＣＰ５９＝０、ＣＰ １０２＝０、ＣＰ１１＝１７、ＣＰ７＝１７、ＣＰ８＝１７、ＣＰ９＝３０、Ｃ Ｐ１０＝３０、ＣＰ１１＝９２、ＣＰ１２＝９２、ＣＰ１３＝１００。０より大 の値を有する化合物は薬の過剰投薬、特にべンゾジアゼピンの過剰投薬の処置の ための試薬として活性であると考えた。 本発明の製薬学的組成物の製造のために、活性成分としての１種又はそれ以上 の化合物又はその塩を、例えば経口的又は非経口的などの投与に望ましい製剤の 形態に依存して多様な形態をとることができる製薬学的担体と、従来の製薬学的 配合法に従って均質に混合する。経口的投薬形態の組成物の製造の場合、いずれ の通常の製薬学的媒体も用いることができる。かくして例えば懸濁剤、エリキサ ー及び溶液などの液体経口的製剤の場合、適した担体及び添加剤には水、グリコ ール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色剤などが含まれ、粉末剤、カプセ ル及び錠剤などの固体経口的製剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、糖類 、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与の容易さの故 に錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬形態を与え、その場合明らかに固体 製薬学的担体が用いられる。必要なら錠剤を標準的方法で糖コーティング又は腸 溶コーティングすることができる。非経口的製剤の場合、担体は通常無菌水から 成るが、例えば溶解度の助長などの目的の、又は防腐のための他の成分を含むこ とができる。注射可能な懸濁液も製造することができ、その場合適した液体担体 、懸濁剤などを用いることができる。本明細書で製薬学的組成物は、例えば錠剤 、カプセル、 粉末、注射、スプーン１杯などの投薬単位当たり約５〜約５００ｍｇの活性成分 を含むが、他の単位投薬量を用いることができる。 哺乳類の中枢神経系の障害の処置における治療的用途の場合、本発明の化合物 は１日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。抗不安薬 としての治療的用途の場合、本発明の化合物は１日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ ｋｇの量で投与することができる。抗痙彎薬／抗てんかん薬としての治療的用途 の場合、本発明の化合物は１日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与する ことができる。ベンゾジアゼピン過剰投薬の処置のための試薬としての治療的用 途の場合、本発明の化合物は１日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与す ることができる。鎮静剤／催眠薬としての治療的用途の場合、治療的有効量は１ 日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇである。筋弛緩薬として１日当たり約０．２ 〜２５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を用いることができる。特定の状況のための 最適投薬量の決定は当該分野における技術の範囲内である。実施例 以下の実施例は本発明をより詳細に説明し、本発明を例示することを目的とし ており、それを制限するものではない。 融点測定はＴｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ又はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ融点測定装置上 で行い、他に特定しなければ修正する。各化合物は、その指定された構造と一致 する少なくとも２つの分析結果を有する（元素分析、ＩＲ、¹Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ ）。赤外スペクトル（ＫＢｒ）はＮｉｃｏｌｅｔ ＳＸ ６０ ＦＴスペクトル メーターで記録し、センチメートルの逆数で表す。水素原子に関する核磁気共鳴 （ＮＭＲ）スペクトルは示 されている溶媒中で内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、Ｂｒ ｕｋｅｒ ＡＭ−３６０（３６０ＭＨｚ）、ＡＭ−４００（４００ＭＨｚ）又は ＡＴ−３００（３００ＭＨｚ）スペクトルメーターにおいて測定した。値はＴＭ Ｓからのｐｐｍ低磁場として表す。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌ ａｂｓ（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）、Ｇａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂｓ（Ｋｎｏｘｖ ｉｌｌｅ，Ｔｅｎｎ．）により、又は当所で（ｉｎ ｈｏｕｓｅ）測定し、合計 分子量当たりの各元素の重量％で表す。質量スペクトル（ＭＳ）はＦｉｎｎｉｇ ａｎ ３３００スペクトルメーター（メタン）上で、脱離（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏ ｎ）化学イオン化法を用いて測定した。すべての分取カラムクロマトグラフィー はＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００Ａ ＨＰＬＣ（シリカゲル）を用い、商業的 に入手可能な適した溶媒を用いて行った。他に注意がなければ、実施例で用いる 材料は容易に利用できる商業的供給者から得るか、又は化学合成の分野における いずれの熟練者にも既知の標準的方法により合成した。他に注意がなければ、実 施例の間で変わる置換基は水素である。実施例１ Ｈ−（４−ピリジル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシピリド−（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ＣＰ ＃３５） ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、０．１１モル）中のベンジルトリメチルアンモニウムヒ ドロキシドの４０％溶液をジオキサン（２．５Ｌ）中の２−ニトロアニリン（８ ２８．３ｇ、６モル）の混合物に室温で加えた。外部氷浴を用いて３５〜４０℃ の温度に保持した反応混合物にアクリロニトリル（１．２Ｌ、１８．２モル）を 滴下した。得られた混合物を室温で ４時間撹拌し、室温で７２時間保存した。氷酢酸の添加により反応混合物のｐＨ をｐＨ６に調節し、得られたオレンジ色の沈澱を濾過により単離し、ＭｅＯＨで 数回洗浄した。沈澱を４０℃において真空中で乾燥し、所望のニトリル誘導体Ｉ ＩＩを個体として得た：融点１１０〜１１２℃。母液を濃縮し、粗生成物をメチ レンクロリド及びＥｔＯＨから再結晶することにより追加の生成物を得ることが できる。 Ｅｔ０Ｈ（１．０Ｌ）中の置換ニトリル誘導体ＩＩＩ（２８５．４ｇ、１．５ モル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）の懸濁液をパールびん（Ｐａｒｒ ｂｏｔ ｔｌｅ）に入れ、５０〜６０ｐｓｉで３〜４時間加圧した。得られた混合物を室 温に冷却し（高温は反応熱から生じ、外部熱源からではないことに注意されたい ）、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して所望のアミノニトリル誘導体Ｉ Ｖを固体として得た。 無水ＥｔＯＨ（４０６．６ｇ、８．８４モル）中のエチルシアノアセテ−ト（ ５ｋｇ、８．８４モル）の溶液を乾燥（不活性−Ａｒ）雰囲気下において５〜１ ０℃で撹拌した。この混合物中に無水ＨＣＩガスを２．５時間泡立たせ、得られ た混合物を５〜１０℃で５〜７時間撹拌し、４℃で１６時間保存した。得られた 固体沈澱を単離し、無水Ｅｔ₂Ｏで数回洗浄し、真空中で乾燥してエチルエトキ シカルボニルアセトイミデートのＨＣＩ塩を固体として得た：融点１１７℃。 