TWI261590B - C-6 ring-substituted pyrido [1,2-a]benzimidazole derivatives useful in treating central nervous system disorders - Google Patents

Description

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、發明說明（ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相關申請案之交叉參考： 本申請案係請求於1999年8月2 申請案60/146731之利益，其全曰申請之美國臨時 考。 ，、σ併於本文中作為參 本發明之範疇 本發明係關於一系列之C_6經取 、 並咪唑衍生物及關於含其之醫藥义亚[^㈤苯 w於咖位置之配體且因成；^亥化^物係 神經系統疾病。 於⑺療中樞 本發明之背景 r-胺基丁酸-a(gaba-a受體认沾。 ^ 又體）為哺孔類之腦部中最 豆®的抑制X體。其包含雜聚合結 道，且攜有多個識別位置以供調節性分子^結一人m 受體之特異性識別位置的結合開啟了離 子流人神經細胞。此作用__細胞 之、、、田縫超極化且因此使得細胞對於興奮性顺較不具反 應性。該氣離子流亦可藉作為GABA_A受體之正向或負向 調節劑之多種藥物來調節（史M及歐森，藥物科學趨 勢，娜，16, 162 ;史提芬生，生物化學期刊，测，讽 Ο。该所稱之苯並二氮雜箪(BZD)受體係為GABAj為 體上對此等變構_劑之位置。此位置促成兩個相又 應，其一加強了 GABA之作用（”正向，，效應）且另〜、政 低GABA之作用（”負向"效應）。可助益經由降 之GABA-A受體//氯離子通道功能之試劑稱為激動劑位置 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X挪公爱）894〇2a ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _

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可降低此等功食t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , 武劑稱為反向激動劑。於此位置之抟柷 效應。1^1生=制其結合而阻斷了激動劑或反向激動劑之 均：的結合至=—系列的化合物，其中，各組成分子係 道則具有相同及相/置但對於GABA_A受體人氣離子通 能有連續的活性（r t節效應。而且’於該系列中’ < 17,8, π u合卡達S等，醫藥化學期刊，1988, 31， ZD受體配體可誘導出很廣的藥理效應， 弛，催眠，Si全或部份激動劑Ο正向”造成之肌肉鬆 劑（”負向”、;、：’抗焦慮；及抗驚厥活性，到藉反向激動 性。/ 、之原抗驚厥，抗醉酒，及抗焦慮原活 福希/戚^之進—步瞭解可由下列取得：莫勒，H.阿尼 1^：；?^ 1992’42叫，211;哈夫利1.等， ;:…Academic press，νο1· 14, 985,第 165 322 gS R始^ ’ Ρ.等，GABA及苯並二氮雜箪受體，史魁 15爾，！:編\ 1987,第99-0)2頁以及其中所引述之參考）。 、☆苯並氮雜箪為-類可具高度親合力而結合至BZD 物大°卩知所使用之藥物為對受體屬激動劑型 式之配體。通常此等化合物因其抗驚厥，抗焦慮，鎮靜 及肌肉鬆弛效果而為有用。因此娜結合位置之拮抗 可用來治療苯亚二氮雜箪藥物過量且反向激動劑可用 制酒精中毒。 本發明係關於新穎組成物及其用途。具有與本發明者 相似結構之-些化合物係敘述於瑞達，sm.等，】·此 Chem.刪，25, 1087 ;所羅門’ F S G.等’農業藥物學 5 10 20 劑 來控 (請先間讀背面I江意事頊存填寫本頁)

· ·1 §_· an n a— n —mm— I ϋ ϋ· am— I I

-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公复） 1261590 A7 B7 五、發明說明（ 10 1984，317，951 ;沃威克，Y.M.等，U.S.S.R.專利案 SU 1027166 (化學摘要99(25) 212524t;歐塔，S.等，雜環 類，1991，32, 1923 ;歐塔，S.等，化學藥物公報1991，39, 2787。此外，相關之化合物係揭示於美國專利案號 5,817,668, 5,817,668, 5,639,760, 5,521，200 及 5,922,731。該 新穎化合物與先前技藝化合物不同之處在於其於A環之 6-位置具有一環取代基。 本發明之内容 本發明係關於具下式之化合物： gr ,!宁利 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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一 R3

n ·ϋ ·ϋ ϋ n n ϋ 一 0, n I I n n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，1^，112，113，乂及11為定義如下者。式1化合物可 用來治療中樞神經系統疾病。該化合物係於GABA-A受體 上BZD結合位置之配體且因此可用作為肌肉鬆弛劑，包 20 括幫助睡眠之催眠劑/鎮靜劑，抗焦慮劑，抗抑鬱劑，抗 驚厥劑/抗癲癇劑，抗醉酒劑，及對藥物過量之解毒劑。 本發明亦包括一或多種作為活性組成份之式1化合物 的醫藥組成物及治療包括驚厥，例如，癲癇發作，焦慮， 抑鬱，肌肉痙攣，睡眠障礙，注意力不集中的過度反應症 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261590

(D)及笨並一氮雜箪過量之中樞神經系統疾病的方 法0 發明之詳細說明 更洋細言’本發明係關於下式之化合物 5

C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： ^ • i h為獨立選自包含下列者：氫；C18烷基（包括直鍵 烷基及C3_8分支烷基）；鹵素；全氟Cm烷基；羥基； 烷氧基；胺基；二(Cm烷基)胺基；胺基Ci 4烷基胺 15 基，硝基；Ci·4烷氧羰基；及CN4烷硫基；其最多可在 環上具有3個獨立的心取代基(n=1_3);心宜為氫，q 8烷基，素或烷氧基； R2係選自包含下列者：氫：^烷基仏括^鏈统基 及C3·6分支烧基）；芳烧基；雜芳基（C14)烧基； 20 (R4)2N(CH2)p，其中R4為相同或不同且係獨立選自H， 烷基；芳烷基，芳基或經取代之芳基，其中取代基 係獨立运自Ci_4 ：!：完基，CN4烧氧基，確基，胺基或鹵 素，且p為1-5，或R4與其連接之氮一起形成選自下 列之雜環基：六氫响唆基’吼咯啶基，嗎福咐基，硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^裝--------訂i 1261590 A7 B7 五 發明說明（5) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 代嗎福喷基，六氫吼口井基"比哇基，三唾基，制 基L林基，味唑基，苯並咪哇基，吡略基或心 基，宜為嗎福啩基，六氫吡啶基或吡咯啶基； r5o(ch2)p，其中r5係選自Ci 4炫基，芳絲，祕或 經取代之芳基，其中該取代基係獨立選自烷基， Cm烷氧基，硝基，胺基或齒素且p為μ ;及 R5S(CH2)P;其中R5&p定義如前；心宜為1^或&烷 基； I-6兀 h為獨立選自包含下列者··芳基，·經取代之芳基，其中取 代基係選自C!·8烷基，_素，全氟Ci4烷基，羥基， Cm烷氧基，胺基，二(Ci·4烷基)胺基，Ci 4烷氧羰基， 胺基Cw烷氧基，Cw烷基胺基烷氧基，二(Cy烷 基)胺基Cw烷氧基，或烷硫基；雜芳基，其係選 自吡啶基，噻唑基；硫代苯基；呋喃基；吲哚基；咪 唑基；苯並硫代笨基；嗒畊基；嘧啶基；吲哚基；吲 哚啡基；喳啉基；吲唑基；苯並呋喃基；三畊基；吡 畊基；異4啉基；異噚唑基；噻二唑基；笨並噻唑 基；三唑基；或苯並三唑基；經取代之雜芳基，其中 取代基係選自酮基，函素，全氟Ci 4烷基，硝基，胺 基，CV4烷硫基；CN4烷氧基，Ci 4烷基胺基，二(c^) 烷基胺基，羧基或CM烷氡羰基；及具3-8個碳原子之 環烷基；R3宜為芳基，自素芳基，Ci4烷氧基芳基或雜 芳基； X為選自包含下列之雜環或碳環：六氫吡啶基，吡咯啶

