ES2234076T3 - Derivados de 5-(heteroaril)alquil-3-oxo-pirido(1,2-a)bencimidazol-4-carboxamida (pbi) utiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. - Google Patents
Derivados de 5-(heteroaril)alquil-3-oxo-pirido(1,2-a)bencimidazol-4-carboxamida (pbi) utiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE FORMULA GENERAL 1: COMO UTIL EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. TAMBIEN SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE TRATAMIENTO.
Description
Derivados de
5-[(heteroaril)alquil]-3-oxo-pirido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamida
útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
El receptor A del ácido
gamma-aminobutírico (receptor
GABA-A) es el receptor inhibitorio más abundante en
el cerebro de mamíferos. Está compuesto por una estructura
heteropolimérica que forma un canal de iones cloruro, y tiene
múltiples sitios de reconocimiento para la unión de moléculas
moduladoras. La unión de GABA a su sitio de reconocimiento
específico en el receptor GABA-A abre el canal de
iones y permite a los iones cloruro entrar a la célula nerviosa.
Esta acción hiperpolariza la membrana celular de esa neurona y por
lo tanto hace a la célula menos reactiva a estímulos de excitación.
La corriente de iones cloruro puede regularse por diversos fármacos
que sirven como moduladores positivos o negativos del receptor
GABA-A (Smith and Olsen, Trends Pharm. Sci.,
1995, 16, 162; Stephenson, Biochem. J.,
1995, 310, 1). El llamado receptor de benzodiazepina
(BZD) es un sitio para tales moduladores alostéricos en el receptor
GABA-A. Este sitio media dos efectos opuestos, uno
de ellos amplifica la acción de GABA (eficacia "positiva") y el
otro reduce la acción de GABA (eficacia "negativa"). Los
agentes que facilitan las funciones
receptor-GABA/canal-iones cloruro
mediante BZD se denominan agonistas, mientras que los agentes que
reducen tal función se denominan agonistas inversos. Los
antagonistas a este sitio bloquean los efectos de los agonistas o
los agonistas inversos por inhibición competitiva de su unión. Por
tanto, es posible tener una serie de compuestos en la que los
miembros se unen equitativamente al sitio BZD pero tienen efectos
reguladores iguales u opuestos sobre el receptor
GABA-A/canal de iones cloruro. Además, es posible
una actividad continua en la serie (Takada, S. et al. J.
Med. Chem. 1988, 31, 1738). Por lo tanto, los
ligandos del receptor BZD pueden inducir un amplio espectro de
efectos farmacológicos que varía entre las actividades de relajante
muscular, hipnótico, sedante, ansiolítico, y anticonvulsivo,
producidas por agonistas completos o parciales ("positivos"), a
las actividades de preconvulsivo, anti-inebriante, y
ansiogénico, producidas por los agonistas inversos
("negativos"). (Se puede extraer una interpretación adicional
de este área a partir de: Moler, H. Arzneim.-Forsch./Drug
Res. 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. et
al., Advances in Drug Research, Academic Press, vol. 14,
1985, pág. 165-322; Skolnick, P. et al.,
GABA and Benzodiazepine Receptors, Squires, R., 1987, pág.
99-102 y las referencias citadas en los mismos.)
Las benzodiazepinas son una clase de compuestos
que se unen al receptor BZD con alta afinidad. La mayoría de los
fármacos en uso son ligandos de tipo agonista para el receptor.
Tales compuestos generalmente son útiles por sus efectos
anticonvulsivos, ansiolíticos, sedantes, y relajantes musculares.
Los antagonistas del sitio de unión BZD son útiles para el
tratamiento de sobredosis de fármacos de benzodiazepina, y los
agonistas inversos son útiles para dominar el alcoholismo.
La presente invención se refiere a composiciones
novedosas de materia y a su uso. Los compuestos que tienen alguna
similitud estructural con aquellos de la presente invención se
describen en Rida, S.M. et al. J. Het. Chem.
1988, 25, 1087; Soliman, F.S.G. et al. Arch.
Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y.M. et
al. Patente de la U.R.S.S SU 1027166 (Chem Abs.
99(25) 212524t); Ohta, S. et al. Heterocycles
1991, 32, 1923; Ohta, S. et al. Chem. Pharm.
