CN101489559B

CN101489559B - 作为药物化合物的嘌呤和脱氮嘌呤衍生物

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Publication number: CN101489559B
Application number: CN2007800232242A
Authority: CN
Inventors: T·G·达维斯; M·D·加雷特; R·G·博伊尔; I·科林斯
Original assignee: Institute of Cancer Research; Cancer Research Technology Ltd; Astex Therapeutics Ltd
Current assignee: Institute of Cancer Research; Cancer Research Technology Ltd; Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2006-04-25
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2012-08-15
Anticipated expiration: 2027-04-25
Also published as: CN101489559A; GB0608176D0

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中T为N或CR⁵；J¹-J²为N＝C(R⁶)、(R⁷)C＝N、(R⁸)N-C(O)、(R⁸)₂C-C(O)、N＝N或(R⁷)C＝C(R⁶)；E为5或6个环成员的单环碳环基或单环杂环基，杂环基最多含有3个选自O、N和S的杂原子；Q¹为化学键或饱和C_1-3烃连接基，连接基上有一个碳原子任选被氧或氮原子置换，或者相邻的一对碳原子可被CONR^q或NR^qCO置换，其中R^q为氢或甲基，或R^q为C_1-4亚烷基链，其与R¹或Q¹的碳原子连接形成环部分；其中连接基Q¹的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基；Q²为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；其中连接基的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则不位于相对于G基团的α碳原子上；且前提条件是如果E为芳基或杂芳基，则Q²不为化学键；G为氢、NR²R³、OH或SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳基且Q²为化学键，则G为氢；R¹为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R¹为氢且G为NR²R³，则Q²为化学键；R²、R³、R⁴、R⁶和R⁸如权利要求中定义，其中所述化合物用于：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的受治疗者或患者群体。

Description

作为药物化合物的嘌呤和脱氮嘌呤衍生物

技术领域

本发明涉及嘌呤(purine)、嘌呤酮(purinone)和脱氮嘌呤(deazapurine)和脱氮嘌呤酮(deazapurinone)化合物在以下方面的用途：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶的受治疗者或患者群体；和/或(c)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)蛋白激酶p70S6K的疾病或病症；和/或(d)治疗其中需要调节(例如抑制)蛋白激酶p70S6K的受治疗者或患者群体。本发明还涉及用于所述用途的所述化合物和各种含有嘌呤、嘌呤酮和脱氮嘌呤和脱氮嘌呤酮化合物的药物组合物。

发明背景

蛋白激酶

蛋白激酶构成在结构上相关的酶的大家族，这些酶在细胞内负责控制各种各样的信号转导过程(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProtein Kinase Facts Book.Iand II，Academic Press，San Diego，CA)。可将这些激酶按其磷酸化的底物的类型归类到各个家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)。已经鉴定出通常与这些激酶家族的每一个相对应的序列模体(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton等，Science，253：407-414(1991)；Hiles等，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos等，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。

蛋白激酶可由它们的调节机制进行表征。这些机制包括例如自身磷酸化、其它激酶的转磷酸化作用、蛋白-蛋白间的相互作用、蛋白-脂质间的相互作用和蛋白-多核苷酸间的相互作用。单个蛋白激酶可受一种以上机制的调节。

激酶通过将磷酸基团加到靶蛋白上而调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、移动、转录、翻译和其它信号转导过程。这些磷酸化反应起分子开/关的作用，可调节靶蛋白的生物功能。靶蛋白的磷酸化发生在对多种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等的响应中。合适的蛋白激酶在信号转导途径中的作用是激活或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或离子泵或转录因子。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信号转导不受控制涉及多种疾病，包括如炎症、癌症、变态反应/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症以及血管生成。

细胞凋亡或程序性细胞死亡是重要的生理过程，它除去生物不再需要的细胞。该过程在胚胎生长发育初期十分重要，使得细胞组分能够进行受控制的非坏死性分解、除去和回收。在维持生长细胞群体染色体和基因组完整性方面，通过凋亡除去细胞也非常重要。在细胞生长周期中，存在若干已知的限制点，在此DNA损伤和基因组完整性受到严密监控。对于在这类限制点处检出异常的反应是抑制这些细胞的生长并开始修复过程。如果损伤或异常不能得到修复，则由损伤细胞引起细胞凋亡，从而避免缺陷和错误蔓延。癌细胞在其染色体DNA中总是包含许多突变、错误或重排。普遍认为这部分是由于大多数肿瘤在负责引发细胞凋亡过程的一个或多个过程中存在缺陷所引起的。正常控制机制不能杀死癌细胞，并且编码错误的染色体或DNA继续复制。因此，恢复这些促凋亡信号或者抑制不受调节的生存信号是治疗癌症的颇具吸引力的方法。

长期以来已经清楚了解到，其中包括酶磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB在内的信号转导途径，在许多细胞中介导抗细胞凋亡抗性或生存反应加大。大量数据表明，该途径是许多抑制细胞凋亡的生长因子所采用的重要生存途径。PI3K家族的酶由各种生长和生存因子(例如EGF、PDGF)激活，并通过产生聚磷脂酰肌醇引发下游信号转导反应被激活，包括激酶PDK1和蛋白激酶B(PKB)(亦称Akt)的活化。这在宿主组织中也是成立的，例如在血管内皮细胞以及肿瘤发生中。

蛋白激酶p70S6K

70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(亦称SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70s6k)是蛋白激酶AGC亚家族的一个成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT途径的组分。p70S6K是PI3K的下游，在响应多种促分裂原、激素和生长因子时通过在多个位点的磷酸化作用而被激活。这一反应可在mTOR控制之下，因为雷帕霉素(rapamycin)起抑制p70S6K活性的作用，并阻断蛋白质合成，尤其因此减量调节这些编码核糖体蛋白的mRNA的翻译。p70S6K还受PI3K及其下游靶AKT的调节。渥曼青霉素(Wortmannin)和雷帕霉素引起在PI3K途径依赖性位点上p70S6K的磷酸化降低。突变型p70S6K受渥曼青霉素抑制，但却不受雷帕霉素抑制，这就表明PI3K途径可能对不依赖于mTOR活性调节的p70S6K具有作用。

酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化来调节蛋白质的合成。S6磷酸化与翻译器(translational apparatus)组分编码mRNA翻译的增加有关，这些组分包括核糖体蛋白和翻译延伸因子，其表达的增加是对细胞生长和增殖必不可少的。这些mRNA在其5’转录起始位点(称为5’TOP)含有寡嘧啶区(oligopyrimidime tract)，已经证实这对于它们在翻译水平上的调节是必不可少的。

除了参与翻译以外，p70S6K活化还涉及细胞周期控制、神经元细胞分化、调节在肿瘤转移中是十分重要的细胞运动和细胞反应、免疫应答和组织修复。抗p70S6K抗体完全破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂应答，这就表明了p70S6K功能在细胞周期G1期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经鉴定出在细胞周期G1期至S期通过雷帕霉素抑制细胞周期增殖是抑制产生过度磷酸化的p70S6K激活形式的结果。

肿瘤抑制剂LKB1激活在mTOR/p70S6K途径中使TSC1/2复合物磷酸化的AMPK，因此通过不依赖PKB的途径输入p70S6K。LKB1的突变引发佩-吉综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)，而PJS患者更可能发展成为癌症，可能性比普通人群高出15倍。另外，1/3的肺腺癌带有失活LKB1突变。

p70S6K在肿瘤细胞增殖和保护细胞免于凋亡中的作用受到支持，所根据的是其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过量表达和活化。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别兼有mRNA和蛋白质表达的相应增加(Cancer Res.(1999)59：1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 andDetermination of Its Amplification in Breast Cancer(PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定))。

染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增：高达20％的原发性乳腺肿瘤、87％含有BRCA2突变的乳腺肿瘤和50％含有BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤(参见MBarlund，O Monni，J Kononen，R Cornelison，J Torhorst，G Sauter，O-PKallioniemi和Kallioniemi A，Cancer Res.，2000，60：5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增包括PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res.(2000)：60，第5371-5375页)。

p70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过量表达的靶标，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显著相关。

在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779(雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到p70S6K活化的临床抑制。据报道，疾病进程和p70S6K活性抑制之间有显著的线性相关性。

p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏p70S6避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。根据这些发现，支持p70S6K在肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖症、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。

ROCK激酶

ROCK激酶家族包括两个已知成员：ROCK1和ROCK2：

ROCK1.同义词：Rho相关蛋白激酶1、p160ROCK、P160ROK、p160ROCK-1、含有蛋白激酶1的Rho相关卷曲螺旋、Rho激酶1、ROKβ。

ROCK2.同义词：Rho相关蛋白激酶2、p164ROCK、p164ROK、p164ROCK-2、含有蛋白激酶2的Rho相关卷曲螺旋、Rho激酶2、ROKα。

转移过程包括细胞骨架以及细胞之间和细胞-基质之间粘附的重构，使细胞能够从肿瘤块上脱离，侵入局部组织并最终在躯体内扩散。对细胞形态和粘附的这些作用由Rho GTP酶家族成员调节。

RhoA被激活后能够与若干效应蛋白相互作用，效应蛋白包括ROCK激酶ROCK1和ROCK2。可由RhoA-GTP复合物通过物理缔合激活ROCK1和ROCK2。ROCK被激活后使多种底物磷酸化，并在关键的细胞功能中起着重要作用。ROCK的底物包括肌球蛋白轻链磷酸酶的肌球蛋白结合亚基(MBS，亦称MYPT1)、内收蛋白、膜突蛋白、肌球蛋白轻链(MLC)、LIM激酶和转录因子FHL。这些底物的磷酸化调节这些蛋白质的生物活性，并为改变细胞对外部刺激的反应提供了手段。

在人类癌症中，包括在睾丸生殖细胞肿瘤、具有转移能力的小乳腺癌、膀胱癌的侵袭和转移、卵巢癌的肿瘤进程中，普遍观察到RhoA和RhoC，以及Rho效应蛋白ROCK1和ROCK2的表达升高。

肿瘤转向侵袭和转移形式的进程要求肿瘤细胞经历明显的形态变化，这是受Rho GTP酶调节的过程。肌动球蛋白收缩性是细胞向它们的环境施加运动力的机制。小GTP酶Rho的信号转导下游通过ROCK介导的对肌球蛋白-II轻链(MLC2)磷酸化的调节，来增加收缩性。

一般认为ROCK激酶参与诱导黏着斑和应力纤维，通过提高肌球蛋白调节轻链的磷酸化来介导平滑肌收缩的钙敏感性。

体内研究还表明，ROCK抑制降低了数个肿瘤细胞系的侵袭。ROCK抑制剂，例如Y-27632或WF-536，曾被用于证实这些性质的一些研究中。

研究指出ROCK抑制剂用于治疗多种疾病。这些疾病包括心血管疾病例如高血压、慢性和充血性心力衰竭、心脏肥大、再狭窄、慢性肾衰竭和动脉粥样硬化。同样，由于其肌肉松驰性质，抑制剂也适用于哮喘、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍和膀胱过度活动综合征。

研究表明，ROCK抑制剂具有抗炎性质。因此，它们可用作治疗神经炎症性疾病例如脑卒中、多发性硬化、阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化和炎症性疼痛以及其它炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、过敏性肠综合征和炎性肠病。根据其神经突增生诱导作用，ROCK抑制剂可能是神经元再生的有益药物，能诱导新的轴突生长和穿过CNS内病变的轴突再接。因此，ROCK抑制剂很可能用于CNS疾病的再生治疗，例如脊髓损伤、急性神经元损伤(脑卒中、创伤性脑损伤)、帕金森病、阿尔茨海默病和其它神经变性性疾病。因为ROCK抑制剂降低细胞增殖和细胞迁移，因此它们可用于治疗癌症和肿瘤转移。最后，有证据表明，在病毒侵袭时，ROCK抑制剂抑制细胞骨架重排，因此，它们在抗病毒和抗细菌应用中也具有潜在的治疗价值。ROCK抑制剂还用于治疗胰岛素抵抗和糖尿病。

ROCK抑制剂Y-27632

肿瘤细胞粘附到宿主细胞层及随后的跨细胞迁移是癌侵袭和转移的关键步骤。小GTP酶Rho通过肌动蛋白细胞骨架重构和肌动球蛋白收缩性的调节来控制细胞粘附和运动。培养的大鼠MM1肝细胞瘤细胞以血清依赖性Rho介导的方式，通过体外间皮细胞单层培养物迁移。一般认为在若干作为Rho的推定靶分子而分离的蛋白质中，ROCK激酶在培养细胞中参与诱导黏着斑和应力纤维，并通过提高肌球蛋白调节轻链的磷酸化介导平滑肌收缩的钙敏感性。用编码ROCK的显性活性突变体的cDNA转染MM1细胞，赋予了不依赖于血清和Rho的侵袭活性。相比之下，显性阴性、激酶缺陷的ROCK突变型的表达基本上削弱了侵袭表型。

一种特异性ROCK抑制剂(Y-27632)阻断了Rho介导的肌动球蛋白活化和这些细胞的侵袭活性。此外，用渗透泵连续递送这一抑制剂明显降低植入同系大鼠腹膜腔内的MM1细胞的扩散。这些结果表明ROCK在肿瘤细胞侵袭中起着必不可少的作用，并且证实其作为预防癌侵袭和转移的治疗靶的可能性。

VEGF诱导RhoA的活化，并将RhoA募集到人EC的细胞膜上。这种RhoA活性的提高是VEGF诱导的F-肌动蛋白细胞骨架重构所必需的，正如腺病毒转染的显性阴性RhoA所证实的一样。Rho激酶介导的这种RhoA效应，通过使用Rho激酶特异性抑制剂Y-27632而得到证实。抑制Rho激酶防止了在响应机械创伤时VEGF提高的EC迁移(VEGF-enhanced EC migration)，但是对基础EC迁移没有作用。此外，在血管生成的体外模型中，抑制RhoA或Rho激酶的任一个均削弱VEGF介导的EC在三维血纤蛋白基质中的向内生长。结论：VEGF诱导的细胞骨架在EC中的变化需要RhoA和Rho激酶，RhoA/Rho激酶信号转导的活化参与了体外VEGF诱导的EC迁移和血管生成。

Y-27632可使平滑肌松驰并增加血管的血流量。Y-27632是可以进入细胞的小分子，在大鼠中口服给予30mg/kg达10天后是无毒的。使用这一化合物的有效剂量大约为30μM。它降低高血压大鼠的血压，但不影响正常大鼠的血压。这就使得可鉴定出治疗高血压的Rho信号转导拮抗剂(Somlyo，1997 Nature 389：908；Uehata等，1997 Nature389：990)。

使用ROCK特异性抑制剂Y-27632(Uehata等，Nature，389，990994，1997；Davies等，Biochemical Journal.，351，95-105，2000和Ishizaki等，Molecular Pharmacology.，57，976-983，2000)，证实了该酶在不依赖Ca²⁺的调节多个组织收缩中的作用，这些组织包括血管平滑肌(Uehata等，Nature.，389，990-994，1997)、气道平滑肌(Ilikuka等，EuropeanJournal of 30 Pharmacology.，406，273-279，2000)和生殖器平滑肌(Chitaley等，Nature Medicine.，7(1)，119-122，2001)。另外，Jezior等人(Jezior等British Journal of Pharmacology.，134，78-87，2001)证实，Y-27632在分离的兔膀胱平滑肌中削弱氯贝胆碱(bethanechol)引起的收缩。

已对Rho激酶抑制剂Y-27632在下列疾病中的应用进行了测试：

●高血压(Uehata等，1997 IBID；Chitaley等，2001a IBID；Chrissobolis和Sobey，2001C.Circ.Res 88：774)

●哮喘(Iizuka等，2000 Eur.J.Pharmacol 406：273；Nakahara等，Eur.J.Pharmacol 389：103，2000)

●肺血管收缩(Takamura等，2001 Hepatology 33：577)

●血管疾病(Miyata等，2000Thromb Vasc Biol 20：2351；Robertson等，2000 Br.J.Pharmacol 131：5)

●阴茎勃起功能障碍(Chitaley等，2001b Nature Medicine 7：119；Mills等，2001J.Appl.Physiol.91：1269；Rees等，Br.J.Pharmacol133：4552001)

●青光眼(Honjo等，2001 Methods Enzymol 42：137；Rao等，2001Invest.Opthalmol.Urs.Sci.42：1029)

●细胞转化(Sahai等，1999 Curr.Biol.9：136-5)

●前列腺癌转移(Somlyo等，2000 BBRC 269：652)

●肝细胞癌和转移(Imamura等，2000；Takamura等，2001)

●肝纤维变性(Tada等，2001 J.Hepatol 34：529；Wang等，2001 Am.J.Respir.Cell Mol Biol.25：628)

●肾纤维变性(Ohlci等，J.Heart Lung Transplant 20：9562001)

●心脏保护和同种异体移植物存活(Ohlci等，2001 IBID)

●脑血管痉挛(Sato等，2000Circ.Res 87：195)。

ROCK激酶和心血管疾病

越来越多的证据表明，紧接小鸟苷三磷酸结合蛋白Rho的下游靶ROCK，可能是心血管疾病的原因之一。ROCK在不同的细胞功能(例如平滑肌收缩、应力纤维形成和细胞迁移和增殖)中起着重要作用。在脑缺血、冠状血管痉挛(coronary vasospasm)、高血压、血管炎症、动脉硬化和动脉粥样硬化中观察到ROCK过度活化。因此，ROCK可能十分重要，而且还可能是心血管疾病中相对未广泛深入研究的治疗靶。采用ROCK抑制剂(例如Y-27632和法舒地尔(fasudil))的最新实验和临床研究表明，ROCK在胚胎发育、炎症和肿瘤发生中的关键作用。该综述集中在ROCK在细胞功能中的可能作用，并论述了ROCK抑制剂作为新出现的心血管疾病疗法的前景。

平滑肌收缩性异常可能是高血压等疾病的主要原因，调节这一过程的平滑肌松驰剂可能是治疗上有益的。平滑肌收缩由胞质Ca²⁺浓度和肌丝Ca²⁺敏感性调节：前者激活肌球蛋白轻链激酶，后者通过抑制肌球蛋白磷酸酶而部分获得。

在高血压中，血管平滑肌细胞的Rho信号转导途径被高度激活，而高血压是一种与包括再狭窄损伤和动脉粥样硬化在内的多种血管疾病相关的疾病。

高血压是以外周血管阻力和/或血管结构重建增加为特征的心血管疾病。最近，来自高血压动物模型的日趋增多的证据表明，小GTP酶Rho及其下游效应物Rho激酶在高血压发病机制中起着重要作用。Rho/Rho激酶途径的活化对于高血压的平滑肌收缩性是必不可少的。在高血压大鼠(例如遗传自发性高血压大鼠和N(ω)-硝基-L-精氨酸甲酯诱导的高血压)大动脉中观察到RhoA表达增加，RhoA活性升高。

ROCK激酶和神经疾病

在各种中枢神经系统疾病中观察到Rho/ROCK途径活化异常。成年脊椎动物脑和脊髓的损伤激活ROCK，从而抑制神经突生长和萌发。在哺乳动物脊髓损伤之后，抑制ROCK导致再生加速，功能恢复加快，已经证实抑制Rho/ROCK途径在脑卒中、炎症性疾病和脱髓鞘疾病、阿尔茨海默病及神经病性疼痛的动物模型中具有功效。因此，ROCK抑制剂在各种神经疾病中具有预防神经变性和刺激神经再生的潜力。

神经元的发育需要一系列步骤，首先从其发生地迁移和突起增生开始，最终导致能够使之与合适靶标沟通的连接形成和分化。在过去的几年里越来越清楚的是，GTP酶Rho家族和相关分子在神经元发育的不同方面发挥重要作用，其中包括神经突增生和分化、轴突寻路(axon pathfinding)和树突棘形成和维持。

神经突增生抑制和神经突排斥两者的一个共同特性是生长锥内的肌动蛋白重排。神经元细胞和非神经元细胞两者中调节肌动蛋白细胞骨架的关键是小GTP酶的Rho家族。Rho家族成员在无活性的GDP结合形式和有活性的GTP结合形式之间循环。若干证据表明，操控Rho GTP酶的活性状态可以调节生长锥瓦解和神经突增生抑制。

最近，在行为方面，Rho途径的失活可引起运动的快速恢复和前肢-后肢协调的逐渐恢复。这些发现为Rho信号转导途径是脊髓损伤后治疗性干预的潜在靶标提供了证据。

WO 93/13072(Italfarmaco)公开了作为蛋白激酶抑制剂的双氨磺酰二胺类化合物。

WO 99/65909(Pfizer)公开了具有蛋白酪氨酸激酶活性并有可能用作免疫抑制药的吡咯[2，3-d]嘧啶类化合物。

WO 2004/074287(Astra Zeneca)公开了用于治疗自身免疫病例如关节炎的哌嗪基-吡啶基酰胺类化合物。这些化合物中的哌嗪基可连接到嘌呤基上。

WO 02/18348(F.Hoffman La Roche)公开了作为α-1肾上腺素能拮抗剂的一类氨基-喹唑啉衍生物。用于制备氨基-喹唑啉化合物的方法包括使用偕二取代的环胺，例如其中偕取代基之一是氨基甲基的哌啶。

WO 03/088908(Bristol Myers Squibb)公开了作为钾通道抑制剂的N-杂芳基-4，4-二取代哌啶类化合物。

WO 01/07050(Schering)公开了作为伤害感受肽受体ORL-1激动剂用于治疗咳嗽的取代哌啶类化合物。

US 2003/0139427(OSI)公开了具有腺苷受体结合活性的吡咯烷取代的嘌呤和嘌呤类似物及哌啶取代的嘌呤和嘌呤类似物。

WO 2004/043380(Harvard College等)公开了锝和铼标记的含有二取代的哌啶金属离子螯合配体的成像剂。

WO 97/38665(Merck)公开了具有法尼基转移酶抑制活性的偕二取代的哌啶衍生物。

EP 1568699(Eisai)公开了具有DPPIV抑制活性的1，3-二氢咪唑稠合环化合物。据称该化合物具有一系列的潜在用途，包括治疗癌症。

US 2003/0073708和US 2003/045536(两者署名均为Castelhano等)、WO 02/057267(OSI Pharmaceuticals)和WO 99/62518(CadusPharmaceutical Corporation)分别公开了4-氨基脱氮嘌呤类化合物，其中4-氨基可构成环胺(例如氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶)的一部分。据称所述化合物具有腺苷受体拮抗剂活性。

US 6162804(Merck)公开了具有酪氨酸激酶抑制剂活性的苯并咪唑和氮杂-苯并咪唑类化合物。

发明概述

本发明至少部分基于如本文定义的式(I)化合物的多种新的医疗应用的发现。

具体地讲，本发明的发明人现已发现式(I)化合物可用于：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的受治疗者或患者群体。

因此，一方面，本发明提供下式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：

其中：

T为N或基团CR⁵；

J¹-J²表示选自以下的基团：N＝C(R⁶)、(R⁷)C＝N、(R⁸)N-C(O)、(R⁸)₂C-C(O)、N＝N和(R⁷)C＝C(R⁶)；

E为5或6个环成员的单环碳环基或单环杂环基，其中杂环基最多含有3个选自O、N和S的杂原子；

Q¹为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换，或者相邻的一对碳原子可被CONR^q或NR^qCO置换，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为C_1-4亚烷基链，其与R¹或与Q¹的另一碳原子连接形成环部分；其中连接基Q¹的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基；

Q²为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；其中连接基的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则不位于相对于G基团的α碳原子上；

G选自氢、NR²R³、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳基且Q²为化学键，则G为氢；

R¹为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R¹为氢且G为NR²R³，则Q²为化学键；

R²和R³独立选自氢；C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基；

或者R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成环状基团，选自咪唑基和具有4-7个环成员并且任选含有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单环杂环基；

或者R²和R³之一与它们所连接的氮原子和基团Q²的一个或多个原子一起形成具有4-7个环成员并且任选含有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单环杂环基；

或者NR²R³如果存在的话，则与其所连接的连接基Q²的碳原子一起形成氰基；和

R⁴、R⁶和R⁸各自独立选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹和NHCONHR⁹；

R⁵和R⁷各自独立选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基和CF₃；

R⁹为苯基或苄基，它们各自任选被一个或多个选自以下取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C_1-4烃基氨基或二-C_1-4烃基氨基；基团R^a-R^b，其中R^a为化学键、O、CO、X¹C(X²)、C(X²)X¹、X¹C(X²)X¹、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢、具有3-12个环成员的杂环基和任选被一个或多个选自以下取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C_1-4烃基氨基或二-C_1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基，其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹为O、S或NR^c，X²为＝O、＝S或＝NR^c；

其中所述化合物用于：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的受治疗者或患者群体。

又一方面，本发明提供下式(Ia)的化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：

其中：

T为N或基团CR⁵；

J¹-J²表示选自以下的基团：N＝C(R⁶)、(R⁷)C＝N、(R⁸)N-C(O)、(R⁸)₂C-C(O)、N＝N和(R⁷)C＝C(R₆)；

Q¹和Q²相同或不同，各自为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；且其中连接基Q¹和Q²各自的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则不位于相对于G基团的α碳原子上；

R²和R³独立选自氢；C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹为O、S或NR^c，X²为＝O、＝S或＝NR^c；

另一方面，本发明提供下式(Ib)的化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：

其中：

T为N或基团CR⁵；

R²和R³独立选自氢；C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选被单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基取代；

或者R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成具有4-7个环成员并且任选含有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单环杂环基；

R⁴、R⁶和R⁸各自独立选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹或NHCONHR⁹；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹为O、S或NR^c，X²为＝O、＝S或＝NR^c；

另一方面，本发明提供下式(Ic)的化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：

其中：

T为N或基团CR⁵；

Q²为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；其中连接基的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则不位于相对于G基团的α碳原子上；且前提条件是如果E为芳基或杂芳基，则Q²不为化学键；

R¹为芳基或杂芳基；

R²和R³独立选自氢；C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氰基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基；

或者NR²R³和与其所连接的连接基Q²的碳原子一起形成氰基；和

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹为O、S或NR^c和X²为＝O、＝S或＝NR^c；

另一方面，本发明提供下式(Id)的化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：

其中：

T为N或基团CR⁵；

Q¹和Q²相同或不同，各自为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；且其中连接基Q¹和Q²各自的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则不位于相对于G基团的α碳原子上；且前提条件是如果E为芳基或杂芳基，则Q²不为化学键；

R¹为芳基或杂芳基；

或者NR²R³和其所连接的连接基Q²的碳原子一起形成氰基；和

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹为O、S或NR^c，X²为＝O、＝S或＝NR^c；

本发明还提供：

●本文定义的式(I)化合物本身，其中所述化合物用于：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的受治疗者或患者群体。

●本文定义的式(I)化合物，其中所述化合物用于：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的受治疗者或患者群体。

●本文定义的式(I)化合物在制备用于以下方面的药物中的用途：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的受治疗者或患者群体。

●用于预防或治疗ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的受治疗者本文定义的式(I)化合物。

●治疗哺乳动物的包括细胞生长异常或细胞死亡异常停滞或者由细胞生长异常或细胞死亡异常停滞引起的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K活性的量给予哺乳动物本文定义的式(I)化合物。