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1261590 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基’嗎福啉基，硫代嗎福咁基，六氫吡畊基，咪吐 基，比唾基，σ比σ定基，吼σ井基，,σ定基，塔σ井基，υ塞 唑基，異噻唑基，啐唑基，異哼唑基，哼唑啉基，三 唑基，四唑基，啐二唑基，二崎氮雜螺癸基，噗二唑 基’嘌呤基’苯並咪唑基，苯並硫代苯基，苯炎噻唑 基’弓丨呼、基；環(c3_8)烷基；苯基；及萘基；經取代之 雜環’碳環，或芳基環，其中取代基為獨立選自CN8烷 基（包括直鏈烷基及c38分支烷基），鹵素，全氟 Cm烷基，羥基，胺基，硝基，酮基，CV4烷氧基，CM 烷基胺基，二(C“4烷基)胺基，cl 4烷氧羰基，烷氧 基C!·4烷氧羰基，芳基，經取代之芳基，其中取代基係 獨立遥自Cm烷基，c〖_4烷氧基，硝基，胺基，或鹵 素；雜芳基及k烧硫基；χ宜為雜環基； 及其製樂上可接受的鹽類。 除非f有扣明，本文中所用之”烷基，，及，，烷氧基,，一 a司’無-單獨使用或為―取代基之部份，係包括直鏈及分 支具有卜8個碳原子者。例如，垸基包括甲基，乙基，丙 基，異丙f，丁基’異丁異，第二丁基，第三丁基，戍基，2-甲基-3-丁基，1·甲美丁发 土 丁基，2·甲基丁基，新戊基， 己基，1-曱基戊基，3-曱基六A \ 士 kin、. 丞戍基。燒氧基為由前述直鏈或 分支炫基形成之氧_類。”关其,， ^ ^ ^ πα 、万卷—詞係包括苯基及萘基。 基，，一詞係包括具有3-8個臭’氯’氣及蛾。’，環烧 係包括連接至C|.8絲，基。，基”一詞 句烷基，之芳基（例如， 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-

本紙張尺度卿巾關家標準(CNS)A4規格(21〇 X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261590 A7 --一-—-—-§z______ 五、發明說明（7) 爷基，笨乙基）。 ’’雜芳基’’一詞係包括含有至少i 卜 雜片子的芸浐严/立A人各 们1-自&，氧或氮之 雜原子的方㈣，任思的含有i至3個獨立選自硫，氧或 氮之其他雜原子，例如，但非侷限於吼唆基"塞姐，炉 5代祕，吱喃基，十朵基，味唾基，苯並硫代苯基二荅^ 基⑴定基’令朵啉基，喳淋基，吲唑基，笨並咬喃基， 異喳咐基，三畊基，吡畊基，異噚唑基，噻二唑基，苯並 噻唑基，三唑基，笨並三唑基，啐唑基等。 雜環”一詞係包括飽和，部份未飽和含有至少1個選 10自Ail氧或氮之雜原子，任意的含有1至3個獨立選自 石爪氧或氮之其他雜原子之部份芳族或芳族環結構，例 如’但非侷限於六氫吡啶基，吡咯啶基，嗎福啉基，硫代 嗎褐嘴基，六氫吡畊基，吲哚咁基，吡唑基，三唑基，吲 °木基，笨並咪唾基，吡嘻基，吲吐基，吡α定基，吡畊基， 15嘧啶基，嗒畊基，噻唑基，異噻唑基，呤唑基，二嘮氮雜 螺杂基，嗜二唾基，嘌呤基，苯並咪嗤基，笨並噻苯基， 苯並噻唑基，吲哚基等。”碳環”一詞係包括飽和，部份未 飽和’部份芳族或芳族環結構，例如，但非侷限於，環丙 基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，苯基， 20 萘基等。 & ^ 特定之基（例如芳基，雜芳基）為經取代時，該 基可具有一或多個（宜為1至5個，更好為1至3個，最 好為1或2個取代基）獨立選自所列出之取代基的取代 基。關於取代基，，，獨立，，一詞係指當具有多於1個之此等 -9- 本紙張尺度適用中國國表標準（CNS)A4規格⑽X 297公楚） 裝i丨丨 (請先閱讀背面之注意事項*<填寫本頁) 訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261590 A7 _B7_ 五、發明說明（8 ) 取代基時，此等取代基可各自為相同或不同。 本文中所使用之縮寫W係指苯基，’’Me”係指甲基， nEtn係指乙基，”Me〇H’’係指甲醇，’’EtOH1’係指乙醇且 nEt〇Acn係指醋酸乙酯。 5 本發明之那些含有一鹼性部份之化合物可藉著那些精 於此技藝者已知之技術轉化為相關的酸加成鹽類。為此目 的可使用的適當酸包括氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，高氣 酸，硫酸，頌酸，填酸，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸， 丙酮酸，乙二酸，丙二酸，琥珀酸，順式丁烯二酸，反式 10 丁烯二酸，羥基丁二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂 酸，苯乙醇酸，甲烷磺酸，對甲苯磺酸，環己烷胺基磺 酸，水楊酸，2-苯氧基苯曱酸，2-乙醯氧基苯甲酸，或糖 精等。通常，該酸加成鹽類可藉著將式1化合物之游離鹼 與酸進行反應並單離該鹽而製得。 15 當根據本發明之化合物具有至少一個對掌中心時，其 因此可以鏡像異構物存在。當化合物具有二或多個對掌中 心時，其另外可以非對映立體異構物存在。應瞭解的是， 所有此等異構物及其混合物均涵蓋在本發明之範圍内。再 者，一些化合物之結晶型式可以多晶形物存在且如此的包 20 含在本發明之内。 式1化合物係如下列圖式所略述者製備： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· ϋ n I in n ·ϋ n 一5°4 n n I an I a^i ϋ I