Bull. 1991, 39, 2787.
El documento WO 94/04532 describe una clase de
compuestos de pirido[1,2-a]becimidazol
que son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los
compuestos descritos tienen un hidrógeno, un grupo alquilo,
cicloalquilo o aralquilo en uno de los átomos de nitrógeno del
imidazol.
El documento US 5.521.200 describe los mismos
compuestos que el documento WO 94/04532.
En J. Med. Chem., 38, 16 (1998) se
describe una clase de compuestos de
pirido[1,2-a]bencimidazol que son
útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los compuestos
descritos tienen un hidrógeno, un grupo metilo, etilo o bencilo en
uno de los átomos de nitrógeno del imidazol.
En Biorg. Med. Chem. Lett., 6, 333
(1996) se describe una clase de compuestos de
pirido[1,2-a]bencimidazol que son
útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los compuestos
descritos contienen un átomo de nitrógeno del imidazol no
sustituido.
El documento WO 98/15553 describe una clase de
compuestos de
pirido[1,2-a]bencimidazol que son
útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los compuestos
descritos tienen un grupo aminoalquilo en uno de los átomos de
nitrógeno del imidazol.
La presente invención se refiere a compuestos de
la siguiente fórmula 1:
en la que R, Ar, y X son como se
define posteriormente. Los compuestos de fórmula 1 son útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Los
compuestos son ligandos para el sitio de unión BZD en los receptores
GABA-A, y por lo tanto son útiles como relajantes
musculares, hipnóticos/sedantes incluyendo inductores del sueño,
ansiolíticos, anticonvulsivos/antiepilépticos,
anti-inebriantes, y antídotos para sobredosis de
fármacos (particularmente sobredosis de
benzodiazepinas).
La presente invención también comprende
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
fórmula 1 y métodos para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central incluyendo convulsiones tales como ataques
epilépticos, ansiedad, espasmos musculares, trastornos del sueño, y
sobredosis de benzodiazepinas empleando un compuesto de fórmula
1.
Más específicamente, la invención se refiere a
compuestos de la siguiente fórmula 1:
en la que X se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil
C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8} o alquiltio
C_{1}-C_{8}. Puede haber hasta cuatro
sustituyentes X independientes en el fenilo. Más preferiblemente, X
se selecciona entre alcoxi C_{1}-C_{8},
hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.
Preferiblemente, solo hay un sustituyente X distinto de hidrógeno.
Más preferiblemente aún, tal sustituyente X distinto es
flúor.
R se selecciona entre
(CH_{2})_{n}-heterociclo donde n =
1-4 y donde el heterociclo se selecciona entre
morfolina, piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno, furano,
indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indolina, quinolina,
indazol, imidazol, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina,
isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol, benzotriazol, o
piperazina sustituida donde el sustituyente es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8}; un heterociclo sustituido donde hay
uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre
halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}),
nitro, alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, carboxi, o
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; con la condición de
que R no sea (CH_{2})_{n}NR^{2}R^{3}, donde R^{2} y
R^{3} se toman junto con el nitrógeno para formar una piperazina
sustituida donde la piperazina sustituida está sustituida con
alquilo C_{1}-C_{4} o alralquilo
(C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente, R se
selecciona entre (2-furfuril)metilo;
(4-imidazo)metilo;
(3-piridil-N-óxido)metilo;
(4-piridil-N-óxido)metilo;
2-(2-piridil)etilo;
(4-piridil)metilo;
(3-piridol)metilo;
2-(2-tienil)etilo;
(3-tienil)metilo;
2-(3-tienil)etilo;
(2-tienil)metilo;
(2-piridil)metilo;
2-(3-tienil)etilo; y
(3-furfuril)metilo. Más preferiblemente aún,
R se selecciona entre 2-(3-tienil)etilo;
3-(2-tienil)etilo; 2- y
3-(tienil)metilo y 4-(imidazo)metilo.