●抑制ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的方法，该方法包括使激酶与本文定义的式(I)的激酶抑制化合物接触。

●通过使用本文定义的式(I)化合物抑制ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。

●用于预防或治疗ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K介导的疾病或病症的本文定义的式(I)化合物。

●本文定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K介导的疾病或病症的药物中的用途。

●本文定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗由ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K介导的细胞生长异常或细胞死亡异常停滞引起的疾病或病症的药物中的用途。

●用于降低或减少哺乳动物的由ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K介导的包括细胞生长异常或细胞死亡异常停滞或者由细胞生长异常或细胞死亡异常停滞引起的疾病或病症发病率的方法，该方法包括以有效抑制异常细胞生长的量给予哺乳动物本文定义的式(I)化合物。

●本文定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗本文所述的任一种疾病或病症的药物中的用途。

●用于治疗或预防本文所述的任一种疾病或病症的方法，该方法包括给予患者(例如有需要的患者)本文定义的式(I)化合物(例如治疗有效量)。

●用于降低或减少本文所述疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予患者(例如有需要的患者)本文定义的式(I)化合物(例如治疗有效量)。

●用于诊断和治疗ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K介导的疾病或病症的方法，该方法包括：(i)筛选患者以确定患者所患或可能患有的疾病或病症是否是对用具有针对ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K活性的化合物治疗敏感的疾病或病症；和(ii)如果表明患者所患疾病或病症对此敏感，之后便给予患者本文定义的式(I)化合物。

●本文定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防患者的疾病或病症的药物中的用途，该患者已通过筛选并确定患有可能对用具有针对ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K活性的化合物治疗敏感的疾病或病症或有患该疾病或病症的风险。

●本发明还提供本文所附权利要求书中所述的其它组合、用途、方法、化合物和程序。

一般的优先选择和定义

下列任选的附带条件的任一个或多个可适用于式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)中的任一个和本文定义的任何分组类型和实施方案的任何组合。

(i)如果J¹-J²为(R⁷)C＝C(R⁶)且R¹为芳基或杂芳基，则芳基或杂芳基带有一个或多个本文定义的取代基(即不是氢的部分)。

(ii)如果Q¹为化学键且E为哌嗪基，则R¹不是连接到哌嗪基氮原子上的取代吡啶基，其中取代吡啶基被酰胺部分取代。

(iii)如果Q¹含有氮原子且Q²-G部分含有杂环基，则R¹不是取代的氨基喹喔啉基。

本文所用术语“ROCK激酶”和“ROCK”是同义的通用术语，包括ROCK激酶家族的所有成员，因此包括ROCK1和ROCK2，是种类中的亚类。此外还提及的ROCK激酶抑制剂、ROCK激酶调节和ROCK激酶活性也照此解释。

术语“Rho蛋白”用来定义参与调节肌动蛋白组构的GTP结合蛋白大家族的专门术语，包括RhoA和RhoC。

本文所用术语“Rho信号转导途径”是指涉及Rho蛋白一个或多个成员的任何细胞信号转导途径。与本发明特别有关的是Rho信号转导途径，其中ROCK激酶(例如ROCK1和/或ROCK2)是一种或多种Rho蛋白的邻近效应物(proximate effector)(例如结合配偶体)，当特别提及Rho信号转导途径时，本发明所限定的实施方案优选这类Rho信号转导途径。

应用于本文所述ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K中的本文所用术语“调节”，是指激酶生物活性水平的变化。因此，调节包括激酶活性引起生理变化增加或减少。在后一种情况下，调节可称为“抑制”。可以直接或间接引起调节，可在任何生理水平上由任何机制介导，生理水平包括例如基因表达水平(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)、直接或间接对激酶活性水平起作用的调节元件编码基因的表达水平、或酶(例如ROCK或p70S6K)活性(例如变构机制、竞争抑制、活性部位失活、反馈抑制途径干扰等)的水平。因此，调节可能意味着激酶的表达升高/抑制或者过量表达或表达不足，包括基因扩增(即多基因拷贝)和/或由转录作用引起的表达增加或降低，以及活性过高(或不足)和激酶活化(钝化)(包括由突变引起的活化(钝化))。术语“调节的”和“调节”也照此解释。

与本文所述激酶(即ROCK和蛋白激酶p70S6K)联用(并且用于例如各种生理过程、疾病、状况、病症、疗法、治疗或干预)的本文所用术语“介导(的)”，是指按限定起作用使得该术语适用的各种过程、疾病、状况、病症、治疗或干预是其中所述激酶发挥生物学作用的过程、疾病、状况、病症、治疗或干预。在该术语适用的疾病、状况或病症的情况下，激酶所起的作用可以是直接或间接的，并且对于疾病、状况或病症(或其病因或进程)的症状表现应是必需和/或足够的。因此，激酶活性(特别是激酶活性水平异常，例如激酶过量表达)不必是该疾病、状况或病症的近因：相反，预期ROCK介导或蛋白激酶p70S6K介导的疾病、状况或病症包括具有多因素病因并且其中激酶仅是部分参与的复杂进程的疾病、状况或病症。在该术语适用的治疗、预防或干预(例如本发明的“ROCK介导的治疗”、“ROCK介导的预防”、“蛋白激酶p70S6K介导的治疗”和“p70S6K介导的预防”)的情况下，激酶所起的作用可以是直接或间接的，并且对于治疗、预防的实施或干预的结果应是必需和/或足够的。本发明的多种ROCK介导的生理过程、疾病、状况、病症、疗法、治疗或干预包括Rho信号转导途径(如本文中定义)，因此，通过延伸可称为“Rho介导的”生理过程、疾病、状况、病症、疗法、治疗或干预。

本文所用与疾病、病症、受治疗者或患者群体有关的术语“需要(的)”是指与该疾病、病症、受治疗者或患者群体有关的特别干预的临床需求或需要的专门术语。因此，本文提及“其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶的”疾病、病症、受治疗者或患者群体是指其中调节ROCK激酶是临床上需要或临床上必需的疾病、病症、受治疗者或患者群体。可能出现这样的情况，例如其中ROCK激酶的调节可能是治标性的、预防性的或(至少部分)治疗性的。

术语“干预”是指本文所用的在任何水平上实现生理变化的任何手段的专门术语。因此，干预可包括诱导或抑制任何生理过程、活动、生化途径或细胞/生化反应。本发明的干预通常促进(或有助于)疾病或病症的疗法、治疗或预防。

以下一般优先的选择和定义适用于T、E、G、Q¹、Q² J¹、J²、T和R¹-R⁹的各部分和其任何分组定义、细分基团或实施方案，除非文中另有说明。

任何提及本文的式(I)时都应视做同时提及式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)和式(I)内的任何分组化合物或其实施方案，除非文中另有要求。

在本说明书中，除非文中另有说明，否则当使用有关基团E的连接点时，提及“双环基团”应视作是指以下基团：

除非文中另有说明，否则本文所用的“碳环”和“杂环”基团应包括芳族和非芳族环体系两者。一般来讲，这类基团可为单环或双环，且可含有例如3-12个环成员，更通常5-10个环成员。单环基团的实例为含有3、4、5、6、7和8个环成员的基团，更通常为3-7个环成员，优选为5或6个环成员。双环基团的实例为含有8、9、10、11和12个环成员的基团，更通常9或10个环成员。

碳环基团或杂环基团可以为具有5-12个环成员、更通常5-10个环成员的芳基或杂芳基。本文所用术语“芳基”指具有芳族特性的碳环基团，本文所用术语“杂芳基”是指具有芳族特性的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环为非芳族环，前提条件是至少一个环为芳族环。在这类多环系统中，该基团可通过芳环或通过非芳环连接。芳基或杂芳基可以为单环基团或双环基团，并可以是未取代的或者被一个或多个取代基(例如一个或多个本文定义的基团R¹⁰)取代。

术语“非芳族基团”包括无芳族特性的不饱和环系、部分饱和及完全饱和的碳环和杂环环系。术语“不饱和的”和“部分饱和的”是指其中环结构含有共用一个以上共价键的原子的环，即该环含有至少一个重键例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和的”是指其中环原子间没有重键的环。饱和碳环基团包括定义如下的环烷基，部分饱和的碳环基团包括定义如下的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。

杂芳基的实例为含有5-12个环成员、更通常5-10个环成员的单环基团和双环基团。杂芳基可以为例如5元或6元单环，或由稠合的5元和6元环、或两个稠合的6元环形成的双环结构。每个环可含最多约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳环通常含有最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳环含有至少一个环氮原子。如在咪唑或吡啶的情况下，杂芳环中的氮原子可为碱性，或者在吲哚或吡咯氮的情况下，基本为非碱性。一般而言，存在于杂芳基(包括环上的任何氨基取代基)的碱性氮原子的数目小于5。

5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。

6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。

双环杂芳基可为例如选自以下的基团：

a)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；

b)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；

c)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；

d)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；

e)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；

f)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡嗪环；

g)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；

h)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；

i)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；

j)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；

k)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；

l)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；

m)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；

n)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环己基环；和

o)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环戊基环。

含有6元环与5元环稠合而成的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、苯并二氧杂环戊二烯和吡唑并吡啶基团。

含有两个稠合6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、苯并二氢噻喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。

含有芳环和非芳环的多环芳基和杂芳基的实例包括四氢化萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]苯并二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、吲哚啉和茚满基团。

碳环芳基的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。

非芳族杂环基团的实例包括具有3-12个环成员、通常4-12个环成员、更通常5-10个环成员的未取代的或(被一个或多个R¹⁰基团)取代的杂环基团。这类基团可为单环或多环，例如，通常具有1-5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)。

如果存在硫，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，则它可作为-S-、-S(O)-或-S(O)₂-存在。

杂环基团可含有例如环醚部分(例如四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如吡咯烷中)、环酰胺部分(例如吡咯烷酮中)、环脲部分(例如咪唑烷-2-酮中)、环硫脲部分、环硫代酰胺、环硫酯、环酯部分(例如丁内酯中)、环砜(例如环丁砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺及其组合(例如吗啉和硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。

单环非芳族杂环基团的实例包括5元、6元和7元单环杂环基。具体实例包括吗啉、硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫代吗啉)、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮(piperazone)、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪和N-异丙基哌嗪)。一般来讲，优选的非芳族杂环基团包括哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。

非芳族碳环基团的实例包括环己基和环戊基等环烷烃基，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基等环烯基，以及环己二烯基、环辛四烯基、四氢萘次甲基和十氢萘基。

优选的非芳族碳环基团为单环，最优选为饱和单环。

典型的实例为3、4、5和6元饱和碳环，例如任选取代的环戊基环和环己基环。

非芳族碳环基团的一个分组包括未取代的或取代(被一个或多个基团R¹⁰取代)的单环基团，特别是饱和单环基团，例如环烷基。这类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常为环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。

非芳族环状基团的其它实例包括桥环系统例如二环烷烃和氮杂二环烷烃，尽管这种桥环系统一般不是太优选的。所谓“桥环系统”是指其中两个环共用两个以上原子的环系，参见例如AdvancedOrganic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥环系统的实例包括二环[2.2.1]庚烷、氮杂-二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、氮杂-二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环[3.2.1]辛烷。

除非文中另有说明，否则当本文提及碳环基和杂环基时，碳环或杂环可以是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基R¹⁰取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C_1-4烃基氨基或二-C_1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基；基团R^a-R^b，其中R^a为化学键、O、CO、X¹C(X²)、C(X²)X¹、X¹C(X²)X¹、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基、以及任选被一个或多个选自以下取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C_1-4烃基氨基或二-C_1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基，其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹为O、S或NR^c，X²为＝O、＝S或＝NR^c。

如果取代基R¹⁰包含或包括碳环基或杂环基，则所述碳环基或杂环基可以是未取代或者本身可被一个或多个另外的取代基R¹⁰取代。在本文定义的式(I)化合物的一个分组中，这种另外的取代基R¹⁰可包括碳环基或杂环基，通常其自身不被进一步取代。在本文定义的式(I)化合物的另一个分组中，所述另外的取代基不包括碳环基或杂环基，而是选自上述R¹⁰定义中所列的基团。

取代基R¹⁰可以这样选择，以便它们含有至多20个非氢原子，例如至多15个非氢原子，例如至多12、10、9、8、7、6或5个非氢原子。

取代基R¹⁰的一个分组表示为R^10a，它由选自以下的取代基组成：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C_1-4烃基氨基或二-C_1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基；基团R^a-R^b，其中R^a为化学键、O、CO、OC(O)、NR^cC(O)、OC(NR^c)、C(O)O、C(O)NR^c、OC(O)O、NR^cC(O)O、OC(O)NR^c、NR^cC(O)NR^c、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基、以及任选被一个或多个选自以下取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C_1-4烃基氨基或二-C_1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基，其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO₂、NR^c、OC(O)、NR^cC(O)、OC(NR^c)、C(O)O、C(O)NR^c、OC(O)O、NR^cC(O)O、OC(O)NR^c或NR^cC(O)NR^c；

R^c选自氢和C_1-4烃基。

取代基R¹⁰的另一个分组表示为R^10b，它由选自以下的取代基组成：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、一-C_1-4烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基、环丙基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基；基团R^a-R^b，其中R^a为化学键、O、CO、OC(O)、NR^cC(O)、OC(NR^c)、C(O)O、C(O)NR^c、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基、以及任选被一个或多个选自以下取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、氨基、一-C_1-4烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基，其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO₂或NR^c；前提条件是如果R^b为氢，则R^a不为化学键；和

R^c选自氢和C_1-4烷基。

取代基R¹⁰的又一个分组表示为R^10c，它由选自以下的取代基组成：

卤素，

羟基，

三氟甲基，

氰基，

氨基、一-C_1-4烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基，

环丙基氨基，

具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环成员中有0、1或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳环基和单环杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基；

基团R^a-R^b；

R^a为化学键、O、CO、OC(O)、NR^cC(O)、OC(NR^c)、C(O)O、C(O)NR^c、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；

R^b选自氢、具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环成员中有0、1或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳环基和单环杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基；

且R^b还选自任选被一个或多个选自以下取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、氨基、一-C_1-4烷基氨基或二-C_1-4烷基氨基、具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环成员中有0、1或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳环基和单环杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基，且其中C_1-8烃基的一个或两个碳原子可任选被O、S或NR^c置换；前提条件是如果R^b为氢，则R^a不为化学键；和

R^c选自氢和C_1-4烷基。

如果碳环基和杂环基在相邻环原子上具有一对取代基，则两个取代基可连接形成环状基团。例如，环中相邻碳原子上相邻的取代基对可通过一个或多个杂原子和任选取代的烯基连接，形成稠合的氧杂-、二氧杂-、氮杂-、二氮杂-或氧杂-氮杂-环烷基。这种连接的取代基的实例包括：

卤素取代基的实例包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。

在上文和下文所用式(I)化合物的定义中，术语“烃基”是通称，包括具有全碳骨架并由碳原子和氢原子组成的脂族、脂环族和芳族基团，除非另有说明。

在某些情况下，本文中定义的构成碳骨架的一个或多个碳原子可被规定的原子或原子团置换。烃基的实例包括烷基、环烷基、环烯基、碳环芳基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基。这类基团可以是未取代的，或者如果标明是取代的，则被一个或多个本文定义的取代基取代。除非文中另有说明，否则下述实例和优先选择适用于在式(I)化合物及其分组取代基各个定义中提及的各个烃基取代基或含烃基的取代基。

除非文中另有要求，否则通常用来举例的烃基可具有最多8个碳原子。在具有1-8个碳原子的分组烃基中，具体实例为C_1-6烃基，例如C_1-4烃基(例如C_1-3烃基或C_1-2烃基)，具体实例为选自C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈烃基的任何单个取值或这些取值的组合。

术语“饱和烃基”，不论单独使用还是与后缀例如“氧基”(例如“烃氧基”)联用，是指不含重键(例如C＝C和C≡C)的非芳族烃基。

具体的烃基为饱和烃基，例如本文定义的烷基和环烷基。

术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。在具有1-8个碳原子的烷基的分组中，具体实例为C_1-6烷基，例如C_1-4烷基(例如C_1-3烷基或C_1-2烷基)。

环烷基的实例为得自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的那些环烷基。在环烷基的分组中，环烷基具有3-8个碳原子，具体实例为C_3-6环烷基。

烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在烯基分组中，烯基具有2-8个碳原子，具体实例为C_2-6烯基，例如C_2-4烯基。

环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。在环烯基分组中，环烯基具有3-8个碳原子，具体实例为C_3-6环烯基。

炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8个碳原子的炔基的分组中，具体实例为C_2-6炔基，例如C_2-4炔基。

碳环芳基的实例包括取代和未取代的苯基、萘基、茚满基和茚基。

环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的实例包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。

烃基如存在并且标明位置，则可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代基、烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-C_1-4烃基氨基或二-C_1-4烃基氨基和具有3-12个(通常3-10个、更通常5-10个)环成员的单环或双环碳环基和杂环基。优选的取代基包括卤素例如氟。因此，例如取代的烃基可以是部分氟化的或全氟化的基团，例如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包括具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基。

当标明烃基时，烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹(或其亚类)置换，其中X¹和X²如上定义，前提条件是烃基中至少有一个碳原子被保留。例如，烃基的1、2、3或4个碳原子可被所列原子或基团之一置换，置换原子或基团可以相同或不同。一般而言，被置换的直链或骨架碳原子的数目，相当于置换它们的基团中的直链或骨架原子的数目。其中烃基的一个或多个碳原子被定义如上的置换原子或基团置换的基团的实例包括醚和硫醚(C被O或S置换)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫酯(C-C被X¹C(X²)或C(X²)X¹置换)、砜和亚砜(C被SO或SO₂置换)、胺(C被NR^c置换)。其它实例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X¹C(X²)X¹置换)。

当氨基具有两个烃基取代基时，它们可与其连接的氮原子并任选与其它杂原子(例如氮、硫或氧)一起，连接形成4-7个环成员的环结构。

本文所用的术语“氮杂-环烷基”是指其中碳环成员之一被氮原子置换的环烷基。因此，氮杂-环烷基的实例包括哌啶和吡咯烷。本文所用术语“氧杂-环烷基”是指其中碳环成员之一被氧原子置换的环烷基。因此，氧杂-环烷基的实例包括四氢呋喃和四氢吡喃。按类似的方式，术语“二氮杂-环烷基”、“二氧杂-环烷基”和“氮杂-氧杂-环烷基”分别是指其中两个碳环成员被两个氮原子或被两个氧原子或被一个氮原子和一个氧原子置换的环烷基。

本文所用定义“R^a-R^b”，不论是涉及存在于碳环或杂环部分上的取代基，还是涉及存在于本文定义的式(I)化合物其它位置上的取代基，都特别包括其中R^a选自以下基团的化合物：化学键、O、CO、OC(O)、SC(O)、NR^cC(O)、OC(S)、SC(S)、NR^cC(S)、OC(NR^c)、SC(NR^c)、NR^cC(NR^c)、C(O)O、C(O)S、C(O)NR^c、C(S)O、C(S)S、C(S)NR^c、C(NR^c)O、C(NR^c)S、C(NR^c)NR^c、OC(O)O、SC(O)O、NR^cC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NR^cC(S)O、OC(NR^c)O、SC(NR^c)O、NR^cC(NR^c)O、OC(O)S、SC(O)S、NR^cC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NR^cC(S)S、OC(NR^c)S、SC(NR^c)S、NR^cC(NR^c)S、OC(O)NR^c、SC(O)NR^c、NR^cC(O)NR^c、OC(S)NR^c、SC(S)NR^c、NR^cC(S)NR^c、OC(NR^c)NR^c、SC(NR^c)NR^c、NR^cC(NR^c)NR^c、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c和NR^cSO₂，其中R^c如上定义。

R^b部分可以为氢，或者可为选自以下的基团：具有3-12个环成员(通常3-10个、更通常5-10个环成员)的碳环基和杂环基、如上定义的任选取代的C_1-8烃基。烃基、碳环基和杂环基的实例如上所示。

当R^a为O，且R^b为C_1-8烃基时，R^a和R^b一起形成烃氧基。优选的烃氧基包括饱和烃氧基例如烷氧基(例如C_1-6烷氧基，更通常C_1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特别为甲氧基)、环烷氧基(例如C_3-6环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)和环烷基烷氧基(例如C_3-6环烷基-C_1-2烷氧基，例如环丙基甲氧基)。

烃氧基可被本文定义的各种取代基取代。例如，烷氧基可被卤素取代(例如二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如羟基乙氧基中)、C_1-2烷氧基(例如甲氧基乙氧基中)、羟基-C_1-2烷基(如羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如上述定义的环烷基或非芳族杂环基)。带有非芳族杂环基作为取代基的烷氧基的实例为其中杂环基为饱和环胺的基团，例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C_1-4-烷基-哌嗪、C_3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，且烷氧基为C_1-4烷氧基，更通常C_1-3烷氧基例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。

烷氧基可被例如单环基例如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代的衍生物(例如N-苄基、N-C_1-4酰基和N-C_1-4烷氧基羰基)取代。具体实例包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。

当R^a为化学键，且R^b为C_1-8烃基时，烃基R^a-R^b的实例如上定义。烃基可以为饱和基团，例如环烷基和烷基，这类基团的具体实例包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可被本文定义的各种基团和原子取代。取代的烷基的实例包括被以下的原子或基团取代的烷基：一个或多个卤素原子(例如氟和氯)(具体实例包括溴乙基、氯乙基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和全氟烷基，例如三氟甲基)或羟基(例如羟甲基和羟乙基)、C_1-8酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苄氧基甲基)、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基(例如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C_1-2烷氧基例如甲氧基，如甲氧基乙基中的甲氧基)和环状基团(例如上文定义的环烷基、芳基、杂芳基和非芳族杂环基)。

烷基被环状基团取代的具体实例为这样的情况，即其中环状基团为饱和环胺例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C_1-4-烷基-哌嗪、C_3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，烷基为C_1-4烷基，更通常为C_1-3烷基，例如甲基、乙基或正丙基。烷基被环状基团取代的具体实例包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、吗啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基及本文定义的这类基团的N-取代形式。

烷基被芳基和杂芳基取代的具体实例包括苄基、苯乙基和吡啶基甲基。

当R^a为SO₂NR^c时，R^b可以为例如氢或任选取代的C_1-8烃基，或碳环基或杂环基。其中R^a为SO₂NR^c的R^a-R^b的实例包括氨基磺酰基、C_1-4烷基氨基磺酰基和二-C_1-4烷基氨基磺酰基及由环状氨基(例如哌啶、吗啉、吡咯烷)形成的磺酰胺，或任选N-取代的哌嗪，例如N-甲基哌嗪。

其中R^a为SO₂的R^a-R^b基团的实例包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和芳基磺酰基，特别是单环芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。具体实例包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。

当R^a为NR^c时，R^b可以为例如氢或任选取代的C_1-8烃基，或碳环或杂环基。其中R^a为NR^c的R^a-R^b的实例包括氨基、C_1-4烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基)、二-C_1-4烷基氨基(例如二甲基氨基和二乙基氨基)和环烷基氨基(例如环丙基氨基、环戊基氨基、环戊基氨基和环己基氨基)。

E、T、G、Q ¹ 、Q ² 、J ¹ 、J ² 和R ¹ -R ¹⁰ 的具体实施方案和优先选择 T

在本文定义的式(I)中，T可以为氮或基团CR⁵，J¹-J²可表示选自以下的基团：N＝C(R⁶)、(R⁷)C＝N、(R⁸)N-C(O)、(R⁸)₂C-C(O)和(R⁷)C＝C(R⁶)。因此，双环基团可呈例如以下形式：

●嘌呤(T为N，J¹-J²为N＝C(R⁶))；

●3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T为CR⁵，J¹-J²为N＝C(R⁶))；

●7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T为N，J¹-J²为(R⁷)C＝C(R⁶))；

●1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T为CR⁵，J¹-J²为(R⁷)C＝C(R⁶))；

●5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T为N，J¹-J²为(R⁸)₂C-C(O))；

●3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T为N，J¹-J²为N＝N)；

●3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T为CR⁵，J¹-J²为N＝N)；

●7，9-二氢-嘌呤-8-酮(T为N，J¹-J²为(R⁸)N-C(O))；

●1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T为N，J¹-J²为(R⁷)C＝N)；或

●吡唑并[3，4-b]吡啶(T为CR⁵，J¹-J²为(R⁷)C＝N)。

R ⁴

R⁴选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基；氰基；CONH₂；CONHR⁹；CF₃；NH₂；NHCOR⁹和NHCONHR⁹。R⁴更通常选自氢、氯、氟和甲基，优选R⁴为氢。

R ⁵

R⁵选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基；氰基；CONH₂；CONHR⁹；CF₃；NH₂；NHCOR⁹和NHCONHR⁹。R⁵更通常选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基和CF₃。优选R⁵选自氢、氯、氟和甲基，更优选R⁵为氢。

R ⁶

R⁶选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基；氰基；CONH₂；CONHR⁹；CF₃；NH₂；NHCOR⁹和NHCONHR⁹。R⁶更通常选自氢、氯、氟和甲基，优选R⁶为氢。

R ⁷

R⁷选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基；氰基；CONH₂；CONHR⁹；CF₃；NH₂；NHCOR⁹和NHCONHR⁹。R⁷更通常选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基和CF₃。优选R⁷选自氢、氯、氟和甲基，更优选R⁷为氢。

R ⁸

R⁸选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基(例如烷基)、氰基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹和NHCONHR⁹。在一个实施方案中，当与氮原子连接时，R⁸选自氢和C_1-5饱和烃基(例如烷基)，更通常选自氢、甲基和乙基；优选为氢。在另一个实施方案中，当与碳原子连接时，R⁸选自氢、氯、氟、甲基和乙基；优选为氢。

R ⁹

R⁹为如本文定义的分别任选取代的苯基或苄基。具体的R⁹基团为未取代的或者被增溶基(例如带有氨基、取代氨基、羧酸或磺酸基团的烷基或烷氧基)取代的苯基和苄基。增溶基的具体实例包括氨基-C_1-4-烷基、一-C_1-2-烷基氨基-C_1-4-烷基、二-C_1-2-烷基氨基-C_1-4-烷基、氨基-C_1-4-烷氧基、一-C_1-2-烷基氨基-C_1-4-烷氧基、二-C_1-2-烷基氨基-C_1-4-烷氧基、哌啶基-C_1-4-烷基、哌嗪基-C_1-4-烷基、吗啉基-C_1-4-烷基、哌啶基-C_1-4-烷氧基、哌嗪基-C_1-4-烷氧基和吗啉基-C_1-4-烷氧基。

Q ¹ 和Q ²

Q¹为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换，或者相邻的一对碳原子可被CONR^q或NR^qCO置换，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为C_1-4亚烷基链，其与R¹或与Q¹的另一碳原子连接形成环部分；且其中连接基Q¹的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基。

Q²为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；其中连接基的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则不位于相对于G基团的α碳原子上。

在一个实施方案中，Q¹和Q²相同或不同，各自为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；且其中连接基Q¹和Q²各自的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则不位于相对于G²基团的α碳原子上。

在一组本发明的化合物中，Q¹和Q²中至少有一个表示化学键。在这组化合物中，一个分组包括其中Q¹和Q²两者均表示化学键的化合物。在另一个分组中，Q¹和Q²中的一个表示化学键，另一个表示含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换。