1261590 A7 B7 五、發明說明（9 圖式

NaN 丨3

Cl h2so4 (濃） h2so4 (發煙）

no2 nh2 25

加熱120°C

Q

26 N〇2 nh2 1)^cn 10 2) 10%Pd/C,H2 『HCI 3) Et0-C-CH2C02Et 0 fjTVCH2C〇2Et

6N HCI/EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 裝 27

EtOH 15

9, [|^T >-CH2C02Et C02Et 28

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更詳細言，將一適當的經取代之苯甲酸(24)用疊氮化 20 鈉處理、或於已知用來促進Curtius型式重組之其他適當 條件下形成一經取代之硝基苯胺(25)。將硝基苯胺(25)用 一適當的親核試劑，例如，六氫吡啶，咪唑，噻唑或嗎福 啉處理，可得到氣被取代之硝基苯胺產物（26，於六氫吡 啶的情形時）。通常反應係在升高溫度（l〇〇-125°C )進 -11. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261590 Α7 ------------------------------------ Β7 五、發明說明（1G) 灯。或，:石厌鍵之形成可藉著將25之苯胺氮予以適當 保護，接著藉有機金屬偶合反應，例如有機鋼偶合以加入 苯基取代及格利雅試劑形成，接著藉著與綱之縮合反應， 消去，及飽和碳環之還原而達成。於六氮吼口定取代之情形 5日守，將硝基苯胺26與丙烯醯基苯胺於一適當溶劑，例 如一号烧四氫呋喃或氣仿中，例如在由室溫至約4〇°C 之溫度範圍間進行反應以加入氛基烧基。然後將產生的物 質與氫在-催化劑’例如Pd/C存在之下，於一溶劑，例 如乙醇巾例如’而形成胺編卜然後將其與乙氧幾基乙 10醯亞胺酸氫氣化物於回流條件下進行反應而形成L氮基 乙基_2·(乙氧Μ基曱基）衍生物(η)。然後將氰基烧基衍 生物(27)用乙醇之氫氣酸水解生成卜（乙氧幾基乙基卜2_ (乙氧羰基曱基）衍生物（28)。將該二酯（28)與一鹼，例 如乙醇鈉進行反應，得到相關之乙酯衍生物（29)。於此階 15 &，本發明中R2不為氫之那些化合物的Ν-5氮可在鹼性 條件下再被取代。乙_(29)與胺，例如，2,6二氣苯胺於 適S >谷劑，例如二甲苯中，例如於回流溫度下進行反 應，可彳于到經取代之苯並味唾羧胺衍生物（1〇)。 於任何製備本發明化合物之製法中，必須及/或需要 20保護於任何有關的分子上敏感或反應性基團。此可藉習知 保濩基達成，例如那些說明於”有機化學之保護基，，，d J.F.W.麥歐米，Plenum Press，1973 ;及 T w 格林& p g μ 渥滋，”有機合成中之保護基”，約翰威利父子，1991中 者。該保護基可用技藝已知之方法於隨意方便之階段予以 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#|填寫本頁)

1261590 A7 B7 五、發明說明（11) 移除。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於製備本發明之醫藥組成物時，係將作為活性成分之 一或多種化合物或其鹽類與一製藥載體根據習用的製藥上 製備化合物的技術緊密摻和，該載體可根據想要給藥之製 5 劑的型式而為多種型式，例如經口或非經腸胃。於製備口 服劑量型式時，可使用任何常用的製藥介質。因此，於液 態口服製劑，例如，懸浮液，酏劑及溶液時，適當的載體 及添加物包括水，乙二醇類，油類，醇類，香味劑，防腐 劑，染劑等；於固態口服製劑，例如，粉末，膠囊及鍵劑 10 時，適當的載體及添加物包括澱粉，糖類，稀釋劑，成粒 劑，潤滑劑，結合劑，分散劑等。由於其易於給藥，疑劑 及膠囊代表最有利的口服劑量型式，於此情形時顯然係使 用固態製藥載體。如果想要，錠劑可藉標準技術予以糖衣 包埋或腸衣包埋。於非經腸胃時，載體通常包括無菌水， 15 然亦可含有組成份，例如，以幫助溶解或為防腐之目的。 亦可製備注射用懸浮液，於此情形時可使用適當的液態載 體，懸浮劑等。本文之醫藥組成物中每劑量單位，例如， 錠劑，膠囊，粉末，注射藥，茶匙劑等雖然可採用其他單 位劑量，但宜含有約0.5至約20毫克之活性組成份。 20 於治療哺乳類中樞神經系統之治療用途時，本發明化 合物可以由每天約0.01至5毫克/公斤之劑量給藥。於作 為抗焦慮治療用途時，本發明化合物可以由每天約〇.〇1至 5毫克/公斤之劑量給藥。於作為抗驚厥/抗癲癎治療用 途時，本發明化合物可以由每天約0.01至5毫克/公斤之 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) 劑量給藥。於作為治療苯並二氮雜笨過量之治療用途時， 本發明化合物可以由每天約0.01至5毫克/公斤之劑量給 藥。於作為鎮靜/催眠治療之用途時，其治療有效劑量為 每天約0.01至5毫克/公斤。作為肌肉鬆弛劑時，本發明 5 化合物係以由每天0.01至5毫克/公斤使用。對於一特定 疾病狀態或障礙之最佳給藥劑量及頻率之決定係在精於此 技藝者之實驗能力内。 下列實例係用來更詳細的闡明本發明但非用來限制其 範圍。所有化合物係藉種種的方法，包括核磁共振光譜測 10 定法，質譜法及於某些情形中，紅外線光譜測定法及元素 分析法來確定。核磁共振(300 MHz NMR)數據係以由四甲 基矽烷每百萬低磁場之份數記錄。質譜數據係以質量/負 荷(m/z)單位記錄。除非另有指明，於實例中使用之物質係 由可輕易獲得之市售來源取得或係藉精於此方面技藝者已 15 知之標準方法合成。 實例1 吼啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-(2,6-二氟苯基）-1，2,3,5-四氫-3-酮基-6-(1-六氫吡啶基)-(#10) A. 3-(1-六氫吡啶基)-2-硝基苯胺(26)之製備。 20 化合物(25)係由化合物(24)藉揭示於W.N.懷特及J.R. 克林之有機化學期刊1977, 42, 166中之方法製備。將一含 有5克(0.03莫耳)3-氣-2-硝基苯胺(25)及15毫升六氫吡啶 之混合物加熱至120°C達1.5小時，將混合物冷卻，並將 過量的六氫吡啶於減壓下蒸發出來，而將水浴溫度維持在 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