無水ＥｔＯＨ（７Ｌ）中のアミノニトリル誘導体ＩＶ（７２５．４ｇ、４．５ モル）、エチルエトキシカルボニルアセトイミデ一卜（８８０．５ｇ、４．５モ ル）の混合物をアルゴン下で４時間加熱還流し、室温で４日間放置した。固休沈 澱を濾過し、ＥｔＯＨ及びメチレンクロリドで洗浄した。濾液に追加のメチレン クロリド（４Ｌ）を加え、得られた茶 色の溶液を真空中で濃縮し、灰色の残留物を得た。この残留物をメチレンクロリ ド（６Ｌ）及び水（２Ｌ）に分配した。得られた有機層を水でさらに数回洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をイソプロパノー ルから再結晶し、得られた結晶をＥｔ₂Ｏで洗浄し、真空中で乾燥してシアノア ルキル置換ベンズイミダゾールＶを固体として得た：融点１０９〜ＩＩＩ℃。 無水ＨＣＩ（気体）をシアノアルキル置換ベンズイミダゾール誘導体Ｖ（９８ １．４ｇ、 ３．８２モル）及びＥｔＯＨ（１１．０Ｌ）の懸濁液中に１０〜１ ５℃で１．５時間泡立たせた。水（６８．７ｍＬ、 ３．８２モル）を加え、得 られた混合物を４時間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空 中で１．５Ｌの体積まで濃縮し、６Ｌの水をこの混合物に加えた。混合物のｐＨ を２５％ ＮａＯＨ（水溶液）の添加によりｐＨ８に調節し、得られた混合物を Ｅｔ₂Ｏで数回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、得られた 固体沈澱を分離し、未反応出発物質と同定した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾 燥し、真空中で濃縮し、所望のジエステルＶＩを固体として得た：融点（ＨＣｌ 塩）：１２６〜１２８℃。 無水ＥｔＯＨ（１．４２Ｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下でナトリウム（５ ６．１ｇ、２．４４モル）を加えた。追加のＥｔＯＨ（８．３Ｌ）を反応混合物 に加え、その後ＥｔＯＨ（３．０Ｌ）中のジエステル誘導体ＶＩ（７３０．６ｇ 、２．４０モル）の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、得られた固体 沈澱を濾過し、追加のＥｔＯＨで洗浄し、空気乾燥した。この固体を水中に懸濁 し、１ＮのＨＣＩの添加によりｐＨを７．９に調節した。この混合物を１時間撹 拌し、得られた固 体を単離し（濾過）、空気乾燥して１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートＶＩＩを固体として得 た：融点２３３〜２３５℃。 分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂の計算値 Ｃ，６５．１０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８６ 測定値 Ｃ，６５．６６；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．９７ ピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩ（４．０ｇ、１５．５ミリモル）及び４− アミノピリジン（２．８２ｇ）３０．０ミリモル）をキシレン（２００ｍＬ）中 で合わせ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを付けたフラスコ中で６時間加熱還流 した。得られた固体を冷却した反応混合物から単離し、メチレンクロリド及びＥ ｔＯＨの混合物から再結晶し、標題化合物を結晶性の固体として得た：融点２７ ４〜２７６℃；ＭＳ：３０７（ＭＨ⁺）。 分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂の計算値 Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．６１；Ｎ，１８．２９ 測定値 Ｃ，６６．３８；Ｈ，４．３８；Ｎ，１８．２９ 表６に挙げる化合物の合成において以下の一般的方法を用いた。実施例２ 実施例１の通りに製造した、適宜に置換されたピリドベンズイミダゾール誘導 体ＶＩＩ（１モル当量）及び適したアミン（１．２〜２．０モル当量）をキシレ ン（２００ｍＬ）中で合わせ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを付けたフラスコ 中で１〜６時間加熱還流した。得られた固体を反応混合物から単離し、適した溶 媒から再結晶して所望のピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩＩを固体として得た 。所望のピリドベンズイミ ダゾ誘導体Ｖの製薬ＩＩＩ学的に許容し得る塩を、誘導体ＶＩＩＩを適した溶媒 中で所望の無機又は有機酸で処理することにより製造した。 存在する溶媒和物（モル）：ａ ０．６Ｈ₂Ｏ；ｂ ０．２５ＴＨＦ；ｃ ０． ６０アセトン；ｄ ０．３７Ｈ２０；ｅ ０．２５Ｈ₂Ｏ；ｆ０．１０ＣＨ₂Ｃｌ₂ ；ｇ ０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｈ ０．１２ＣＨ₃ＯＨ；ｉ １．５０Ｈ₂Ｏ；ｊ ０．６２Ｈ₂Ｏ；ｋ ０．３３ＣＨ₃ＯＨ・０．２５Ｈ₂Ｏ；ｌ ０．１６２− プロパノール；ｍ ０．１０Ｈ₂Ｏ；ｎ ０．１５Ｈ₂Ｏ；ｏ ０．８０Ｈ₂０； Ｐ １．０Ｈ₂Ｏ；ｑ ０．２０ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｒ ０．２０ＣＨ₃ＯＨ・０．２０ Ｈ₂Ｏ；ｓ ０．４０Ｈ₂Ｏ。実施例３ フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベンズイミ ダゾール−４−カルボキシチオレート（ＣＰ＃１１９） キシレン（２００ｍＬ）中の実施例１の通りに製造したピリドベンズイミダゾ 誘導体ＶＩＩ（５．１６ｇ、０．０２Ｍ）及びチオフェノール（１１．０ｇ、０ ．１０Ｍ）の混合物をアルゴン下で４．５時間加熱還流した。追加のチオフェノ ール（１１．０ｇ、０．１０Ｍ）を加え、反応混合物をさらに８時間加熱還流し 、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物にさらに追加のチオフェノールを 加え（１１．０ｇ、 ０．１０Ｍ）、その後さらに６時間加熱還流した。得られ た黄色固体沈澱を単離し、キレシンで洗浄し、放置して空気乾燥した。この固体 を溶離剤としてメチレクロリド及びＴＨＦを用いてＨＰＬＣにより精製し、その 後 所望の画分をメチレンクロリド及びアセトンから再結晶し、標題化合物を固体と して得た：融点２２０〜２２２℃；ＭＳ：３２３（ＭＨ⁺）。 分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓの計算値 Ｃ，６７．０６；Ｈ，４．３８；Ｎ，８．６９ 測定値 Ｃ，６７．１７；Ｈ，４．２９；Ｎ，８．４３実施例４ フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベンズイミ ダゾール−４−カルボキシレート（ＣＰ＃１１８） キシレン（３５０ｍＬ）中の実施例１の通りに製造したピリドベンズイミダゾ 誘導体ＶＩＩ（３．５ｇ、１３．６ｍＭ）及びフェノール（７．０ｇ、７４．５ ｍＭ）の混合物をアルゴン下で６時間加熱還流し、室温で１６時間放置した。得 られた固体沈澱を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を溶離剤と してメチレクロリド及びＴＨＦを用いてＨＰＬＣにより精製し、その後所望の画 分をメチレンクロリド及びアセトンから再結晶し、標題化合物を固体として得た ：融点１７６〜１７８℃；ＭＳ：３０７（ＭＨ＋）。 分析 Ｃ₁₈Ｈ_l4Ｎ₂Ｏ₃・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂の計算値 Ｃ，６６．９２；Ｈ，４．