Ar se selecciona entre fenilo y fenilo
sustituido, donde los sustituyentes de fenilo son alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil
C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8} o alquiltio
C_{1}-C_{8}; un heterociclo donde el heterociclo
se secciona entre piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno,
furano, indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indol,
indolina, quinolina, indazol, imidazol, benzofurano, triazina,
pirazina, isoquinolina, isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol o
benzotriazol; un heterociclo sustituido donde hay uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno,
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), nitro,
alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, carboxi,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}. Más
preferiblemente, Ar se selecciona entre
2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo,
4-metoxifenilo, y
2-fluoro-4-metoxifenilo.
Sin embargo, el compuesto de fórmula (I) no
es:
Como se usa en este documento, salvo que se
observe lo contrario, el alquilo y alcoxi tanto si se usan solos o
como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales y
ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
2-metil-3-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo,
3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de
oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada descritos previamente. Salvo que se observe lo contrario,
cuando se usa "inferior" con alquilo o alcoxi significa una
composición de cadena de carbono de 1-8 átomos de
carbono. Por supuesto, si el sustituyente alquilo o alcoxi es
ramificado, debe haber al menos 3 carbonos.
El término "arilo", como se usa en este
documento, sólo o en combinación con otros términos indica grupos de
hidrocarburo aromático tales como fenilo o naftilo. El término
"aralquilo" significa un radical que contiene un grupo alquilo
inferior sustituido por un radical arilo. Con referencia a los
sustituyentes, el término independientemente significa que cuando es
posible más de un sustituyente, tales sustituyentes pueden ser el
mismo o diferentes entre sí.
Los ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de fórmula 1 incluyen:
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(3-tienil)etil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(2-tienil)etil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(2-tienil)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(3-tienil)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
y
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(4-imidazo)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida.
Cuando los compuestos contienen restos básicos,
se pueden preparar sales de adición de ácidos y se pueden escoger
entre clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico,
pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico,
salicílico, 2-fenoxibenzoico,
2-acetoxibenzoico, o sacarina, y similares. Tales
sales pueden hacerse haciendo reaccionar la base libre de los
compuestos de fórmula 1 con el ácido y aislando la sal.
Los hidratos y otros solvatos del compuesto de
fórmula 1 también se incluyen en el alcance de esta invención y se
incluyen en la definición de la fórmula 1.
Los compuestos de fórmula 1 se preparan como se
describe en el siguiente Esquema 1.
Esquema
1
Más específicamente, el derivado del éster de
piridobencimidazol 2 se fabrica de acuerdo con el siguiente Esquema
2.
Esquema
2
Más específicamente, el derivado de nitroanilina
sustituida 4, disponible en el mercado (por ejemplo, Aldrich
Chemical Co.) o preparado por métodos convencionales conocidos en la
técnica, se trata con una mezcla de acrilonitrilo y una base
apropiada tal como Triton B (hidróxido de
N-benciltrimetilamonio) en un disolvente apropiado
tal como dioxano a temperatura ambiente durante 1-4
días para dar el derivado de nitrilo 5 deseado. El grupo nitro del
derivado de nitrilo 5 se reduce para dar un derivado de amino 6 por
tratamiento de dicho derivado con un catalizador de reducción
apropiado tal como Pd/C en un disolvente apropiado tal como acetato
de etilo en una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente
50-60 psig durante aproximadamente
3-12 h. El derivado de bencimidazol 7 se prepara
calentando el derivado de amino 6 con etoxicarbonilacetimidato de
etilo\cdotHCl en un disolvente apropiado tal como EtOH durante
aproximadamente 4-24 h. El tratamiento del derivado
de bencimidazol 7 con un ácido anhidro tal como HCl (g) en un
disolvente apropiado tal como EtOH a reflujo durante aproximadamente
4-24 h da el derivado de diéster 8. El diéster se
trata con una base apropiada tal como etóxido sódico en un
disolvente apropiado tal como EtOH durante aproximadamente
12-24 h a temperatura ambiente seguido de
tratamiento con HCl etanólico para dar pirodobencimidazol 2.
Después el derivado de éster de
piridobencimidazol 2 se calienta a reflujo con un derivado de amino
sustituido apropiado en un disolvente apropiado tal como xileno o
dimetilformamida durante aproximadamente 1-24 h para
dar el derivado de amida de pirido[1,2-a]bencimidazol
3.