当Q¹和/或Q²为饱和烃基时，烃基通常为亚烷基例如(CH₂)_n，其中n为1、2或3，一个具体的实例为CH₂。亚烷基Q¹中有一个碳原子可任选被例如氧原子置换，该基团的一个实例为CH₂-O-CH₂。

连接基Q¹和Q²的碳原子可任选带有一个或多个选自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是羟基不位于相对于NR²R³基团(如存在的话)的α碳原子上，且前提条件还是氧代基位于相对于NR²R³基团(如存在的话)的α碳原子上。羟基如果存在的话，则通常位于相对于G(如果G不是氢)的β位上。一般来讲，只存在一个羟基。如果氟原子存在的话，则以例如二氟亚甲基或三氟甲基存在。

在化合物的一个分组中，Q¹为含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中相邻的碳原子对被CONR^q或NR^qCO置换，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为C_1-4亚烷基链，其与R¹或与Q¹的另一碳原子连接形成环部分。在一个优选的实施方案中，R^q为氢。在另一个实施方案中，R^q为C_1-4烷基或环丙基，优选为甲基。在又一个实施方案中，R^q为C_1-4亚烷基链，其与R¹或与Q¹的另一碳原子连接形成环部分。

含有CONR^q或NR^qCO的连接基Q¹的实例为基团CH₂NHCO和CH₂N(Me)CO，其中羰基连接到E上。

含有CONR^q或NR^qCO的连接基Q¹的实例为以下结构式所表示的基团，其中R^q为C_1-4亚烷基链，其与Q¹的其它碳原子连接形成环部分：

其中^*表示连接到E部分的连接点，q”为0、1或2，字母“c”标明R¹的连接点。

含有CONR^q或NR^qCO的连接基Q¹的实例为以下结构式所表示的基团，其中R^q为C_1-4亚烷基链，其与R¹连接形成环部分：

其中q如本文定义，R¹为芳基或杂芳基。该类型的R¹-Q¹部分的具体实例包括1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基羰基。

应当理解的是，如果在邻接NR²R³基团的碳原子上存在氧代基，则式(I)化合物将为酰胺。

在本发明一个实施方案中，连接基Q¹和/或Q²上不存在氟原子。

在本发明另一个实施方案中，连接基Q¹和/或Q²上不存在羟基。

在又一个实施方案中，连接基Q¹和/或Q²上不存在氧代基。

在一组式(I)化合物中，连接基Q¹和/或Q²上既不存在羟基也不存在氟原子，例如连接基Q¹和/或Q²是未取代的。

在用于本发明的另一组化合物中，连接基Q²可以在连接到NR²R³基团(如存在的话)的碳原子上具有支链构型。例如，连接到NR²R³基团上的碳原子可连接到一对偕二甲基上。

Q¹和Q²可以连接到基团E的同一原子或不同原子上。在一个实施方案中，Q¹和Q²连接到基团E的同一原子(即碳原子)上。

G

G部分选自氢、NR²R³、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳基且Q²为化学键，则G为氢。因此，在本文定义的式(I)化合物中，当E为芳基或杂芳基时，氨基NR²R³或SH或OH基团不是直接连接到E上。

在一个实施方案中，G为氢。

优选R¹和G中至少有一个不是氢。

在另一个实施方案中，G选自NR²R³、OH和SH。在该实施方案中，化合物的一个具体分组是其中G为NR²R³的基团。

在其中G为NR²R³的分组化合物中，R²和R³可独立选自氢；C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基；

在一组化合物中，R²和R³独立选自氢；C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基。

该组化合物是这样的化合物，即其中R²和R³独立选自氢；C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基各自任选被单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基取代。

属这组化合物的还有本发明的分组化合物，其中R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基。

在前述各组化合物和各分组化合物中，NR²R³的烃基形成部分通常为烷基，更通常为C₁、C₂或C₃烷基，例如甲基。

在化合物的一个具体分组中，R²和R³独立选自氢和甲基，因此NR²R³可为氨基、甲基氨基或二甲基氨基。

在一个实施方案中，NR²R³为氨基。在另一个具体实施方案中，NR²R³为甲基氨基。

在另一组化合物中，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成具有4-7个环成员并且任选含有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单环杂环基。

在另一组化合物中，NR²R³和与其连接的连接基Q²的碳原子形成氰基。

在又一组化合物中，NR²R³如上定义，只是NR²R³和与其连接的连接基Q²的碳原子不形成氰基。

饱和单环可为氮杂环烷基例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环，这类环通常是未取代的。

或者，饱和单环可含有选自O和N的另外的杂原子，这类基团的实例包括吗啉和哌嗪。如果环中存在额外的N原子，则便可形成NH基团或N-C_1-4烷基(例如N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-异丙基)的部分。

在又一组化合物中，R²和R³中的一个与它们所连接的氮原子和一个或多个来自连接基Q²的原子一起形成具有4-7个环成员并且任选含有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单环杂环基。

R ¹

基团R¹为氢或杂芳基，其中芳基或杂芳基可选自标题为一般优先的选择和定义部分中所列出的这类基团。

在化合物的一个分组中，R¹为氢。

在化合物的另一个分组中，R¹为芳基或杂芳基。

当R¹为芳基或杂芳基时，它可为单环或双环，在一个具体实施方案中，为单环。单环芳基和单环杂芳基的具体实例为含有最多2个氮环成员的6元芳基和杂芳基，及含有最多3个选自O、S和N杂原子环成员的5元杂芳基。

这类基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶，其中苯基是本发明优选的。

芳基或杂芳基R¹可以是未取代的或被最多5个取代基取代，取代基的实例是上述R¹⁰、R^10a、R^10b和R^10c任一基团中所列的取代基。

在一个实施方案中，芳基或杂芳基R¹是未取代的。

在另一个实施方案中，芳基或杂芳基R¹被一个或多个选自上述R¹⁰、R^10a、R^10b和R^10c任一基团中所列的取代基取代。

芳基或杂芳基R¹的一组具体的取代基包括羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烃氧基和C_1-4烃基，各自任选被一个或多个C_1-2烷氧基、卤素、羟基或任选取代的苯基或吡啶基取代；C_1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有一个或两个选自N、O和S杂原子的5和6元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C_1-4烷基取代基取代；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；任选取代的苯氧基；其中苯基、吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基：C_1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、C_1-2烃氧基和C_1-2烃基，各自任选被甲氧基或羟基取代。

芳基(例如苯基)或杂芳基R¹的另一组具体取代基包括羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烃氧基和C_1-4烃基，各自任选被C_1-2烷氧基或羟基取代；C_1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有一个或两个选自N、O和S杂原子的5和6元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C_1-4烷基取代基取代；苯基；吡啶基；和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：C_1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、C_1-2烃氧基和C_1-2烃基，各自任选被甲氧基或羟基取代。

虽然可存在最多5个取代基，但更通常为0、1、2、3或4个取代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。

在一个实施方案中，R¹是未取代的(例如为未取代苯基)或被最多5个选自以下的取代基取代(例如为取代苯基)：羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；C_1-4烃氧基和C_1-4烃基，各自任选被C_1-2烷氧基或羟基取代。

在另一个实施方案中，基团R¹是未取代的(例如为未取代苯基)或被最多5个选自以下的取代基取代(例如为取代苯基)：羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烃氧基和C_1-4烃基，各自任选被C_1-2烷氧基或羟基取代。

在另一个实施方案中，基团R¹可具有一个或两个选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基和甲氧基。

在又一个实施方案中，基团R¹可具有一个或两个选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、叔丁基、甲基和甲氧基。

例如，R¹可具有一个或两个选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、甲基和甲氧基。

当R¹为苯基时，取代基组合的具体实例包括一氯苯基和二氯苯基。其它实例包括苄氧基苯基、三氟甲氧基苯基、叔丁基苯基、甲氧基苯基、氟-氯苯基、二氟苯基和三氟甲基苯基。

在化合物的一个分组中，基团R¹为在选自以下取代基对位上具有取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基和甲氧基。

在化合物的另一个分组中，基团R¹为在对位上具有叔丁基取代基的苯基。

在化合物的另一个分组中，基团R¹为在邻位上具有选自以下取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基和甲氧基，任选在选自基团R¹为苯基的间位或对位上有第二取代基，该苯基对位上具有选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基和甲氧基。

当R¹为6元芳基或杂芳基时，取代基最好存在于6元环的对位。如果取代基存在于对位，则大小优选大于氟原子。

基团R¹的具体实例如下表1中所示，Q¹(或当Q¹为化学键时为E)的连接点用星号标明。

一组优选的基团R¹包括表1中的基团A2、A4和A5。

另一组优选的基团包括基团A2、A4、A5、A10、A11、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19和A19。

E

式(I)中，E为5或6个环成员的单环碳环基或单环杂环基，其中杂环基最多含有3个选自O、N和S的杂原子。

碳环基或杂环基E可为芳族或非芳族基。

在一个实施方案中，碳环基或杂环基E为非芳族基。

在另一个实施方案中，碳环基或杂环基E为芳族基。

当E为芳基时，即芳基或杂芳基，该基团可选自在上述一般优先的选择和定义中所列出的这类基团的实例。

具体的芳族环状基团E为含有6元芳环或杂芳环的芳基和杂芳基，例如苯基、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶环，更特别为苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶环，更优选吡啶或苯基环。

非芳族单环的实例如上述一般优先的选择和定义部分中所列。

基团的具体实例包括环烷烃，例如环己烷和环戊烷；含氮环，例如哌啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和哌嗪酮。

一个具体的非芳族单环基团为哌啶基，更特别为其中哌啶环的氮原子连接到双环基团上的哌啶基。

Q¹和Q²部分可连接到基团E的同一碳原子上，或者它们可连接在单独的原子上。应当理解的是，当基团E为芳族时，Q¹和Q²不能连接到基团E的同一碳原子上，但是可以例如连接到相邻的碳原子上。

在一个实施方案中，E为非芳族，Q¹和Q²连接到基团E的同一碳原子上。

在另一个实施方案中，Q¹和Q²连接到基团E的不同原子上。

优选基团Q²和双环基团以间位或对位的相对取向连接到基团E上；即Q²和双环基团不连接到基团E的相邻环成员上。这类基团E的实例包括1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2，5-吡啶亚基和2，4-吡啶亚基、1，4-哌啶基、1，4-哌啶酮基(piperindonyl)、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基(piperazonyl)。

基团E可以是未取代的，或者可具有最多4个取代基R¹¹，取代基R¹¹选自上文定义的基团R¹⁰。然而，取代基R¹¹更通常选自羟基；氧代基(当E为非芳族基时)；卤素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基；任选被C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃氧基；和任选被C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基。

通常，具有0-3个取代基，更通常0-2个取代基，例如0或1个取代基。在一个实施方案中，基团E是未取代的。

在用于本发明的一组具体的化合物中，E为以下基团：

其中G³选自C、CH、CH₂、N和NH；G⁴选自N和CH。

基团E的具体实例以及连接到基团Q¹和Q²(^a)和双环基团(^*)上的点如下表2中所示。

表2：

一个优选的基团E为基团B9。

式(I)的具体和优选的分组

式(I)化合物的一个分组具有以下通式(II)：

其中R¹、R⁴、Q¹、Q²、T、J¹、J²和G如本文有关式(I)化合物及其分组、实例和优先选择中定义。式(II)中，具体化合物为其中Q¹为化学键或C_1-2亚烷基且Q²为化学键或亚甲基的化合物。优选R¹为芳基或杂芳基。

式(II)中，化合物的一个分组具有以下通式(IIa)或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：

其中R¹为芳基或杂芳基；

G选自NR²R³、OH和SH；

R⁴、Q¹、Q²、T、J¹和J²如本文中定义。

式(II)和(IIa)中，优选G为NR²R³，更优选G为NH₂或NHMe。

式(II)和(IIa)及其实施方案中，基团R¹优选为任选取代的芳基或杂芳基及通常5或6个环成员的单环芳基或单环杂芳基。具体的芳基和杂芳基为苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，各自任选为取代的。特别优选任选取代的苯基。

或者，基团R¹可为例如任选取代的萘基，例如任选取代的1-萘基。该基团的一个具体实例为未取代的1-萘基。

芳基或杂芳基R¹(例如苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基)可为未取代的或被最多5个取代基取代，取代基的实例为上述基团R¹⁰、R^10a、R^10b和R^10c中所列基团。

式(II)或(IIa)化合物的具体分组包括这样的化合物，即其中R¹是未取代的苯基，或者更优选带有1-3个(更优选1或2个)选自以下取代基的苯基：羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烃氧基和C_1-4烃基，其中C_1-4烃氧基和C_1-4烃基各自任选被一个或多个以下基团取代：C_1-2烷氧基、卤素、羟基或任选取代的苯基或吡啶基；C_1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有一个或两个选自N、O和S杂原子的5和6元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C_1-4烷基取代基取代；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；和任选取代的苯氧基；其中苯基、吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基：C_1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基及C_1-2烃氧基和C_1-2烃基，其中C_1-2烃氧基和C_1-2烃基任选被甲氧基或羟基取代。

式(II)和(IIa)化合物中更具体的分组包括这样的化合物，即其中R¹是未取代的苯基，或者更优选带有1-3个(更优选1或2个)独立选自以下取代基的苯基：羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烷氧基或C_1-4烷基，其中C_1-4烷氧基和C_1-4烷基各自任选被一个或多个氟原子或被C_1-2烷氧基、羟基或任选取代的苯基取代；C_1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；和任选取代的苯氧基，其中任选取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：C_1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、C_1-2烃氧基和C_1-2烃基，各自任选被甲氧基或羟基取代。

虽然可存在最多5个取代基，更通常具有0、1、2、3或4个取代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。

在式(II)和(IIa)各自的一个实施方案中，R¹是未取代的苯基或被1或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；C_1-4烃氧基和C_1-4烃基，各自任选被C_1-2烷氧基或羟基取代。

更优选基团R¹为带有1或2个独立选自以下取代基的取代苯基：氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氰基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和苄氧基。

在式(II)和(IIa)化合物各自的一个分组中，基团R¹为在对位上具有选自以下取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧基，任选第二取代基在选自氟、氯或甲基的邻位或间位。在该分组中，苯基可以是一取代的。或者，苯基可以是二取代的。

在式(II)和(IIa)化合物各自的一个具体分组中，基团R¹为在对位上具有叔丁基取代基的单取代苯基。

在式(II)和(IIa)化合物各自的另一个具体分组中，基团R¹为在对位上具有氯取代基的单取代苯基。

在式(II)和(IIa)化合物各自的又一个分组中，R¹为二氯苯基，其具体实例为2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯基。

在式(II)和(IIa)化合物各自及其上述实施方案、分组和实例中：

-T优选为N；和/或

-R⁴为氢；和/或

-J¹-J²表示选自以下的基团：N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、(Et)NC(O)和HC＝CH；和/或

-Q¹为化学键或C_1-2亚烷基，Q²为化学键或亚甲基；和/或

-G为NR²R³，更优选G为NH₂或NHMe。

式(II)化合物的另一个分组具有以下通式(III)：

其中R²、R³、R⁴、T、J¹和J²如本文有关式(I)化合物及其分组、实例和优先选择中定义。

式(II)化合物的另一分组具有以下通式(IV)：

其中m为0、1或2；m’为0或1，前提条件是m和m’之和的范围为0-2；n为0或1；p为0、1、2或3；R^x和R^y相同或不同，并且各自选自氢、甲基和氟；R¹²为CN或NR²R³，每个R¹³独立选自R¹⁰、R^10a、R^10b和R^10c，其中J¹、J²、T、R²、R³、R⁴、R¹⁰、R^10a、R^10b和R^10c如本文中定义。

式(IV)中，m优选为0或1。当m’为0时，更优选m为1。当m’为1时，优选m为0。

在一组化合物中，n为0。在另一组化合物中，n为1。

优选p为0、1或2，R¹³选自羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；C_1-4烃氧基和C_1-4烃基，各自任选被C_1-2烷氧基或羟基取代。

更优选R¹³选自氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氰基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和苄氧基。

例如苯基可在选自以下基团的对位上具有取代基R¹³：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧基，任选第二取代基在选自氟、氯或甲基的邻位或间位。在该分组中，苯基可以是一取代的。或者，苯基可以是二取代的。

在化合物的另一个分组中，p为1，取代基R¹³为在对位的叔丁基取代基。

在化合物的另一个分组中，p为1，取代基R¹³为在对位的氯取代基。

在化合物的另一个分组中，p为2，苯基为二氯苯基，其具体实例为2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯基。

在式(IV)化合物的一个分组中，R¹²为NR²R³，更优选R¹²选自NH₂、NHMe和NMe₂，其中特别优选为NH₂。

式(IV)化合物的一个具体分组可以用下式(V)表示：

其中J¹、J²、R^x、R^y、R⁴、p和R^10c如本文中定义，R^w为氢或甲基。在一个实施方案中，R^w为氢。在另一个实施方案中，R^w为甲基。优选p为0、1或2，每个取代基R^10c(如果p为1或2)选自上述有关R¹³及其实施方案、分组和实例中所列的取代基。

式(IV)和式(V)中，R^x和R^y两者均可为氢。

或者，R^x和R^y两者均可为甲基，或者两者均可为氟，或R^x和R^y的一个可为氢，另一个可为甲基或氟。

式(II)化合物的另一个分组可用下式(VI)表示：

其中R^q为氢或甲基，R^10c、R⁴、R^w、J¹和J²如本文中定义。

优选p为0、1或2，每个取代基R^10c(如果p为1或2)选自上述有关R¹³及其实施方案、分组和实例中所列的取代基。

在一组化合物中，R^q为氢。在另一组化合物中，R^q为甲基。

在一个实施方案中，R^w为氢。在另一个实施方案中，R^w为甲基。

式(V)和式(VI)化合物相对于PKA作为PKB的抑制剂具有选择性。

式(V)和式(VI)的具体化合物是这样的化合物，即其中R⁴为氢。

式(V)和式(VI)中，J¹-J²部分优选选自N＝CH、CH＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)和(Et)NC(O)，更优选选自N＝CH和CH＝CH。

在一组特别优选的式(V)和式(VI)化合物中，J¹-J²部分为CH＝CH。

式(V)和式(VI)的每一个当中，一组优选的取代基R^10c包括氯、氟、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氰基和苄氧基。

式(V)和式(VI)的每一个当中，又一组优选的取代基R^10c包括氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基和苄氧基。

式(V)和式(VI)中，p优选为1或2。

在一个实施方案中，p为1。

在另一个实施方案中，p为2。

当p为1时，苯环可以是2-取代的或3-取代的或4-取代的。

其中p为1的基团的具体实例为上表1中的基团A2、A3、A5、A6、A8、A9、A10、A11、A12、A15、A18和A19。更优选的基团为表1中的基团A2、A5、A10、A11、A15、A18和A19。

当p为2时，苯环可为例如2，3-二取代的、2，4-二取代的或2，5-二取代的。

其中p为2的基团的具体实例为表1中的基团A4、A7、A13、A14、A16、A17和A20。

本发明化合物的另一个分组可用下式(VII)表示：

其中Ar为5元或6元单环芳基或单环杂芳基，具有最多2个选自O、N和S的杂原子环成员，并且任选被一个或两个选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；R^10d为选自以下的取代基：氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；r为0、1或2(更通常为0或1)；T、Q¹、Q²、NR²R³、R⁴和J¹-J²如本文中定义。

式(VII)中，具体的5元或6元单环芳基或单环杂芳基Ar可选自苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，如本文中定义一样，各基团为任选取代的。一个具体的单环芳基为任选取代的苯基，而未取代的苯基也是一个具体实例。

式(VII)中，优选的化合物为这样的化合物，即其中NR²R³选自NH₂、NHMe和NMe₂(其中特别优选NH₂)；和/或R⁴为氢或甲基(更优选氢)；和/或T为CH或N；和/或Q¹选自CH₂和CH₂NHCO(其中羰基连接到哌啶环上)；和/或Q²选自CH₂和化学键(更优选为化学键)；和/或J¹-J²选自CH＝N和CH＝CH。

为了避免产生歧义，需要理解的是，基团R¹的每一个一般和具体的优先选择、实施方案和实例可与基团R²和/或R³和/或R⁴和/或R⁵和/或R⁶和/或R⁷和/或R⁸和R⁹和/或R¹⁰和/或R¹¹和J¹-J²和/或T和/或Q¹和/或Q²中的每一个一般和具体的优先选择、实施方案和实例组合，且本申请包括所有的这类组合。

通常对构成式(I)化合物的各种官能团和取代基进行选择，使得式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更优选分子量小于525，例如500以下。

用于本发明的具体化合物见以下实施例并且包括：

(1)甲基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺；

(2)苄基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺；

(3)1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺；

(4)6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮；

(5)6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮；

(6)6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮；

(7)(3S)-6-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮；

(8)6-(4-苯乙基氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；

(9)6-[4-(2-氯苄氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；

(10)6-[4-(3-氯苄氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；

(11)1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(12)1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(13)1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(14)C-[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；

(15)C-[4-(4-氯-苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺；

(16)4-苄基-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺；

(17)4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(18)4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺；

(19)C-[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(20)6-[4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；

(21)C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(22)6-[4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-苄基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；

(23)6-[4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；

(24)C-[4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；

(25)4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈；

(26)4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(27)C-[4-(3-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(28)C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；

(29)C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(30)C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；

(31)C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；

(32)C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；

(33)1-(5-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(34)C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺；

(35)C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺；

(36)C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺；

(37)C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺；

(38)C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(39)C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；

(40)C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(41)C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；

(42)C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(43)C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；

(44)[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-甲基-胺；

(45)[4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-异丙胺；

(46)[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲胺；

(47)C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(48)C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺；

(49)C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲胺；

(50)C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲胺；

(51)4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(52)4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺；

(53)1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺；

(54)1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺；

(55)1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-氯苄基)哌啶-4-基胺；

(56)4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(57)4-(2-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(58)4-(4-叔丁基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(59)4-(3-甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(60)4-(3-三氟甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(61)4-(2，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(62)4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(63)4-(2，6-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(64)[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺；

(65)1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺；

(66)4-(2，5-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(67)4-(2，3-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺；

(68)4-(4-叔丁基苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(69)4-(2，4-二氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(70)C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺；

(71)N-(4-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(72)N-(3-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(73)N-(4-三氟甲基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(74)N-(4-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(75)N-(2-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(76)N-(4-三氟甲氧基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(77)N-(4-氯-苄基)-N-甲基-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(78)N-(4-叔丁基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(79)N-(2，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(80)N-(3，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；和

(81)4-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(82)[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；

(83)[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(84)4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(85)4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(86)4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(87)N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯-苯甲酰胺；

(88)4-联苯-4-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(89)4-联苯-2-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(90)4-(2-甲氧基-苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(91)4-萘-1-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；

(92)N-(4-氯-2-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(93)N-(联苯-3-基甲基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺；

(94)4-联苯-3-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；和

(95)4-(6-氯-联苯-3-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；和

其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。

盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同位素

除非另有说明，否则提及具体化合物时还包括其离子、盐、溶剂合物和保护形式，例如以下有关论述。

许多式(I)化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下为有机碱和无机碱的盐，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这类盐都落入本发明的范围内，提及式(I)化合物时包括化合物的盐形式。如本申请的前述部分一样，每当提及式(I)都应视作也指式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)及其分组和实施方案，除非文中另有说明。

可根据下述文献选择和制备盐形式：Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(主编)，Camille G.Wermuth(主编)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8月。

可与各种各样的酸(无酸机和有机酸两者)形成酸加成盐。酸加成盐的实例包括与选自以下的酸形成的盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

例如，如果化合物是阴离子或具有可为阴离子的官能团(例如-COOH可为-COO^-)，那么可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na⁺和K⁺)、碱土金属阳离子(例如Ca²⁺和Mg²⁺)和其它阳离子(例如Al³⁺)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。某些合适的取代铵离子的实例是衍生自以下化合物的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常用的季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

当式(I)化合物含有胺官能团时，这些化合物可按技术人员熟知的方法例如通过与烷基化试剂反应，来形成季铵盐。这些季铵盐化合物落入本文定义的式(I)的范围内。

用于本发明化合物的盐通常是药学上可接受的盐，药学上可接受的盐的实例的有关论述参见Berge等，1977，″PharmaceuticallyAcceptable Salts″，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页。但是，也可将非药学上可接受的盐制成中间体形式，然后将其转化为药学上可接受的盐。这些可用于例如纯化或分离本发明化合物的非药学上可接受的盐也适用于本发明。

含有胺官能团的式(I)化合物还可形成N-氧化物。本文中提及的含胺官能团的式(I)化合物也包括N-氧化物。

当化合物含有若干胺官能团时，可将一个以上的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。

可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物，参见例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley Interscience，pages。N-氧化物更特别可用L.W.Deady的方法(Syn.Comm.1977，7，509-514)制备，其中在例如惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

式(I)化合物可存在多种不同的几何异构体和互变异构体，提及式(I)化合物时包括所有的这些形式。为了避免产生歧义，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示其中一种时，所有其它形式也都包括在本文定义的式(I)中。

例如，当J¹-J²为N＝CR⁶时，双环基团可为以下互变异构体A和B。

当J¹-J²为N＝N时，双环基团可为以下互变异构体C和D。

当J¹-J²为HN-CO时，双环基团可为以下互变异构体E、F和G。

所有这些互变异构体都包括在本文定义的式(I)中。

互变异构体的其它实例包括在例如以下的互变异构体对中的酮式、烯醇式和烯醇化物形式：酮/烯醇(描述如下)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。

酮烯醇烯醇化物

当式(I)化合物含一个或多个手性中心并可存在两种或更多种旋光异构体时，提及式(I)化合物时包括其所有旋光异构体(例如对映体、差向异构体和非对映体)，或为单一旋光异构体，或为两种或更多种旋光异构体的混合物(例如外消旋混合物)，除非文中另有要求。

旋光异构体可通过其旋光性表征和鉴定(即用+和-异构体或d和l异构体表征和鉴定)，或者可按照其绝对立体化学结构，用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法表征，参见Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons，New York，1992，第109-114页；也可参见Cahn，Ingold和Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。

可通过多种技术包括手性色谱法(手性载体上的色谱法)分离旋光异构体，这类技术为本领域技术人员所熟知。

当式(I)化合物存在两种或更多种旋光异构体时，一对对映体中的一个对映体可比另一个对映体具有优势，例如就生物活性而言。因此，在某些情况下，需要使用的治疗药物可能只是对映体对中的一个，或者是许多非对映体中的一个。因此，本发明提供含具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映体)存在。在一个通用的实施方案中，式(I)化合物总量的99％以上(例如基本全部)可以单一旋光异构体(例如对映体或非对映体)存在。

本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代基的化合物，提及具体元素时将该元素所有同位素都包括在内。例如提及氢时将¹H、²H(D)和³H(T)都包括在内。同样，提及碳和氧时分别将¹²C、¹³C和¹⁴C及¹⁶O和¹⁸O都包括在内。

同位素可以是放射性或非放射性。在本发明的一个实施方案中，这些化合物不含放射性同位素。优选此类化合物用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有这类放射性同位素的化合物可用于诊断方面。