l26l59〇

低於5(TC。冷卻後，將殘質再溶解於二氣甲院，用水及食 鹽水清洗，乾燥(NaJCg，並濃縮得到％之褐色漿液，將 其儲存於氬氣中。MS m/z = 222(M+H)。胤耻1h nmr (CDC13) δ 7·1〇 (t，1H)，6集6 4〇 (m，2H)，4 8〇 (s，廣域，2H)， 2.90 (m，4H)，1.55^7() (m，4H)，149154 (m，2h)。化合物 26未經進一步純化即使用於下個步驟。 1 (2氰基乙基)-2-(乙氧幾基甲基)冰六氫吼。定基)苯並 咪唑(27)。 將一含有苄基三甲基銨氫氧化物於MeOH (2.6毫升） 10之40%溶液於室溫時加到一含有3介六氯吼絲从石肖基 笨胺26 (6·4克，〇·03莫耳)於二喝烷(？〇毫升)之溶液中。 將丙烯如（3.0克，〇·〇6莫耳）逐滴加到反應混合物中，並將 產生的放熱物藉著外冰浴控制而使得溫度不會上升超過 35-40dC。然後將溶液於室溫中攪拌24小時且於真空中濃 15縮，而將水浴溫度維持在低於50°C，得到暗黃色漿液 (1〇·〇克）。將此對空氣敏感之氰基烷基化合物立即溶解於 200毫升乙醇及20毫升THF(四氫呋喃）中，並將產生的溶 液用ίο% Pd/c (I·5克）處理，置於帕爾瓶中，並於5〇_6〇 psig中氫化3-4小時。將產生的胺基腈於惰性氛圍中用乙 2〇氧羰基乙醯亞胺酸酯氫氯化物(5.8克，〇·〇3莫耳)處理，於 回流中加熱12小時，並予以冷卻至室溫過夜。將混合物 過濾並將濾液於真空中濃縮得到一灰色殘質，將之再溶解 於二氯烷中，用水清洗一次，用食鹽水清洗一次，乾燥 (NaJO4)，過濾，並於真空中濃縮。將殘質於界的⑽㈣卜 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^-----I---

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261590 A7 B7 五、發明說明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 500 HPLC中純化（醋酸乙酯：己烷，1:1)，得到氰基烷基 苯並咪唑27之淡黃色漿液。MS m/z=341 (M+H). 300-MHz NMR (CDC13) δ 7·50 (t，1H)，6.80 (d，1H)，6.65 (d，1H)， 4.40 (t，2H，CH2N)，4.20 (q，2H，CH2CH3)，4.05 (s，2H， 5 CH2C02)，3.50 (m，4H)，2·90 (t，2H)，1.75 (m，4H)，1.65 (m， 2H)，1.30(t，3H)。 C· l-[2-(乙氧羰基）乙基]-2-(乙氧羰基甲基)-4-(1-六氫吡啶 基）笨並咪唑(28)。 將氰基烷基衍生物27 (5.02克，0.015莫耳）用6N之 10乙醇HC1 (60毫升)處理，並將混合物於氬氣中攪拌14小 時。將溶液於真空中濃縮造成一漿液，將之用冰及水處 理’用15% NaOH中和（pH=8-10)，並萃取至二氯甲烧 中。將萃出物用食鹽水清洗，乾燥(Na2S04)，過濾，並於 真空中濃縮，得到所要的二酯28之淡褐色固體：熔點為 15 82-85°C。MS m/z = 388 (M+H)。300-MHz NMR (CDC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 δ 7.5(t，1H)，6.80 (d，1H)，6.65(d，1H)，4.45(t，2H，CH2N)， 4.18-4.25(q，2H)，4.10(s，2H，CH2C02)，4.05-4.14(q，2H)， 3.45(m，4H)，2.85(t，2H)，1.75(m，4H)，1.65(m，2H)，1.24-1.31(t，3H)，1.12-1.23(t，3H)。 20 D· °比。疋並[l，2-a]苯並味嗤-4-乙氧獄基，1，2,3,5-四氫冬酮 基-6-(1-六氫吡啶基)_(29)。 將鈉（1.18克，〇·〇5莫耳)於氬氣中加到一經攪拌之無 水EtOH (60毫升)溶液中直到所有固體溶解。將含於1〇毫 升乙醇之二酯衍生物28 (4.90克，〇_〇13莫耳）逐滴加到如 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261590 A7 B7 五、發明說明（ 15 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此製得之乙醇鈉溶液中，並將混合物攪拌24小時。然後 將其於真空中濃縮成一黃色固體，將之懸浮於水(20毫升） 中且然後藉添加1N之HC1而將pH調整為8-10。將產生 的沈澱過濾並於40°C真空中乾燥，得到衍生物29之固 體：mp 206-208°C。MS m/z = 342 (M+H)。300-MHz 1H NMR(CDC13)3 ll.〇〇(s，廣域，lH)，6.90(t，lH)，6.60(d，1H)， 6.55(d，1H)，4.05(q，2H)，3.90(t，2H)，2.75(m，4H)，2.50(t， 2H)，1.50(m，4H)，1.35(m，2H)，1.05(t，3H)。 E.吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-(2,6-二氟苯基）_ 1，2,3,5-四氫基-6-(1-六氫吼咬基)-(ι〇)。 將乙酯29 (7.10克，0.02莫耳）及2,6-二氟笨胺(7.5 克，0.058莫耳）於一甲本（180宅升）合併並加熱至回流6 小時。將產生的溶液於真空中濃縮得到1〇 (8·5克)之淡褐 色固體，將之用乙醇的HC1溶液處理而得到單氫氯酸鹽。 此物質由一含有二氯曱烷及95%乙醇之混合物中再結晶得 到標的化合物（10)之淡黃色固體：mp 240-241°C。MS m/z =425 (M+H)· 300-MHz 屯 NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (s，廣 域，1H)，11.15(s，1H)，7.25-7.39(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)， 7.00(m，lH)，4.30(t，2H)，3.00-3.20(m，4H)，2.80(t，2H)，1.70- 1.80(m，4H)，1.55-1.65(m，2H)。 C H Cl n KF C23H22F2N4O2.HC1.0.5H2O 之計算值：58·79 5.15 7·54 „.92 192 實測值：58.99 4.94 7.19 11.¾ 〇.88 分別用2-氟苯胺或4_甲氧基笨胺代替步驟E中之2,6_ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) 請 先 閱 背 面 之 注 意 事 項 再1 填 % 裝I i 祖 I 訂

Ϊ261590 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明說明（, -既笨胺依_方式可製得化合物9及 福。林代替步驟A中之六氫條類1)。用： 4。用硫代嗎福錢替步驟A中之 Ip得化合物 中…氟苯胺依類似;:且可;= 二，福鄉…之一及分二; 一 甲氧基本胺，或3-甲氧基苯胺代替步驟E中之2 6一 二^笨胺依類似方法可製得化合物3,7及8。用H2_甲氧 基苯基）六氫吡畊-4-基代替步驟A之六氫吡啶依類似方法 可製得化合物5。用卜(2_甲氧基笨基）六氫吡畊基代替 步驟A之六氫吼啶並用氟苯胺代替步驟e中之2,6-二氟 苯胺依類似方式可製得化合物6。 18- n票準（cns)a4 規格（210 χ 297 公釐 1261590 A7 B7 五、發明說明（ 17 C!