４６；Ｎ，８．５５ 測定値 Ｃ，６７．６２；Ｈ，４．２６；Ｎ，８．５９実施例５ １，２−ジヒドロ−５−エチル−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）− ピリド（１，２−ａ）べンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ＣＰ＃１２ ３） 油中の５０％水素化ナトリウム（Ｅｔ₂Ｏ洗浄：２．４ｇ、５０ミリ モル）を、実施例１の通りに製造したピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩ（１３ ．０ｇ、５０ミリモル）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の懸濁液に５〜１０℃におい てアルゴン下で加えた（分けて）。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌し、追加 のＤＭＦ （５０ｍＬ）を加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヨ一化エチルの溶液 （４．４ｍＬ、５５ｍＭ）を反応混合物に１０℃で分けて加え、添加が完了した ら該混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。追加の水素化ナトリウム（１．２ｇ 、２５ミリモル）及びヨー化エチル（４．３ｇ、２５ミリモル）を反応混合物に 室温で加え、混合物をその温度で２４時間撹拌した。得られた混合物を希ＮａＯ Ｈ（水溶液）中に注ぎ、メチレンクロリドで数回抽出した。合わせた有機抽出物 をＮａＯＨ（水溶液）及び水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥し、真空中で濃縮してア ルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体ＸＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｅｔ）を油として得 、それをさらに精製せずに用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）： δ７．４−７．２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ブロードｓ，２Ｈ）、４．１６（ｍ ，４Ｈ）、２．７４（ｄｄ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，６Ｈ）。 ３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ、１５０ｍＭ）をＥｔＯＨ（１２５ｍ Ｌ）中のアルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体ＸＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｅｔ：５ ．０ｇ、１７．４ｍＭ））の溶液に加え、２時間加熱還流した。追加の水酸化ナ トリウム溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を４時間加熱還 流し、室温で終夜撹拌した。さらに追加の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を 混合物に加え、その後該混合物を２時間加熱還流した。得られた混合物を真空中 で濃縮し、水とクロロホルムに分配した。水層をクロロホルムで数回洗浄し、合 わせた 有機抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮して脱カルボキシル化ピリドベ ンズイミダゾ誘導体ＸＩＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｅｔ）を固体として得、それをさら に精製せずに用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：ｄ７．２０− ７．０（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，２Ｈ）、３．８ ８（ｑ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。 ２−フルオロフェニルイソシアナート（２．３２ｇＮ １７．０ｍＭ）を脱カ ルボキシル化ピリドベンズイミダゾ誘導体ＸＩＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｅｔ：２．９ ０ｇ、１３．５ｍＭ）の撹拌溶液に室温においてアルゴン下で加えた。混合物を ２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ及びＥｔ₂Ｏで処理し、得 られた粉末状固体を単離し、メチレンクロリド及びＥｔＯＨから再結晶し、標題 化合物を固体として得た：融点１４１．５−１４３℃；ＭＳ：３５１（ＭＨ⁺） 。 分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂の計算値 Ｃ，６８．３６；Ｈ，５．１６；Ｎ，１１．９６ 測定値 Ｃ，６８．３７；Ｈ，５．１４；Ｎ，１１．９６実施例６ 表７に挙げる化合物の合成に以下の一般的方法を用いた。 油中の５０％水素化ナトリウム（Ｅｔ₂Ｏ洗浄：１モル当量）を、適した溶媒 中の適宜に置換されたピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩ（１モル当量）の懸濁 液に５〜１０℃においてアルゴン下で加えた（分けて）。反応混合物を１０℃で １５分間撹拌した。適した溶媒中の適宜場合に応じたアルキル化剤（１．１モル 当量）の溶液を反応混合物に１０℃で分けて加え、得られた混合物を室温に加温 し、終夜撹拌した。反応を完了 させるのに必要な場合は追加の水素化ナトリウム及びアルキル化剤を加えること ができる。得られた混合物を希ＮａＯＨ（水溶液）中に注ぎ、有機溶媒で数回抽 出した。合わせた有機抽出物をＮａＯＨ（水溶液）及び水で洗浄し、Ｋ₂Ｃ０₃で 乾燥し、真空中で濃縮してアルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体ＸＩを得、そ れをさらに精製せずに用いた。 適した溶媒中のアルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体ＸＩ（１モル当量）の 溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１０モル当量）を加え、２〜１６時間加熱還流 した。反応を完了させるために追加の水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加え 、その後加熱を継続することができる。得られた混合物を真空中で濃縮し、水と 有機溶媒に分配した。水層を選ばれた溶媒で数回洗浄し、合わせた有機抽出物を 乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮して脱カルボキシル化アルキル化ピリドベン ズイミダゾ誘導体ＸＩＩを得、それをさらに精製せずに用いた。 適した溶媒中の脱カルボキシル化アルキル化ピリドベンズイミダゾ誘導体ＸＩ Ｉ（１モル当量）の撹拌溶液に、適したイソシアナ一ト（１．２５モル当量）を 室温においてアルゴン下で加えた。混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮した。 残留物をＥｔＯＨ及びＥｔ₂Ｏで処理し、得られた固体を単離し、適した溶媒か ら再結晶して所望のカルボキシアミドＸＩＩＩを固体として得た。 実施例７ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベ ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ＣＰ＃１４１） キシレン（１００ｍＬ）中の置換ピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩＩ（Ｒ＝ Ｈ、Ｒ_l＝２，６−ジフルオロフェニル：５．