CN106397443A - 一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法 - Google Patents
一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106397443A CN106397443A CN201510422326.8A CN201510422326A CN106397443A CN 106397443 A CN106397443 A CN 106397443A CN 201510422326 A CN201510422326 A CN 201510422326A CN 106397443 A CN106397443 A CN 106397443A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- reaction
- ethyl
- present
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *CCCCC(O*)ON Chemical compound *CCCCC(O*)ON 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及具有粘着斑激酶抑制作用的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法。本发明提供的嘧啶衍生物中间体的制备方法,虽然反应类型与现有技术的相同,均为烷基化反应,环合反应和在酸催化下进一步反应,但在最终产物的收率上,却有显著地提供。一方面是由于,烷基化反应中,溴乙醛缩二烷醇的加入时间,另一方面,发明人通过实验,采用溴乙醛缩二甲醇相比于溴乙醛缩二乙醇效果要更加好,主要表现在收率的增加上。本发明提供的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备路线可以用如下的反应式表示:其中,式Ⅱ化合物亦可以以盐的形式参与反应,优选地,以其醋酸盐的形式参与反应;R1,R1’相同或不同地为C1-C8的烷基,优选地,R1和R1’相同的为甲基。R2为氨基或氢;R3为-S或-NH。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及具有粘着斑激酶抑制作用的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法。
背景技术
吡咯嘧啶类衍生物中间体的代表为4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶,4-羟基吡咯[2,3-d]嘧啶等,在医药领域,该中间体应用非常广泛。比较有代表性的应用为用于合成抗肿瘤药物,如替尼类中的Ruxolitinib。Ruxolitinib以其磷酸盐的形式于2011-11-16在美国上市,结构式如下:
Ruxolitinib的原创药厂家为Incyte Corporation,于2010年1月14日递交的国际申请WO2010083283中公开了吡咯嘧啶类衍生物及其中间体的合成路线,如下:
在已有上述路线的基础上,经过不断的研究,本申请亦开发获得了一条不同的制备路线,在中间体的制备上能够获得更优的收率。
发明内容
本发明提供了一条吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备路线,相比于现有技术中已经存在的路线,能够获得更优的收率。
本发明提供的吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备路线可以用如下的反应式表示:
其中,式Ⅱ化合物亦可以以其盐的形式参与反应,优选地,以醋酸盐的形式参与反应;R1,R1’相同或不同地为C1-C8的烷基,优选地,R1和R1’相同的为甲基。R2为氨基或氢;R3为-S或-NH。
进一步地,反应式如下:
其中,式Ⅱ-1或Ⅱ-2化合物亦可以以其盐的形式参与反应,R1,R1’,R2,R3与上述定义相同。
为实现本发明的技术方案,本发明一方面提供了一种式Ⅲ化合物的制备方法,由2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯与式Ⅱ化合物经过环合反应制备得到,反应路线如下:
其中,式Ⅱ化合物亦可以以其盐的形式参与反应,优选地,以醋酸盐的形式参与反应;R1,R1’,R2,R3与上述定义相同。
所述环合反应优选在碱的存在下反应,所述碱为有机碱,优选醇钠。
所述环合反应溶剂为醇类溶剂,优选甲醇。
所述环合反应较佳地反应温度为回流温度,如65-70℃左右。
优选地,制备如下式Ⅲ-2化合物:
其中,式Ⅱ-2化合物亦可以以其盐的形式参与反应,优选地,以醋酸盐的形式参与反应;R1,R1’,R2与上述定义相同。
更优选地,制备如下式Ⅲ-1化合物:
其中,式Ⅱ-2化合物亦可以以其盐的形式参与反应,优选地,以醋酸盐的形式参与反应;R1,R1’,R2与上述定义相同。
最优选地,式Ⅲ化合物的制备方法如下:
其中,式Ⅱ化合物亦可以以其盐的形式参与反应,优选地,以醋酸盐的形式参与反应。
本发明另一方面提供了上述2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯的制备方法,由氰乙酸乙酯与溴乙醛缩二烷醇经烷基化反应制备,
R1,R1’相同或不同地为C1-C8的烷基,优选地,R1和R1’相同的为甲基。
所述烷基化反应的溶剂优选地为N,N-二甲基甲酰胺,烷基化反应也可以无需在溶剂中进行。
所述烷基化反应的脱质子碱较优选地为强碱,如碳酸钾,氢化钠,醇钠、醇钾等。
所述烷基化反应的温度为100~130℃。
较佳地,所述烷基化反应中溴乙醛缩二烷醇在回流产生时加入。
本发明再一方面提供了上述由式Ⅲ化合物在酸的作用下经分子内缩合制备式Ⅰ化合物的方法,
R2,R3与上述定义相同。所述酸为无机酸或有机酸,优选盐酸。
本发明比较优选的实施方式是环合反应制备得到式Ⅲ化合物后,不经分离,在酸的作用下经一锅法制备得到式Ⅰ化合物。
本发明还提供了上述式Ⅰ化合物制备Ruxolitinib的方法,如参考Incyte Corporation的国际申请WO2010083283的制备方法。
本发明的技术方案中一种优选的实施方式为
具体地,溴乙醛缩二甲醇与氰乙酸乙酯经烷基化反应制备2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯,后与甲脒或甲脒醋酸盐经环合反应制备6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇,后在酸的催化下,制备得到4-羟基吡咯[2,3-d]嘧啶式Ⅰ化合物。