酯例如带有羧基或羟基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在本文定义的式(I)中。在本发明的一个实施方案中，式(I)的范围包括带有羧基或羟基的式(I)化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的范围不包括带有羧基或羟基的式(I)化合物的酯。酯的实例是含有-C(＝O)OR基团的化合物，其中R为酯取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。酰氧基(逆向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R为酰氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。

式(I)还包括化合物的任何多晶型物、溶剂合物(例如水合物)、化合物的络合物(例如与化合物(例如环糊精)的包合配合物或笼形包合物，或与金属的络合物)和化合物的前药。术语“前药”是指例如可在体内转化为本文定义的式(I)生物活性化合物的任何化合物。

例如，某些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的易代谢的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解，得到活性药物。可通过例如使母体化合物上的任何羧基(-C(＝O)OH)酯化来形成这类酯，如果适当的话，将母体化合物中存在的任何其它反应基团先保护起来，随后如有需要便脱去保护。

这些易代谢酯的实例包括式-C(＝O)OR的酯，其中R为：

C_1-7烷基

(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；

C_1-7氨基烷基

(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)；和

酰氧基-C_1-7烷基

(例如酰氧基甲基；

酰氧基乙基；

新戊酰氧基甲基；

乙酰氧基甲基；

1-乙酰氧基乙基；

1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；

1-(苯甲酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；

1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；

1-环己基-羰基氧基乙基；

环己氧基-羰基氧基甲基；

1-环己氧基-羰基氧基乙基；

(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；

1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；

(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和

1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。

同样，一些前药被酶激活得到活性化合物或当进一步进行化学反应时得到活性化合物的化合物(例如抗体导向酶-前药疗法(Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy，ADEPT)、基因导向酶-前药疗法(Gene-directed Enzyme Prodrug Therapy，GDEPT)、聚合物导向酶-前药疗法(Polymer-directed Enzyme Prodrug Therapy，PDEPT)、配体导向酶-前药疗法(Ligand-directed Enzyme ProdrugTherapy，LIDEPT)，等等)。例如，所述的前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。

式(I)化合物的制备方法

在本部分中，提及式(I)化合物时包括本文定义的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)化合物及其分组和实施方案，除非文中另有要求。

又一方面，本发明提供本文定义的式(I)化合物的制备方法。

其中E为芳基或杂芳基的式(I)化合物可以通过使式(X)化合物与式(XI)化合物反应来制备，其中可对(X)和(XI)进行适当保护，且其中T、J¹、J²、Q¹、Q²、G、E和R¹-R⁵如上定义，X和Y基团中的一个为氯、溴或碘或三氟甲磺酸基，X和Y基团中的另一个为硼酸残基，例如硼酸酯或硼酸残基。

反应可在钯催化剂(例如四(三苯基膦)合钯)和碱(例如碳酸钾等碳酸盐)存在下，在典型的Suzuki偶合条件下进行。该反应可在极性溶剂例如含水溶剂(例如乙醇水溶液)或醚(例如二甲氧基乙烷)中进行，通常使反应混合物进行加热至例如温度80℃以上，例如温度超过100℃。

涉及Suzuki偶合步骤的说明性合成路线见流程1。流程1中，其中E为芳基或杂芳基的溴化合物(XII)，可通过与烷基锂(例如丁基锂)和硼酸酯(iPrO)₃B反应转化为硼酸(XIII)。该反应通常在低温(例如-78℃)下在无水极性溶剂(例如四氢呋喃)中进行。

然后在上述条件下，使所得硼酸(XIII)与N-被保护的氯-化合物(XIV)在双(三苯基膦)合钯存在下反应。保护基PG(可为例如四氢吡喃基(THP))然后用酸(例如盐酸)处理，得到式(I’)化合物。

流程1中，如果G不是氢，则通常用合适的保护基予以保护，保护基的实例见下文。可用于Suzuki偶合方面以保护氨基的一个具体的保护基是叔丁氧基羰基，它可在碱(例如三乙胺)存在下，通过使氨基与碳酸二叔丁酯反应而引入。脱去保护基通常在脱去双环基团上的保护基PG的同时完成。

流程1

在上述制备方法中，芳基或杂芳基E与双环基团偶合是通过使卤代嘌呤(或其脱氮类似物)或卤代芳基或卤代杂芳基化合物与硼酸酯或硼酸在钯催化物和碱存在下进行反应来完成的。适用于制备本发明化合物的许多硼酸酯类是市售产品，例如得自Boron Molecular Limitedof Noble Park，Australia或得自Combi-Blocks Inc，of San Diego，USA。如果硼酸盐/酯类不是市售的，则可通过本领域已知方法制备，例如有关综述文章参见N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457。因此，可通过使相应的溴化合物与烷基锂(例如丁基锂)反应，然后与硼酸酯反应来制备硼酸盐/酯类。如有需要，所得硼酸酯衍生物可被水解，得到相应的硼酸。

可通过使式(XVI)化合物与式(XVII)化合物或其保护的衍生物反应，来制备其中E为非芳族环状基团且通过氮原子连接到双环基团上的式(I)化合物，式(XVI)化合物中T为N，式(XVII)化合物中R¹、Q¹、Q²和G如本文中定义，E环表示含有亲核NH基团为环成员的环状基团E。

反应通常在高温(例如温度范围为90℃-160℃)下，任选在非干扰胺(例如三乙胺)存在下，在极性溶剂例如醇(例如乙醇、丙醇或正丁醇)中进行。反应可在密封管中进行，特别是当所需反应温度超过溶剂沸点时。当T为N时，反应通常在约100℃-130℃的温度范围内进行，但当T为CH，可能需要较高温度，例如高达约160℃，因此可以使用较高沸点的溶剂例如二甲基甲酰胺。一般来讲，可使用过量的亲核胺和/或反应混合物中可包括额外的不起反应的碱(例如三乙胺)。反应混合物的加热可通过正常方法或通过使用微波加热器来实现。

为了制备其中T为CH的式(I)化合物，基团CH的氢原子可用活化基团置换，以便促进通过胺(XVII)的氯原子的亲核置换。活化基团通常是亲核置换反应之后脱去的基团。一个这样的活化基团为酯基例如乙氧基羰基或甲氧基羰基，可通过水解和脱羧脱去。羧酸上乙氧基羰基或甲氧基羰基的水解通常用碱水溶液(例如氢氧化钠水溶液)进行，脱羧步骤通常加热至高温(例如150℃-190℃)来进行。

式(XVI)化合物是市售产品，或者可以按照技术人员熟知的方法制备。例如，其中T为N、J¹-J²为CH＝N的式(XVI)化合物，可由相应的羟基化合物与氯化剂(例如POCl₃)反应来制备。其中J¹-J²为HN-C(O)的式(XVI)化合物，可在非干扰碱(例如三乙胺)存在下，通过使式(XVIII)的邻二氨基化合物与羰基二咪唑反应来制备。

其中T为CR⁵、J¹-J²为(R⁷)H＝CH(R⁶)的式(XVI)化合物，可在高温(例如POCl₃的回流温度)下，由相应的式(XIX)的N-氧化物与三氯氧化磷反应来制备。

其中E为哌啶基、Q¹为饱和烃连接基、Q¹和Q²两者均连接到哌啶基的4位上的式(XVII)中间体化合物，可按流程2所示反应顺序制备。

流程2

流程2中，首先以标准方式例如通过叔丁氧基羰基(boc)，在非干扰碱存在下，通过与碳酸二叔丁酯反应，将4-甲氧基羰基-哌啶保护起来，得到被保护的化合物(XX)。被保护的哌啶羧基甲酯(XX)然后通过与强碱(例如二异丙基氨基锂(LDA))和式R¹Q¹-Hal化合物反应，在相对于酯羰基的α-位上烷基化，式R¹Q¹-Hal中，Hal为卤素，优选溴，Q¹为饱和烃基。然后用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)，使酯(XXI)水解成相应的羧酸(XXII)。该羧酸(XXII)可用来制备一系列不同的胺中间体，该胺中间体进而可转化成式(II)化合物。例如，如流程2所示，羧酸可转化为酰氯(例如通过用草酰氯和任选催化量的DMF处理，或者该酸的盐用草酰氯处理)，然后与叠氮化钠反应，形成酰基叠氮(未显示)。然后在Curtius反应(参见Jerry March，Advanced OrganicChemistry，第4版，John Wiley & sons，1992，第1091-1092页)中，将酰基叠氮加热产生重排，得到化合物(XXIII)，其中氨基直接连接到哌啶环上。胺(XXIII)然后按照标准方法(例如在Boc保护基的情况下使用盐酸)脱保护后，与式(XIV)化合物反应，得到本文定义的式(I)化合物。

在反应的一个替代顺序中，酯(XXI)可还原成相应的醇，该醇在哌啶环氮原子脱保护后，可与式(XXI)化合物反应，得到式(I)化合物，其中Q²为CH₂，G为OH。或者，可用戴斯·马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)(参见Dess，D.B.；Martin，J.C.J. Org.Soc.，1983，48，4155和Organic Syntheses，第77卷，141)或高钌酸四丙基铵(TPAP)，将醇氧化成醛。可用氰基硼氢化钠和胺HNR²R³，将所得醛用于多种合成互变反应例如还原性胺化，得到式(XVII)化合物，其中Q²为CH₂，G为HNR²R³。

还可在适于形成酰胺键的条件下，通过羧酸(XXII)与胺HNR²R³反应，将羧酸(XXII)转化为酰胺。在酸(XXII)和胺HNR²R³之间的偶合反应优选在通常用于形成肽键类型的试剂存在下进行。这类试剂的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等，J.Amer.Chem Soc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(本文亦称EDC或EDAC)(Sheehan等，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、脲鎓型偶合试剂例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)和鏻型偶合试剂例如六氟磷酸1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷-1-基)鏻(PyBOP)(Castro等，Tetrahedron Letters，1990，31，205)。碳二亚胺型偶合试剂最好与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)联用。优选的偶合试剂包括EDC(EDAC)和DCC及与HOAt或HOBt的组合。

该偶合反应通常在非水、非质子溶剂例如乙腈、二噁烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷，或在任选与一种或多种可混溶助溶剂一起的含水溶剂中进行。反应可在室温下或者在其中反应物活性较低(例如在带有吸电子基团(例如磺酰胺基)的缺电子苯胺情况下)的适当高温下进行。反应可在非干扰碱例如叔胺(例如三乙胺或N，N二异丙基乙胺)的存在下进行。

如果胺HNR²R³为氨，则可在加入氨前，用1，1’-羰基二咪唑(CDI)使羧酸活化，来进行酰胺偶合反应。

可使用作为替代的羧酸活性衍生物，例如酐或酰氯。通常在室温下，在碱(例如吡啶)存在下，通过搅拌胺和酐，可完成与酐活性衍生物的反应。

可在氯化铝存在下，用氢化物还原剂(例如氢化铝锂)还原所得酰胺(未显示)，得到相应的胺。

可用流程3中所示步骤顺序，来制备式((XVII)化合物，其中E为哌啶基，Q¹为化学键，R¹为芳基或杂芳基。

流程3

如流程3中所示，使其中R¹为芳基或杂芳基的腈(XXV)与碱和N-被保护的(PG＝保护基)二-(2-氯乙基)胺反应，得到哌啶腈(XXVI)，然后可用阮内镍(Raney nickel)还原，得到胺(XXVII)，之后脱保护(例如当保护基是酸不稳定的，则使用HCl)，得到胺(XXVIII)。或者，腈(XXVI)可与式(XVI)化合物反应，得到式(I)化合物，其中Q²和G一起形成腈基。

还可按流程4中所示反应顺序制备式(I)化合物，其中E为哌啶环，Q²为化学键，G为氨基。

流程4

如流程4所示，在四乙氧基钛存在下，在无水极性溶剂(例如THF)中，使被保护的4-哌啶酮(XXIX)(其中PG为保护基例如Boc)与叔丁基亚磺酰胺(tert-butylsulphinimide)反应，得到亚磺酰亚胺(sulphinimine)(XXX)。通常在加热至例如溶剂的回流温度下进行反应。然后使亚磺酰亚胺(XXX)与适于引入R¹-Q¹部分的有机金属试剂，例如芳烷基或芳基溴化镁等格氏试剂(Grignard reagent)反应，得到亚磺酰胺(XXXI)。然后，可在盐酸/二噁烷/甲醇混合物中水解脱去叔丁基亚磺酰基，得到胺(XXIV)。胺(XXIV)之后可在上述条件下与氯-杂环(XVI)反应，得到产物(XXXI)，即其中E为哌啶、Q²为化学键、G为氨基的式(I)化合物。

通过使中间体(XXXI)与强碱(例如氢化钠等金属氢化物)反应，之后加入烷基卤化物(例如碘甲烷)，可由叔丁基亚磺酰基中间体化合物(XXXI)制备相应的化合物，其中Q²为化学键，G为烷基氨基(例如甲基氨基)。反应通常在低温(例如0-5℃)下，在极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。

可用Suzuki偶合方法(当X^L为溴时)，式(XXXII)和式(XXXIII)的中间体通过与上述中间体(XI)反应，或者用上述方法和条件，通过与中间体(XVI)(当X^L为氢，基团E含有亲核氮原子时)反应，从而由式(XXXII)和式(XXXIII)的中间体制备式(I)化合物，其中Q¹含有酰胺键。

式(XXXII)和式(XXXIII)中，Q^1a和Q^1b各自为化学键或基团Q¹的残基，X^L为氢或卤素(例如溴)。例如，Q¹可为化学键，Q^1b可为基团CH₂，反之亦然。

可采用上述酰胺形成条件，使合适的羧酸或活化衍生物(例如酰氯)和合适的胺一起反应，来制备式(XXXII)和式(XXXIII)化合物。

其中Q¹部分含有酰胺基的式(I)化合物的形成参见流程5中所示反应顺序。

流程5

流程5中，采用上述酰胺形成条件，使boc-保护的哌啶氨基酸(XXXIV)与芳基胺或杂芳基胺R¹-NH₂反应。因此，例如，在碱(例如N-乙基二异丙胺)存在下，在极性溶剂(例如DMF)中，用HATU(见上文)进行酰胺形成反应。然后酰胺(XXXV)脱去保护；在这种情况下用酸处理脱去boc基团；然后在高温(例如大约100℃)下与双环含氯化合物(XVI)反应，得到产物(XXXVII)。通常在非干扰碱(例如三乙胺)存在下，在极性溶剂例如高沸点醇(例如正丁醇)中进行与氯-化合物的反应。

其中Q¹含有醚键的式(I)化合物可按照类似于其中Q¹含有酰胺键的化合物的上述方法制备。含醚键化合物的制备见以下流程6中所示反应顺序。

流程6

流程6中，通常大致在室温下，在极性非质子溶剂(例如四氢呋喃)中，用还原剂(例如氢化铝锂)使N-被保护的哌啶氨基酸(XXXIV)还原为相应的醇(XXXVIII)。醇(XXXVIII)然后用强碱(例如氢化钠等金属氢化物)处理形成醇化物，进而再与芳基甲基溴化物或杂芳基甲基溴化物R¹-CH₂-Br反应形成醚(XXXIX)。成醚反应通常用无质子极性溶剂(例如DMF)在低温(例如大约0℃)下进行。然后醚通过标准方法脱保护，在上述条件下，脱保护的醚(XL)与氯-化合物(XVI)反应，得到产物(XLI)。

可按照流程7中所示方法制备式(I)化合物，其中T为CH，E为哌啶基，J¹-J²为CH＝N或CH＝CH。

流程7

在流程7所示反应顺序中，原料为氯化羧基酯化合物(XLIII)，可通过以下文献方法大致类似的方法来制备：J.Heterocycl.Chem.1972，235和Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，2405，之后如有需要可脱去任何不必要的保护基。式(XLIII)中，AlkO为烷氧基，例如C_1-3烷氧基例如甲氧基或乙氧基(特别是乙氧基)。

使取代的哌啶化合物(XLII)(如有需要适当加以保护)与氯化羧基酯化合物(XLIII)反应，得到式(XLIV)的酯中间体。可在高温(例如90℃-130℃，更通常100℃-120℃)下，在非干扰碱(例如三乙胺)存在下，在极性溶剂例如高沸点醇(例如正丁醇)中进行反应。加热可通过微波加热器实现。

羧基酯基在氯化羧基酯化合物(XLIII)中起活化基团的作用，使氯原子更易发生亲核置换。一旦亲核置换反应发生，羧基酯基便完成其目的，即可脱去。因此，酯中间体(XLIV)水解成羧酸(XLV)是用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾或氢氧化钠)水溶液进行的，需要时可加热。通过加热至高温100℃以上(例如温度范围约120℃至约180℃)，然后使羧酸(XLV)脱去羧基，得到产物(XLVI)。

许多式(I)化合物一旦形成，便可用标准官能团互变使之转化成其它的式(I)化合物。

例如，可以用溴化剂(例如N-溴丁二酰亚胺(NBS))对J¹-J²的碳原子进行溴化，之后用无机酸(例如盐酸)水解，将其中J¹-J²为CH＝N的式(I)化合物或其保护形式，转化成相应的其中J¹-J²为N-C(CO)的化合物。

互变的其它实例包括式(I)化合物的还原，其中NR²R³使腈基的部分形成相应的胺。可通过还原性烷基化，或者在碱存在下，通过形成N-Boc衍生物并与烷基化试剂(例如碘甲烷)反应，使其中NR²R³为NH₂基团的化合物转化为相应的烷基胺。或者，可通过技术人员熟知的方法，使胺转化为环状基团。

官能团互变的实例及进行这类转变的试剂和条件可参见例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第4版，119，WileyInterscience，New York，Fiesers′Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley，Mary Fieser主编(ISBN：0-471-58283-2)和OrganicSyntheses，第1-8卷，John Wiley，Jeremiah P.Freeman主编(ISBN：0-471-31192-8)。

保护基

在许多上述反应中，可能需要保护一个或多个基团以防止在分子不合适的位置上发生反应。保护基的实例、官能团保护和脱保护的方法可参见Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)。

可将羟基保护成例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如：叔丁醚；苄基、二苯甲基或三苯基甲基醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH₃、-OAc)。可通过与例如伯醇反应，将醛或酮基分别保护成缩醛(R-CH(OR)₂)或缩酮(R₂C(OR)₂)，其中可将羰基(＞C＝O)转化成二醚(＞C(OR)₂)。在酸的存在下，通过用大量的水进行水解，容易再生出醛基或酮基。可将胺基保护成例如酰胺(-NRCO-R)或脲烷(-NRCO-OR)，例如：甲基酰胺(-NHCO-CH₃)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₃，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅，-NH-Bpoc)，如9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，如6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，如2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，如2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，如烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)或如2-(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。胺(例如环胺和杂环N-H基团)的其它保护基包括甲苯磺酰基(tosyl)、甲磺酰基(mesyl)和苄基例如对甲氧基苄基(PMB)。可将羧基保护成酯，例如：C_1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C_1-7卤代烷基酯(例如C_1-7三卤烷基酯)；三C_1-7烷基甲硅烷基-C_1-7烷基酯；或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(例如苄酯、硝基苄酯)；或酰胺例如甲基酰胺。可将硫醇基保护成如硫醚(-SR)，例如苄基硫醚、乙酰氨基甲基醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。

本发明化合物的分离与纯化

本发明的化合物可按照本领域技术人员熟知的标准技术进行分离和纯化。特别用于纯化化合物的一项技术是制备型液相色谱质谱联用作为检测从色谱柱洗脱出的纯的化合物的方法。

制备型LC-MS是用于纯化有机小分子(例如本文中所述化合物)的标准和有效的方法。可改变液相色谱(LC)和质谱(MS)方法，更好地分离粗产物，改进用MS进行的样品检测。制备型梯度LC法的优化包括改变柱、挥发性洗脱液、改性剂和梯度。用于制备型LC-MS法优化的方法是本领域众所周知的，因而用来纯化化合物。此类方法可参见Rosentreter U，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparativeLC/MS(在制备型LC/MS中收集最佳组分)；J Comb Chem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparativepurification and analytical analysis of compound libraries(用于制备型纯化和化合物库分析的定制高通量制备型液相色谱/质谱平台的开发)；JComb Chem.；2003；5(3)；322-9。

药物制剂

虽然可以单独给予本发明的化合物，但是优选作为药物组合物(例如制剂)提供，所述药物组合物包含至少一种本发明的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它物质和任选其它治疗药或预防药。

因此，本发明还提供如上定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上定义的活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅料、稳定剂或本文所述的其它物质相混合。

本文所用术语“药学上可接受的”涉及化合物、物质、组合物和/或剂型，这些都在合理医学判断的范围内，适用于与受治疗者(例如人)的组织接触，而无过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或复杂情况，与合理的利益/风险比率相称。各种载体、赋形剂等在与制剂其它成分相配伍的意义上也必须是“可接受的”。

可按照已知技术配制含有式(I)化合物的药物组合物，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。

因此，又一方面，本发明以药物组合物的形式提供本文定义的式(I)化合物及其分组。

药物组合物可以是适合于口服、胃肠外、局部、鼻内、眼、耳、直肠、阴道内或经皮给药的任何形式。当组合物预期用于胃肠外给药时，可将其配制成静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药形式，或通过注射、输注或其它递药方式直接递送到靶器官或靶组织的形式。可以通过推注、短期输注或长期输注来递药，并且可通过被动递药或通过使用合适的输注泵递药。

适于胃肠外给药的药物制剂包括水性无菌注射溶液剂和非水性无菌注射溶液剂，其中可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、助溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合凝胶的可胶凝聚合物、冷冻干燥防护剂及与特别用于稳定可溶形式的活性组分并使制剂与既定接受治疗者的血液等渗的成分的组合。用于胃肠外给药的药物制剂还可呈水性无菌混悬剂和非水性无菌混悬剂的形式，其中可以含有悬浮剂和增稠剂(R.G.Strickly，Solubilizing Excipients in oral andinjectable formulations(口服制剂和注射制剂中的增溶赋形剂)，Pharmaceutical Research，第21(2)卷，2004，第201-230页)。

脂质体是封闭的球形小泡，由外部脂双层膜和内部水性核组成，其总体直径＜100μm。根据疏水性程度，如果将适当疏水的药物封装或插入脂质体内，该药物则可以通过脂质体增溶。如果药物分子变成脂双层膜的完整部分，那么疏水药物也可通过脂质体增溶，在这种情况下，疏水药物溶于脂双层的脂质部分。

制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。

可以通过将本文定义的式(I)化合物或其分组化合物冻干来制备药物制剂。冻干是指将组合物冷冻干燥的方法。因此，冷冻干燥和冻干在本文中用作同义词。

可以由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备临用时配制的注射溶液剂和混悬剂。

用于胃肠外注射的本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂以及在临用前重配成无菌注射溶液剂或分散体的无菌粉针剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯例如油酸乙酯。可通过例如使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需粒径以及通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。

本发明的组合物还可含有辅料，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过加入各种抗细菌药和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，来确保防止微生物的作用。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过加入延缓吸收的成分例如单硬脂酸铝和明胶，来延长注射用药物形式的吸收。

在本发明的一个优选实施方案中，药物组合物为适于静脉内给药的形式，例如通过注射或输注。对于静脉内给药，可以照原样给予溶液剂，或者可在给药前注入输注袋(含有药学上可接受的赋形剂，例如0.9％盐水或5％右旋糖)。

在另一个优选的实施方案中，药物组合物为适于皮下(s.c.)给药的形式。

适于口服给药的药物剂型包括片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、糖锭剂、糖浆剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴剂。

因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇等糖或糖醇；和/或如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙等非糖衍生的稀释剂或者如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素或其衍生物和淀粉如玉米淀粉。片剂还可以含有标准成分例如粘合剂和制粒剂例如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物，例如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂例如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这些赋形剂是众所周知的，无需在此详加论述。

胶囊剂可以是硬明胶或软明胶类并且可以含有固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶囊剂可以由动物明胶或其合成或植物衍生的等同物进行制备。

固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以是包衣的或未包衣的，但是通常是包衣的，例如保护性薄膜包衣(例如石蜡或清漆)或控释包衣。可以对包衣材料(例如Eudragit^TM型聚合物)进行设计，以便在胃肠道所需部位释放活性组分。因此，可以选择包衣材料，以便在胃肠道内特定的pH条件下降解从而在胃或回肠或十二指肠中选择性地释放出化合物。

代替包衣或除包衣以外，药物可以存在于固体基质中，固体基质包含控释剂，例如在胃肠道酸性或碱性发生改变的条件下适于选择性地释放化合物的迟释剂。或者，骨架材料或迟释包衣材料可以呈易蚀聚合物(例如马来酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时受到基本连续的侵蚀。作为又一个替代品，所述的活性化合物可以配制成提供化合物渗透控释的递药系统。可以按照本领域技术人员熟知的方法制备渗透释放制剂和其它迟释或缓释制剂。

药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可为例如单位剂量形式，例如安瓿剂、小瓶剂、栓剂、锭剂、片剂或胶囊剂的形式。

可通过将活性成分与固体载体相混合，如有需要，将所得混合物制成粒，并且如有需要或必需，在加入合适的赋形剂后，将混合物加工成片剂、锭剂芯(dragee cores)或胶囊剂，从而得到用于口服给药的药物组合物。还可以将其掺入塑性载体(plastics carrier)中，该塑性载体供活性成分以精确的量扩散或释放。

本发明的化合物还可配制成固体分散体。固体分散体是两种或更多种固体极微细的均匀分散相。固体分散体的一种类型即固溶体(分子分散系统)是众所周知的制药技术(参见Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))，可用于提高溶出速率，并且提高水溶性差的药物的生物利用度。

本发明还提供包含上述固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊剂和咀嚼片。可将已知的赋形剂与固溶体混合以提供所需剂型。例如，胶囊剂可含有与以下成分混合的固溶体：(a)崩解剂和润滑剂，或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂。片剂可含有与崩解剂、润滑剂、表面活性剂和助流剂的至少一种相混合的固溶体。咀嚼片可含有与填充剂、润滑剂相混合，如有需要还与额外的甜味剂(例如人造甜味剂)和合适的矫味剂相混合的固溶体。

可以单个包装(一般为泡罩包装)中包括整个疗程的“患者包装(patient pack)”，向患者提供药物制剂。患者包装具有优于药剂师从批量供应中分出患者药物供应量的传统处方药的优点，因为患者总能利用装在患者包装中的包装说明书，在患者处方药中通常没有包装说明书。已经证实装入包装说明书改善了患者对医师医嘱的顺应性。

局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和插入物(例如眼内插入物(intraocular insert))。这些组合物可以按照已知方法配制。

用于直肠或阴道内给药的剂型的实例包括阴道栓剂和栓剂，这类剂型可以由例如含有活性化合物的可模压成形材料或蜡状材料制备。

通过吸入给药的组合物可呈可吸入粉末组合物或者液体或粉末喷雾剂的形式，可用粉末吸入装置或气雾剂分散装置，按标准形式给药。这类装置是众所周知的。对于吸入给药，粉末剂通常含有活性化合物与惰性固体粉末稀释剂，例如乳糖。

式(I)化合物一般呈单位剂型，本身通常含有足够的化合物以提供所需要的生物活性水平。例如，制剂可含有1毫微克至2克的活性成分，例如1毫微克至2毫克的活性成分。在这个范围内，具体细分的化合物为0.1毫克至2克的活性成分(更通常10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。

对于口服组合物，单位剂型可含有1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。

可以足以达到所需治疗效果的量给予有需要的患者(例如人或动物患者)活性化合物。

治疗用途

式(I)化合物调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶p70S6K的活性。因此，所述化合物可用于：(a)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的疾病或病症；和/或(b)治疗其中需要调节(例如抑制)ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K的受治疗者或患者群体；和/或(c)治疗或预防其中需要调节(例如抑制)Rho信号转导途径的疾病或病症；和/或(d)治疗其中需要调节(例如抑制)Rho信号转导途径的受治疗者或患者群体。

适用于与ROCK激酶调节相关的疾病和病症

因此，本发明用于选自以下的有关疾病和病症：(a)肿瘤转移；(b)肿瘤侵袭；(c)肿瘤进程；(d)肿瘤粘附(例如肿瘤细胞粘附)；(e)依赖放线菌素收缩性的肿瘤转移、侵袭或进程；(f)细胞转化；(g)ROCK介导的肿瘤转移、侵袭、进程或粘附；(h)ROCK介导的依赖放线菌素收缩性的肿瘤转移、侵袭或进程；(i)ROCK介导的细胞转化。

本发明还用于有关癌症(例如ROCK介导的癌症)，尤其是选自以下的癌症(例如为ROCK介导的癌症)：(a)睾丸生殖细胞肿瘤；(b)具有转移能力的小乳腺癌；(c)膀胱癌；(d)卵巢癌；(e)前列腺癌；和(f)肝细胞癌。

其它适用的疾病和病症包括本文所述任何癌症的侵袭、转移和肿瘤进程。

本发明还用于有关心血管疾病或病症，特别是选自以下的疾病或病症：(a)高血压；(b)心脏功能障碍(例如慢性和充血性心力衰竭)；(c)心脏肥大；(d)再狭窄；(e)肾功能障碍(例如慢性肾衰竭)；(f)动脉粥样硬化(动脉硬化)；(g)心脏保护；(h)同种异体移植物存活；(i)脑缺血；(j)冠状血管痉挛；和(k)血管炎症。

其它适用的疾病和病症包括肌肉(例如平滑肌)功能障碍，例如选自：(a)哮喘；(b)阴茎勃起功能障碍；(c)女性性功能障碍；(d)膀胱过度活动综合征；和(e)平滑肌异常(例如与高血压相关的平滑肌异常)。

其它适用的疾病和病症包括炎症，其中例如炎症包括或表现为：(a)类风湿性关节炎；(b)过敏性肠综合征；(c)炎性肠病；(d)血管炎症；和(e)神经性炎症性疾病或病症。

在一个有关神经性炎症性疾病或病症的实施方案中，这些疾病可选自：(a)脑卒中；(b)多发性硬化；(c)阿尔茨海默病；(d)帕金森病；(e)肌萎缩性侧索硬化；和(f)炎症性疼痛。

其它适用的疾病和病症包括CNS疾病或病症，包括选自以下的这些疾病：(a)脊髓损伤或创伤；(b)脑损伤或创伤；(c)急性神经元损伤(例如脑卒中或创伤性脑损伤)；(d)帕金森病；(e)阿尔茨海默病；(f)神经变性性疾病或病症；(g)脑卒中(例如与高血压相关的脑卒中)；(h)脑血管痉挛；(i)神经突生长和萌发抑制；(j)神经突再生抑制；(k)创伤后功能恢复受损；(l)脱髓鞘疾病或病症；(m)炎症性CNS疾病或病症；(n)神经病性疼痛；和(o)神经变性。

其它适用的CNS疾病或病症包括选自以下的这些疾病：唐氏综合征(Downs syndrome)和β-淀粉样血管病例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、认知减退相关疾病例如但不限于MCI(“轻度认知减退”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷综合征、与例如阿尔茨海默病或痴呆等疾病有关的神经变性包括血管性和变性起源混合型痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底节变性(cortical basaldegeneration)、帕金森病、额颞痴呆帕金森型、关岛型帕金森痴呆复征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理有关的疾病、拳击运动员痴呆、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s Disease)、脑炎后帕金森神经功能障碍、进行性核上性麻痹、皮克病(Pick′s Disease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick′s Disease)、脑卒中、头部创伤和其它慢性神经变性性疾病、双相性神经疾病(Bipolar Disease)、情感障碍(affective disorders)、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕疗法、痴呆前期(predemented states)、年龄相关性记忆减退(Age-Associated MemoryImpairment)、年龄相关性认知减退、无痴呆认知减退、轻度认知减退、轻度神经认知减退、晚年健忘、记忆减退和认知减退、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞痴呆和雄激素性脱发。

另外其它适用的疾病和病症包括：(a)胰岛素抵抗；(b)移植物保护(例如心血管移植物保护或炎症性移植物保护(inflammatory graftprotection))；(c)糖尿病；(d)哮喘；(e)肺血管收缩；(f)青光眼；和(g)纤维变性(例如肝纤维变性和肾纤维变性)。

其它适用的疾病和病症包括感染性疾病或病症，包括后生动物、原生动物、真菌、朊病毒、病毒或细菌侵袭、疾病或感染。

在这类实施方案中，感染性疾病或病症可包含病原体介导的细胞骨架重排。

增殖性疾病(包括癌症)：本发明还用于抑制肿瘤生长或诱导肿瘤凋亡的方法。因此，本发明可用于治疗或预防增殖性疾病例如癌症。这些异常情况的实例包括但不限于一种或多种Rho信号转导途径成员的过量表达，或导致ROCK激酶或Rho信号转导途径(可能与例如生长因子受体上调或过量表达或突变性活化有关，生长因子受体例如选自表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族)基础活性增加的所述成员的突变。

本发明可用于治疗由增殖或存活障碍(例如病毒感染)和神经变性性疾病等疾病引起的其它疾病。

因此，本发明广泛用于治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化障碍的疾病。

可被抑制的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肺癌例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌胰腺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌例如鳞状细胞癌；造血系统恶性肿瘤例如急性髓细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和其它B细胞淋巴组织增殖性疾病(B-cell lymphoproliferative diseases)、骨髓增生异常综合征、T细胞淋巴组织增殖性疾病包括源自自然杀伤细胞、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)和霍奇金病的疾病；硼替佐米(Bortezomib)敏感性和难治性多发性骨髓瘤；不论是恶化前还是稳定的细胞增殖异常的造血系统疾病例如骨髓增殖性疾病，包括真性红细胞增多、特发性血小板增多和原发性骨髓纤维变性；毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；髓系造血系统肿瘤，例如急性和慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征或前髓细胞白血病；甲状腺滤泡性癌；间充质源肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢神经系统或外周神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病(xenoderomapigmentoum)；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡性癌；或卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。

癌症的具体分组包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食管癌、鳞状细胞癌(squamous cancer)和非小细胞肺癌。癌症的其它分组包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌和神经胶质瘤。

免疫疾病：本发明可能对之有益的免疫疾病包括但不限于自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病、湿疹超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。

其它治疗用途：ROCK介导的生理过程在细胞凋亡、增殖、分化中起重要作用，因此，本发明还可用于治疗除癌症和与免疫功能障碍有关疾病以外的以下疾病：病毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、新培斯病毒(Sindbis virus)、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV感染；防止HIV感染个体的AIDS发展；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性性疾病，例如阿尔茨海默病、AIDS相关痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球性肾炎；骨髓增生异常综合征、心肌梗死相关的缺血性损伤、脑卒中和再灌注损伤、肌肉骨骼系统变性疾病例如骨质疏松症和关节炎、对阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维变性、多发性硬化、肾病。

本发明还用于由胰岛素抵抗和不敏感以及葡萄糖、能量和脂肪贮存受损引起的疾病，例如代谢疾病和肥胖症。

适用于与蛋白激酶p70S6K调节相关的疾病和病症

因此，本发明用于选自以下的有关疾病：(a)癌症(例如p70S6K介导的癌症)；(b)肿瘤转移；(c)免疫功能障碍；(d)组织损伤(例如因炎症引起的损伤)；(e)染色体17q23扩增(或因其引起或与之有关的疾病)；(f)佩-吉综合征(或因其引起或与之有关的疾病)；(g)LKB1突变(或因其引起或与之有关的疾病)；(h)BRCA1突变(或因其引起或与之有关的疾病)；(i)BRCA2突变(或因其引起或与之有关的疾病)；(j)功能障碍性细胞凋亡程序；(k)肿瘤组织中生长因子受体信号转导、过量表达和活化；(l)代谢疾病或障碍；(m)与细胞增殖和/或代谢异常有关的疾病；和(n)神经元疾病。

在这类实施方案中，由染色体17q23扩增引起或与之有关的疾病或病症可选自：(a)原发性乳腺肿瘤；(b)含有BRCA2突变的肿瘤(例如乳腺肿瘤)；(c)含有BRCA1突变的肿瘤(例如乳腺肿瘤)；(d)胰腺肿瘤；(e)膀胱肿瘤；和(f)成神经细胞瘤。

由LKB1突变引起或与之有关的疾病或病症可为含有LKB1突变(例如使LKB1失活的突变)的肺腺癌。

由BRCA1/2突变引起或与之有关的疾病或病症可为乳腺癌。

代谢疾病或障碍可选自：(a)肥胖症(例如年龄诱发的肥胖症或饮食诱发的肥胖症)；(b)糖尿病；(c)代谢综合征；(d)胰岛素抵抗；(e)高血糖症；(f)高氨基酸血症；和(g)高脂血症。

增殖性疾病(包括癌症)：本发明还用于抑制肿瘤生长或诱导肿瘤凋亡的方法。因此本发明可用于治疗或预防增殖性疾病例如癌症。这些异常情况的实例包括但不限于p70S6K的过量表达(或本文所述的其它综合征)。

本发明可用于治疗由增殖或存活障碍(例如病毒感染)和例如神经变性性疾病所引起的其它疾病。

可被抑制的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肺癌例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌胰腺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌例如鳞状细胞癌；造血系统恶性肿瘤例如急性髓细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和其它B细胞淋巴组织增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、T细胞淋巴组织增殖性疾病包括源自自然杀伤细胞的增殖性疾病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病。硼替佐米敏感性和难治性多发性骨髓瘤；不论是恶化前还是稳定的细胞增殖异常的造血系统疾病例如骨髓增殖性疾病，包括真性红细胞增多、特发性血小板增多和原发性骨髓纤维变性；毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；髓系造血系统肿瘤，例如急性和慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征或前髓细胞白血病；甲状腺滤泡性癌；间充质源肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢神经系统或外周神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡性癌；或卡波西肉瘤。

癌症的具体分组包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食管癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。癌症的其它分组包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌和神经胶质瘤。

其它治疗用途：p70S6K介导的生理过程在细胞凋亡、增殖、分化中起作用，因此，本发明还可用于治疗除癌症和与免疫功能障碍有关疾病以外的以下疾病：病毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV感染；防止HIV感染个体的AIDS发展；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性性疾病，例如阿尔茨海默病、AIDS相关痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球性肾炎；骨髓增生异常综合征、心肌梗死相关的缺血性损伤、脑卒中和再灌注损伤、肌肉骨骼系统变性疾病例如骨质疏松症和关节炎、对阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维变性、多发性硬化、肾病。

本发明还用于由胰岛素抵抗和不敏感及葡萄糖、能量和脂肪贮存受损引起的疾病，例如代谢疾病和肥胖症。

适用于与ROCK激酶调节相关的干预、治疗和预防方法

本发明包括ROCK介导的任何类型的干预、治疗或预防方法。因此，本发明适用于治疗或预防相关方法，该方法包括：(a)调节(例如抑制)ROCK激酶；或(b)在ROCK激酶活性水平上进行干预；或(c)在Rho信号转导途径水平上(例如在RhoA和/或RhoC水平上)进行干预。

其它适用的方法包括达到以下效果的干预法：(a)肌肉(例如平滑肌)松驰；(b)血管肌肉松驰(例如以增加血管的血流量)；(c)神经细胞调节；(d)减少细胞增殖；(e)减少细胞迁移；(f)在病原体侵袭或感染时抑制细胞骨架重排；(g)加快组织再生；和(h)加快创伤后功能恢复。

在这类实施方案中，神经细胞调节可包括：(a)神经元再生；(b)诱导新轴突生长；(c)穿过CNS内病变的轴突再接；(d)神经突增生；(e)神经突分化；(f)轴突寻路；(g)树突棘形成；(h)树突棘维持；(i)调节神经突生长锥瓦解；和(j)调节神经突增生抑制。

其它适用的治疗方法包括移植疗法(例如包括移植物保护)。

另外其它适用的方法包括疾病或病症的诊断和治疗方法，该方法包括：(i)筛选患者以确定患者所患或可能患有的疾病或病症是否是对用具有针对ROCK激酶活性的化合物治疗敏感的疾病或病症；和(ii)如果表明患者所患疾病或病症对此敏感，之后便给予患者本发明的化合物。

适用于与p70S6K调节相关的干预、治疗和预防方法

本发明包括蛋白激酶p70S6K介导的任何类型的干预、治疗或预防方法。因此，本发明适用于治疗或预防相关方法，该方法包括：(a)调节(例如抑制)蛋白激酶p70S6K；(b)在蛋白激酶p70S6K活性水平上进行干预；(b)体内抑制细胞周期G1期至S期的进程；(c)抑制细胞周期G1期至S期的细胞周期增殖；(d)将式(I)化合物用作雷帕霉素替代品；(e)将式(I)化合物用作渥曼青霉素替代品；(f)重建合适的细胞凋亡程序；(g)抑制肿瘤组织中生长因子受体信号转导、过量表达和活化；(h)调节神经元细胞分化；(i)调节细胞运动；(j)调节细胞反应；和(k)提高胰岛素敏感性。

治疗或预防方法还可包括疾病或病症的诊断和治疗方法，该方法包括：(i)筛选患者以确定患者所患或可能患有的疾病或病症是否是对用具有针对蛋白激酶p70S6K活性的化合物治疗敏感的疾病或病症；和(ii)如果表明患者所患疾病或病症对此敏感，之后便给予患者本文定义的式(I)化合物。

ROCK激酶调节的目标受治疗者或患者群体

受治疗者或患者群体可选自：(a)其中ROCK激酶功能失常(例如过度活化)的受治疗者或患者；和(b)已通过ROCK功能失常(例如ROCK活性过高)诊断试验的受治疗者或患者；(c)其中Rho信号转导途径功能失常的受治疗者或患者；和(d)已通过Rho信号转导途径功能失常诊断试验的受治疗者或患者。

p70S6K调节的目标受治疗者或患者群体

受治疗者或患者群体可选自：(a)其中蛋白激酶p70S6K功能失常(例如过度活化)的受治疗者或患者；(b)已通过p70S6K功能失常(例如p70S6K活性过高)诊断试验的受治疗者或患者；(c)其中染色体17q23扩增的受治疗者或患者；和(d)已通过染色体17q23扩增诊断试验的受治疗者或患者；(e)其中存在BRCA1突变的受治疗者或患者；(f)已通过BRCA1突变诊断试验的受治疗者或患者；(g)其中存在BRCA2突变的受治疗者或患者；(h)已通过BRCA2突变诊断试验的受治疗者或患者；(i)其中存在LKB1突变的受治疗者或患者；(j)已通过LKB1突变诊断试验的受治疗者或患者；和(k)按照本文定义筛选出来的受治疗者或患者。

治疗方法和剂量

本文定义的式(I)化合物及其分组化合物都可用于预防或治疗由ROCK激酶或蛋白激酶P70S6K介导的多种疾病或病症。这些疾病和病症的实例如本文所述。

一般将式(I)化合物给予需要这种给药的受治疗者，例如人或动物患者，优选人。

通常以治疗或预防有益的并且一般是无毒的量给予所述化合物。然而，在某些情况下(例如在危及生命的病例中)，给予式(I)化合物的益处可能超过任何毒性作用或副作用的不利之处，在此情况下，按与毒性程度关联的量给予化合物可被视作是必需的。

可以在长时期内给予该化合物以维持有益的治疗效果，或者可以仅在短期内给予。或者可以脉冲或连续方式给予所述化合物。

式(I)化合物日剂量通常的范围可为每千克体重100微微克至100毫克，更通常每千克体重5毫微克至25毫克，更通常每千克体重10毫微克至15毫克(例如10毫微克至10毫克，更通常1微克/千克至20毫克/千克，例如1微克/千克至10毫克/千克体重)，虽然如有需要可给予较高或较低的剂量。可以在每日基础上，或者按例如每2天、或每3天、或每4天、或每5天、或每6天、或每7天、或每10天、或每14天、或每21天、或每28天重复的基础上给予式(I)化合物。

本发明化合物可以口服给予的剂量范围为例如1-1500mg、2-800mg或5-500mg，例如2-200mg或10-1000mg，剂量的具体实例包括10mg、20mg、50mg和80mg。化合物可一天一次或一天多次给予。化合物可以连续给予(即在治疗方案期间不间断每天给予)。或者，化合物可以间歇给予，即规定日期(例如一周)内连续给予，然后停止一段时间(例如一周)后，再继续给药又一段时间(例如一周)，整个治疗方案周而复始。涉及间隙性给药的治疗方案的实例包括其中是给药一周停药一周的周期；或给药两周，停药一周；或给药三周，停药一周；或给药两周，停药两周；或给药四周停两周；或给药一周停三周达一个或多个周期例如2、3、4、5、6、7、8、9或10以上周期。

在一个具体给药方案中，可为患者在一日1小时的时间内输注式(I)化合物达最多10天，特别最多一周5天，并在需要的间隔例如2-4周，特别是每三周重复治疗。

更特别的是，可为患者在一日1小时时间内输注式(I)化合物达5天，并且每三周重复治疗。

在另一个具体的给药方案中，在30分钟至1小时内给患者输注，随后在变动的时间内维持输注，例如1-5小时，例如3小时。

在又一个具体的给药方案，给患者连续输注12小时至5天的时间，特别是连续输注24小时至72小时。

然而，最终给予化合物的量和所用组合物的类型应与受治疗的疾病或生理病症的性质相称，并由医师做出决定。

本文定义的化合物可作为单独的治疗药给予，或者与一种或多种治疗特定疾病(例如肿瘤性疾病例如前述定义的癌症)的化合物的疗法联用。可与式(I)化合物一起(不论同时还是按不同的时间间隔)给予的其它治疗药或治疗的实例包括但不限于：

●拓扑异构酶I抑制剂

●抗代谢药

●微管蛋白靶向药

●DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂

●烷化剂

●单克隆抗体

●抗激素

●信号转导抑制剂

●蛋白酶体抑制剂

●DNA甲基转移酶

●细胞因子和类视色素

●染色质导向疗法

●放射疗法，和

●其它治疗药或预防药；例如减轻或缓解与化学疗法相关的某些副作用的药物。这些药物的具体实例包括止吐药及防止或减少与化疗期相关的中性粒细胞减少和防止由红细胞或白细胞水平降低引起的并发症的药物，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。还包括抑制骨吸收的药物，例如二膦酸盐药物例如唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)和伊班膦酸盐(ibandronate)；抑制炎症反应的药物(例如地塞米松(dexamethazone)、泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone))和用于降低肢端肥大症患者的生长激素和IGF-I血液水平的药物例如合成形式的脑激素促生长素抑制素，包括醋酸奥曲肽(octreotideacetate)，这是一种长效八肽，具有模拟天然激素促生长素抑制素特性的药理特性。还包括亚叶酸(leucovorin)等药物，其用作降低叶酸水平药物的解毒药，或亚叶酸(folinic acid)本身及可用于治疗副作用(包括水肿和血栓栓塞性发作(thromoembolic episode))的醋酸甲地孕酮等药物。

组合中存在的每种化合物可以单独不同的剂量方案和通过不同的途径给予。

如果式(I)化合物与一种、两种、三种、四种以上(优选一种或两种，更优选一种)其它治疗药按联合疗法给予时，化合物可同时或序贯给予。当序贯给予时，可按密集的间隔(例如5-10分钟时间内)或较长的间隔(例如间隔1小时、2小时、3小时、4小时以上或需要时甚至更长时间)给予，精确的剂量方案应与治疗药的性质相称。

本发明的化合物还可与例如放射疗法、光动力疗法、基因疗法等非化疗治疗、手术和饮食控制联用。

对于与其它化疗药物的联合疗法，式(I)化合物和一种、两种、三种、四种以上的其它治疗药可配制成例如含有两种、三种或四种以上的治疗药的剂型。在一个替代方法中，各治疗药可单独配制并以药盒的形式提供，任选附有药物使用说明书。

本领域技术人员根据常识清楚了解将要使用的给药方案和联合疗法。

诊断方法

给予本文定义的式(I)化合物之前，可对患者进行筛选，以确定患者所患或可能患有的疾病或病症是否是对治疗敏感的疾病或病症。例如，可筛选出ROCK活性功能障碍(例如ROCK表达升高或上调、ROCK基因或ROCK基因调节元件突变)或Rho信号转导功能障碍(如本文定义)的患者。

术语上调包括表达升高或过量表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和通过转录作用使表达增加以及活性过高和活化过度，包括通过突变的活化。术语诊断包括筛选。所谓标记包括基因标记，包括例如测定DNA组成以鉴定突变。术语标记还包括特点是上调的标记，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化与否)和mRNA水平。

上述诊断试验和筛选通常在生物样品中进行，生物样品选自肿瘤活检样品、血样(分离和富集的脱落肿瘤细胞)、粪便活检样品、痰液、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿液。

鉴定出携带突变的个体是指可能特别适合于本发明治疗的患者。在治疗之前，优先筛选出存在特定突变/等位基因的肿瘤。筛选方法通常可包括直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变型特异性抗体。

蛋白质突变和上调的鉴定和分析方法为本领域技术人员所知。筛选方法可包括但不限于标准方法，例如反转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)或原位杂交。

在RT-PCR筛选中，通过建立mRNA的cDNA拷贝，随后通过PCR扩增cDNA来评价肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引物的选择和扩增的条件为本领域技术人员所知。通过标准方法进行核酸操作和PCR，参见例如Ausubel，F.M.等编辑，Current Protocols inMolecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc.或Innis，M.A.等编辑，PCR Protocols：a guide to methods and applications，1990，AcademicPress，San Diego。涉及核酸技术的反应和操作还可参见Sambrook等，2001，第3版，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press。或者，可以使用市售RT-PCR试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或者有关方法参见美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659；5,272,057；5,882,864和6,218,529，这些专利均通过引用结合到本文中。

评价mRNA表达的原位杂交技术的一个实例是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer，1987 Meth.Enzymol.，152：649)。

通常，原位杂交包括以下主要步骤：(1)将待分析的组织进行固定；(2)对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可接近性并减少非特异性结合；(3)使核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去在杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。用于此类应用中的探针通常用例如放射性同位素或荧光报道分子标记。优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000个以上的核苷酸，以便在严格条件下与靶核酸进行特异性杂交。进行FISH的标准方法参见Ausubel，F.M.等编辑，Current Protocols in MolecularBiology，2004，John Wiley & Sons Inc和John M.S.Bartlett的技术综述，Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview(荧光原位杂交技术综述)，载于Molecular Diagnosis of Cancer，Methods andProtocols，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；系列丛书：Methods in Molecular Medicine。

或者，由mRNA表达的蛋白产物可通过以下方法评价：肿瘤样本的免疫组织化学法、使用微量滴定板的固相免疫测定法、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和其它本领域中已知的特异性蛋白质的检测方法。检测方法包括使用位点特异性抗体(site specific antibodies)。技术人员应当理解的是，所有这些众所周知的技术都可适用于本发明。

由有关LKB1引起的具体考虑

DNA测序是诊断实验室中用于LKB1突变基因测试的可行方法(参见例如J Med Genet(1999)36：365-368)。该论文描述了筛选出LKB1中种系突变的一组12名佩-吉综合征患者，并报道了该项筛选结果。该方案可用于本发明。

合适方案的更多详情可参见例如Shaw等(2004)Cancer Cell 6：91-99(它描述LKB 1肿瘤抑制剂如何负调节mTOR信号转导)和Jimenez等(2003)Cancer Res.63：1382-1388。

ROCK激酶的扩增和检测

ROCK的检测可以在mRNA或蛋白质水平上进行。

临床样品中已测定出Rho和ROCK水平的方法的具体实例包括：

●American Journal of Pathology.2002；160：579-584。该论文描述了对福尔马林固定的组织进行免疫组织化学法以表征RhoC在人乳腺组织中的表达。

●Clinical Cancer Research第9卷，2632-2641，2003年7月。该论文描述了在得自前后107名日本膀胱癌患者的成对肿瘤和非肿瘤手术样品中，应用蛋白质印迹法定量测定Rho和ROCK蛋白的表达。

●Pancreas.24(3)：251-257，2002年4月。该论文描述了通过免疫印迹法和免疫组织化学法测定人胰腺组织中ROCK-1的表达。

●World J Gastroenterol 2003年9月；9(9)：1950-1953。该论文描述了通过反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)测定肝细胞癌(HCC)中RhoC基因的mRNA表达水平。

包括在上述出版物中的有关定量测定Rho和/或ROCK活性水平或表达水平的方法内容通过引用结合到本文中。

蛋白激酶p70S6K的扩增和检测

p70S6K的检测可在mRNA或蛋白质水平上进行。

示例性的方法参见例如J Naltl Cancer Inst(2000)：92，第1252-9页(它描述了应用鉴定扩增和过量表达的基因的比较基因组杂交(CGH)及cDNA和组织微阵列分析，通过互补DNA和组织微阵列分析来检测核糖体蛋白S6激酶的活化)。

p70S6K过量表达的检测参见Int J Oncol(2004)：24(4)，第893-900页。该论文描述了应用免疫组织化学法，比较了p70S6K、AKT高表达对于肿瘤的敏感性，从而确定普通人肿瘤中的PI3K/PTEN-Akt-mTOR途径的药物基因组谱。

实验

现在参照以下方法和实施例中所述具体实施方案对本发明进行说明，但并不局限于参照以下方法和实施例。

下述各种方法中的原料是市售产品，除非另有说明。

用在27℃、400.13MHz下，在Me-d₃-OD中操作的Bruker AV400仪记录质子磁共振(¹H NMR)谱，除非另有说明，否则如下报告：化学位移δ/ppm(质子数，峰裂数中s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)。残余的质子溶剂MeOH(δ_H＝3.31ppm)用作内标。

实施例中，所制备的化合物应用下述系统和操作条件，通过液相色谱法和质谱法表征。如果存在氯，所引用的化合物质量为³⁵Cl。所用操作条件如下。

平台系统

HPLC系统： Waters 2795

质谱检测器： Micromass Platform LC

PDA检测器： Waters 2996 PDA

极性分析条件：

洗脱液A： H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B： CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度： 00-50％洗脱液B，3分钟内

流速： 1.5ml/分钟

柱： Phenomenex Synergi 4μHydro 80A，50×4.6mm

MS条件：

毛细管电压： 3.5kV

锥孔电压： 30V

源温度： 120℃

扫描范围： 165-700amu

电离方式： -、+或+/-电喷雾

FractionLynx系统

系统： Waters FractionLynx(分析/制备两用)

HPLC泵： Waters 2525

自动进样器： Waters 2767

质谱检测器： Waters-Micromass ZQ

PDA检测器： Waters 2996PDA

酸性分析条件：

洗脱液A： H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B： CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度： 5-95％洗脱液B，5分钟内

流速： 2.0ml/分钟

柱： Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×4.6mm

MS条件：

毛细管电压： 3.5kV

锥孔电压： 25V

源温度： 120℃

扫描范围： 125-800amu

电离方式： (-)电喷雾或(+/-)电喷雾

LCT系统

HPLC系统： Waters Alliance 2795分离模块

质谱检测器： Waters/Micromass LCT

UV检测器： Waters 2487Dualλ吸收检测器

极性分析条件：

洗脱液A：甲醇

洗脱液B：0.1％甲酸的水溶液

梯度：

时间(分钟) A B

0 10 90

0.5 10 90

6.5 90 10

10 90 10

10.5 10 90

15 10 90

流速：1.0ml/分钟

柱：Supelco DISCOVERY C₁₈ 5cm ×4.6mm，内径5μm

MS条件：

毛细管电压：3500v(+ve ESI)，3000v(-ve ESI)

锥孔电压： 40v(+ve ESI)，50v(-ve ESI)

源温度： 100℃

扫描范围： 50-1000amu

电离方式： +ve/-ve电喷雾ESI(Lockspray^TM)

LCT系统2

HPLC系统： Waters Alliance 2795分离模块

质谱检测器： Waters/Micromass LCT

UV检测器： Waters 2487Dualλ吸收检测器

分析条件：

洗脱液A：甲醇

洗脱液B： 0.1％甲酸的水溶液

梯度：

时间(分钟) A B

0 10 90

0.6 10 90

1.0 20 80

7.5 90 10

9 90 10

9.5 10 90

10 10 90

流速：1ml/分钟

柱：Supelco DISCOVERY C₁₈ 5cm ×4.6mm，内径5μm

MS条件：

毛细管电压： 3500v(+ve ESI)，3000v(-ve ESI)

锥孔电压： 40v(+ve ESI)，50v(-ve ESI)

源温度： 100℃

扫描范围： 50-1000amu

电离方式： +ve/-ve电喷雾ESI(Lockspray^TM)

在以下实施例中，下列索引用来区分所用的LCMS条件：

PS-P 平台系统-极性分析条件

FL-A FractionLynx系统-酸性分析条件

LCT1 LCT系统1-极性分析条件

LCT2 LCT系统2-极性分析条件

实施例1

甲基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺

1A.{1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯

将4-(N-Boc-氨基)-哌啶(363.2mg，1.82mmol)、9-(四氢吡喃-2-基)-6-氯嘌呤(219.2mg，0.92mmol)、正丁醇(9ml)和三乙胺(0.68ml，4.55mmol)的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。粗产物用快速硅胶柱色谱法纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到Boc保护的化合物(352.7mg，0.88mmol，95％，白色固体)，LC-MS(LCT)R_t 6.74[M+H]⁺ 403。

1B.甲基-{1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯

将实施例1A的{1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(107.7mg，0.27mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(1ml)，将该溶液在冰浴中冷却至0℃。分批加入氢化钠(13mg，60％的油悬浮液，0.33mmol)。将悬浮液在0℃下再剧烈搅拌20分钟后，滴加碘甲烷(0.020ml，0.32mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟后，将其升温至室温，并再次搅拌过夜。依次将水(1.2ml)和乙酸乙酯(5ml)加到反应混合物中。分离有机层，用水、0.1M HCl、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥后真空浓缩。粗产物用快速硅胶柱色谱法纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到所需化合物(83mg，0.2mmol，73％，白色固体)，LC-MS(LCT)R_t 7.07[M+H]⁺ 417。

1C.甲基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺

将甲基-{1-[9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.2mmol)、乙醇(4ml)和1M HCl水溶液(1ml)的溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂真空蒸发后，粗产物用快速NH₂柱(2g，15ml)纯化(用甲醇洗脱)，得到所需化合物(18mg，0.08mmol，39％)，LC-MS(LCT)R_t 1.27[M+H]⁺]233。

实施例2

苄基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺

根据实施例1的方法，但是用苄基溴替换碘甲烷，得到标题化合物。LC-MS(LCT)R_t 3.17[M+H]⁺ 309。

实施例3

1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺

3A.[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯

向6-氯嘌呤(0.050g，0.323mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.129g，0.646mmol)与正丁醇(3.2ml)的混合物中加入三乙胺(0.225ml，1.617mmol)。在100℃下加热20小时，除去溶剂后，所得固体用DCM/甲醇混合物(3ml/5ml)研磨。过滤得到所需产物(0.080g，78％，白色固体)。LC/MS：(LCT)R_t 5.37[M+H]⁺319。

3B.1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺

将实施例4A的嘌呤(0.052g，0.163mmol)的2M HCl(2ml)溶液在室温下搅拌2小时后，蒸发至干。用SCX-II酸性树脂固相萃取法，依次用MeOH和1M NH₃的MeOH溶液洗脱，得到脱保护的胺(0.034g，94％，白色固体)。LC/MS(LCT)：R_t 1.00[M+H]⁺219。

¹H NMR(MeOD)δ1.33-1.58(2H，m)，2.01(2H，d，J＝12.5Hz)，2.97-3.15(1H，m)，3.15-3.32(2H，m)，5.38(2H，d，J＝13Hz)，8.01(1H，s)，8.21(1H，s)

实施例4

6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

4A.[1-(8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯

按照实施例4A的方法，通过使6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮与哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯反应，得到标题化合物。LC/MS：(LCT)R_t 5.68[M+H]⁺ 335。

4B.6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

按照实施例4B的方法，使实施例4A的产物脱保护，得到标题化合物。LC/MS(LCT)：R_t 1.27[M+H]⁺235。

¹H NMR(MeOD)δ1.39-1.60(2H，m)，1.92-2.07(2H，m)，2.95-3.30(3H，m)，4.30-4.45(2H，m)，8.09(1H，s)

实施例5

6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

5A.6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

在类似于实施例3A所述条件下，使4-苄基-1-甲基-哌啶-4-醇与6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮反应，得到标题化合物LC/MS：(LCT)R_t 5.68[M+H]⁺ 326。

根据实施例3A的方法或其近似方法，但是采用6-氯-7，9-二氢-嘌呤-8-酮代替6-氯嘌呤，制备下面的化合物。

¹H NMR(DMSO)δ1.38-1.60(4H，m)，2.70(2H，s)，3.22-3.35(2H，m)，3.94(2H，d，J＝13Hz)，4.44(1H，br s)，7.18-7.33(5H，m)，8.05(1H，s)

实施例6

6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

LC/MS：(LCT)R_t 1.27[M+H]⁺221。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ2.75(4H，br s)，3.41(4H，br s)，8.02(1H，s)。

实施例7

(3S)-6-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

LC/MS：(LCT)R_t 3.88[M+H]⁺341。

¹H NMR(MeOD)

2.59-3.08(5H，m)，3.36-3.50(2H，m)，3.94-4.11(2H，m)，4.46(2H，s)，7.13-7.34(5H，m)，8.02(1H，s)

实施例8

6-(4-苯乙基氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮

将6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮(实施例4B，0.045g，0.20mmol)、苯乙醛(0.025ml，0.20mmol)、NaBH(OAc)₃(0.065g，0.30mmol)和乙酸(5滴)在1，2-二氯乙烷(2ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。使溶液吸收到5g SCX-II酸性树脂柱体上，依次用MeOH和1M NH₃-MeOH洗脱。将碱性洗脱液浓缩。用制备型薄层色谱法(t.l.c.)处理(用1％NH₃(水溶液)/9％MeOH/90％CH₂Cl₂洗脱)，得到产物(0.007g，10％，灰白色固体)。LC/MS：(LCT)R_t 3.62[M+H]⁺339。

¹H NMR(MeOD)

1.34-1.40(2H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.61-3.00(7H，m)，4.20-4.25(2H，m)，7.11-7.24(5H，m)，8.01(1H，s)

实施例9

6-[4-(2-氯苄氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮

根据实施例8的方法，但是用2-氯苯甲醛替换苯乙醛，得到标题化合物。LC/MS：(LCT)R_t 3.65[M+H]⁺ 359，361。

¹H NMR(MeOD)

1.30-1.46(2H，m)，1.95-2.00(2H，m)，2.70-2.79(1H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.88(2H，s)，4.18-4.23(2H，m)，7.14-7.41(4H，m)，8.00(1H，s)

实施例10

6-[4-(3-氯苄氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮

根据实施例8的方法，但是用3-氯苯甲醛替换苯乙醛，得到标题化合物。LC/MS：(LCT)R_t 3.77[M+H]⁺359，361。

¹H NMR(MeOD)

1.19-1.44(2H，m)，1.81-1.96(2H，m)，2.61-2.76(1H，m)，2.29-3.00(2H，m)，4.74(2H，s)，4.17-4.23(2H，m)，7.15-7.27(3H，m)，7.33(1H，s)，8.00(1H，s)

实施例11

1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

11A.[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6407-6413)(59mg，0.38mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入三乙胺(100μl，0.72mmol)和4-(N-Boc-氨基)哌啶(134mg，0.67mmol)。将该溶液在80℃下加热3小时后，冷却至室温。将溶液蒸发至干，残余物通过重结晶(异丙醇)纯化，得到产物(32mg，收率26％)。

11B.1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

向[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.088mmol)中加入HCl(1ml，4M的二噁烷溶液，4mmol)。将悬浮液在室温下搅拌1小时后，用乙醚(4ml)稀释。弃去乙醚层后，固体用另一份乙醚(2ml)洗涤。再次弃去乙醚层，所得固体在高真空下干燥，得到所需产物(34mg)。通过将该物质溶于甲醇而释放出游离碱，将其加到酸性树脂SCX-2柱体上，用氨的甲醇溶液从柱体上洗脱。LC/MS R_t 0.86[M+H]⁺ 219。

实施例12

1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

12A.6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-巯基-嘧啶-4-酚

向乙醇(200ml)中分批加入钠(2.05g，89mmol)。搅拌溶液直到钠金属完全溶解。然后依次加入2-氰基-4，4-二乙氧基-丁酸乙酯(J.Chem.Soc.，1960，131-138)(9.292g，40.5mmol)的乙醇溶液(50ml)和硫脲(3.08g，40.4mmol)。将该溶液在85℃下加热18小时后冷却至室温。将溶液浓缩，加入饱和氯化铵水溶液(150ml)。将混合物在室温下搅拌18小时，此后固体经过滤收集，用水(20ml)洗涤，得到产物(3.376g，36％)。

12B.6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-嘧啶-4-酚

向6-氨基-5-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-巯基-嘧啶-4-酚(1.19g，4.6mmol)与水(50ml)的悬浮液中加入阮内镍(Aldrich Raney 2800镍，4.8ml)。使混合物加热回流1小时后，将热的溶液通过

(硅藻土)过滤。镍残余物再次用水(100ml)洗涤，使这些洗涤物通过硅藻土过滤。使含水滤液蒸发至干，得到标题产物(0.747g，71％)。

12C.7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酚

该化合物按照J.Chem.Soc.，1960，第131-138页中所述方法制备。

12D.4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

向7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酚(0.425g，3.14mmol)中加入三氯氧化磷(4ml)。使混合物加热回流90分钟后冷却至室温。将该溶液倒在碎冰上，用氯仿(3×50ml)和乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取物然后干燥并浓缩，所得残余物用热的乙酸乙酯(200ml)研磨，得到标题化合物(0.204g，42％)。

12E.[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(74mg，0.48mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入三乙胺(200μl，1.43mmol)和4-N-Boc-氨基哌啶(106mg，0.53mmol)。将该溶液在80℃下加热4小时后，冷却至室温。沉淀经过滤收集，用乙醇(2ml)洗涤，然后真空干燥，得到产物(57mg，36％)。LC/MS(LCT)R_t 4.57[M+H]⁺318。

12F.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

向[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.18mmol)中加入HCl(1ml，4M的二噁烷溶液，4mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时后，加入乙醚(4ml)。弃去乙醚层后，固体用另一部分乙醚(4ml)研磨后干燥[产物质量27mg]。将部分产物溶于甲醇，使之吸收到酸性树脂SCX-2柱体上，游离碱用1M氨的甲醇溶液洗脱。LC/MS(LCT)R_t 0.81[M+H]⁺218。

实施例13

1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

13A.1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物

向7-氮杂吲哚(3.04g，25mmol)的DME(60ml)溶液中加入77％间氯过氧苯甲酸(6.8g，12mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌1.5小时，期间产物析出。将混合物过滤后，固体用乙醚洗涤，得到间氯苯甲酸7-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶鎓(3.9g，13.3mmol，53％)。用饱和碳酸钾水溶液使间氯苯甲酸7-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶鎓(3.9g，13.3mmol)与水(35ml)的悬浮液碱化至pH 11。1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物开始析出。将混合物保存在冰箱中过夜以进一步产生沉淀。将固体过滤后，用己烷和乙醚洗涤，得到所需氧化物(1.35g，10mmol，40％，白色固体)。LC/MS(LCT)R_t 2.60[M+H]⁺135。

13B.4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(1.35g，10mmol)和磷酰氯(7.6ml)的混合物回流6小时。使反应混合物冷却至室温后，加入冰(90ml)，用饱和碳酸钾水溶液使混合物碱化至pH 9。将褐色固体过滤，用水、己烷和乙醚洗涤(547mg，3.6mmol，36％)。LC/MS(LCT)R_t 5.74[M+H]⁺ 153，155。

13C.[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯

将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.64mmol)、4-N-(Boc-氨基)-哌啶(453mg，2.24mmol)和N-甲基-吡咯烷酮(0.2ml)的混合物在160℃下进行微波处理1小时。该溶液用甲醇稀释后，通过SCX酸性树脂柱体纯化(先用甲醇再用3M氨的甲醇溶液洗脱)。粗产物用快速硅胶柱色谱法进一步纯化(用8％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到所需化合物(56mg，0.18mmol，28％)。LC/MS(LCT)R_t 4.64[M+H]⁺317。

13D.1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

搅拌的同时，将三氟乙酸(1ml)滴加到[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.06mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，并在冰上冷却。2.5小时后，将溶剂真空浓缩，粗产物用碱性树脂NH₂柱体(2g，15ml)纯化(用甲醇洗脱)，得到所需化合物(12.5mg，0.058mmol，96％)。LC-MS(LCT)R_t 0.95[M+H]⁺217。

实施例14

C-[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺

14A.4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

使4-氯苯基乙腈与3当量氢化钠和1当量N-叔丁氧基羰基-二-(2-氯乙基)胺的DMF溶液最先在室温然后在60℃下反应，经后处理后，得到标题化合物N-被保护的哌啶腈。

14B.4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，向4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.355g，1.107mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入阮内镍(阮内镍2800，1ml)，在1氢气压下，将悬浮液搅拌20小时。使悬浮液经硅藻土过滤，滤液经浓缩，得到胺(0.258g，69％，油状物)。LC/MS：(LCT)R_t 5.02[M-Bu^t-NH₂]⁺ 324。

14C.C-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐

在室温下，向4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.258g，0.794mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入2M盐酸(10ml)。18小时后，将溶液浓缩至干，得到胺盐(0.232g，98％，白色泡沫状物)。

¹H NMR(MeOD)δ2.10-2.22(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.24(2H，s)，3.37-3.46(2H，m)，7.51-7.59(4H，m)。

14D.C-[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺

将C-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.060g，0.202mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.031g，0.202mmol)和三乙胺(0.14ml，1.008mmol)的正丁醇(2ml)溶液在100℃下加热2天。将反应混合物蒸发至干后，用SCX-II酸性树脂固相萃取法纯化(依次用MeOH和1MNH₃的MeOH溶液)洗脱，得到粗制胺。用硅胶柱色谱法纯化(15％-20％甲醇/DCM)，得到灰白色泡沫状固体(0.018g，26％)。LC/MS(LCT)：R_t 3.60[M+H]⁺ 341。

¹H NMR(MeOD)δ1.87-1.98(2H，m)，2.33-2.43(2H，m)，2.82，(2H，s)，3.45-3.55(2H，m)，4.43-4.46(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.44-7.52(4H，m)，8.13(1H，s)

实施例15

C-[4-(4-氯-苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲胺

根据实施例2方法的类似方法，使实施例14C的产物与6-氯嘌呤反应，得到标题化合物。LC/MS：(LCT)R_t 3.91[M+H]⁺342。

¹H NMR(MeOD)δ1.85-1.95(2H，m)，3.31-2.46(2H，m)，2.83(2H，s)，3.57-3.70(2H，m)，4.85-5.00(2H，m)，7.45-7.57(4H，m)，8.01(1H，s)，8.20(1H，s)

实施例16

4-苄基-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺

16A.4-苄基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在0℃下，向异丙胺(1.34ml，9.559mmol)的THF(40ml)溶液中加入正丁基锂(3.65ml 2.5M的己烷溶液，9.125mmol)。在-78℃下，将所得LDA溶液通过套管加到哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.11g，8.690mmol)与THF(40ml)和HMPA(8ml)的溶液中，并连续搅拌1小时。然后加入苄基溴(1.19ml，9.994mmol)的THF(5ml)溶液，在2小时内使该溶液升至室温。搅拌18小时后，加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，水相用乙醚(2×100ml)萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后浓缩至干。用硅胶柱色谱法纯化(0.5％甲醇/DCM)，得到酯(1.816g，63％，油状物)。LC/MS：(LCT)R_t 7.67[M+H]⁺333。

16B.4-苄基哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯

在室温下，向4-苄基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.772g，5.315mmol)与二噁烷(24ml)、甲醇(12ml)和水(12ml)的溶液中加入氢氧化铝一水合物(4.460g，106.292mmol)。在50℃下搅拌2天后，用2M HCl使该溶液酸化至pH 6，所得白色析出物用乙醚(2×100ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到酸(1.477g，87％，白色固体)。LC/MS(LCT)：R_t 7.37[M+H]⁺ 319。

16C.4-苄基-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺

在-15℃下，向酸(1.467g，4.593mmol)和三乙胺(1.28ml，9.186mmol)与THF(46ml)的混合物中加入氯甲酸异丁酯(0.901ml，6.890mmol)。1小时后，加入叠氮化钠(0.597g，9.186mmol)的水(10ml)溶液后，使该溶液升温至室温过夜。加入水(100ml)，水相用乙醚(3×50ml)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤后经硫酸钠干燥。加入甲苯(100ml)，使总体积减至大约90ml。将所得溶液加热至90℃达2小时，然后冷却并加到10％盐酸(70ml)中。将两相混合物加热至90℃达24小时。分离有机相后浓缩至干，得到粗制胺盐(883mg)，无需进一步纯化便可使用。

将一部分胺盐(0.044g，0.1680mmol)、6-氯嘌呤(0.026g，0.1680mmol)和三乙胺(0.117ml，0.8399mmol)的正丁醇(1.7ml)溶液加热至100℃达24小时。将混合物浓缩至干后，用甲醇(5ml)洗涤，将所得固体溶于2M NH₃的甲醇溶液后，使之通过-NH₂ isolute柱(2g)。使滤液浓缩，得到胺(0.037g，71％来自胺盐，固体)。LC/MS(LCT)：R_t3.89[M+H]⁺308。

¹H NMR(DMSO)δ1.51-1.78(4H，m)，2.88(2H，s)，3.97-4.21(4H，m)，7.25-7.40(5H，m)，8.12(1H，s)，8.20(1H，s)

实施例17

4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

17A.4-(4-氯苄基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

在0℃下，向异丙胺(3.71ml，26.45mmol)的THF(110ml)溶液中加入正丁基锂(10.1ml 2.5M的己烷溶液，25.25mmol)。在-78℃下，将所得LDA溶液通过套管加到哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(5.85g，24.04mmol)与THF(110ml)和HMPA(20ml)的溶液中，连接搅拌1小时。加入4-氯苄基氯(6.4ml，50.49mmol)的THF(20ml)溶液后，在2个小时内使溶液升温至室温。搅拌18小时后，加入饱和氯化铵水溶液(500ml)，水相用乙醚(2×200ml)萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后浓缩至干。用硅胶柱色谱法纯化(0.5％甲醇/DCM)，得到酯(3.03g，34％，油状物)。LC-MS(LCT1)m/z 390[M+Na⁺]，R_t 8.02分钟。

17B.4-(4-氯苄基)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯

在室温下，向4-(4-氯苄基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.515g，4.117mmol)与二噁烷(20ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)的溶液中加入氢氧化铝一水合物(3.455g，82.341mmol)。在50℃下搅拌2天后，用2M HCl使溶液酸化至pH 6，所得白色析出物用乙醚(2×100ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到酸(1.460g，100％，白色固体)。LC-MS(LCT)m/z 376[M+Na⁺]，R_t 7.62分钟。

17C.4-(4-氯苄基)哌啶-4-基胺

在-15℃下，向酸(1.46g，4.126mmol)和三乙胺(1.15ml，8.252mmol)与THF(41ml)的混合物中加入氯甲酸异丁酯(0.812ml，6.189mmol)。1小时后，加入叠氮化钠(0.536g，8.252mmol)的水(10ml)溶液，使该溶液升温至室温过夜。加入水(100ml)后，水相用乙醚(3×50ml)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤后经硫酸钠干燥。加入甲苯(100ml)，使总体积减至大约90ml。将所得溶液加热至90℃达2小时，然后冷却并加到10％盐酸(70ml)中。将两相混合物加热至90℃达24小时。分离有机相后浓缩至干，得到粗制胺盐(1.109g)。

将粗制胺盐溶于2M NaOH(20ml)，加入二碳酸二叔丁酯(1.61g，7.391mmol)。2天后，水相用乙醚(2×50ml)萃取。合并有机相，用1M HCl(20ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。用柱色谱法纯化(50％乙醚/己烷)，得到双重BOC-保护的胺(0.685g)，随后与4M HCl的二噁烷溶液(10ml)和甲醇(10ml)一起在室温下搅拌2天进行脱保护。浓缩，得到所需胺(0.492g，40％来自酸，二盐酸盐)。

¹H NMR(MeOD)δ7.48-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，3.53-3.47(4H，m)，3.21(s，2H)，2.18-2.13(4H，m).

17D.4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

将4-(4-氯苄基)哌啶-4-基胺盐酸盐(0.060g，0.2016mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.031g，0.2016mmol)和三乙胺(0.140ml，1.0079mmol)的正丁醇(2.0ml)溶液加热至100℃达24小时。浓缩后，用制备型硅胶TLC纯化，得到白色固体(0.034g，49％)。LC-MS(LCT)m/z 342[M+H⁺]，R_t 3.25分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.53-1.94(4H，m)，2.81(2H，s)，3.75-3.90(2H，m)，4.21-4.41(2H，m)，6.64(1H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，J＝4Hz)，7.27-7.36(4H，m)，8.14(1H，s)

实施例18

4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺

用6-氯嘌呤替换4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，按照实施例17所述方法制备标题化合物。LC-MS(LCT)m/z 343[M+H⁺]，R_t 4.02分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.40-1.74(4H，m)，2.68(2H，s)，3.79-3.89(2H，m)，4.59-4.77(2H，m)，7.10-7.23(4H，m)，7.89(1H，s)，8.08(1H，s)

实施例19

C-[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

19A.4-(4-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下，向异丙胺(1.53ml，10.94mmol)的THF(30ml)溶液中加入正丁基锂(4.38ml 2.5M的己烷溶液，10.938mmol)。10分钟后，加入4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的THF(12ml)溶液。再过1小时后，加入4-氯苄基氯(1.84g，11.4mmol)的THF(5ml)溶液，使该溶液在15小时内升温至室温。加入水(150ml)后，水相用乙醚(150ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥后浓缩，得到粗制固体，使之由乙醚/己烷重结晶分两批纯化，得到产物(2.650g，83％，白色固体)。LC-MS(LCT2)m/z357[M+Na⁺]，235[M-Boc]⁺，R_t 8.02分钟。

19B.C-[4-(4-氯苄基)哌啶-4-基]甲胺

向4-(4-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.493mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(10ml)。搅拌19小时后，将溶液浓缩，得到脱保护的胺(0.405g，盐酸盐)。

在室温下，将胺盐溶于1M BH₃·THF的THF溶液(15ml，15mmol)中，搅拌2天。反应物用甲醇(10ml)猝灭，浓缩，再溶于甲醇(10ml)和4M HCl的二噁烷溶液(20ml)中，使所得溶液回流6小时。浓缩后用SCX-2 Isolute柱(5g)纯化(用1M NH₃/MeOH洗脱)，得到所需胺，通过溶于2M HCl水溶液(6ml)和甲醇(6ml)使之转化为二盐酸盐，浓缩后得到产物(0.285g，61％，白色固体)。¹H NMR(MeOD)-游离胺-δ7.31-7.28(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，2.94-2.75(m，4H)，2.70(s，2H)，2.52(s，2H)，1.45-1.41(m，4H)。

19C.C-[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

将C-[4-(4-氯苄基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.063g，0.2016mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.031g，0.2016mmol)和三乙胺(0.140ml，1.0079mmol)的正丁醇(2.0ml)溶液加热至100℃达24小时。浓缩后用SCX-2Isolute柱(2g)纯化(用1M NH₃/MeOH洗脱)，之后用硅胶柱色谱法纯化(15％甲醇/DCM)，得到白色固体(0.040g，56％)。LC-MS(LCT2)m/z 356[M+H⁺]，R_t 2.97分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.61(4H，br s)，2.62(2H，s)，2.79(2H，s)，3.90-3.94(2H，m)，4.05-4.08(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，7.12(J＝3Hz)，7.22-7.32(4H，m)，8.13(1H，s)

实施例20

6-[4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮

用6-氯-8-氧代嘌呤替换4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，按照实施例14所述方法制备标题化合物。LC-MS(LCT)m/z 359[M+H⁺]，R_t 4.09分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.84-1.98(2H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.82(2H，s)，3.24-3.40(2H，m)，3.94-4.10(2H，m)，7.42-7.49(4H，m)，8.11(1H，s)

实施例21

C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

用4-氯-7-氮杂吲哚替换4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，以NMP为溶剂，在155℃下用微波加热，按照实施例14的类似方法制备标题化合物。LC-MS(LCT2)m/z 341[M+H⁺]，R_t 2.85分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.98-2.13(2H，m)，2.37-2.49(2H，m)，2.84(2H，s)，3.18-3.28(2H，m)，3.76-3.90(2H，m)，6.46(1H，d，J＝6Hz)，6.54(1H，d，J＝3.5Hz)，7.18(1H，d，J＝3.5Hz)，7.42-7.51(4H，m)，7.91(1H，d，J＝6Hz)

实施例22

6-[4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮

22A.乙基(4，6-二氯嘧啶-5-基)胺

在室温下，将氢化钠(55％，0.17g，4.0mmol)一次性加到(4，6-二氯嘧啶-5-基)胺(0.61g，3.72mmol)和乙基碘(0.30ml，3.8mmol)的无水DMF(3ml)溶液中。将悬浮液搅拌18小时后，用饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(20ml)稀释。混合物用乙醚(30ml)萃取，将萃取物干燥，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用10％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到乙基(4，6-二氯嘧啶-5-基)胺(0.321g，1.67mmol，45％)。LC-MS(LCT2)m/z 192，194[M+H⁺]，R_t 6.07分钟。

22B.N ⁵ -乙基-6-氯嘧啶-4，5-二胺

在密封管中，将乙基(4，6-二氯嘧啶-5-基)胺(0.31g，1.61mmol)和浓氨水(10ml)与乙醇(3ml)的悬浮液加热至100℃达16小时。使溶液冷却后蒸发至干。残余物在乙酸乙酯(20ml)和稀盐水(10ml)之间分配。将有机层干燥，过滤后浓缩，得到N⁵-乙基-6-氯嘧啶-4，5-二胺(0.214g，1.24mmol，77％，蜡状固体)。LC-MS(LCT2)m/z 173，175[M+H⁺]，R_t 3.97。

22C.7-乙基-6-氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮

使N⁵-乙基-6-氯嘧啶-4，5-二胺(0.21g，1.22mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.40g，2.44mmol)的1，4-二噁烷溶液(5ml)脱气，通入氮气并在氮气氛下回流22小时。使溶液冷却后在乙酸乙酯(15ml)、1M盐酸(10ml)和盐水(5ml)之间分配。将有机层干燥，过滤后浓缩，得到7-乙基-6-氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮(0.146g，0.735mmol，60％，黄色固体)。LC-MS(LCT2)m/z 199，201[M+H⁺]，R_t 4.62分钟。

22D.6-[4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮

将7-苄基-6-氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮(0.015g，0.075mmol)、C-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.025g，0.085mmol)和三乙胺(0.11ml，0.85mmol)的正丁醇(0.5ml)溶液在微波反应器中于150℃加热3小时。使冷却后的混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(5ml)之间分配后，将有机层干燥，过滤后浓缩。用SCX-II酸性树脂纯化(依次用甲醇和1M氨/甲醇洗脱)，得到6-[4-氨甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢嘌呤-8-酮(0.016g，0.041mmol，56％，奶油状固体)。LC-MS(LCT2)m/z 387[M+H⁺]，R_t 4.18分钟。

实施例23

C-[4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺

用6-氯嘌呤替换4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，按照实施例19所述方法制备标题化合物。LC-MS(LCT2)m/z 357[M+H⁺]，R_t 4.07分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.57-1.62(4H，m)，2.64(2H，s)，2.82(2H，s)，4.20-4.28(2H，m)，4.39-4.47(2H，m)，7.21-7.33(4H，m)，7.98(1H，s)，8.18(2H，s)

实施例24

4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈

24A.4-(4-氯苯基)哌啶-4-甲腈

在室温下，向4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，3.12mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(15ml)。搅拌20小时后，将溶液浓缩，得到脱保护的胺(0.785g，98％，盐酸盐)。LC-MS(LCT2)m/z 221[M+H⁺]，R_t 2.84分钟。

24B.4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈

将4-(4-氯苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(0.055g，0.2155mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.033g，0.2155mmol)和三乙胺(0.150ml，1.0775mmol)的正丁醇(2.0ml)溶液加热至100℃达2天。浓缩后用甲醇(3ml)研磨，得到白色固体(0.058g，80％)。LC-MS(LCT2)m/z 338[M+H⁺]，R_t 6.17分钟。

¹H NMR(DMSO)δ2.03-2.15(2H，m)，2.26-2.31(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，4.91(2H，d，J＝14Hz)，6.66-6.68(1H，m)，7.23-7.25(1H，m)，7.50-7.63(4H，m)，8.21(1H，s)

实施例25

4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

25A.4-(4-氯苯基)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯

使4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.683g，2.129mmol)的6M HCl(20ml)溶液回流4天。使溶液冷却后用NaOH碱化，加入二碳酸二叔丁酯(0.558g，2.555mmol)。搅拌24小时后，溶液用乙醚(2×75ml)萃取。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化(5％甲醇/DCM)，得到酸(0.339g，47％，白色泡沫状物)。LC-MS(LCT2)m/z 362[M+Na⁺]，R_t 8.17分钟。

25B.4-(4-氯苯基)哌啶-4-基胺

标题化合物采用实施例17C所述方法制备。¹H NMR(MeOD)δ7.74-7.70(m，2H)，7.65-7.61(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.07-2.93(m，4H)，2.56-2.44(m，2H)。

25C.4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

将4-(4-氯苯基)哌啶-4-基胺盐酸盐(0.030g，0.1058mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.016g，0.1058mmol)和三乙胺(0.074ml，0.5289mmol)的正丁醇(1.0ml)溶液加热至100℃达2天。浓缩后用SCX-2 Isolute柱(2g)纯化(用1M NH₃/MeOH洗脱)，之后用硅胶柱色谱法纯化(20％甲醇/DCM)，得到白色固体(0.026g，74％)。LC-MS(LCT2)m/z 328[M+H⁺]，R_t 2.59分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.90-1.95(2H，m)，2.18-2.34(2H，m)，3.93-4.03(2H，m)，4.20-4.29(2H，m)，6.67(1H，d，J＝4Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.16-7.58(4H，m)，8.16(1H，s)

实施例26

C-[4-(3-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 342[M+H⁺]，R_t 2.55分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.86-1.91(2H，m)，2.30(2H，d，J＝14Hz)，2.78(2H，s)，3.43-3.50(2H，m)，4.29-4.33(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.10-7.11(1H，m)，7.27-7.29(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.47(1H，s)，8.13(1H，s)

实施例27

C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 343[M+H⁺]，R_t 3.60分钟。

¹H NMR(DMSO)δ1.81-1.90(2H，m)，2.12-2.19(2H，m)，2.70(2H，s)，3.33(2H，br s)，3.52(2H，br s)，4.69(2H，br s)，7.29-7.45(4H，m)，8.10(1H，s)，8.19(1H，s)

实施例28

C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 376[M+H⁺]，R_t 3.29分钟。

¹H NMR(DMSO)δ1.83-1.91(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.78(2H，s)，3.39-3.47(2H，m)，4.20-4.25(2H，m)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，7.17(1H，d，J＝3Hz)，7.41-7.45(1H，m)，7.57-7.65(2H，m)，8.13(1H，s)

实施例29

C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 377[M+H⁺]，R_t 4.37分钟。

¹H NMR(DMSO)δ1.88-1.97(2H，m)，2.23-2.28(2H，m)，3.00(2H，s)，3.66(2H，br s)，7.73(2H，br s)，7.46-7.50(1H，m)，7.58-7.73(2H，m)，8.09(1H，s)，8.21(1H，s)

实施例30

C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS (LCT2)m/z 392[M+H⁺]，R_t 3.25分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.17-1.21(2H，m)，1.61-1.64(2H，m)，2.08(2H，s)，2.73-2.78(2H，m)，3.59-3.63(2H，m)，5.88(1H，d，J＝3.5Hz)，6.38(1H，d，J＝3.5Hz)，6.59-6.61(2H，m)，6.83-6.84(2H，m)，7.38(1H，s)

实施例31

C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 393[M+H⁺]，R_t 4.30分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.88-1.99(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.83(2H，s)，3.62-3.71(2H，m)，4.79-4.95(2H，m)，7.34-7.57(2H，m)，7.57-7.66(2H，m)，7.99(1H，s)，8.20(1H，s)

实施例32

C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 376[M+H⁺]，R_t 3.07分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.93-2.04(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.87(2H，s)，3.47-3.58(2H，m)，4.36-4.43(2H，m)，6.65(1H，d，J＝3.5Hz)，7.13(1H，d，J＝3.5Hz)，7.68-7.77(4H，m)，8.13(1H，s)

实施例33

C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 377[M+H⁺]，R_t 4.19分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.92-2.03(2H，m)，2.41-2.46(2H，m)，2.87(2H，s)，3.62-3.71(2H，m)4.79-4.87(2H，m)，7.69-7.78(4H，m)，8.02(1H，s)，8.21(1H，s)

实施例34

C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 376[M+H⁺]，R_t 2.90分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.96-2.07(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.89(2H，s)，3.49-3.59(2H，m)，4.33-4.42(2H，m)，6.66(1H，d，J＝3.5Hz)，7.14(1H，d，J＝3.5Hz)，7.61-7.81(4H，m)，8.14(1H，s)

实施例35

C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 377[M+H⁺]，R_t 3.97分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.94-2.05(2H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.89(2H，s)，3.65-3.73(2H，m)，4.80-5.10(2H，m)，7.51-7.81(4H，m)，8.02(1H，s)，8.21(1H，s)

实施例36

C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 344[M+H⁺]，R_t 2.42分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.88-1.99(2H，m)，2.32-2.37(2H，m)，2.84(2H，s)，3.45-3.57(2H，m)，4.34-4.41(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，7.13(1H，d，J＝3.5Hz)，7.31-7.47(3H，m)，8.14(1H，s)

实施例37

C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 345[M+H⁺]，R_t 3.42分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.87-1.98(2H，m)，2.31-2.36(2H，m)，2.82(2H，s)，3.64-3.72(2H，m)，4.79-4.95(2H，m)，7.29-7.48(3H，m)，8.02(1H，s)，8.21(1H，s)

实施例38

C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 338[M+H⁺]，R_t 2.37分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.82-1.93(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.81(2H，s)，3.41-3.51(2H，m)，3.83(3H，s)，4.38-4.45(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.12(1H，d，J＝3.5Hz)，7.39-7.42(2H，m)，8.13(1H，s)

实施例39

C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 339[M+H⁺]，R_t 3.20分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.81-1.91(2H，m)，2.37-2.42(2H，m)，2.77(2H，s)，3.53-3.63(2H，m)，3.84(3H，s)，4.80-5.10(2H，m)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，8.01(1H，s)，8.20(1H，s)

实施例40

C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 414[M+H⁺]，R_t 3.87分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.84-1.89(2H，m)，2.36-2.38(2H，m)，2.78(2H，s)，3.44-3.49(2H，m)，4.37-4.40(2H，m)，5.11(2H，s)，6.62-6.64(1H，m)，7.07-7.13(3H，m)，7.30-7.46(7H，m)，8.12(1H，s)

实施例41

C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例14和15所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 415[M+H⁺]，R_t 4.85分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.81-1.91(2H，m)，2.37-2.42(2H，m)，2.73(2H，s)，3.54-3.63(2H，m)，4.80-5.10(2H，m)，5.13(2H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.32-7.48(7H，m)，8.01(1H，s)，8.20(1H，s)

实施例42

[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-甲基-胺

42A.二-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

在冰浴中，二-(2-氯-乙基)-胺盐酸盐(5g，0.028mol)的二氯甲烷(42ml)悬浮液与10％氢氧化钠水溶液(28ml)一起快速搅拌，向其中加入二碳酸二叔丁酯(6.11g，0.028mol)的二氯甲烷(28ml)溶液。在室温下搅拌18.5小时后，将二氯甲烷(30ml)加到反应混合物中，分离两相。水相另用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有机层经干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩，得到二-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.74g，0.028mol，100％)。¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：1.48(9H，s)，3.62-3.68(8H，m)。

42B.4-(4-氯苯基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在1小时内，将氢化钠(60％的矿物油分散体，2.9g，72.3mmol)分批加到二-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.74g，28mmol)和4-氯苯乙腈(3.8g，25mmol)的无水二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。将反应混合物在65℃下加热1小时后，在室温下搅拌89小时。此后，将反应混合物倒入冰/水(60ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1∶1)洗脱)，得到4-(4-氯苯基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.6g，17.5mmol，70％，白色固体)。LC-MS(LCT)m/z 320[M⁺]，R_t 7.71分钟。

42C.4-(4-氯苯基)-4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃、氮气氛下，4-(4-氯苯基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.2mmol)的无水甲苯(30ml)溶液用DIBAL-H(10ml，10mmol，1M的甲苯溶液)处理。将反应物保持在-78℃下3小时，之后通过慢慢加入氯化铵饱和溶液(7.3ml)使之猝灭，并使之升温至室温。将反应混合物倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。分离有机层，干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4-(4-氯苯基)-4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(453mg，1.4mmol，22％，白色固体)。LC-MS(LCT2)m/z 346[M+Na⁺]，R_t 8.49分钟。

42D.4-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将甲胺的乙醇溶液(18ml，33％的乙醇溶液)和4-(4-氯苯基)-4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(206mg，0.62mmol)的混合物在室温下搅拌过夜，使溶剂浓缩。将粗产物再溶于甲醇(18ml)后加入硼氢化钠(49mg，1.29mmol)。在室温下搅拌后40分钟，使混合物在乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)之间分配。分离两相后，水相用乙酸乙酯(100ml)再次萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到4-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.42mmol，68％)。GC-MS m/z 239[(M-Boc)⁺]，R_t 5.18分钟。

¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：1.43(9H，s)，1.80-1.88(2，m)，2.15-2.24(2，m)，2.31(3H，s)，2.81(2H，s)，2.98-3.09(2H，m)，3.72-3.78(2H，m)，7.32(2H，d，9Hz)，7.38(2H，d，9Hz).

42E.[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基甲基]-甲胺二盐酸盐

将4M盐酸的二噁烷溶液(10ml)滴加到4-(4-氯苯基)-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.42mmol)的甲醇(10ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。此后，使溶剂浓缩，得到[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基甲基]-甲胺二盐酸盐(132mg，0.42mmol，100％)。该化合物无需进一步纯化便可用于后续步骤。LC-MS(LCT2)m/z 239[M+H⁺]，R_t 0.53分钟。

42F.[4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-甲胺

将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15.5mg，0.1mmol)、[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基甲基]-甲胺二盐酸盐(34mg，0.11mmol)和三乙胺(150μL，0.7mmol)的正丁醇(1ml)溶液在微波反应器中于100℃加热60分钟。反应物冷却后使溶剂浓缩。用SCX-II酸性树脂纯化(依次用甲醇和2M氨/甲醇洗脱)，随后用快速硅胶柱色谱法进一步纯化(用15％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到[4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-甲胺(12.3mg，0.034mmol，34％)。LC-MS(LCT2)m/z 356[M+H⁺]，R_t 2.64分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.94-2.05(2H，m)，2.28(3H，s)，2.36-2.41(2H，m)，2.80(2H，s)，3.50-3.61(2H，m)，4.30-4.39(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.42-7.52(4H，m)，8.13(1H，s)

实施例43

[4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-异丙胺

标题化合物按照实施例42所述方法制备，只是在步骤44D中用异丙胺替换甲胺。LC-MS(LCT2)m/z 384[M+H⁺]，R_t 2.80分钟。

¹H NMR(MeOD)δ0.97(6H，d，J＝8Hz)，1.96-2.07(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.61(1H，七重峰，J＝8Hz)，2.83(2H，s)，3.52-3.62(2H，s)，4.31-4.37(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，s)

实施例44

[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲胺

44A.[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲胺

将得自实施例17的4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺(20mg，0.06mmol)、甲酸(0.16ml，96％)和甲醛(4μl，0.05mmol，37％的水溶液)的混合物在100℃下加热48小时。使反应物混合物冷却至室温后，通过加入1M氢氧化钠水溶液使混合物碱化至pH10，之后用乙酸乙酯(20ml)萃取。有机层经干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用15％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲胺(3.8mg，0.01mmol，17％)。LC-MS(LCT2)m/z 370[M+H⁺]，R_t 2.62分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.42-1.53(2H，m)，2.02-2.18(2H，m)，2.43(6H，s)，2.81(2H，s)，3.51-3.61(2H，m)，4.30-4.35(2H，m)，6.60(1H，d，J＝4Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.17-7.28(4H，m)，8.06(1H，s)

实施例45

C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例19所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 390[M+H⁺]，R_t 3.37分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.48-1.64(4H，m)，2.63(2H，s)，2.81(2H，s)，3.85-4.16(4H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.44-7.47(2H，m)，8.13(1H，s)

实施例46

C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例19和23所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 391[M+H⁺]，R_t 4.42分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.40-1.53(4H，m)，2.51(2H，s)，2.69(2H，s)，4.00-4.11(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.88(1H，s)，8.08(1H，s)

实施例47

C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例19所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 406[M+H⁺]，R_t 3.39分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.61-1.65(4H，m)，2.63(2H，s)，2.86(2H，s)，3.89-4.15(4H，m)，6.64(1H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.21-7.37(4H，m)，8.13(1H，s)

实施例48

C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物采用实施例19和23所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 407[M+H⁺]，R_t 4.42分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.54-1.63(4H，m)，2.64(2H，s)，2.86(2H，s)，4.18-4.28(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，7.20-7.36(4H，m)，8.01(1H，s)，8.21(1H，s)

实施例49

4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物采用实施例17所述方法制备。LC-MS(LCT)m/z 376[M+H⁺]，R_t 3.30分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.54-1.61(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)，2.79(2H，s)，3.73-3.84(2H，m)，4.28-4.37(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，7.13(1H，d，J＝3.5Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.46-7.54(2H，m)，8.14(1H，s)

实施例50

4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺

标题化合物采用实施例17和18所述方法制备。LC-MS(LCT)m/z377[M+H⁺]，R_t 4.19分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.37-1.46(2H，m)，1.58-1.69(2H，m)，2.67(2H，s)，3.76-3.85(2H，m)，4.65-4.75(2H，m)，7.05-7.09(1H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.88(1H，s)，8.08(1H，s)

实施例51

1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺

标题化合物采用实施例17所述方法制备。LC-MS(LCT)m/z 392[M+H⁺]，R_t 3.34分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.56-1.61(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.85(2H，s)，3.76-3.87(2H，m)，4.26-4.35(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，7.13(1H，d，J＝3.5Hz)，7.23-7.39(4H，m)，8.14(1H，s)

实施例52

1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺

标题化合物采用实施例17和18所述方法制备。LC-MS(LCT)m/z393[M+H⁺]，R_t 4.20分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.55-1.60(2H，m)，1.72-1.92(2H，m)，2.85(2H，s)，3.92-4.02(2H，m)，4.76-4.88(2H，m)，7.23-7.38(4H，m)，8.01(1H，s)，8.21(1H，s)

实施例53

1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-氯苄基)哌啶-4-基胺

53A.4-(3-氯苄基)-4-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将N-BOC-哌啶酮(0.205g，1.03mmol)、叔丁基亚磺酰胺(0.13g，1.07mmol)和四乙氧基钛(0.42ml，2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液在氮气氛下回流5小时。冷却后的溶液用盐水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)稀释。使悬浮液振荡，经硅藻土过滤后，用乙酸乙酯(10ml)洗涤。分离两相滤液，有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤后浓缩，得到粗制亚磺酰亚胺(0.293g)。将粗制亚磺酰亚胺(0.293g)悬浮于无水THF(2ml)中并在室温、氮气氛下搅拌。加入3-氯苄基溴化镁溶液(大约4mmol)(由3-氯苄基溴和镁屑新鲜制备的乙醚溶液)，得到橙色溶液。3小时后，混合物用饱和氯化铵水溶液(20ml)稀释后，用乙酸乙酯(20ml)萃取。萃取物用水(20ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤后浓缩。用快速柱色谱法纯化(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到4-(3-氯苄基)-4-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.139g，0.324mmol，31％，浅黄色泡沫状物)。LC-MS(LCT)m/z 451，453[M+Na⁺]，R_t 8.22分钟。

53B.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-氯苄基)哌啶-4-基胺

将4-(3-氯苄基)-4-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.134g，0.312mmol)和4M HCl/二噁烷(2ml，8mmol)的无水甲醇(2ml)溶液在室温下搅拌5小时。将混合物浓缩后，加到酸性树脂柱体(SCX-II，5g)上，并用甲醇和2M氨-甲醇洗脱。含胺流分再次加到碱性树脂柱体(NH₂，2g)上进一步纯化，用甲醇洗脱，得到粗制胺(0.063g，黄色油状物)。将粗制胺(0.063g)、三乙胺(0.3ml，2mmol)和4-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.039g，0.25mmol)的无水1-丁醇(1ml)溶液在氮气氛下回流16小时。使溶液浓缩后加到酸性树脂柱(SCX，2g)上后，用用甲醇和1M氨-甲醇洗脱。合并碱性流分后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用10％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到产物，为黄色油状物。研磨后用乙醚洗涤，得到奶油状固体(0.031g，0.0907mmol，29％)。LC-MS(LCT)m/z 344，342[M+H⁺]，R_t 2.90分钟。

¹H NMR(MeOD)

1.45(2H，d，J＝13Hz)，1.63-1.68(2H，m)，2.69(2H，s)，3.65-3.69(2H，m)，4.19(2H，d，J＝14Hz)，6.52(1H，d，4Hz)，7.01(1H，d，J＝4Hz)，7.08(1H，d，J＝7Hz)，7.15-7.21(3H，m)，8.01(1H，s)

实施例54

4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

按类似于实施例14和17的方式，用4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Org Lett 2003，5，5023-5026)替换4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，以NMP为溶剂并在160℃下用微波加热，制备标题化合物。LC-MS(LCT2)m/z 341，343[M+H⁺]，R_t 2.39分钟。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.98-1.47(2H，m)，1.76-1.80(2H，m)，2.65(2H，s)，3.43-3.48(2H，m)，3.78-3.81(2H，m)，6.37(1H，d，J＝6Hz)，6.46(1H，d，J＝4Hz)，7.05-7.07(3H，m)，7.23-7.25(2H，m)，7.86(1H，d，J＝6Hz)

实施例55

4-(2-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 342[M+H⁺]，R_t 2.86分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.61-1.63(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，3.01(2H，s)，3.68-3.73(2H，m)，4.37-4.40(2H，m)，6.60-6.62(1H，m)，7.11-7.12(1H，m)，7.23-7.29(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，8.11(1H，s)

实施例56

4-(4-叔丁基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 364[M+H⁺]，R_t 4.24分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.32(9H，s)，1.55-1.58(2H，m)，1.75-1.81(2H，m)，2.78(2H，s)，3.79-3.85(2H，m)，4.24-4.29(2H，m)，6.63(1H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，s)

实施例57

4-(3-甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 338[M+H⁺]，R_t 2.61分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.53-1.55(2H，m)，1.72-1.77(2H，m)，2.73(2H，s)，3.75-3.79(2H，m)，3.78(3H，s)，4.23-4.26(2H，m)，6.58-6.59(1H，m)，6.80-6.82(3H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.20-7.21(1H，m)，8.12(1H，s)

实施例58

4-(3-三氟甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 392[M+H⁺]，R_t 3.47分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.40-1.43(2H，m)，1.59-1.65(2H，m)，2.68(2H，s)，3.60-3.64(2H，m)，4.16-4.18(2H，m)，6.47(1H，d，J＝3.5Hz)，6.98(1H，d，J＝3.5Hz)，7.03-7.12(2H，m)，7.26-7.29(1H，m)，8.01(1H，s)

实施例59

4-(2，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 376[M+H⁺]，R_t 3.53分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.59-1.62(2H，m)，1.79-1.84(2H，m)，2.98(2H，s)，3.67-3.72(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，6.62-6.63(1H，m)，7.11-7.13(1H，m)，7.30-7.48(3H，m)，8.11(1H，s)

实施例60

4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 360[M+H⁺]，R_t 2.98分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.56-1.59(2H，m)，1.76-1.81(2H，m)，2.92(2H，s)，3.64-3.68(2H，m)，4.36-4.38(2H，m)，6.58-6.59(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.19-7.21(1H，m)，7.35-7.38(1H，m)，8.11(1H，s)

实施例61

4-(2，6-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 376[M+H⁺]，R_t 3.11分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.70-1.73(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，3.24(2H，s)，3.59-3.64(2H，m)，4.41-4.44(2H，m)，6.58-6.59(1H，m)，7.08-7.09(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.38-7.40(2H，m)，8.09(1H，s)

实施例62

[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

62A.4-(4-氯苄基)-4-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 451[M+Na⁺]，R_t 8.39分钟。

62B.4-(4-氯苄基)-4-[甲基(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向4-(4-氯苄基)-4-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(205mg，0.478mmol)的DMF(4.8ml)溶液中加入氢化钠(25mg，60％的矿物油分散体，0.621mmol)。15分钟后，加入碘甲烷(33μl，0.526mmol)，使该溶液升温至室温。12小时后，加入氢化钠(120mg，60％的矿物油分散体，3.00mmol)和碘甲烷(165μl，2.65mmol)。30分钟后，加入水(20ml)，溶液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，所得粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用66％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到标题产物(163mg，77％，油状物)。LC-MS(LCT2)m/z 465[M+Na⁺]，R_t 8.41分钟。

62C.[4-(4-氯苄基)哌啶-4-基]甲胺

按照实施例53所述方法，通过用HCl处理产物62B来制备标题化合物。LC-MS(LCT2)m/z 239[M+H⁺]，R_t 0.59分钟。

62D.[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 356[M+H⁺]，R_t 2.72分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.62-1.65(4H，m)，2.44(3H，s)，2.82(2H，s)，3.74-3.78(2H，m)，4.21-4.34(2H，m)，6.61-6.62(1H，m)，7.10-7.12(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)，8.12(1H，s)

实施例63

1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 392[M+H⁺]，R_t 3.31分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.57-1.59(2H，m)，1.74-1.78(2H，m)，2.90(2H，s)，3.73-3.78(2H，m)，4.30-4.34(2H，m)，6.59-6.61(1H，m)，7.11-7.13(1H，m)，7.33-7.44(4H，m)，8.12(1H，s)

实施例64

4-(2，5-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 376[M+H⁺]，R_t 3.34分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.59-1.61(2H，m)，1.79-1.84(2H，m)，(2H，s)，-3.69(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.10-7.12(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，8.12(1H，s)

实施例65

4-(2，3-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例53所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 376[M+H⁺]，R_t 3.16分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.58-1.61(2H，m)，1.79-1.84(2H，m)，2.95(2H，s)，3.64-3.69(2H，m)，4.38-4.41(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.10-7.11(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.36-7.43(2H，m)，8.11(1H，s)

实施例66

4-(4-叔丁基苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

标题化合物以类似于实施例54的方式制备。LC-MS(LCT2)m/z363[M+H⁺]，R_t 3.19分钟。

¹H NMR(MeOD)

1.33(9H，s)，1.60-1.65(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.81(2H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.70-3.78(2H，s)，6.52-6.52(2H，m)，7.17-7.21(3H，m)，7.38-7.40(2H，m)，7.90-7.91(1H，m)

实施例67

4-(2，4-二氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

标题化合物以类似于实施例54的方式制备。LC-MS(LCT2)m/z375，377，379[M+H⁺]，R_t 2.80分钟。

¹H NMR(MeOD)

1.52-1.55(2H，m)，1.81-1.86(2H，m)，2.90(2H，s)，3.31-3.35(2H，m)，3.68-3.70(2H，m)，6.38-6.39(2H，m)，7.06(1H，d，J＝4)，7.21(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝2)，7.80(1H，d，J＝6Hz)

实施例68

C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺

68A.4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温下，向4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(按J.Heterocycl.Chem.1972，235和Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，2405所述方法制备)(3.48g，10mmol)的TFA(20ml)溶液中加入浓H₂SO₄(1.5ml)和苯甲醚(3ml)。将所得溶液在此温度下搅拌3小时后，慢慢加入冰冷的NaHCO₃水溶液中使之碱化。水溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)后浓缩。残余物经过滤后用正己烷洗涤，得到黄色固体(1.04g，46％)。LC-MS(LCT2)m/z 226[M+H⁺]，R_t 6.22分钟。

68B.4-[4-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)-哌啶-1- 基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯

将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(34mg，0.15mmol)和2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(通过实施例14步骤C的C-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐用邻苯二甲酸酐的乙酸溶液在120℃下处理而制得)(54mg，0.15mmol)和三乙胺(0.1ml)在正丁醇(2ml)中的混合物在微波反应器(300W)内于120℃照射1小时，同时用空气冷却。击碎所得固体后，用甲醇洗涤，过滤后干燥，得到乳油状固体(49mg，60％)。LC-MS(LCT2)m/z 544[M+H⁺]，R_t 7.83分钟。

68C.4-[4-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)-哌啶-1- 基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸

在80℃下，将4-[4-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(49mg，0.09mmol)与2M NaOH(1ml)和1，4-二噁烷(1ml)的混合物中水解过夜。通过滴加浓HCl使溶液酸化。蒸发溶剂后，将所得固体过滤并用水洗涤，然后干燥。得到白色固体(45mg)，无需进一步纯化便可用于下一步骤。

68D.C-[4-(4-氯-苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲胺

将粗制4-[4-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(12.8mg，0.025mmol)和水(1ml)的混合物在微波反应器(250W)内于180℃照射2小时。所得悬浮液经过滤后，使滤液浓缩。用制备型TLC纯化，得到产物(4mg，47％)。LC-MS(LCT2)m/z 342[M+H⁺]，R_t 2.19分钟。

¹H NMR(MeOD)δ2.00(2H，m)，2.42(2H，m)，2.85(2H，s)，3.40(2H，m)，4.00(2H，m)，6.45(1H，d，J＝5.8Hz)，7.50(4H，m)，8.06(1H，d，J＝5.8Hz)，8.2(1H，s)

实施例69

N-(4-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

69A.4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气氛下，将无水DMF(1ml)加到4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(151mg，0.44mmol)和HATU(220mg，0.58mmol)的混合物中。将N-乙基二异丙胺(0.38ml，2.1mmol)加到溶液中，将反应混合物搅拌15分钟。在室温和氮气氛下，加入4-氯苄胺(70uL，0.57mmol)，并将溶液搅拌23小时。使反应混合物在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配。水相再用二氯甲烷(20ml)萃取。合并的有机层经干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg，0.38mmol，86％)。LC-MS(LCT2)m/z 490[M+Na⁺]，R_t 8.09分钟。

69B.N-(4-氯-苄基)-4-氨基-哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐

将4M HCl的二噁烷溶液(7.7ml，31mmol)滴加到4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.20mmol)的甲醇(7.7ml)溶液中，在室温下搅拌17小时。使溶剂浓缩，得到N-(4-氯-苄基)-4-氨基-哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐(71mg，0.20mmol，100％)，无需进一步纯化便可用于下一步骤。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：2.18(2H，m)，2.64(2H，m)，3.44(4H，m)，4.47(2H，s)，7.36(4H，m).

69C.N-(4-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

将N-(-4-氯-苄基)-4-氨基-哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐(48mg，0.13mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(21mg，0.12mmol)、三乙胺(126uL，0.9mmol)和正丁醇(1.2ml)的脱气混合物在100℃下搅拌18小时。经蒸发除去溶剂，粗制混合物先用SCX-II酸性树脂纯化(依次用甲醇和2M氨/甲醇洗脱)后，再用制备型TLC纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到N-(4-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺(37mg，0.096mmol，80％)。LC-MS(LCT2)m/z 385[M+H⁺]，R_t 2.84分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.60-1.62(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，3.65-3.71(2H，m)，4.38(2H，s)，4.47-4.50(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.27-7.33(4H，m)，8.14(1H，s)

实施例70

N-(3-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 385[M+H⁺]，R_t 2.94分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.60-1.63(2H，m)，2.20-2.25(2H，m)，3.65-3.71(2H，m)，4.39(2H，s)，4.48-4.51(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.22-7.32(4H，m)，8.14(1H，s)

实施例71

N-(4-三氟甲基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 419[M+H⁺]，R_t 3.26分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.62-1.64(2H，m)，2.20-2.26(2H，m)，3.65-3.71(2H，m)，4.48-4.51(4H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)

实施例72

N-(4-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 369[M+H⁺]，R_t 2.43分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.59-1.62(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，3.65-3.70(2H，m)，4.38(2H，s)，4.47-4.50(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.05(2H，dd，J＝8.5Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.30-7.33(2H，m)，8.14(1H，s)

实施例73

N-(2-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 385[M+H⁺]，R_t 2.77分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.61-1.64(2H，m)，2.21-2.26(2H，m)，3.66-3.71(2H，m)，4.49-4.50(4H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.27-7.41(4H，m)，8.14(1H，s)

实施例74

N-(4-三氟甲氧基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 435[M+H⁺]，R_t 3.55分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.61-1.63(2H，m)，2.20-2.25(2H，m)，3.66-3.71(2H，m)，4.42(2H，s)，4.48-4.51(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.24(2H，d，J＝7Hz)，7.40(2H，d，J＝7Hz)，8.14(1H，s)

实施例75

N-(4-氯-苄基)-N-甲基-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 399[M+H⁺]，R_t 3.13分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.76-1.78(2H，m)，2.33-2.37(2H，m)，3.18(3H，br s)，4.02-4.11(4H，m)，4.95(2H，s)，6.62-6.64(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，8.13(1H，s)

实施例76

N-(4-叔丁基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 407[M+H⁺]，R_t 4.28分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.31(9H，s)，1.56-1.63(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.37(2H，s)，4.40-4.50(2H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)

实施例77

N-(2，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 419[M+H⁺]，R_t 3.69分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.62-1.64(2H，m)，2.17-2.25(2H，m)，3.65-3.71(2H，m)，4.47-4.51(4H，m)，6.65(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.31-7.33(2H，m)，7.47-7.47(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，s)

实施例78

N-(3，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 419[M+H⁺]，R_t 3.65分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.60-1.62(2H，m)，2.18-2.242H，m)，3.65-3.70(2H，m)，4.37(2H，s)，4.48-4.50(2H，m)，6.64(1H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.22-7.24(1H，m)，7.46-7.48(2H，m)，8.14(1H，s)

实施例79

4-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

79A.4-叔丁氧基羰基氨基-4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.66ml，1.66mmol)滴加到4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(400mg，1.1mmol)与无水四氢呋喃(5ml)的冷却(0℃)溶液中。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌3小时。加入水(172μl)和10％氢氧化钠水溶液(232μl)，将混合物搅拌2小时。再加入水(172μl)，使混合物通过硅藻土垫过滤后，用乙醚洗涤。粗产物用快速硅胶柱色谱法纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(178mg，0.54mmol，49％)。LC-MS(LCT2)m/z 353[M+Na⁺]，R_t 6.67分钟。

79B.4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将氢化钠(60％的油悬浮液，4.9mg，0.11mmol)分批加入4-叔丁氧基羰基氨基-4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19mg，0.057mmol)与无水DMF(0.2ml)的冷却(0℃)溶液中。将悬浮液在0℃下剧烈搅拌15分钟后加入4-氯苄基溴(14mg，0.066mmol)。在0℃下搅拌45分钟后，使反应混合物升温至室温。当TLC表明原料完全消耗时，使反应混合物在乙酸乙酯(5ml)和水(2ml)之间分配。水相另用乙酸乙酯(5ml)萃取。合并的有机层经干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用1％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6mg，0.013mmol，22％)。LC-MS(LCT2)m/z 477[M+Na⁺]，R_t 8.74分钟。

79C.4-(4-氯-苄氧基甲基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐

将4M HCl的二噁烷溶液(0.68ml，2.7mmol)滴加到4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.028mmol)的甲醇(1ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌17小时。通过蒸发除去溶剂，得到4-(4-氯-苄氧基甲基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(9.2mg，0.028mmol，100％)，无需进一步纯化便可用于下一步骤。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：2.12-2.24(4H，m)，3.22-3.32(2H，m)，3.42-3.45(2H，m)，3.75(2H，s)，4.66(2H，s)，7.38-7.43(4H，m).

79D.4-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

将4-(4-氯-苄氧基甲基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(9.2mg，0.028mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.9mg，0.035mmol)、三乙胺(36μl，0.2mmol)和正丁醇(0.35ml)的脱气混合物在100℃下搅拌17小时。通过蒸发除去溶剂。粗制混合物用SCX-II酸性树脂纯化(依次用甲醇和2M氨/甲醇洗脱)后，用制备型TLC纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到4-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺(8.2mg，0.022mmol，78％)。LC-MS(LCT2)m/z 372[M+H⁺]，R_t 3.19分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.66-1.70(2H，m)，1.86-1.88(2H，m)，3.47(2H，s)，3.95-3.98(2H，m)，4.03-4.06(2H，m)，4.57(2H，s)，6.62(1H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.34-7.37(4H，m)，8.14(1H，s)

实施例80

N-(2，4-二氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z387[M+H⁺]，R_t 2.46分钟。

¹H NMR(MeOD)δ1.59-1.61(2H，m)，2.18-2.24(2H，m)，3.66-3.71(2H，m)，4.43(2H，s)，4.46-4.49(2H，m)，6.63(1H，d，J＝4Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.84-7.87(1H，m)，8.14(1H，s)

实施例81

[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 377[M+H⁺]，R_t 2.73分钟。

¹H NMR(CD₃OD)δ1.70-1.80(2H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，4.04-4.08(6H，m)，4.90-5.00(2H，m)，6.63(1H，s)，7.05-7.16(5H，m)，8.14(1H，s).

实施例82

[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-吡咯烷-1- 基)-甲酮

标题化合物按照实施例69所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 391[M+H⁺]，R_t 2.68分钟。

¹H NMR(CD₃OD)δ1.50-2.31(8H，m)，3.65-4.04(5H，m)，4.20-4.40(1H，m)，5.10-5.20(1H，m)，6.63(1H，s)，7.12-7.29(6H，m)，8.11(1H，s).

实施例83

4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

83A.4-[4-氨基-4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(实施例68A)(50mg，0.22mmol)、4-(4-氯苄基)-哌啶-4-基胺盐酸盐(65mg，0.22mmol)和三乙胺(150μl)在正丁醇(1.5ml)中的混合物在微波反应器(200W)内于100℃照射1小时。冷却后，使溶剂蒸发。将所得固体溶于乙酸乙酯，有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤后干燥(Na₂SO₄)。蒸发有机溶液，得到4-[4-氨基-4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(80mg，87％，灰白色固体)。LC-MS(LCT2) m/z 415[M+H⁺]，R_t3.99分钟。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.36(2H，m)，1.68(2H，m)，2.68(2H，s)，3.50(2H，m)，3.60(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，s)，8.40(1H，s)，13.50(1H，s)

83B.4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

将4-[4-氨基-4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(55mg，0.13mmol)悬浮于2M氢氧化钾(1.5ml)中，并在微波反应器(250W)内于120℃照射2小时。冷却后，加入水(2ml)，经过滤收集所形成的固体。滤液用乙酸乙酯(2×4ml)萃取后干燥(Na₂SO₄)。使萃取物蒸发，将所得黄色固体与前述材料混合，并溶于丙酮(10ml)和正己烷(2ml)中。使溶剂浓缩直到产生沉淀。固体经过滤收集，用正己烷洗涤，得到4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺(26mg，57％，浅黄色粉末)。LC-MS(LCT2)m/z 342[M+H⁺]，R_t2.07分钟。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ1.38(2H，m)，1.62(2H，m)，2.65(2H，s)，3.50(2H，m)，3.85(2H，m)，6.35(1H，d，J＝5Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝5Hz)，8.15(1H，s)，13.13(1H，s)

实施例84

4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

84A.4-[4-氨基-4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 甲酸乙酯

将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(实施例68A)(50mg，0.22mmol)、4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-4-基胺盐酸盐(70.8mg，0.22mmol)和三乙胺(150μl)在正丁醇(1.5ml)中的混合物在微波反应器(200W)内于100℃照射1小时。冷却后，使溶剂蒸发，残余物用柱色谱法纯化(EtOAc-MeOH 4∶1)，得到灰白色固体(63mg，65％)。

LC-MS(LCT2)m/z436[M+H⁺]，R_t 5.01分钟。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ1.38(9H，s)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.85(4H，m)，3.0(2H，s)，3.62(2H，m)，3.70(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，8.20(1H，s)，8.40(1H，s)，13.45(1H，s)

84B.4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

将4-[4-氨基-4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(23mg，0.053mmol)悬浮于2M氢氧化钾(1ml)中，在微波反应器(250W)内于120℃照射2小时。冷却后，加入水(2ml)，水层用乙酸乙酯(2×4ml)萃取。有机层经干燥(Na₂SO₄)后浓缩，得到黄色固体(9mg，47％)。LC-MS(LCT2)m/z 364[M+H⁺]，R_t 2.80分钟。

¹H NMR(CD₃OD)δ1.32(9H，s)，1.63(2H，m)，1.86(2H，m)，2.80(2H，s)，3.70(2H，m)，3.95(2H，m)，6.46(1H，d，J＝5.8Hz)，7.20(2H，J＝8Hz)，7.40(2H，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝5.8Hz)，8.20(1H，s)

实施例85

4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺

标题化合物按照实施例54所述方法制备。LC-MS(LCT2)m/z 363[M+H⁺]，R_t 3.19分钟。

¹H NMR(CD₃OD)δ1.33(9H，s)，1.60-1.65(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.81(2H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.72-3.78(2H，m)，6.50-6.52(2H，m)，7.17-7.21(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝5Hz)

实施例86

N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯-苯甲酰胺

86A.4-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1-羟基苯并三唑水合物(150mg，1.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(214mg，1.1mmol)加到4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(149mg，0.44mmol)与DMF(9ml)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌80分钟，加入氢氧化铵(1.2ml，氨水溶液)。另在室温下搅拌20小时后，将盐水(18ml)和水(3ml)加到反应混合物中。水相用乙酸乙酯(2×12ml)萃取，合并的有机相经干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩，得到4-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(147mg，0.43mmol，97％)。LC-MS(LCT2)m/z 366[M+Na⁺]，R_t 6.63分钟。

86B.4-氨甲基-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1M BH₃·THF络合物的溶液(2.25ml，2.25mmol)加到4-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.3mmol)与THF(4.3ml)的冷却溶液(0℃)中。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟后，使之升温至室温。再将反应混合物升温至60℃后搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(5.1ml)。搅拌30分钟后，通过蒸发除去溶剂。使反应混合物在氯化铵饱和水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。水相再用二氯甲烷(20ml)萃取后，合并的有机相经干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到4-氨甲基-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.5mg，0.017mmol，6％)。LC-MS(LCT2)m/z 352[M+Na⁺]，R_t 7.16分钟。

86C.4-叔丁氧基羰基氨基-4-[(4-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-氨甲基-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.2mg，0.037mmol)和三乙胺(16μl，0.12mmol)的无水二氯甲烷(4ml)溶液中加入4-氯苯甲酰氯(5μl，0.037mmol)。在室温下搅拌18小时后，使反应混合物在二氯甲烷(2ml)和水(1ml)加10％氢氧化钠水溶液(0.1ml)之间分配。分离两层后，水相再用二氯甲烷(2ml)萃取。合并的有机层经干燥(Mg₂SO₄)，过滤后浓缩。用制备型TLC纯化(用10％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-4-[(4-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6mg，0.013mmol，35％)。LC-MS(LCT2)m/z490[M+Na⁺]，R_t 8.20分钟。

86D.N-(4-氨基-哌啶-4-基甲基)-4-氯-苯甲酰胺二盐酸盐

将4M HCl的二噁烷溶液(0.3ml，1.2mmol)滴加到4-叔丁氧基羰基氨基-4-[(4-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.8mg，0.012mmol)的甲醇(0.5ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌17小时。使溶剂浓缩，得到N-(4-氨基-哌啶-4-基甲基)-4-氯-苯甲酰胺二盐酸盐(6.1mg，定量)，无需进一步纯化便可用于下一步骤。

¹H NMR(CD₃OD)δ2.23-2.30(4H，m)，3.46-3.61(4H，m)，3.89(2H，s)，7.58(2H，d，J＝7Hz)，8.03(2H，d，J＝7Hz).

86E.N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯- 苯甲酰胺

将粗制N-(4-氨基-哌啶-4-基甲基)-4-氯-苯甲酰胺二盐酸盐(6.1mg)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.6mg，0.016mmol)、三乙胺(16μl，0.09mmol)和正丁醇(0.3ml)的脱气混合物在100℃下搅拌17小时。使溶剂浓缩。粗制混合物先用SCX-II酸性树脂纯化(依次用甲醇和2M氨-甲醇洗脱)，再用制备型TLC纯化(用15％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯-苯甲酰胺(3.3mg，0.009mmol，2个步骤后69％)。

LC-MS(LCT2)m/z 385[M+H⁺]，R_t 2.58分钟。

¹H NMR(CD₃OD)δ1.79-1.81(2H，m)，1.95-1.97(2H，m)，3.67(2H，s)，4.20-4.17(4H，m)，6.72(1H，d，J＝5Hz)，7.23(1H，d，J＝5Hz)，7.58(2H，d，J＝7Hz)，7.96(2H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，s).

实施例87-90

根据上述方法或其类似方法，制备实施例87-90的化合物。

实施例87

4-联苯-4-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

实施例88

4-联苯-2-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

实施例89

4-(2-甲氧基-苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

实施例90

4-萘-1-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

实施例91-94

根据上述方法或其类似方法，制备实施例91-94的化合物。

实施例91

N-(4-氯-2-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

实施例92

N-(联苯-3-基甲基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺

实施例93

4-联苯-3-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

实施例94

4-(6-氯-联苯-3-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺

生物活性

实施例95

抗增殖活性

本发明化合物的抗增殖活性通过测定化合物在多种细胞系中抑制细胞生长的能力来确定。采用Alamar Blue测定法(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.Journal of Immunological Methods 1998，213，157-1677)测定细胞生长的抑制。该方法是基于活细胞将刃天青还原为其荧光产物试卤灵的能力。对于每项增殖实验，将细胞接种到96孔板上，使之恢复16小时后，加入抑制剂化合物再经过72小时。在孵育期结束时，加入10％(v/v)Alamar Blue，再孵育6小时，接着在535nm激发/590nm发射下对荧光产物进行测定。在非增殖细胞的情况下，使试验细胞保持在汇合达96小时，之后加入抑制剂化合物再经过72小时。通过上述Alamar Blue测定法测定活细胞数。所有细胞系均获自ECACC(European Collection of Cell Cultures(欧洲细胞培养物保藏中心))或ATCC。

具体地讲，对本发明化合物针对衍生自人前列腺腺癌的PC3细胞系(ATCC保藏号：CRL-1435)进行了测定。在本实验中，测得本发明多种化合物的IC₅₀值小于25μM，优选化合物的IC₅₀值小于15μM。

药物制剂

实施例96

(i)片剂

通过将50mg式(I)化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁混匀，并按已知方式压制成片剂，来制备含有式(I)化合物的片剂组合物。

(ii)胶囊剂

通过将100mg式(I)化合物与100mg乳糖混匀，将所得混合物装入标准不透明硬质明胶胶囊中，来制备胶囊剂。

(iii)注射剂I

通过将式(I)化合物(例如以盐形式)溶于含10％丙二醇的水中，得到浓度1.5％(重量)的活性化合物，从而制备适于注射给药的胃肠外组合物。然后溶液经过滤除菌，装入安瓿后密封。

(iv)注射剂II

通过将式(I)化合物(例如以盐形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶于水，将该溶液过滤除菌后装入可密封的1ml小瓶或安瓿中，从而制备用于注射的胃肠外组合物。

v)注射剂III

可将式(I)化合物(例如以盐形式)按20mg/ml溶于水，来制备通过注射或输注用于静脉内递药的制剂。然后将小瓶密封并经高压灭菌。

vi)注射剂IV

可通过将式(I)化合物(例如以盐形式)按20mg/ml溶于含水缓冲液(例如0.2M乙酸盐pH 4.6)中，来制备通过注射或输注用于静脉内递药的制剂。然后将小瓶密封后高压灭菌。

(vii)皮下注射剂

通过将式(I)化合物与药物级玉米油混匀，来制备用于皮下给药的组合物，得到浓度5mg/ml。将组合物灭菌，装入合适的容器中。

viii)冻干制剂

将已配制的式(I)化合物等分装入50ml小瓶中并冻干。在冻干期间，用一步冷冻方案(-45℃)使组合物冷冻。将温度升至-10℃以退火，然后降低至-45℃以冰冻，接着在+25℃下初次干燥大约3400分钟，如果温度升至50℃，则增加步骤进行再次干燥。初次干燥和再次干燥之间的压力设为80毫托。

实施例97：ROCK-II(h)实验方案

将终反应体积25μl的ROCK-II(h)(5-10mU)与50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、30μM KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mM乙酸镁和[γ-³³P-ATP](比活约500cpm/pmol，浓度按需要)一起温育。加入MgATP混合物后开始反应。在室温下温育40分钟后，加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应物点样到P30滤膜(filtermat)上，用75mM磷酸洗涤3次达5分钟，用甲醇洗涤一次后干燥，通过闪烁计数。

实施例98：抗ROCK-II活性

测定了上述多个实施例化合物的抗ROCK-II活性(测定法同上)：

实施例编号	IC₅₀(μM)
		4	＞1
14	＜0.1
		17	＜1
30	＜0.03
		54	＜0.01
69	0.143
		55	＞1
56	2.7
		59	＜0.03

因此，所测试的化合物都具有针对ROCK-II的抑制活性。

实施例99：P70s6放射测定法

概要

P70S6酶购自Upstate，本实验的用量为2nM。

底物S6混合物(AKRRRLSSLRA)的用量为25μM(未测定Km)。在磷酰基转移反应中，ATP上的³³P-γ磷酸基团被转移至丝氨酸残基上。将反应混合物转移到肽结合的磷酸纤维素滤板上，将未利用的ATP洗掉。洗涤后，加入闪烁液，通过闪烁计数测定所掺入的活性。

试剂

有活性的P70S6激酶(T412E)，得自Upstate(#14-486)

S6激酶底物混合物，得自Upstate(#20-122)

测定缓冲液 10mM MOPS pH 7.0

0.1mg/ml BSA

0.001％Brij-35

0.5％甘油

0.2mM EDTA

10mM MgCl₂

0.01％β-巯基乙醇

制成10X母液，以2ml等分量保存在20℃

15μM ATP

ATP(10mM母液)由浓的母液新鲜加入。

ATP会随时间分解，尽可能保持在冰浴中，用较小等分量以确保母液新鲜。

γ³³P-ATP APBiotech(BF 1000)

12.5％磷酸

0.5％磷酸

Microscint 20(Packard)

实验准备

酶混合物(每1ml-100个测定点(assay point))：

743.75μl H₂O

250μl 10x测定缓冲液

3.75μl 10mM ATP

2.5μl酶

底物混合物(每1ml-100个测定点)：

250μl S6混合物底物

750μl H₂O

3.5μl ³³P-ATP(BF 1000来自APBiotech)

假定所加³³P-ATP的量为其参考日期的量。确切的量需随时间进行调整。

化合物--绘制稀释曲线，用DMSO在聚丙烯96孔板中至40x最终测定浓度(DMSO终浓度为2.5％)。

按1∶8稀释于水中(将5μl化合物加到35μl水中便足够)。

实验设置

聚丙烯96孔板中的添加顺序：

5μl化合物

10μl底物混合物

10μl酶混合物

最终ATP浓度大约为15μM。用放射测定法计算ATP的KM至47uM。对照是“无化合物”(仅有DMSO)和“无酶”(使用10μl酶混合物后加入酶)。用板封盖(TopSeal-Packard)或塑料盖盖住滤板(中等辐射屏障)。将混合物轻轻摇动。在室温下温育50分钟。加入20μl 2％磷酸终止反应。

过滤步骤

Millipore MAPH NOB板的各孔用50μl 0.5％磷酸洗涤缓冲液预湿润。使液体通过Millipore真空过滤装置过滤。将整个停止反应的反应物转移到各孔中。过滤，用200μl 0.5％磷酸洗涤缓冲液洗涤两次。真空干燥至几乎干燥。取出板载体，使之再在纸巾上滤干。将板扣到Packard TopCount板架上。加入29μl Microscint 20闪烁液，用一张Topseal A密封，在TopCount中进行30秒钟计数。

实施例100：抗P70S6K活性

测定了多个实施例化合物的抗P70S6K活性(测定法同上)：

实施例编号	IC₅₀(μM)
		4	3
17	0.094
		25	0.013
30	0.007
		54	0.03
69	0.018
		56	0.18
59	0.059

因此，所有所测试的化合物都具有针对P70S6K的抑制活性。

等同实施方案

本文所提供的上述实施例用于说明本发明的目的，不得解释为对本发明的范围构成任何限制。显而易见的是，在不偏离本发明的基本原则的情况下，可以对上述本发明和实施例中所列举的具体实施方案进行各种各样的修改和变动。所有这样的修改和变动均包括在本申请内。

Claims

1.一种下式(IV)结构化合物：

或其盐，

其中m为1；m’为0；n为0或1；p为0、1、2或3；R¹²为NH₂；每个R¹³为氟、氯、溴、三氟甲氧基或C_1-4烃基；

T为N；

J¹和J²为HC＝CH；

R^x、R^y和R⁴为氢。

2.权利要求1的化合物，所述化合物为下式(V)化合物：

或其盐，

其中p为1、2或3；

R^w为氢；

J¹和J²为HC＝CH；

R^x、R^y、R⁴为氢；

R^10c为氟、氯、溴、三氟甲氧基或C_1-4烃基。

3.一种下式(VI)化合物：

或其盐，

其中R^q为氢，

R^10c为氟、氯、溴、三氟甲氧基或C_1-4烃基；

p为0、1、2或3；

R⁴和R^w为氢；

J¹和J²为HC＝CH。

4.一种化合物，其选自：

或它们的盐。

5.权利要求3的化合物，其具有下式结构：

或其盐。

6.权利要求1-5中任一项所限定的化合物，所述化合物为盐形式。

7.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病或病症的药物中的用途：(a)ROCK介导的肿瘤转移；(b)ROCK介导的肿瘤侵袭；(c)ROCK介导的肿瘤进程；(d)ROCK介导的肿瘤粘附；(e)ROCK介导的依赖放线菌素收缩性的肿瘤转移、侵袭或进程；(f)ROCK介导的细胞转化。

8.权利要求7的用途，其中所述疾病或病症是(a)ROCK介导的肿瘤转移、侵袭、进程或粘附；(b)ROCK介导的依赖放线菌素收缩性的肿瘤转移、侵袭或进程；(c)ROCK介导的细胞转化。

9.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗或预防ROCK介导的癌症的药物中的用途。

10.权利要求9的用途，其中所述ROCK介导的癌症选自：(a)睾丸生殖细胞肿瘤；(b)具有转移能力的小乳腺癌；(c)膀胱癌；(d)卵巢癌；(e)前列腺癌；和(f)肝细胞癌。

11.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于以下治疗或预防的药物中用途：(a)调节蛋白激酶p70S6K；(b)在蛋白激酶p70S6K活性水平上进行干预。

12.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于以下治疗或预防蛋白激酶p70S6K介导的癌症的药物中用途。

13.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于以下治疗或预防蛋白激酶p70S6K或ROCK介导的疾病或病症的药物中用途。