２０ｇ、１５．２ミリモル）及び 活性化ＭｎＯ₂（１０．０ｇ、１２０ミリモル）の混 合物を５時間加熱還流し、室温で終夜撹拌し、再度２４時間加熱還流した。反応 物（ｂｒｅｗ）に追加のＭｎＯ₂（１０．０ｇ、１２０ミリモル）を加え、その 後さらに５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、クロロホルム／ＭｅＯＨ ３：１で希釈し、濾過して固体酸化マンガンを除去した。フィルターケークを 溶媒混合物で数回洗浄し、合わせた濾液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮し た。残留物をＨＰＬＣにより精製し（溶離剤ＥｔＯＡｃ）、メチレンクロリド及 びＥｔＯＨから再結晶し、標題化合物を固体として得た：融点２３２〜２３５℃ ；ＭＳ３４０（ＭＨ⁺）。 分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．１７ＥｔＯＨの計算値 Ｃ，６３．４６；Ｈ，３．４９；Ｎ，１２．１１ 測定値 Ｃ，６３．３６；Ｈ，３．７０；Ｎ，１１．６７実施例８ 表８に挙げる化合物の合成に以下の方法を用いた。 適した溶媒中の適宜に置換されたピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩＩ又はＸ ＩＩＩ（１モル当量）及び活性化ＭｎＯ₂（８モル当量）の混合物を５時間〜２ 日間加熱還流した。反応を完了させる必要がある場合は追加のＭｎＯ₂を加える ことができる。混合物を室温に冷却し、適した溶媒で希釈し、濾過して固体酸化 マンガンを除去した。フィルターケークを溶媒混合物で数回洗浄し、合わせた濾 液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー及び再結晶を 含む標準的方法の組み合わせにより残留物を精製し、酸化誘導体ＸＶを固体とし て得た。 実施例９ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベンズイ ミダゾール−４−カルボキシアミド１／４水和物（ＣＰ＃１３９） １，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩＩ （Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝２−ＦＰｈ：３．７５ｇ、１１．６ｍＭ）及び２，３−ジクロ ロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ：４．５４ｇ、２０．０ ｍＭ）の混合物を８時間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。追加のＤＤＱ（２． ０ｇ、８．８ｍＭ）を加え、混合物を４時間加熱還流し、真空中で濃縮した。残 留物をＨＰＬＣによりＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製し、メチレンクロリ ド及びＭｅＯＨから再結晶し、標題化合物を固体として得た：融点２３７〜２３ ８℃；ＭＳ３２２（ＭＨ⁺）。 分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，６６．３６；Ｈ，３．８７；Ｎ，１２．９０ 測定値 Ｃ，６６．５１；Ｈ，４．０６；Ｎ，１３．０１実施例１０ １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド（１，２−ａ）ベンズ イミダゾール−４−チオカルボキシアミド（ＣＰ＃１１７） 無水トルエン（３０ｍＬ）中の置換ピリドベンズイミダゾ誘導体ＶＩＩＩ（Ｒ １＝Ｐｈ：４．５０ｇ、１４．７５ｍＭ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４− ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２ ，４−ジスルフィド；３．５７ｇ、８．８５ｍＭ）の混合物をアルゴン下におい て８５℃で油浴中に入れた。混合物を９５℃に加熱し、その温度で２．７５時間 保持し、室温に冷却した。得られた黄色沈澱を単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、メチ レンクロリド及びＥｔＯＨから再結晶して標題化合物を白色固体として得た：融 点２２４〜２２７℃；ＭＳ：３２２（ＭＨ⁺）。 分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ_３ＯＳの計算値 Ｃ，６７．２７；Ｈ，４．７０；Ｎ，１３．０７ 測定値 Ｃ，６７．１３；Ｈ，４．６２；Ｎ，１３．０２実施例１１ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキ シアミド（ＣＰ＃１４７） メチレンクロリド（５ｍＬ）中の６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −４−オキソ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール（０．４ｇ、 １．８７ミリモル；Ｏｈｔａ，Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ ｌｌ．１９９０，３８（２），３０１）の溶液に２−フルオロフェニルイソシナ ート（０．２８ｇ、 ２．０６ミリモル） を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、溶離 剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いた中圧クロマトグラフィーにより精製し、 ＥｔＯＡｃ／メチレンクロリドから再結晶して標題化合物を固体として得た：融 点１３９〜１４１℃；ＭＳ：３５２（ＭＨ⁺）。 分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂・１／２ＥｔＯＡｃの計算値 Ｃ，６６．８２；Ｈ，５．６１；Ｎ，１０．６３ 測定値 Ｃ，６６．８８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．７３実施例１２ 表９に挙げる化合物の合成に以下の一般的方法を用いた。６−ベンジル置換出 発材料はＯｈｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９ ０，３８（２），３０１の方法に従って製造した。 適したイソシアナート（２．２ミリモル）をゆっくり加えながらメチレンクロ リド（５ｍＬ）中の６−置換−１，２，３，４−トラヒドロー４−オキソ−６Ｈ −アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール（約２ミリモル）を室温で撹拌し た。反応が完了したら溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより、又は適し た溶媒からの再結晶により精製し、所望の誘導体ＸＸＩを得た。 実施例１３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ ド（ＣＰ＃１５５） ２０％水酸化パラジウム／カーボン（２，５ｇ、３．５ミリモル）をＥｔＯＨ （２００ｍＬ）中のアミノ誘導体ＸＸＩ（Ｒ₂＝ベンジル、Ｒ₁＝２，４−ジフル オロフェニル：０．７８ｇ、２．０ミリモル）の溶液に加え、この混合物をＰａ ｒｒ装置中に置き、５０ｐｓｉにおいて水素で２４時間加圧した。追加の水酸化 パラジウム／Ｃ（０．５ｇ）を反応混合物に加え、その後５０ｐｓｉにおいて水 素下でさらに４時間振った。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留 物をＥｔＯＡｃから再結晶して標題化合物を固体として得た：融点２２１〜２２ ２℃。 