El derivado de piridobecimidazol 3 se alquila
selectivamente en la posición N5 usando el método de Mitsunobu
(véase Hughes, D. Organic Reactions, 42,
355-656) o los procedimientos modificados de los que
se ha informado recientemente (véase Tsunoda Tetrahedron
Letters 1993, 34 1639-1642 y
Tsunoda Chemistry Letters 1994,
539-542). El tratamiento del derivado de
piridobencimidazol 3 con un alcanol heterocíclico apropiado tal como
2-(3-tienil)etanol y
2-furanilmetanol y 1-5 equivalentes
de un agente de activación apropiado tal como dietilazodicarboxilato
(DEAD), azodicarbonildipiperidina (ADDP), o
1,1-azobis(N,N-dimetilformamida) (TMAD) y una
fosfina trisustituida apropiada tal como trifenilfosfina o
tributilfosfina en un disolvente apropiado tal como benceno, THF, o
DMF a aproximadamente 0ºC a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1-24 h, proporcionó los derivados de
N5-(heteroaril)alquilpiridobencimidazol 1.
Como alternativa, los compuestos de la invención
podrían preparase de acuerdo con el Esquema 3 tomando el éster 2 y
desprotonándolo en N5 con una base tal como NaOH o K_{2}CO_{3},
y haciendo reaccionar después el anión posterior con un haluro de
alquilo tal como haluro de 2-picolilo en un
disolvente apropiado tal como DMF o DMSO para dar ésteres de tipo 9.
Después éstos se tratan con una base tal como NaOH (3N en etanol)
con calentamiento para dar enaminonas de tipo 10. La reacción de los
compuestos de tipo 10 con isocianatos típicamente a temperatura
ambiente en un disolvente tal como 1,2-diclorometano
da compuestos diana de tipo 1.
Los compuestos de esta invención se ensayaron
para la afinidad por los sitios de banzodiazepina del receptor
GABA-A. Ya que los compuestos que se unen a este
receptor pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, los compuestos también se ensayaron en las
selecciones apropiadas para evaluar las actividades específicas. Los
resultados de las diversas selecciones se muestran en la Tabla
1.
Se ensayaron los compuestos seleccionados, que se
prepararon de acuerdo con los detalles experimentales dados en los
siguientes ejemplos, para la unión al sitio de benzodiazepina del
receptor GABA-A (Williams, M. et al., J.
Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89). Se evaluó la
capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión de
flunitrazepam a receptores preparados. Para cada ejemplo, se
incubaron membranas a partir de aprox. 10 mg de tejido en un medio
de incubación tamponado con K_{2}HPO_{4} (concentración final =
2,0 ml). La concentración del ligando
(^{3}H-flunitrazepam) fue de aprox. 3 nM. Las
muestras se incubaron 10-20 min a 25ºC, después de
lo cual el material de membrana y el ligando unido se recogió en
láminas de filtro de fibra de vidrio usando filtración al vacío. El
material recogido se lavó con solución de HEPES 10 mM tamponada, y
se midió la radiactividad asociada a cada muestra por espectrometría
de centelleo líquida. La unión del fármaco de ensayo al receptor se
determinó comparando la cantidad de ligando unido marcado con
radiactividad en las muestras de control con la cantidad de ligando
unido en presencia del fármaco. Se analizaron los datos de
concentración-respuesta de diversas maneras. El
IC_{50} se calculó normalmente transformando los datos a un
formato log-logit, realizando después un análisis de
regresión lineal. Este procedimiento proporciona un coeficiente de
Hill así como el valor de IC_{50}. En la Tabla 1 se muestra el
valor de IC_{50} para todos los compuestos ensayados. Un valor de
IC_{50} mayor de 10.000 para un compuesto particular indicaría que
el compuesto no sería activo en esta selección. Este es un filtro
general y los compuestos activos aquí son los que tienen utilidad
potencial para el tratamiento de uno o más trastornos del sistema
nervioso central.
Se ensayó la capacidad de los compuestos de la
invención para reducir las convulsiones inducidas por metrazol en
ratones (Swinyard, E.A. J. Am. Pharm Assoc. 1949,
38, 201). Los ratones CD_{1} macho, se mantuvieron en ayuno
durante al menos 16 horas, se dividieron en grupos equitativos y se
les administraron los compuestos o vehículos de ensayo por vía
parenteral. No se les negó el agua excepto durante el periodo de
observaciones. En el momento del pico de actividad sospechado, se
evaluó la actividad de anti-pentilentetrazol
(anti-metrazol) por administración subcutánea de la
dosis CD_{90} de metrazol (la dosis de metrazol se determinó a
partir de la curva de respuesta a dosis que produce convulsiones
clónicas en el 90% de los animales que reciben el correspondiente
vehículo para este experimento). Se disolvió el metrazol en solución
de cloruro sódico al 0,9%, y su volumen de dosis fue 10 ml/kg. Los
animales se alojaron individualmente para la observación de las
convulsiones clónicas, las convulsiones tónicas y las muertes
durante un periodo de 30 min. Se consideraron activos los compuestos
de ensayo que bloquearon el componente de ataques clónicos de la
convulsión en al menos el 50% de los animales. El ensayo biológico
se consideró válido si se detectaban los efectos de un
anticonvulsivo conocido (control positivo), en el mismo experimento.
La actividad se presentó como porcentaje de reducción de las
convulsiones a partir del grupo de vehículo. Los valores de
ED_{50} de los compuestos activos se calcularon por el método de
probidades (Finney, D.J. 1971. Probit Analysis. Londres: Cambridge
University Press) y se enumeran en la Tabla 1. Un valor de ED_{50}
mayor de 30 indica que no se ha determinado una dosis activa del
compuesto que se está ensayando. Los compuestos activos en este
filtro se consideraron agentes anticonvulsivos/antiepilépticos
activos.
Se evaluó la actividad ansiolítica de los
compuestos seleccionados de la invención determinando su capacidad
de comportamiento de liberación (para desinhibir) que se ha
suprimido por castigo (Vogel, J.R. et al.
Psychopharmacology 1971, 21, 1). A las ratas
macho se les privó de agua durante 48 horas y se les privó de comida
durante 24 horas antes del ensayo. Después de las primeras 24 horas
de privación de agua, se las colocó en la cámara de conflicto
durante un periodo de entrenamiento; en el que, se les permitió 200
lametones no castigados de una botella que contiene agua corriente.
El experimento se desarrolló al siguiente día. En el momento
esperado de pico de actividad, los animales se colocaron en la
cámara y se les permitió el acceso al agua corriente. Si fallaban
para beber, el experimento se terminaba en 5 min, y los animales se
evaluaban para señales de depresión del SNC. Su primer lametón
inicia una sesión de ensayo de 3 minutos. Posteriormente, cada 20º
lametón se castigaba con una descarga de 0,2 segundos liberado
mediante un tubo de bebida de acero inoxidable. Los animales de
control tratados con vehículo generalmente estaban dispuestos a
aceptar una cantidad media de 3 a 8 descargas por sesión de ensayo.
Los animales tratados con un fármaco ansiolítico activo toleraron
significativamente más descargas que los animales control. El ensayo
de la suma de los rangos de Wilcoxon (ensayo-U
Mann-Whitney) se usó para ensayar un incremento
(p<0,05, 1 cola) en la cantidad media de descargas en grupos
tratados con fármaco, comparado con un grupo tratado con vehículo
desarrollado al mismo tiempo. El ensayo biológico se considera
válido si se detectan los efectos de un ansiolítico conocido
(control positivo), en el mismo experimento. Se consideró activo un
compuesto si había una diferencia significativa en la cantidad media
de descargas toleradas entre el grupo tratado con fármaco y el grupo
control. En las Tablas 1 a 5 se muestra la dosis mínima eficaz (MED)
para los compuestos activos de la invención. La MED se definió como
la dosis mínima del tratamiento con fármaco como el analizado usando
el ensayo de la suma de los rangos de Wilcoxon (SAS; Sistema de
Análisis Estadístico, versión 5.16). Si el valor de MED es mayor de
10, no se ha determinado una dosis activa del compuesto que se está
ensayando.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos o sales
de los mismos, como el ingrediente activo, con un vehículo
farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas
convencionales de formación de compuestos, pudiendo tomar dicho
vehículo una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la
preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o
parenteral. Durante la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico
habitual. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales
como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los
vehículos y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y
similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por
ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos
apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de
granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las
cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en
dicho caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si
se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un azúcar o
recubrirse de manera entérica por técnicas convencionales. Para
formas parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua
estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo,
para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para
conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables,
en dicho caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados,
agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas
en este documento contendrán preferiblemente por unidad de
dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección,
cucharadita y similares, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500
mg del ingrediente activo, aunque se pueden emplear otras
dosificaciones unitarias.
Durante el uso terapéutico en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central en mamíferos, los compuestos
de esta invención pueden administrarse en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día. Durante el uso
terapéutico como ansiolítico, los compuestos de la invención pueden
administrarse en una cantidad entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg
por día. Durante el uso terapéutico como
anticonvulsivo/antiepiléptico, los compuestos de la invención pueden
administrarse en una cantidad entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg
por día. Durante el uso terapéutico como agente para tratar
sobredosis de benzodiazepinas, los compuestos de la invención pueden
administrarse en una cantidad entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg
por día. Durante el uso terapéutico como sedante/hipnótico, una
cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0,2 a 25
mg/kg por día. Como relajante muscular se pueden usar
aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día de los compuestos de esta
invención. La determinación de las dosificaciones óptimas para una
situación particular está en la especialidad de la técnica.
Los siguientes ejemplos describen la invención
con mayor detalle y se pretende que ilustren la invención.
Las determinaciones del punto de fusión se
realizaron en un equipo de punto de fusión Thomas Hoover o
Mel-Temp y están sin corregir. En este documento se
dan al menos dos resultados analíticos (análisis elemental, pf) para
cada compuesto. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN)
para los átomos de hidrógeno se midieron en el disolvente indicado
con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un espectrómetro
Bruker AM-360 (360 MHz) o AT-300
(300 MHz). Los valores se expresan en partes por millón campo abajo
en TMS. Los análisis elementales se midieron por Robertson Microlit
(Madison, NJ) y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento
por peso molecular total. Los espectros de masas (MS) se
determinaron en un espectrómetro Finnigan 3300 (metano), usando
técnicas de ionización química de desorción. Todas las
cromatografías de columna preparativa se desarrollaron usando un
HPLC Waters Prep 500A (gel de sílice) empleando el disolvente
apropiado disponible en el mercado. Salvo que se observe lo
contrario, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron a
partir de proveedores comerciales disponibles fácilmente o
sintetizados por métodos convencionales conocidos por los
especialistas en la técnica de síntesis química. Los grupos
sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno salvo
que se observe lo contrario.
Ejemplo 1
(20)
El compuesto 3 (X=7-F,
Ar=2-FPh; 1,0 g, 2,92 mmol) se disolvió en 75 ml de
THF seco con agitación en una atmósfera de argón. A esta solución se
le añadió 2-(3-tienil)etanol (1,12 g, 8,76
mmol) y trifenilfosfina (2,29 g, 8,76 mmol). La solución se agitó
durante 10 min, y después se enfrió a 0ºC con un baño de agua
enfriada con hielo. Se añadió gota a gota dietilazocarboxilato (1,52
g, 8,76 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
concentró al vacío para producir un aceite amarillo oscuro. El
aceite se purificó por cromatografía MPLC (gel de sílice;
metanol/cloruro de metileno 1,5:98,5). El sólido resultante se
recristalizó en isopropanol para producir 20 (0,69 g, 52,4%) en
forma de un sólido cristalino blanco; pf
222,8-224,4ºC. H-1 RMN
(Me_{2}SO-d_{6}) \delta
12,38-12,20 (s, 1H), 8,54-8,45 (t,
1H), 7,90-7,75 (m, 1H), 7,73-7,61
(m, 1H), 7,4-7,32 (m, 1H), 7,3-6,92
(m, 5-H), 6,9-6,81 (d, 1H),
4,75-4,61 (m, 2H), 4,38-4,30 (m,
2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,71-2,59
(m, 2H). CI-MS m/e 452 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos de la presente
invención se prepararon de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (nº
17)
El compuesto 3 (X=7-F,
Ar=2-FPh; 1,0 g, 2,92 mmol) se disolvió en 75 ml de
THF seco con agitación en una atmósfera de argón. Se añadió a la
solución 3-piridilcarbinol (2,0,647 g, 5,84 mmol) y
tri-n-butilfosfina, (1,18 g, 5,84
mmol). La solución se agitó durante diez minutos, después se enfrió
a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió en una porción
1,1-azobis(N,N-dimetilformamida) (1,00 g,
5,84 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró
por evaporación rotatoria al vacío para producir un sólido amarillo,
que se sometió a cromatografía por MPLC en gel de sílice 60 (malla
200-400) con metanol 3%/cloruro de metileno
96,75%/trimetilamina 0,25% para producir un sólido blanco. Este
material se recristalizó en isopropanol para producir el compuesto
17 (0,630 g, 51%) en forma de un sólido cristalino blanco, pf
158,6-159,6ºC. H-1 RMN
(Me_{2}SO-d_{6}) \delta
12,21-12,15 (s, 1H, CONH),
8,5-8,4 (m, 3H), 7,80-7,71 (m, 1H),
7,69-7,62 (m, 1H, 4-piridilo),
7,51-7,47 (m, 1H), 7,3-6,92 (m, 5H),
5,88-5,71 (s, 2H), 5,45-5,41 (s,
2H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,42-3,39
(s, 1H), 2,78-2,69 (m, 2H). CI-MS:
m/e 424 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos de la presente
invención se prepararon de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (nº
25)
El compuesto 3 (X=F,
Ar=2,6-F_{2}Ph; 1,0 g, 2,78 mmol) se disolvió en
70 ml de benceno seco con agitación en una atmósfera de argón. A la
solución se le añadió 2-(3-tienil)etanol
(0,5343 g, 4,17 mmol) y tri-n-butilfosfina (0,843 g, 4,168
mmol). La solución se agitó durante 10 min, después se enfrió a 0ºC
con un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió en una porción
azodicarbonilpiperidina (1,051 g, 4,168 mmol). El baño de hielo se
retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria al vacío
para producir un sólido amarillo. El sólido se recristalizó en
isopropanol para producir el compuesto 25 (0,4157 g, 21%) en forma
de un sólido cristalino blanco, pf 166,5-167,2ºC.
H-1 RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 11,52-11,42 (s, 1H, CONH),
8,54-8,45 (t, 1H), 7,90-7,75 (m,
1H), 7,79-7,61 (m, 1H), 7,4-7,32 (m,
1H), 7,3-6,92 (m, 4-H),
6,9-6,85 (d, 1H), 4,75-4,61 (m, 2H),
4,38-4,30 (m, 2H), 3,05-2,92 (m,
2H), 2,71-2,59 (m, 2H). CI-MS: m/e
470 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos de la presente
invención se prepararon de una manera similar:
Se enjuagó hidruro sódico (60% en aceite mineral;
9,80 g, 245 mmol) con pentano (2 x 100 ml) y se recubrió con DMF
anhidra (175 ml). Esta suspensión se enfrió en un baño de agua
enfriada con hielo (10ºC). Después se añadió en una porción el éster
de piridobencimidazol (2, X=H, 10,32 g, 40,0 mmol). La sal sódica
insoluble resultante del éster de PBI se recubrió con más DMF (40
ml) y se trató posteriormente con clorhidrato de cloruro de
2-picolilo (32,81 g, 200 mmol). La mezcla de
reacción se diluyó en H_{2}O (200 ml) y se extrajo con CHCl_{3}
(3 x 200 ml). La solución de CHCl_{3} se lavó con NaOH 1 N acuoso
(3 x 150 ml), H_{2}O (4 x 250 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para proporcionar 20,87 g de un sólido rojizo oscuro bruto
(9, X=H, R=2-piridilmetilo). Este producto bruto se
sometió a descarbetoxilación sin purificación adicional. MS
(Cl-CH_{4}) m/e 350 (MH^{+}). Una solución de la
muestra de 9 (20,77 g) preparada anteriormente y NaOH 3 N acuoso
(200 ml) en etanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas y
después se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. El etanol
se retiró al vacío proporcionando un residuo pardo que se diluyó con
H_{2}O (100 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 150 ml). La
solución combinada de CHCl_{3} se lavó con H_{2}O (150 ml),
salmuera (2 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró
para proporcionar un sólido húmedo marrón (12,7 g). Este sólido se
recubrió con Et_{2}O y se filtró para suministrar 5,67 g de
producto enaminona 10 (X=H, R=2-piridilmetil) en
forma de un polvo pardo. CI-MS (CH_{4}) m/e 278
(MH^{+}). Se agitó una solución de enaminona 10 preparada
anteriormente (1,39 g, 5,00 mmol) y 2-(fluoro)fenilisocianato
(0,70 ml, 6,23 mmol) en dicloroetano (50 ml) a temperatura ambiente
durante 40 horas. El disolvente se retiró al vacío y el producto
bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH/CHCl_{3}
2:98) para proporcionar 1,84 g de un sólido pardo claro. Esta base
libre se disolvió en 75 ml de mezcla CHCl_{3}/MeOH 2:1, se filtró,
y se acidificó con HCl concentrado en iPrOH hasta que el pH fue 3.
La recristalización de la sal de HCl de 28 en MeOH/Et_{2}O
proporcionó 1,15 g (51%) de un sólido amorfo blanco, pf
213-216ºC (desc). H-1 RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,2 (s, 1H, amida NH), 8,6
(d, 1H), 8,4 (t, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,35
(m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 4,4 (t, 2H), 2,75 (s, 2H).
Los siguientes compuestos de la presente
invención se prepararon de una manera similar:
Claims (10)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil
C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8} o alquiltio
C_{1}-C_{8};
en la que R se selecciona entre
(CH_{2})_{n}-heterociclo donde n =
1-4 y donde el heterociclo se selecciona entre
morfolina, piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno, furano,
indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indolina, quinolina,
indazol, imidazol, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina,
isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol, benzotriazol, o
piperazina sustituida donde el sustituyente es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8}; un heterociclo sustituido donde hay
uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre
halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}),
nitro, alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, carboxi, o
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8};
con la condición de que R no sea
(CH_{2})_{n}NR^{2}R^{3}, donde R^{2} y R^{3} se
toman junto con el nitrógeno para formar una piperazina sustituida
estando la piperazina sustituida con alquilo
C_{1}-C_{4} o alralquilo
(C_{1}-C_{4});
Ar se selecciona entre fenilo y fenilo
sustituido, donde los sustituyentes de fenilo son alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil
C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8} o alquiltio
C_{1}-C_{8}; un heterociclo donde el heterociclo
se secciona entre piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno,
furano, indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indol,
indolina, quinolina, indazol, imidazol, benzofurano, triazina,
pirazina, isoquinolina, isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol o
benzotriazol; un heterociclo sustituido donde hay uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno,
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), nitro,
alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, carboxi,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato
hidrato, tautómero o rotámero de los mismos;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(I) no es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
sólo hay un sustituyente X distinto de hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
sustituyente X distinto de hidrógeno es flúor.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R se selecciona entre
(2-furfuril)metilo;
(4-imidazo)metilo;
(3-piridil-N-óxido)metilo;
(4-piridil-N-óxido)metilo;
2-(2-piridil)etilo;
(4-piridil)metilo;
(3-piridil)metilo;
2-(2-tienil)etilo;
(3-tienil)metilo;
2-(3-tienil)etilo;
(2-tienil)metilo;
(2-piridil)metilo;
2-(3-tienil)etilo; y
(3-furfuril)metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R
es 4-(imidazo)metilo.
6. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde Ar es 2-fluorofenilo o
2,6-difluorofenilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(3-tienil)etil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(2-tienil)etil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(2-tienil)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(3-tienil)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
y
7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(4-imidazo)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula 1 como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato, hidrato, tautómero o rotámero de los mismos en una cantidad
eficaz para tratar trastornos del sistema nervioso central y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o la composición de la reivindicación 8 para
tratar trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad,
convulsiones, insomnio, espasmo muscular o sobredosis de fármacos de
benzodiazepina.
10. El compuesto o composición de la
reivindicación 9, para usar en una cantidad eficaz de 0,2 a 25 mg/kg
por día.
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