(25) 經濟慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(31Γ ki 寻-8- 雜螺

CI

ll^^N02三硝基曱苯B ^ fs!H2 丙婦月會

,CN

Neat

(30) H2/Pd-C

Η (32)

JO

HCI/EtOH

0〇^c〇zEt (33)S ,〇

N Na/EtOH (34) C02Et

THF/HC1

(35) 2-氟苯胺 二曱苯 〇

-19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261590 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) 將反應混合物冷卻至室溫並將產物沈澱。將粗產物過濾並 將產物藉管柱色層分離予以純化（1:3 EtOAc/己烧）得到 20。MS MH+ 465.0。NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.0(m， 4Η)，2.94(t，2Η，J=8.5 MHz, J二7.73 MHz), 3.23(m，4Η)，4.0(s， 5 4H)，4.18(t，2H，J=8.21 MHz，J=7.99 MHz)，6.88(m，2H)， 7.0(m，1H)，7.08(m，2H)，7.21(t，1H，J二8·57 MHz，J二7.71 MHz)，8.44(t，1H，J=8.71 MHz，J=9.0 MHz) 〇 C Η N Cl C25H24N4〇4F · 0_9H〇· 〇·1Η2〇 之計算值：60.16 5.27 11.23 7.10 10 實測值：60.76 4.83 11.53 7.08 實例3 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-2-氟苯基-1，2,3,5-四 氫-3-酮基-1-(4-酮基六氫吡啶基)-(#23)。 將一含有20 (0.4克)於THF(5毫升)及IN HC1於水(5 15 毫升)之溶液回流2小時。然後將溶液加到水（1〇毫升）中並 將產生的混合物用EtOAc (50毫升）萃取。將溶劑用硫酸鈉 乾燥並於真空中蒸發得到23之粗油，將其藉管柱色層分 離予以純化（1:3 EtOAc/己烷)得到23。MS MH+ 421.2。屮 NMR(300MHz，CDCl3)5 2.66(t，4H，J=5.14MHz，J=6.0 20 MHz)，2.89(t，2H，J=6.85 MHz，J二6.0 MHz)，3.41(t，4H， j二4.71 MHz，J=5.57 MHz)，4.14(t，2H，J=7.28 MHz，J二7.71 MHz)，6.8-7.2(m，6H)，8.34(t，1H，J二6.86 MHz，J=7.71 MHz), 11.82(s，1H，NH)，12.21(s，1H，NH)。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ;* ϋ ϋ 1 n «ϋ 1 ϋ 一 I n n an ϋ l I (請先閱讀背面之注意事項坪填寫本頁) t

1261590 A7 B7 五、發明說明（ 22 C Η N F C1 C23H21N4O3F · 0.4HC卜 〇.5Η2〇 之計算值：6223 5.08 12.62 428 329 實測值：6227 5.13 12.48 4.40 2.76 實例4 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-2-氟苯基-1，2,3-三氫· 3-酮基冬曱基-6-[8-(l，4-二哼-8-氮雜螺[4,5]庚基)]-(#21) 降專;ΐ巾利; ΓΛ

CH2CI2/MCOH

PPh3/DEAD

；： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 將MeOH (0·〇4毫升，1]毫莫耳)加到一含有20 (0.25 15克，0.538毫莫荨），三苯基膦(Ph3P) (0.42克，1.6毫莫 耳），二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD) (〇·25毫升，1.6毫莫耳） 於CH2C12 (5毫升）之溶液中。然後將產生的溶液於室溫攪 拌過夜。將溶劑藉真空而蒸發，並將粗產物藉色層分離而 純化單離出 21。MS MH+ 479.0。4 NMR (300 MHz， 20 CDC13) δ 1·85-2·〇5(ηι，4H)，2.80(t，2H，J=6.42 MHz，J=7.28 MHz)，2.97-3.〇5(m，2H)，3.29-3.47(m，2H)，4.02(s， 4H)，4.05(s，3H)，4.15(s，2H)，6.95(t，3H，J=8.14 MHz，J=7.71 MHz)，7.08(m，2H)，7.26(m，2H)，8.48(t，1H，J=8.14 MHz， J=8.57 MHz)，11.96(s，1H，NH)。 •24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1261590 A7 B7 五、發明說明（ 23 C Η N F C1 C^NAF-l.SHCl之計算值：54.47 5.06 9.66 3.28 16.50 實測值：54.45 4.64 9.47 3.79 16.63 化合物12、15、16及18係分別由3、14、17及9代 替20開始依類似方式製備。 6cn〇z nh2 (25) ώ; (36) Ν〇2 νη2 丙稀腈 η

.CN Η 07) 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

H2/Pd-C 0ώ, ΝΓ Η (38)

,CN NH2CI U EtO^CH2C〇2Et ΕίΟΗ 0C”c〇2Et

HCI/EtOH CN (39) 15 C〇2Et

Na/EtOH

,C02Et 2-氟苯胺 二曱笨

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (40)

PPh3/DEAD CH2Cl2/McOH

-25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^261590 五、發明說明（24) 實例5 吼咬並[l，2-a]苯並味唾+敌酸胺，似氣笨基四 氫-3-酿I基-6-(1-ϋ米唾基)_(#2)。 A· 3-(1-口米唾基)-2-石肖基笨胺(36)。 5 將化合物25 (26·7克，G.154莫耳)及咪唾(66克，0.97 莫耳)於1S0C氮氣中—起加熱。ls小時後，將水(_毫 升）授拌加人’將產物萃取至二氯甲垸巾絲紐用飽和 水性NaCl清洗。將有機層濃縮得到36之橘色體。 MS m/e 205(MH+)。 ° 10 Β· 3-(1-咪唑基)-2-硝基-N_(2-氰基乙基）笨胺(37)。 將一含有36 (10.6克，52毫莫耳），4〇%三石肖基甲舂 Β(1·37毫升，40毫莫耳），及丙烯腈(4 〇3克，％毫莫耳) 於二料(17G毫升)之溶液於室溫授拌18小時。然後將溶 液用乙醚(ca· 2〇0毫升)處理，且將沈殿過渡得到η·3克之 15 37。 C. 3-(1-咪唑基)-2-胺基-Ν-(2-氰基乙基）笨胺(38)。 將含於THF (500毫升)之化合物37 (11 ]克)及把（1〇 %Pd/C，3克)於50 psig之氫氣中振盪18小時。將懸浮液 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 過濾，且將濾液濃縮得到38之漿液。 D. 1 -(2-氰基乙基)-2-(乙氧錢甲基)_4_( i令坐基)笨並味唾 (39)。 將乙氧幾基乙si亞胺酸乙s旨(29克)加到―含有38 (ιι 克，0.048莫耳)於EtOH (240毫升)之溶液中。將產生之溶 液於回流巾加熱2.5小時且然後置於室溫中過夜。將溶劑 -26-