分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂・Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ，６１．１２；Ｈ，４．５９；Ｎ，１１．２５ 測定値 Ｃ，６０．７８；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．０１実施例１４ 表１０に挙げる化合物の合成に以下の一般的方法を用いた。 カーボン担持２０％水酸化パラジウム（約２モル当量）をＥｔＯＨ中の適宜に 置換されたアミノ誘導体ＸＸＩ（Ｒ₂＝ベンジル、１．０モル当量）の溶液に加 え、この混合物をＰａｒｒ装置中に置き、すべての出発材料が消費されるまで５ ０ｐｓｉにおいて水素で加圧した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮し、 適した溶媒から再結晶して所望の誘導体ＸＸＩＩを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ウインストン，ホ アメリカ合衆国ペンシルベニア州10454ノ ースウエールズ・マジエラコート105 (54)【発明の名称】 中枢神経系障害の処置において有用な３−オキソ−ピリド（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾー ル−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−５− カルボキシル誘導体

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、フェニル、置換 フェニル、アラルキル、置換アラルキル、ピリジン、チアゾール、チオフェン、 フラン、インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドール 、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリア ジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチ アゾール、トリアゾール又はベンゾトリアゾールから選ばれる複素環、置換複素 環、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、複 素環−ＣＨ₂−、複素環−ＣＨ₂ＣＨ₂−、又は置換複素環−ＣＨ₂−及び置換複素 環−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選ばれ、 Ｒ₂は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アラルキ ル及び置換アラルキルから選ばれ、 Ｒは１つ又はそれ以上の水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、ハロゲン、パーフルオロ （低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、 低級アルコキシカルボニル又は（低級アルキルチオ）から選ばれ、 ｎは０又は１から選ばれ、 Ａはメチレン又は置換メチンから選ばれ、ここで置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂） から成る群より選ばれ、 Ｒ₃及びＲ₄は水素、アルキル（Ｃ_1-3）から独立して選ばれるか、あるいは一緒 になって二重結合を形成し、 Ｘは酸素又は硫黄から選ばれ、 ＹはＮＨ、酸素又は硫黄から選ばれ、但しＲ₁がアルキル又は複素環の場合、Ｙ は硫黄又は酸素であることはできず、 Ｙ及びＲ₁は一緒になってＮＨ₂基を形成することができ、 置換フェニル及び置換アラルキルの場合、ハロゲン、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）、パ ーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、 低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノア ルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、低級アル キルチオ、シアノ又はアミノスルホニルから独立して選ばれる１つ又はそれ以上 の置換基があり、置換複素環ならびに置換複素環−ＣＨ₂−及び置換複素環−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−の場合、ハロゲン、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級ア ルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カル ボキシ又は低級アルコキシカルボニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が あり、但し （ｉ）ｎが１であり、Ａがメチレンであり、ＲがＨであり、Ｒ₂がメチルであり 、ＹがＮＨであり、ＸがＯであり、Ｒ₃及びＲ₄がそれぞれＨである場合、Ｒ₁は フェニル又はｎ−ブチルであることはできず、 （ｉｉ）ｎが１であり、Ａがメチレンであり、ＲがＨであり、Ｒ₂がメ チルであり、ＹがＮＨであり、ＸがＳであり、Ｒ₃及びＲ₄がそれぞれＨである場 合、Ｒ₁はフェニルであることはできない］の化合物、あるいは製薬学的に許容 し得るその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は回転異性体。 ２．Ｒ₁がアルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、フェニル、 置換フェニル、アラルキル、ピリジニルメチル、ピリジン、チアゾール、ピリミ ジン、インドリン、キノリン、インダゾール、ベンゾフラン、トリアジン、ピラ ジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリア ゾール又はベンゾトリアゾールから選ばれる複素環又は置換複素環から選ばれる 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．置換複素環がピリジン、イソオキサゾール、チアジアゾール及びキノリンか ら選ばれる請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．ｎ＝０である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５．ｎ＝１である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６．Ａがメチレンである請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７．Ｒ₂がＨ、低級アルキル又はアラルキルから選ばれる請求の範囲第１項に記 載の化合物。 ８．Ｒ置換基が１つ存在する請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９．Ｒが低級アルコキシ、Ｈ、ハロゲン、パーフルオロ低級アルキル又はアルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）から選ばれる請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０．Ｒ₃及びＲ₄が水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成する請求の 範囲第１項に記載の化合物。 １１．Ｘが酸素であり、ＹがＮＨである請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２．ＸがＳであり、ＹがＮＨである請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３．Ｘが酸素であり、ＹがＳ又はＯである、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 １４．ｎ＝０であり、Ｘが酸素であり、ＹがＮＨであり、Ｒ₃及びＲ₄が一緒にな って二重結合を形成する請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５．１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド（１，２−ａ） ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−ヒドロキ シピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフ ェニル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−エチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−１，２，３， ５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、 ５−エチル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３， ５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）ピリド（１ ，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキ シ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−（フェニル）ピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ フェニル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）−７−トリフルオ ロメチル−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンジル）ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インドリニル）ピリド（ １，２−ａ）べンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−ヒドロキ シ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキ シ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−ブチル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ） ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリミジニル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリミジニル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−インダゾリル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−トリアジン−３ −イル））ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−インダゾリル）ピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（７−ベンゾフラニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ―ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルチオピリジン−４ −イル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール −５−イル）ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド 、 Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロ キシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキ シ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロ キシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロ キシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）− ３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル） ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−シクロブチル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２ −ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ −３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル） ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（フェニル）ピリ ド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（４−カルボキシアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタフルオロフェニル）ピ リド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキ シ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６ −メチル−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベ ンズイミダゾール−４−カルボキシレート、 フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベ ンズイミダゾール−４−カルボキシチオレート、 Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−エチル−３−オキソ−１，２ ，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド、 Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−３−オキソ―１，２ ，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，５−テト ラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒド ロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３ ，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、 ５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−１， ２，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル ボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−プロピル−１，２，３ ，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、 Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−５−プロピル−１， ２，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カル ボキシアミド、 ３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール −４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ） ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリド（１，２ −ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（フェニル）−３，５−ジヒドロピリド（ １，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）− ３−ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキ シピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−イミダゾリル）−ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イ ル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピリド（１，２−ａ） ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）− ３−ヒドロキシピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−ピリド （１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−ト リフルオロフェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド、 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル ）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２， ４，６−トリフルオロフェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール− ４−カルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロ フェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド 、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ −３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、 １，２−ジヒドロ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フルオロ ピリジン−４−イル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ −３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ− ３−ヒドロキシ−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロフ ェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ７−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，６−ジフル オロフェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド、 １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−ジメチル アミノエチル）フェニル）−ピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カ ルボキシアミド、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒド ロキシピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ２，５−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，２ ，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド、 ５−エチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，５−テト ラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ２，５−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラ ヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）− １，２，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４− カルボキシアミド、 ５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，５−テトラヒド ロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ５−プロピル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリアルオロフェニル） −１，２，３，５−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−４ −カルボキシアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール −５−カルボキシアミド、 ６−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５− カルボキシアミド、 ６−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル）−４−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキ シアミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ ド、 ４−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼ ピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、 ６−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２，４ ，６−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾ ール−５−カルボキシアミド、 Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキ シアミド又は ４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６ Ｈ−アゼピノ（１，２−ａ）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド から選ぶ請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６．１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）ピリド（１， ２−ａ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド又は１，２−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリド（１，２−ａ ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミドから選ばれる請求の範囲第１５項 に記載の化合物。 １７．中枢神経系の障害の処置に有効な量で式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、フェニル、置換 フェニル、アラルキル、置換アラルキル、ピリジン、チアゾール、チオフェン、 フラン、インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドール 、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリア ジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチ アゾール、トリアゾール又はベンゾトリアゾールから選ばれる複素環、置換複素 環、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、複 素環−ＣＨ₂−、複素環−ＣＨ₂ＣＨ₂−、又は置換複素環−ＣＨ₂−及び置換複素 環―ＣＨ₂ＣＨ₂−から選ばれ、 Ｒ₂は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アラルキ ル及び置換アラルキルから選ばれ、 Ｒは１つ又はそれ以上の水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、ハロゲン、パーフルオロ 低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級 アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオから選ばれ、 ｎは０又は１から選ばれ、 Ａはメチレン又は置換メチンから選ばれ、置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）から成 る群より選ばれ、 Ｒ₃及びＲ₄は水素、アルキル（Ｃ_1-3）から独立して選ばれるか、あるいは一緒 になって二重結合を形成し、 Ｘは酸素又は硫黄から選ばれ、 ＹはＮＨ、酸素又は硫黄から選ばれ、但しＲ₁がアルキル又は複素環の場合、Ｙ は硫黄又は酸素であることはできず、 Ｙ及びＲ₁は一緒になってＮＨ₂基を形成することができ、 置換フェニル及び置換アラルキルの場合、ハロゲン、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）、パ ーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、 低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノア ルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、低級アル キルチオ、シアノ又はアミノスルホニルから独立して選ばれる１つ又はそれ以上 の置換基があり、 置換複素環ならびに置換複素環状−ＣＨ₂−及び置換複素環−ＣＨ₂ＣＨ₂−の場 合、ハロゲン、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低 級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ又は低級 アルコキシカルボニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基がある］ の化合物あるいは製薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体 又は回転異性体、ならびに製薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む製薬学的 組成物。 １８．中枢神経系の障害にかかった哺乳類にそのような処置に有効な量で式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、フェニル、置換 フェニル、アラルキル、置換アラルキル、ピリジン、チアゾール、チオフェン、 フラン、インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドール 、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリア ジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチ アゾール、トリアゾール又はベンゾトリアゾールから選ばれる複素環、置換複素 環、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、複 素環−ＣＨ₂−、複素環−ＣＨ₂ＣＨ₂−、又は置換複素環−ＣＨ₂−及び置換複素 環−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選ばれ、 Ｒ₂は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アラルキ ル及び置換アラルキルから選ばれ、 Ｒは１つ又はそれ以上の水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、ハロゲン、パー フルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミ ノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオから選ばれ、 ｎは０又は１から選ばれ、 Ａはメチレン又は置換メチンから選ばれ、置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）から成 る群より選ばれ、 Ｒ₃及びＲ₄は水素、アルキル（Ｃ_1-3）から独立して選ばれるか、あるいは一緒 になって二重結合を形成し、 Ｘは酸素又は硫黄から選ばれ、 ＹはＮＨ、酸素又は硫黄から選ばれ、但しＲ₁がアルキル又は複素環の場合、Ｙ は硫黄又は酸素であることはできず、 Ｙ及びＲ₁は一緒になってＮＨ₂基を形成することができ、 置換フェニル及び置換アラルキルの場合、ハロゲン、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）、パ ーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、 低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノア ルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、低級アル キルチオ、シアノ又はアミノスルホニルから独立して選ばれる１つ又はそれ以上 の置換基があり、 置換複素環ならびに置換複素環−ＣＨ₂−及び置換複素環−ＣＨ₂ＣＨ₂−の場合 、ハロゲン、パーフルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級 アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ又は低級ア ルコキシカルボニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基がある］ の化合物を投与することを含む中枢神経系の障害の処置の方法。 １９．有効量が１日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇである請求の範囲第１８項 に記載の方法。 ２０．障害が不安である請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２１．障害が痙攣である請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２２．障害が不眠症である請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２３．障害が筋痙攣である請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２４．障害がベンゾジアゼピン薬の過剰投薬である請求の範囲第１８項に記載の 方法。