本发明的技术方案中另一种优选的实施方式为
具体地,溴乙醛缩二甲醇与氰乙酸乙酯经烷基化反应制备2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯,后与硫脲经环合反应制备2-巯基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇,后在酸的催化下,制备得到4-羟基吡咯[2,3-d]嘧啶式Ⅰ化合物。
所述烷基化反应的溶剂优选地为N,N-二甲基甲酰胺,烷基化反应也可以无需在溶剂中进行。
所述烷基化反应的脱质子碱较优选地为强碱,如碳酸钾,氢化钠,醇钠,醇钾等。
所述烷基化反应的温度为100~130℃。
较佳地,所述烷基化反应中溴乙醛缩二甲醇在回流产生时加入。
所述环合反应优选在碱的存在下反应,所述碱为有机碱,优选醇钠。
所述环合反应溶剂为醇类溶剂,优选甲醇。
所述环合反应较佳地反应温度为回流温度,如65-70℃左右。
本发明提供的嘧啶衍生物中间体的制备方法,虽然反应类型与现有技术的相同,均为烷基化反应,环合反应和在酸催化下进一步反应,但在最终产物的收率上,却有显著地提供。一方面是由于,烷基化反应中,溴乙醛缩二烷醇的加入时间,另一方面,发明人通过实验,采用溴乙醛缩二甲醇相比于溴乙醛缩二乙醇效果要更加好,主要表现在收率的增加上。
具体实施方式
实施例1
在2L四口烧瓶中投入912g氰乙酸乙酯,270g碳酸钾和16g碘化钾,搅拌、加热升温,颜色逐渐变黄色。升温至120-130℃,有回流产生开始滴加320g溴乙醛缩二甲醇,滴毕时温度为105-110℃,在此温度下保温回流反应6hr-8hr,反应毕,冷却至25-30℃,加入600g水搅拌溶解澄清,静置分层,水层用600g二氯甲烷萃取一次,合并二氯甲烷层和有机层,有机层用400ml水洗涤,静置分层,有机层在40-50℃水浴下浓缩二氯甲烷,至无液滴,浓缩毕,用高真空泵,收集80-95℃/7mmHg的馏分,得到381g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯,收率87.6%,GC纯度=94.2%。
实施例2
在500ml四口烧瓶中,加入50g甲脒乙酸盐,200g27%甲醇钠甲醇液,搅拌,在25-30℃保温1小时,保温毕,加入64g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯,加毕,加热升温,慢慢升温至回流,65-70℃,并回流保温6-7小时,减压浓缩回收甲醇,并控制水浴温度65-70℃,至无液滴,冷却至25-30℃,加入120g30%的盐酸,保温反应4-6小时,然后用30%的液碱调节pH=6-7,过滤,用300ml水洗涤,烘干,得到产物32.8g。收率75.9%,HPLC纯度100%。
实施例3
在500ml四口烧瓶中,加入50g硫脲,200g27%甲醇钠甲醇液,搅拌,在25-30℃保温1小时,保温毕,加入64g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯,加毕,加热升温,慢慢升温至回流,回流保温6-7小时,浓缩回收甲醇,3/4量的甲醇回收后,冷却至25-30℃,加入170g30%的盐酸,保温反应4-6小时,然后用30%的液碱调节pH=6-7,过滤,用300ml水洗涤,烘干,得到产物38.6g。收率89.3%,HPLC纯度98.7%。
实施例4
在500ml四口烧瓶中,加入50g甲脒乙酸盐,200g27%甲醇钠甲醇液,搅拌,在25-30℃保温1小时,保温毕,加入73g2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯,加毕,加热升温,慢慢升温至回流,65-70℃,并回流保温6-7小时,减压浓缩回收甲醇,并控制水浴温度65-70℃,至无液滴,冷却至25-30℃,加入120g30%的盐酸,保温反应4-6小时,然后用30%的液碱调节pH=6-7,过滤,用300ml水洗涤,烘干,得到产物30g。收率60%,HPLC纯度100%。
Claims (10)
1.一种式Ⅲ化合物的制备方法,其特征在于,由2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯与式Ⅱ化合物或其盐的形式经过环化反应制备得到,
其中,R1,R1’相同或不同地为C1-C8的烷基;R2为氨基或氢;R3为-S或-NH。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述R1和R1’相同的为甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯由氰乙酸乙酯与溴乙醛缩二烷醇经烷基化反应制备,
其中,R1,R1’与权利要求1的定义相同。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,式Ⅲ化合物在酸的作用下经分子内缩合制备式Ⅰ化合物,
其中,R1,R1’与权利要求1的定义相同。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,由2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯与甲脒或甲脒醋酸盐经环合反应制备6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇,
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,由2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯与硫脲经环合反应制备2-巯基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇,
7.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,所述2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯由溴乙醛缩二甲醇与氰乙酸乙酯经烷基化反应,
8.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,所述6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇或2-巯基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇在酸的催化下,进一步制备得到4-羟基吡咯[2,3-d]嘧啶式Ⅰ化合物,