1261590 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25) 移除，並將殘質溶解於二氣甲烷中。將溶液用水、飽和水 性NaCl清洗，且濃縮得到39之白色固體，將之由Et〇H /水中再結晶出來。 Ε· 1 - [2-(乙氧幾基）乙基]_2-(乙氣幾基甲基)-4-( 1 _味σ坐基）笨 5 並咪哇(40)。 將一含有39 (5.8克)於6Ν之HCl/EtOH (8毫升）之溶 液於室溫中攪拌6小時。將溶液濃縮，用水（1毫升）處 理，並用15% NaOH/水中和成pH=10。將產物萃取至二氯 甲烷中。將溶液乾燥（硫酸鈉），過濾，並濃縮得到40之裝 10 液。 F.吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-乙氧羰基，1，2,3,5-四氫 基-6-(1-咪唑基)-(41)。 將一含有40 (5·3克)及納(0.62克)於乙醇(65毫升)之 溶液於室溫中攪拌24小時。將溶液濃縮，用水(30毫升) 15 處理，用1Ν於水中之HC1中和至ρΗ=10，並沈澱出固 體。將沈澱過濾得到41。MS ΜΗ+325。 G·吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-2-氟苯基-1，2,3,5_ 四氫-3-酮基-6-(1-咪唑基)-(2)。 將一含有41(1.2〇克，3.0毫莫耳)及2-氟苯胺(〇·67克) 20 於二甲苯(40毫升）之溶液於回流中加熱4小時。將溶液濃 縮，用6Ν於EtOH之HC1處理，用乙醚碾製，並過渡得 到灰白色固體，將之由95% EtOH中再結晶出來得到2。 MS MH+ 390 〇 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.88(t, 2H) 4.43(t，2H，J=5.14 MHz，J=6.0 MHz)，6.92-6.97(m，1H)，7 〇4一 25 7.08(m，1H)，7·23(ιη，1H)，7.5(m，2H)，7.79(s，1H)，7.98(s -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 一裝 “叮1 — 1111·

1261590 A7 _________B7_____ 五、發明說明（26) 1H)，8.17(s，1H)，8.43(t，1H)，9.53(s，1H)，12.18(s，1H)， 12.70(s，1H)· C Η N H20 <^Η16ΡΝΑ·Ηα·〇·5Η2〇之計算值：58.00 4.17 1019 2 07 5 實測值：57.91 4.08 16.02 1.04 用2,6-二氟苯胺代替步驟（3之2_氟苯胺依類似方式可 製得化合物1 (見表1)。用2-胺基噻唑代替步驟G之2-氟 苯胺依類似方式可製得化合物17。 實例6 10 吡啶並n，2_a]笨並咪唑-4-羧醯胺，N-2-氟苯基]，2,3-三氫-3-酮基-5-甲基-6-(1-咪唑基)_(#13)。 將MeOH (〇·5毫升)加到一含有2游離驗（1.6克，4.1 t 莫耳）’ Ph3P (3.23 克，12.3 毫莫耳），DEAD (1.95 毫 升’ 12.3耄莫耳)於CH2Ci2(4〇毫升)之溶液中。然後將產 15生的溶液於室溫中攪拌過夜並將溶劑於真空中蒸發。將粗 產物藉管柱色層分離予以純化(2% MeOH/CHCl3)得到13。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS MH+ 404.0。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 2.80(t，2H， J=6.00 ΜΗζ，J=5.14 ΜΗζ)，3.24(s，3Η)，4.22(t，2Η，J=5.14 MHz，J=6.0 MHz)，6.92-6.97(m，1H)，7.0-7.08(m，2H)，7.79(s， 20 1H)，8.34(t，1H，J=8.i4 MHz，㈣ 57 MHz)，n 79(s，m， NH)。 C Η N F Cl C22Hi8N502F · 2.7HC1 ：53.00 4.13 14.05 3.81 19.21 實測值：53.21 4.23 13.68 3.69 19.70 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公复） 1261590 Α7 Β7 五、發明說明（27 )

Ν HCI/EtOH ο ο ο,^Αοβ y^c〇2Et Νά； y^CQ2Et (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (44

CN (45)

Et

BIN

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Na/EtOH y^C02Et (46) C02Et

2-氟苯胺 二曱苯

an an tmmMm ϋ· i.·— a_l— 一 口、t a·^ 11 I— 1 ϋ l_i l_i I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

O^CH2〇Me

I M

-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1261590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（28) 實例7 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-(2-氟苯基)-i，2,3-三氫 -3-酮基-5-甲基-6-(1-六氫吼σ定基)_(//ip)。 A· 3-(4-第三丁氧羰基-1-六氫吡σ井基)-2_確基|(2_氰基乙 5 基)苯胺(42)。 將一含有30 (3.50克，0.016莫耳)及第三丁氧羰基六 氫吼畊(5.77克，0.031莫耳)之混合物於12(rc加熱18小 時，冷卻並溶解於乙醇（1〇〇毫升）中，由其中沈澱出一黃 色結晶固體42 (MS MH+ 376)。 10 B· 3-(4_第三丁氧羰基六氫吡畊基)-2_硝基_化(2_氰基乙 基）笨胺(43)。 將一含有42 (1·〇〇克，〇·〇〇3莫耳)及1〇% Pd_c催化 劑(0·〇52克)於THF(15 ¢:升)之溶液於45-50 psig氫氣中振 盪48小時。過濾並蒸發可得到一紫色固體，將之通過閃 15蒸矽石（95/5二氯甲烷：甲醇作為洗提液），得到43之灰白 色結晶固體。 C· 1-(2-氰基乙基)-2-(乙氧羰基甲基)冰(4-第三丁氧羰基+ 六氫吡畊基）苯並咪唑(44)。 將一含有43 (2.20克，0.006莫耳）及乙基丙二醯氯 20 (0·98克，0.007莫耳）於醋酸乙酯（2〇毫并）之溶液回流過 夜。再加入0.10毫升乙基丙二醯氣並將反應物回流4小 時。冷卻後，過濾並單離出一淡紫色固體44。 D. 1-[2_(乙氧^基）乙基]_2_(乙氧幾基甲基)>(1-六氫σ比σ井) 苯並咪唑(45)。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公p (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | 裝 ---- - -- 訂！！

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五、發明說明（29) 將含有44 (〇.50克，o.ool莫耳)於乙醇(U毫升)之 溶液用無水HC1氣體處理直到回流停止。將反應混合物再 回流15'分鐘，於室溫攪拌2小時，且然後蒸發。將殘質 溶解於水(3.0毫升）中，用3N之Na〇H溶液予以驗化，且 5將溶液用醋酸乙酯萃取。將有機相分離，乾燥，並蒸發得 到二酯45之淡色油。 Ε· (乙氧羰基）乙基]-2-(乙氧羰基甲基第三丁氧 羰基-1-六氫吡畊基)苯並咪唑(46)。 將一含有45 (0·68克，0.002莫耳），二第三丁基二碳 1〇酸酉旨(0.47克，0.002莫耳），水(3毫升），及二吟即毫升) 之溶液於室溫中攪拌6小時且然後用二氯Μ⑽毫升)及 州之Na0H處理並充分混合。將有機層分離，乾燥、並 Γ备發’得到46克黃橘色油（MS NH+ 489)。 F· σ比咬並[l，2-a]苯並味唾-4-乙氧幾基氫各酮基 15 6 (4-第二丁氧幾基小六氫σ比啡基)_(47)。 將一含有46 (0.91克，0.002莫耳)及乙醇(9毫升)之溶 液用鈉(0.Π克，〇·0〇7莫耳)處理並於室溫授掉過夜。將乙 醇蒸發出來並將水(5毫升)加到殘質中。用1Ν2Ηα調整 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 PH 8後，形成一固體，將之藉過濾法收集$ mh+ 20 443.4) 〇 G·咄啶並[l，2-a]苯並咪唑冰羧醯胺，N_(2,6-二氟苯基)_ 1，2,3,5-四氫-3-酮基-6-(4_第三丁氧羰基q•六氫吡啫基)_ (48)。 將化合物47 (0.38克，0.0008莫耳)於回流時用含於二 -31-

1261590 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3G) 甲苯(5毫升)之2_氟苯胺(0.269克，〇·〇〇2莫耳)處理過夜。 將沈澱之固體過濾出來得到48之乳色固體（ms MH+ 508.4) 〇 Η·吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，Ν-(2-氟苯基）-丨，2,3 一 5 三氫-3-酮基-5-f基-6-(4-第三丁氧羰基六氫吡啡基)_ (49)。 將一含有48 (0.071克，0.0001莫耳），甲醇(〇〇138 克，0.0004莫耳），三苯基膦（0.108克，0.0004莫耳）及 THF (5毫升）之混合物用二乙基-氮雜二羧酸酯（〇·072克， 10 0.004莫耳）處理並於室溫攪拌3小時。將反應混合物蒸發 成一殘質，將之通過閃蒸矽石（95:5二氯曱烷：曱醇)得到 一油。加入二乙酿以形成結a曰固體49 ’將之错過渡法單離 出來(MS MH+ 522.2) ° I.吡啶並[l，2-a]苯旅味嗤冰魏隨胺，N-(2-氟苯基H，2,3_三 15 氫-3-酮基-5-甲基各(1-六氫吡畊基)_(19)。 將化合物49 (0·066克’ 0.0001莫耳)於室溫時用含於 二氣曱烷（1毫升）之三氟醋酸(〇·643克，0·006莫耳)處理2 小時。將溶劑蒸發炎將殘質溶解於二氯甲烷中且用3N之 NaOH充分混合。將有機層分離，乾燥並蒸發得到0·050 20克之澄清油。將此物質溶解於乙醇中並用反式丁烯二酸 (0.017克)處理。形成一結晶之反式丁烯二酸鹽固體，將之 藉過濾法單離得到19之白色固體(MSMH+ 422·5)。 實例8 吡啶並[1,2-a]笨炎咪唑羧醯胺，N-(2_氟苯基)-U，3-三氫 -32- ------規格（210 X 2Q7 公螫、"" -- - ί

1261590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（31 ) -3-酮基-5-曱基-6-[4-(2_甲氧基乙醯基）-；1_六氫吡畊基]_ (#22) 〇 將一含有19 (0_030克，〇.〇7毫莫耳），队化二乙基胺 基丙基-Ni-乙基-碳化二亞胺氫氯化物（〇〇27克，〇14毫莫 5耳）曱氧基醋酸(0.0064克，0.071毫莫耳），及二氯甲烧（1 毫升）之混合物於室溫中攪拌過夜。將反應混合物用3N之 NaOH予以劇烈攪拌處理。將有機層分離，乾燥，並蒸 發，得到22之固體(MS MH+ 494.2)。 本發明化合物係測試GABA-A受體之苯並二氮雜箪位 10置的親和性。由於結合至此受體之化合物可用來治療中樞 神經系統疾病，該化合物亦進行適當的篩選測試以評估特 定的活性。各種篩選之結果係示於表i。 氮雜蕈受體結合分& 將依據下列實例中給定之實驗詳細内容所製得之選定 15的化合物測試對GABA-A受體之苯並二氮雜箪位置的結合 (威廉M·等，藥物實驗治療期刊，1988, 2邮，89)。評估本 發明化合物抑制氟石肖安定之結合以製備受體之能力。於每 一樣品中，將來自約10毫克組織之細胞膜培育於 hHP〇4_緩衝培育培養基中（最終濃度=2〇毫升配體 20 氟硝安定）之濃度約3nM。將樣品於25t培育1〇-2〇分 刀1里，之後將細胞膜物質及結合之配體用真空過渡法於玻 璃纖維滤器片上收集。將所收集之物質用1〇_之 卿ES緩输液清洗，並藉賴_綠敎㈣定每個 樣品中結合之放射性。藉著比較於控制組樣品中輕射標記 本紙張尺錢财 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------- V » V > »k » .—*丨, -33-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1261590 五、發明說明（32) 配體結合量對於在藥物存在下配體結合量來確定測試越 對於文體之結合。以多種方式來分析濃度-效應數據 通常1係藉著將數據轉變為對數-分對數型熊^ 异，然後執行-直線形回歸分析。此過程提供了希爾係= 5以及1C%值。所有測試化合物之值係列於表1中右真 算起第四攔處。1C%值超過10000之特定化合物指爷化: 物於此篩選中不具活性。此為一般篩選法且於此具有活性 之化合物於治療一或多種中樞神經系統疾病上具有影響力 的用途。 10故连这處盖上測定對戊四氤諉導之驚厥之趣激勤分析 本發明化合物係測定其於老鼠體内降低戊四氮誘導之 驚厥的能力（史威揚，Ε·Α.美國藥物聯盟期刊1949, 38, 2〇1)。將至少斷食16小時之雄性CD，老鼠平均分組並將 測試化合物或載體以非經腸胃給藥。除了在觀察期間，並 15不限制飲水。於預期的最高活性時間點，藉皮;注射給藥 以CD%劑量之戊四氮而評估抗-戊四唑（抗、戊四氮）活 性（戊四氮之劑量係由在9 〇 %於此實驗中接受相關載體之 動物中產生陣攣性驚厥之劑量_效應曲線來確定）。將戊 四氮溶解於〇·9%氯化鈉溶液中，則其劑量體積為1〇毫升/ 2〇公斤。將動物各處一室以便於30分鐘内觀察陣攣性驚厥， 強自性驚厥及死亡。可阻斷至少5〇%動物驚厥之陣攣性癲 癇組成份之化合物視為具活性。如果於相同之實驗中檢測 已知抗驚厥（正控制組）之效應，該生物分析視為有效。活 性係以由载體組減去陣攣性驚厥之百分比來記錄。該活性 -34- 本氏張尺度週用中國國豕標準（CNS)A4規格⑵G X挪 ） -------

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15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物之ED5Q值係用概率單位之方法來計算 率單位分析’倫敦：1971 ’劍橋大學印行）且係列於表: 中。大於30之ED50值係指所剛試化合物之活性劑量切 定。於此筛選中具活性的化合物被視為具活性的抗驚厥/ 抗癩痛劑，以及具有效的抗焦慮活性。測試化合物以 PO(經口）或IP(非經腸胃）途經給藥之數據係以跑·列於表 1中。 於雄性成鼠上測定對焦慮 本發明所選擇之化合物的抗焦慮活性係藉著測定其放 鬆（未禁止）由懲罰所抑制住之行為的能力來評估（威格， J.R·等，精神藥理學197丨，21，υ。雄鼠於測試之前苹 水48小時且禁止進食24小時。於最先禁止飲水24小日^ 後，將之置於衝突室中達一訓練期；其中，允許由含有輕 叩之水之瓶的200個不會懲罰的舐。於第二天進行實驗。 於最高活性之預期時間時，將動物置於小室中並允許接受 輕叩之水。如果它們未飲水，實驗於5分鐘内結束，並評 估動物之CNS抑鬱徵候。其最先一舐開始一 3分鐘的測 忒期。隨後，每舐20下就會經由不銹鋼飲水管傳送〇·2秒 的休克。載體處理控制之動物通常於每個測試期會接受3 至8個平均數之休克。用活性抗焦慮藥物處理之動物二明 顯的較控制組動物容忍更多的休克。使用威克森秩和檢驗 (哭-fe特尼U-檢驗）來測試藥物處理組休克平均數之增加(ρ < 0·05 ’ 1-尾），而與同時進行之載體處理組相比較。如果 於相同實驗中測試到已知之抗焦慮效應（正向控制組），則

X 297公釐）

1261590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34) 認定該生物驗定為有效。如果在藥物處理組及控制組之間 具有顯著的休克平均數差異，則認定該化合物具有活性。 本發明之活性化合物的最小效應劑量(MED)係列於表1中 標題為Conf_者，其PO係指經口途徑給藥◦該MED係定 5 義為用威克森秩和檢驗所分析得到的藥物處理組的最小劑 量（SAS ;統計分析系統，5.16版）。如果MED值大於 10，則該化合物之活性劑量尚未被測定。 表1 式I化合物之生物活性 10 MH+ nM mg/kg mg/kg mg/kg 化合物 號碼 MP (deg C) MS R3 R2 X 1〇50 Met IP Met PO Conf. PO 1 226-230 408 2,e-F2Ph H 咪唑-1-基 0.66 ~10 ~3 2 242-244 390 2-FPh H 味唾-1-基 3.48 1 〜5 >10 3 268-271 409 2-FPh H 嗎福喷-4-基 1.05 <1 3 >10 4 211-213 427 2,6>F2Ph H 嗎福咐-4 -基 0.23 <1 <3 ~0.1 5 179-182 532 2,6-F2Ph H 媒:輯4基 <100 >10 6 232-235 514 2-FPh H 麵f-l基)- ~1000 >10 7 7.15-218 421 4-(MeO)Ph H 嗎福咁-4-基 2.04 0.1 8 173-174 421 3-{MeO)Ph H 嗎福嘴-4-基 2.4 >10 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） > --------訂---------線| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1261590 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第89115455號 ROC Patent Appln. No. 89115455 修正後無劃線之申請專利辑圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel· (D 5 (民國93年8月G日送呈） (Submitted on August f b , 2004) 1. 一種如下式之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中： R2及Ri各為氮或Ci_4烧基； R3為苯基或可經1至2個i素或甲氧基取代之苯基， 或ϋ塞σ坐-2-基； 20 X為咪唑基，嗎福咁基，六氬吡啶基，1-(2-曱氧基苯 基卜六氫咐外-4-基’硫代嗎福σ林基’ 1，4-二$-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基，1-(2-曱氧乙醯基）六氫吡畊-4-基，或4-六氮咐·17定嗣-1-基；且 η為由1-3之整數； 25 及其製藥上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為一選自下 列之雜壞，味嗤-1 -基；嗎福17林-4-基，1 -(2-曱氧基苯 基）-六風ι σ比u井-4-基，六鼠。比咬-1 -基，硫代嗎福11林-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89402B-接 1 1261590 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基；六氫吡畊-1-基；1，4-二酮基-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基；1-(2-甲氧基乙醯基）六氫吼σ井-4-基及六氫吼唆酮-1-基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&為Η ; 112為 5 Η或（^_4烷基；R3係選自2,6-二氟苯基，2-氟苯基， 4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基及噻唑-2-基；且X係選 自咪唑-1-基，嗎福咁-4-基，1-(2-曱氧基苯基）六氳吡 井-4-基，六鼠。比咬_-1-基，硫代嗎福17林-4-基，1，4-二嗣 基-8-氮雜螺(4,5)-癸-8-基；1-(2-甲氧基乙醯基）六氳吡 10 σ井-4-基及4-六氫η比唆酮-1-基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包含下列 者：吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，Ν-(2,6-二氟苯 基）-1，2,3,5-四氮-3-嗣基-6-(1-六鼠17比咬基）， 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-2-氟苯基-1，2,3,5-15 四氫-3-酮基-6-[8-(l，4-二哼-8-氮雜螺[4,5]癸基)]-; 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-2-氟苯基-1，2,3,5-四氮-3-嗣基-1-(4-嗣基六氮ϋ比唆基)-， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，Ν-2-氟苯基-1，2,3-三氳-3-酮基-5-曱基-6-[8-(1，4-二畤-8-氮雜螺[4,5]癸 20 基)]-; 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，Ν-2-氟苯基-1，2,3,5-四氮-3-嗣基米σ坐基)-; 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，Ν-2-氟苯基-1，2,3-， 三氫-3-酮基-5-甲基-6-(1-咪唑基)-; -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1261590 as B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，N-(2-氟苯基)-l，2,3-二鼠-3-嗣基-5-甲基-6-(1-六鼠σ比11井基)-，及 吡啶並[l，2-a]苯並咪唑-4-羧醯胺，Ν-2-氟苯基-1，2,3-二氮-3-嗣基-5 -甲基-6-[4-(2-甲氧基乙酿基)-1-六鼠。比11井 5 基]-; 及其製藥上可接受的鹽。 5 —種治療中樞神經系統疾病之醫藥組成物，其係包含 治療有效劑量之如申請專利範圍第1項之化合物及製 藥上可接受的載體。 10 6.如申請專利範圍第5項的醫藥組成物，其中治療有效 劑量係由每天約0.2至約25毫克/公斤。 7.如申請專利範圍第5項的醫藥組成物，其中該疾病係 選自包含下列者：焦慮，驚厥，抑鬱，失眠，肌肉痙 攣，ADHD及苯並二氣雜箪藥物過量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）