9.根据权利要求4或8所述的制备方法,其特征在于,所述酸为盐酸。
10.根据权利要求3或7所述的制备方法,其特征在于,所述烷基化反应中,在有回流产生时,加入溴乙醛缩二甲醇。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510422326.8A CN106397443A (zh) | 2015-07-17 | 2015-07-17 | 一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510422326.8A CN106397443A (zh) | 2015-07-17 | 2015-07-17 | 一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106397443A true CN106397443A (zh) | 2017-02-15 |
Family
ID=58008458
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510422326.8A Pending CN106397443A (zh) | 2015-07-17 | 2015-07-17 | 一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106397443A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018029641A1 (en) * | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Siegfried (Nantong) Pharmaceuticals Co. Ltd. | METHOD OF MANUFACTURING 4-CHLORO-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE |
CN108675778A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-10-19 | 苏州洋紫瑞信息科技有限公司 | 一种具有净化水作用的陶瓷及其制备方法 |
CN113549077A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-10-26 | 浙江倍合德制药有限公司 | 一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺 |
CN116675741A (zh) * | 2023-07-31 | 2023-09-01 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种中间体在制备戈舍瑞林中的用途 |
US11897889B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor |
US11905292B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-20 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101489559A (zh) * | 2006-04-25 | 2009-07-22 | 阿斯特克斯治疗有限公司 | 作为药物化合物的嘌呤和脱氮嘌呤衍生物 |
CN102348693A (zh) * | 2009-01-15 | 2012-02-08 | 因西特公司 | 制备jak抑制剂及相关中间化合物的方法 |
CN102643237A (zh) * | 2012-02-20 | 2012-08-22 | 武汉理工大学 | 1h-咪唑-4-甲酸的制备方法 |
-
2015
- 2015-07-17 CN CN201510422326.8A patent/CN106397443A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101489559A (zh) * | 2006-04-25 | 2009-07-22 | 阿斯特克斯治疗有限公司 | 作为药物化合物的嘌呤和脱氮嘌呤衍生物 |
CN102348693A (zh) * | 2009-01-15 | 2012-02-08 | 因西特公司 | 制备jak抑制剂及相关中间化合物的方法 |
CN102643237A (zh) * | 2012-02-20 | 2012-08-22 | 武汉理工大学 | 1h-咪唑-4-甲酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
马济美等: "4-咪唑甲酸乙酯的制备", 《苏州大学学报》 * |
黄海洋等: "杀结核菌素的全合成研究", 《有机化学》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018029641A1 (en) * | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Siegfried (Nantong) Pharmaceuticals Co. Ltd. | METHOD OF MANUFACTURING 4-CHLORO-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE |
US10738058B2 (en) | 2016-08-11 | 2020-08-11 | Siegfried (Nantong) Pharmaceuticals Co. Ltd. | Method of manufacturing 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidine |
CN108675778A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-10-19 | 苏州洋紫瑞信息科技有限公司 | 一种具有净化水作用的陶瓷及其制备方法 |
US11897889B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor |
US11905292B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-20 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor |
CN113549077A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-10-26 | 浙江倍合德制药有限公司 | 一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺 |
CN116675741A (zh) * | 2023-07-31 | 2023-09-01 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种中间体在制备戈舍瑞林中的用途 |
CN116675741B (zh) * | 2023-07-31 | 2023-10-31 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种中间体在制备戈舍瑞林中的用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106397443A (zh) | 一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法 | |
JP5127460B2 (ja) | 化学的方法 | |
US20140275126A1 (en) | Processes and intermediates for preparing a medicament | |
EP2907811A1 (en) | Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives | |
AU2018449575B2 (en) | Catalyst system and method for preparing azoxystrobin or intermediates thereof by using catalyst system | |
CN103242233B (zh) | 制备塞来昔布的新方法 | |
Sakamoto et al. | Studies on pyrimidine derivatives. XXVIII. Synthesis of pyridopyrimidine derivatives by cross-coupling of halopyrimidines with olefins and acetylenes | |
US20150183751A1 (en) | Process for rilpivirine using novel intermediate | |
Nikoofar et al. | Barbituric acids in organic transformations, an outlook to the reaction media | |
CN102115476A (zh) | 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法 | |
Pathak et al. | Expeditious synthesis of 5, 6, 7, 8-tetrahydro-imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-ones and 3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahydro-pyrimido [1, 2-a] pyrimidin-2-ones | |
CN103435610B (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法 | |
CN101085771B (zh) | 一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法 | |
CN101260079B (zh) | 一种7,8-二氢喹啉-2,5(1h,6h)-二酮类衍生物的制备方法 | |
CN103951669B (zh) | 一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法 | |
CN102351772A (zh) | 一种一锅法串联合成二吡咯及其衍生物的方法 | |
Pierce et al. | Design and synthesis of novel 5, 6-bisindolylpyrimidin-4-ones structurally related to ruboxistaurin (LY333531) | |
CN112159360B (zh) | 2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法 | |
CN103214412A (zh) | 具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物及其合成方法 | |
CN102911123A (zh) | 2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法 | |
WO2017091453A1 (en) | Novel processes for making substituted quinazoline compounds using hydrogen bonding catalysts | |
FI57589C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
Azizian et al. | A novel one‐pot procedure for preparation of some new condensed pyrido [2, 3‐d] pyrimidine (1H, 3H)‐2, 4‐diones | |
RU2786670C1 (ru) | Способ получения 3-азолилпропанолов | |
CN101948429B (zh) | 1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物及其制备 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170215 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |